JP4814636B2 - Biguanide drugs for internal use - Google Patents
Biguanide drugs for internal use Download PDFInfo
- Publication number
- JP4814636B2 JP4814636B2 JP2005517563A JP2005517563A JP4814636B2 JP 4814636 B2 JP4814636 B2 JP 4814636B2 JP 2005517563 A JP2005517563 A JP 2005517563A JP 2005517563 A JP2005517563 A JP 2005517563A JP 4814636 B2 JP4814636 B2 JP 4814636B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- metformin hydrochloride
- acid
- preparation
- orally disintegrating
- sucralose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、服用感の改善されたビグアナイド系薬物を含有する内服製剤に関する。 The present invention relates to an internal preparation containing a biguanide drug with improved ingestion feeling.
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、インスリン非依存型の糖尿病等の治療に有効であり、その優れた薬効のため広く用いられている。現在、製剤としては日本、欧州等で錠剤、米国においては錠剤及び液剤が上市されている。
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。また、小児においても、錠剤の大きさによっては服用が困難である場合があった。また、特にメトホルミン製剤においては、１回あたり２５０ｍｇ（日本）、あるいは５００ｍｇ〜１０００ｍｇ（米国）と非常に多量に服用する必要があること、薬物自体が苦み・刺激等を有していること等の問題があった。これらの問題点を解決した服用しやすい製剤は、コンプライアンスの向上を図ることができることから、開発が期待されている。一方、忙しい現代社会において服用時に水を必要としない製剤は、時間および場所を選ばずに服用することができるという点から、便利な製剤として、開発が期待されている。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、前述したように独特の苦味、刺激等の不快な味を有する。これらのことが、これまで錠剤以外の経口用剤型への展開を困難なものにしていた。これまでに苦味等を有する薬剤の不快な味の遮断または軽減に関する方法としては、多くの方法が提案されている。
固形製剤においては、糖衣錠、フィルムコート錠、カプセル剤等の剤型にすることが一般的に利用されている。しかしながら、前述したようにメトホルミンのように投与量の多い薬物においてはその容量ゆえにこれらの手法は服用性の改善にはなり得ない。
また、散剤、細粒剤、顆粒剤等においては、甘味剤または香料を添加する方法が知られているほか、製剤法の工夫としては、マイクロカプセル化、胃溶性コーティング剤による粉末コーティング方法、低融点のロウ状固体との共融物とのスプレードライ法および苦み性薬物との配合物にレシチンを添加する方法等が用いられている。しかしながら、単に甘味剤や香料の添加では、メトホルミンの不快な味を改善することはできない。その他の製剤的な工夫は複雑な工程のためにコストが高くなるうえに効果が十分でなかったり、口腔内で全く崩壊しない為にざらつくなど味以外の服用性という面で明らかに劣る。また、レシチンに関しては医療用の添加剤として使用可能な品質の原料を現在のところ入手できない。
一方、固形製剤以外に適用できる経口製剤技術としては内服用液剤がある。内服液剤は錠剤や顆粒剤といった固形製剤に比べれば服用しやすい剤型ではあるが、液体であるため、メトホルミンの苦味・刺激等の不快な味のマスクの問題は一層深刻である。
メトホルミンの内服製剤に関しては有機酸を苦味マスク剤として含有する方法（特表２００２−５１２９５３号公報（対応特許 米国特許第６５１７８７０号明細書））が知られている。同法は服用時に口腔内で崩壊させない製剤や、口腔内で崩壊あるいは溶解状態で服用する製剤であってもメトホルミンの含有濃度が低い場合にはある程度有効な手段であるが、高濃度のメトホルミンを含有する場合には不快な味を十分にマスクすることはできない。また、メトホルミンの内服液剤に関しては甘味剤、ポリヒドロキシアルコール及びアルキルヒドロキシエチルセルロースを含有する方法や甘味剤、無機酸、炭酸塩を含有してｐＨを４〜９に調整する方法（米国特許第６５５９１８７号明細書）が知られているが、これらの方法ではメトホルミンの不快な味を十分にはマスクし得ない。Biguanide drugs such as metformin are effective for treating insulin-independent diabetes and the like, and are widely used for their excellent drug efficacy. Currently, tablets are marketed in Japan, Europe, etc., and tablets and liquids are marketed in the United States.
In recent years, an aging society has progressed, and the number of elderly people with reduced or impaired food intake functions (such as mastication and swallowing) due to decreased physiological functions or senile dementia is increasing. When such an elderly patient is orally administered as a tablet, problems such as difficulty in taking it have arisen. Even in children, it may be difficult to take depending on the size of the tablet. In addition, especially in the metformin preparation, it is necessary to take a very large amount of 250 mg (Japan) or 500 mg to 1000 mg (US) at a time, and the drug itself has bitterness / stimulation etc. There was a problem. Development of an easy-to-take preparation that solves these problems is expected because it can improve compliance. On the other hand, a formulation that does not require water when taken in a busy modern society is expected to be developed as a convenient formulation because it can be taken at any time and place.
Biguanide drugs such as metformin have an unpleasant taste such as unique bitterness and irritation as described above. Until now, it has been difficult to develop oral dosage forms other than tablets. Many methods have been proposed as methods for blocking or reducing the unpleasant taste of drugs having bitter taste and the like.
In solid preparations, dosage forms such as sugar-coated tablets, film-coated tablets, and capsules are generally used. However, as described above, in the case of a drug having a large dose such as metformin, these methods cannot improve the dosage due to its capacity.
In addition, for powders, fine granules, granules, etc., a method of adding a sweetener or a fragrance is known, and as a devise of the formulation method, microencapsulation, a powder coating method using a gastric coating agent, A spray drying method with a eutectic with a waxy solid having a melting point and a method of adding lecithin to a blend with a bitter drug are used. However, the unpleasant taste of metformin cannot be improved by simply adding sweeteners and flavors. Other pharmaceutical measures are obviously inferior in terms of ingestion other than taste, such as high costs due to complicated processes and ineffective effects, or because they do not disintegrate in the oral cavity at all. Also, for lecithin, no quality raw material that can be used as a medical additive is currently available.
On the other hand, as an oral preparation technique that can be applied in addition to solid preparations, there are liquid preparations for internal use. Although internal liquid preparations are easier to take than solid preparations such as tablets and granules, since they are liquid, the problem of unpleasant taste masks such as metformin bitterness and irritation is more serious.
Regarding an internal preparation of metformin, a method (Japanese Patent Publication No. 2002-512953 (corresponding patent: US Pat. No. 6,517,870)) containing an organic acid as a bitterness mask is known. This method is effective to some extent when the concentration of metformin is low, even if it is a preparation that does not disintegrate in the oral cavity when taken, or a preparation that is disintegrated or dissolved in the oral cavity, but a high concentration of metformin is used. When it contains, an unpleasant taste cannot fully be masked. In addition, as for the oral solution of metformin, a method containing a sweetener, polyhydroxy alcohol and alkylhydroxyethyl cellulose, or a method containing a sweetener, an inorganic acid and a carbonate to adjust the pH to 4 to 9 (US Pat. No. 6,559,187) However, these methods do not adequately mask the unpleasant taste of metformin.
本発明が解決しようとする課題は、多量に服用しなければならないビグアナイド系薬物の、苦み・刺激等の不快感が少ない製剤、とりわけ高濃度でも不快感が少なく服用しやすい製剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビグアナイド系薬物に有機酸（またはその塩）およびスクラロースを加えた内服製剤とすることによって、他の甘味剤を用いた場合より服用感の大幅に改善された内服製剤が得られること、すなわち当該内服製剤はフィルムコーティング、外層の形成、包接化等の技術を使用しなくとも、ビグアナイド系薬物の苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤となることを見いだした。さらに検討を重ねた結果、高齢患者、小児でも容易に服用でき、また服用に際して水の摂取が不要である内服製剤を見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に挙げるとおりである。
［１］ ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩、およびスクラロースを含有する内服製剤。
［２］ ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である［１］記載の内服製剤。
［３］ ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである［１］記載の内服製剤。
［４］ 剤型が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［５］ 剤型が液剤、ゼリー剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［６］ 剤型が液剤である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［７］ 剤型がドライシロップ、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、さらに水溶性糖アルコールを含有する［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［８］ 有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である［１］〜［７］のいずれか記載の内服製剤。
［９］ （１）有機酸またはその薬学上許容される塩、および（２）スクラロースを添加することにより、ビグアナイド系薬物を含有する内服製剤の不快な味をマスクする方法。
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となった。The problem to be solved by the present invention is to provide a preparation of a biguanide-based drug that has to be taken in a large amount with less discomfort such as bitterness and irritation, in particular, a preparation with less discomfort even at a high concentration. is there.
As a result of intensive studies, the present inventors have significantly improved the ingestion feeling compared to the case of using other sweeteners by making an internal preparation in which an organic acid (or a salt thereof) and sucralose are added to a biguanide drug. In other words, the internal preparations can improve the discomfort such as bitterness and irritation of biguanide drugs without using film coating, outer layer formation, and inclusion techniques. Was found to be an excellent internal preparation of biguanide drugs. As a result of further investigations, the present invention was completed by finding an oral preparation that can be easily taken by elderly patients and children and that does not require water intake.
That is, the present invention is as follows.
[1] An oral preparation containing a biguanide drug, an organic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sucralose.
[2] The internal preparation according to [1], wherein the biguanide drug is metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[3] The internal preparation according to [1], wherein the biguanide drug is metformin hydrochloride.
[4] Any of [1] to [3], wherein the dosage form is liquid, jelly, gummi, dry syrup, powder, granule, fine granule, chewable preparation, orally disintegrating fine granule, or orally disintegrating tablet Oral preparation described in
[5] The internal preparation according to any one of [1] to [3], wherein the dosage form is a liquid, a jelly, an orally disintegrating fine granule, or an orally disintegrating tablet.
[6] The internal preparation according to any one of [1] to [3], wherein the dosage form is a liquid agent.
[7] The dosage form is dry syrup, chewable preparation, orally disintegrating powder, orally disintegrating granule, orally disintegrating fine granule, or orally disintegrating tablet, and further contains a water-soluble sugar alcohol [1] to [ 3] The internal preparation according to any one of the above.
[8] The internal preparation according to any one of [1] to [7], wherein the organic acid is malic acid, citric acid, tartaric acid or a mixture thereof.
[9] A method of masking the unpleasant taste of an internal preparation containing a biguanide drug by adding (1) an organic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2) sucralose.
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide an internal preparation of a biguanide-based drug with improved feeling of discomfort such as bitterness and irritation, and excellent feeling of administration. This has made it possible to easily take a sufficient amount of biguanide drugs not only for adults but also for patients of all ages such as the elderly and children.
本発明においてビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬物を表し、塩酸塩等の薬学上許容される塩の形のものも含まれる。具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。好ましいビグアナイド系薬物としては、メトホルミンまたはその薬学上許容される塩が挙げられ、さらに好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。
本発明における有機酸としては、例えばリンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸またはこれらの混合物が挙げられ、これらはその薬学上許容される塩の形で使用してもよい。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの複塩が挙げられ、また、酸性水素が残存する酸性塩（例えば、クエン酸二ナトリウムなど）であってもよい。有機酸またはその薬学上許容される塩としては、水和物等の溶媒和物も含まれる。好ましい有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等の２または３のカルボキシル基を有する有機酸が挙げられ、特に好ましくは、リンゴ酸、クエン酸が挙げられる。ビグアナイド系薬物と有機酸またはその塩の重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．０１〜１：５０が挙げられ、好ましくは１：０．０１〜１：４０が挙げられ、より好ましくは１：０．０１〜１：１０が挙げられ、さらに好ましくは１：０．０２〜１：２が挙げられ、特に好ましくは１：０．０５〜１：１または１：０．０２〜１：０．２（細粒）が挙げられる。
スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）とは、ショ糖由来の甘味剤であって、ショ糖のハロゲン化によって得られる４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロースである。本発明におけるビグアナイド系薬物とスクラロースの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．００１〜１：５が挙げられ、好ましくは、１：０．００５〜１：１が挙げられ、特に好ましくは１：０．０１〜１：０．３が挙げられる。
本発明におけるビグアナイド系薬物の濃度としては、特に限定されるものではないが、例えば液剤の場合には、好ましくは５０〜３５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである液剤の場合には、より好ましくは８０〜３００ｍｇ／ｍＬが挙げられ、特に好ましくは１００〜２５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。本発明によれば、例えば１５０〜２５０ｍｇ／ｍＬ、または２００〜２５０ｍｇ／ｍＬといった高濃度の液剤であっても、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。また、例えば水なしで服用可能な口腔内崩壊型の製剤の場合には、２５〜７００ｍｇ／ｇが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである口腔内崩壊型の製剤の場合には、好ましくは１００〜７００ｍｇ／ｇが挙げられ、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／ｇが挙げられ、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇ／ｇ、特に好ましくは２５０〜４００ｍｇ／ｇが挙げられる。 本明細書において、ｐＨとは、液剤である場合はその液のｐＨを、また液剤以外の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に溶解もしくは分散した際のｐＨのことである。ｐＨは液剤の場合には、適量の塩酸および／または水酸化ナトリウムを加えることにより調整できる。服用時の味、および製剤中の薬物の安定性の観点より、ｐＨを３〜９の範囲になるように調製することが好ましい。さらに好ましいｐＨとしては、５〜８の範囲が挙げられる。
本発明における内服製剤としては、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠等の剤型が挙げられる。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間、場所を選ばすに服用できる液剤、ゼリー剤、グミ剤、チュワブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠が挙げられる。
本内服製剤においては、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。特に、ビグアナイド系薬物の効能を考えると、摂取後実質的に血糖値を上昇させない添加剤が好ましい。例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。エリスリトールを添加した場合、服用感がさらに優れた製剤が得られ、好ましい。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠など、水なしで服用可能な経口固形剤の場合には水溶性糖アルコールの添加により口腔内での崩壊性、溶解性が向上し、服用感がさらに良好になる。
本発明における水溶性糖アルコールとは、例えば糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコール等が挙げられる。水溶性糖アルコールの例としてはソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましい水溶性糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはエリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。本発明におけるビグアナイド系薬物と水溶性糖アルコールの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．１〜１：１０が挙げられ、好ましくは、１：０．５〜１：５が挙げられ、特に好ましくは１：１〜１：３が挙げられる。 また、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトミックスフルーツ等の着香剤・香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
本発明の内服製剤の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば、固形製剤の場合は、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠の場合には流動層造粒、転動流動層造粒法が服用性の観点から好ましい。In the present invention, the biguanide drug represents a drug having a biguanide skeleton, and includes those in the form of pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride. Specific examples include metformin, buformin, phenformin, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferred biguanide drugs include metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, more preferably metformin hydrochloride.
Examples of the organic acid in the present invention include malic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, adipic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, gluconic acid, glucuronic acid or a mixture thereof, and these are pharmaceutically acceptable. It may be used in the form of an acceptable salt. Examples of the salt include a sodium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, or a double salt thereof, and may be an acidic salt in which acidic hydrogen remains (for example, disodium citrate). . Organic acids or pharmaceutically acceptable salts thereof include solvates such as hydrates. Preferred organic acids include organic acids having 2 or 3 carboxyl groups such as malic acid, citric acid, tartaric acid, and particularly preferred are malic acid and citric acid. The weight ratio of the biguanide drug and the organic acid or salt thereof is not particularly limited, but for example, 1: 0.01 to 1:50 is preferable, and preferably 1: 0.01 to 1:40. More preferably 1: 0.01 to 1:10, still more preferably 1: 0.02 to 1: 2, and particularly preferably 1: 0.05 to 1: 1 or 1 :. 0.02 to 1: 0.2 (fine particles).
Sucralose is a sweetener derived from sucrose and is 4,1 ′, 6′-trichloro-4,1 ′, 6′-trideoxy-galactosucrose obtained by halogenation of sucrose. The weight ratio of the biguanide drug to sucralose in the present invention is not particularly limited, but may be, for example, 1: 0.001-1: 5, and preferably 1: 0.005-1: 1. Particularly preferred is 1: 0.01 to 1: 0.3.
Although it does not specifically limit as a density | concentration of the biguanide type drug in this invention, For example, in the case of a liquid agent, Preferably it is 50-350 mg / mL. In the case of a liquid agent in which the biguanide drug is metformin hydrochloride, more preferably 80 to 300 mg / mL, particularly preferably 100 to 250 mg / mL. According to the present invention, it is possible to provide an internal preparation of a biguanide-based drug having an excellent feeling of taking even a high-concentration liquid such as 150 to 250 mg / mL or 200 to 250 mg / mL. In the case of an orally disintegrating preparation that can be taken without water, for example, 25 to 700 mg / g may be mentioned. In the case of an orally disintegrating preparation in which the biguanide drug is metformin hydrochloride, the dosage is preferably 100 to 700 mg / g, more preferably 100 to 600 mg / g, and still more preferably 200 to 500 mg / g. Particularly preferred is 250 to 400 mg / g. In the present specification, the pH means the pH of the liquid in the case of a liquid preparation, and when dissolved or dispersed in 10 times the amount (w / w) of water in the case of an internal preparation other than the liquid preparation. It means pH. In the case of a liquid preparation, the pH can be adjusted by adding an appropriate amount of hydrochloric acid and / or sodium hydroxide. From the viewpoint of the taste at the time of taking and the stability of the drug in the preparation, it is preferable to adjust the pH to be in the range of 3-9. A more preferable pH is in the range of 5-8.
As an internal preparation in the present invention, liquid preparation, jelly preparation, gummi preparation, dry syrup, powder, granule, fine granule, chewable preparation, orally disintegrating powder, orally disintegrating granule, orally disintegrating fine granule or oral cavity Examples include dosage forms such as internally disintegrating tablets. More preferably, since water is not required at the time of taking, it can be taken at any time and place, liquid, jelly, gummi, chewable preparation, orally disintegrating powder, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine powder Granules or orally disintegrating tablets.
In the present internal preparation, nontoxic and inert additives usually used in the pharmaceutical field can be added. These additives include those that are substantially added as pharmaceutical additives without substantially affecting the effects of the present invention. In particular, considering the efficacy of biguanide drugs, additives that do not substantially increase blood glucose levels after ingestion are preferred. For example, excipients such as mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, talc, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, crystalline cellulose, lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, carboxymethyl cellulose Disintegrants such as calcium and low-substituted hydroxymethylcellulose, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, methylcellulose, gum arabic powder, polyvinyl alcohol, alkylhydroxyethylcellulose, other colorants, flavoring agents, adsorption Agents, preservatives, stabilizers, wetting agents, antistatic agents, pH adjusting agents and the like. When erythritol is added, it is preferable because a preparation with even better feeling of administration can be obtained. Especially in the case of oral solid preparations that can be taken without water, such as dry syrup, orally disintegrating powder, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine granules, orally disintegrating tablets, The disintegration property and solubility are improved, and the feeling of taking is further improved.
The water-soluble sugar alcohol in the present invention means, for example, that when 1 g of sugar alcohol is added to water and shaken strongly every 5 minutes at 20 ° C. for 30 seconds to dissolve within about 30 minutes, the amount of water required is less than 30 ml. A certain sugar alcohol etc. are mentioned. Examples of water-soluble sugar alcohols include sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol and the like, and two or more of these may be used in an appropriate ratio. Preferred water-soluble sugar alcohols include mannitol, xylitol, and erythritol, more preferably mannitol, erythritol, and particularly preferably erythritol. As erythritol, those usually produced by fermentation with yeast or the like using glucose as a raw material and having a particle size of 50 mesh or less are used. The weight ratio of the biguanide drug to the water-soluble sugar alcohol in the present invention is not particularly limited, and for example, 1: 0.1 to 1:10 can be mentioned, and preferably 1: 0.5 to 1 : 5 is preferable, and 1: 1 to 1: 3 is particularly preferable. Moreover, flavoring agents and fragrances such as lemon, orange, grapefruit, pine, fruit, and yogurt mixed fruit can also be blended, and in that case, a more preferable feeling can be obtained.
Examples of the method for producing an internal preparation of the present invention include known methods. For example, in the case of a solid preparation, an extrusion granulation method, a crushing granulation method, a dry compaction granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling method, Examples thereof include a dynamic granulation method, a rolling fluidized bed granulation method, a high-speed stirring granulation method, a wet tableting method, and a direct tableting method. In particular, in the case of dry syrup, orally disintegrating powder, orally disintegrating granule, orally disintegrating fine granule, orally disintegrating tablet, fluidized bed granulation and rolling fluidized bed granulation are preferable from the viewpoint of ingestion. .
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ２０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例２］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１３ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例３］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例４］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ２０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、２０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例５］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１５ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例６］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ２００ｇ
クエン酸 ８ｇ
スクラロース ２０ｇ
エリスリトール ６００ｇ
トウモロコシデンプン ５ｇ
香料（ヨーグルトミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン２００ｇ、クエン酸８ｇ、スクラロース２０ｇおよびエリスリトール６００ｇを混合し、トウモロコシデンプン５ｇを精製水４９５ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が５００ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（ヨーグルトミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
［実施例７］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ３００ｇ
クエン酸 ９ｇ
スクラロース ２１ｇ
エリスリトール ５１０ｇ
トウモロコシデンプン ２．８ｇ
香料（レモンミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン３００ｇ、クエン酸９ｇ、スクラロース２１ｇおよびエリスリトール５１０ｇを混合し、トウモロコシデンプン２．８ｇを精製水２７７．２ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が２８０ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（レモンミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
比較例１
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ５００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６９ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例２
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ７００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６８ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、７％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例３
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ８００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、８％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例４
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウ厶 ２００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例５
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ４７．５ｇ
マクロゴール４００ ８３．１２５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．３５６２５ｇ
サッカリンナトリウム ２．９７ｇ
クエン酸 ０．２８５ｇ
安息香酸カリウム ０．５２８２ｇ
７０％ソルビトール水溶液 １９０ｇ
チェリーエッセンス ０．４７５ｇ
精製水 適量
全量４７５ｍＬ
マクロゴール４００に、塩酸メトホルミン、ヒドロキシエチルセルロース、サッカリンナトリウム、クエン酸、安息香酸カリウム、７０％ソルビトール水溶液、チェリーエッセンスを混合溶解または分散したのち、精製水を加えて１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
比較例６
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
炭酸水素カリウム ５０ｍｇ
サッカリンナトリウム ２７．５ｍｇ
キシリトール ４０００ｍｇ
チェリーエッセンス ２．７５ｍｇ
濃塩酸 ０．０４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、炭酸カリウム、サッカリンナトリウム、キシリトール、チェリーエッセンスおよび濃塩酸を混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ４．５）。
比較例７
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ステビアスイート９５Ｓ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ステビアスイート９５Ｓ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例８
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
アセスルファムＫ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、アセスルファムＫ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例９
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ） １０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ソーマチン、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例１０
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
スクラロース １００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、スクラロースおよびレモンエッセンスを溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
試験例１
官能試験
実施例１〜５および比較例１〜１０で調製した塩酸メトホルミン液剤を用いて、５人のパネラーによる官能試験を実施した。官能試験は３０分おきに１剤ずつ２０秒間口に含んで評価し、評価後に製剤を吐き出し、水で口内を十分ゆすいで行った。結果を表１に示す。
試験例２
実施例２で調製した塩酸メトホルミン液剤に適量の１Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨをそれぞれ３、４、５、６、７、８および９に調整した液剤について味を確認したが、いずれのｐＨにおいても塩酸メトホルミン特有の苦味を感じることはなかった。
最も苦み・刺激等の不快感を感じやすい液剤においても、不快感が激減し、容易に多量のビグアナイド系薬物を服用することが可能であった。従って、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠等の他の剤型でも、口中に含んだ際の不快感は感じられるものではない。
試験例３
本発明による口腔内崩壊型細粒（実施例６、７）について水なしで服用する際の官能試験を５人のパネラーで実施したところ、５人とも全く苦味を感じず、口どけ、舌触りも良好であった。Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not necessarily limited thereto.
[Example 1]
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 160mg
Trisodium citrate 200mg
Sucralose 20mg
Erythritol 4000mg
1.4 mL of 1N NaOH
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
[Example 2]
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 40mg
Trisodium citrate 100mg
Sucralose 50mg
Erythritol 3000mg
Mixed fruit essence 10mg
1N NaOH 0.13 mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
[Example 3]
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 200mg
Sucralose 50mg
Mixed fruit essence 20mg
1N NaOH 0.37 mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, mixed fruit essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
[Example 4]
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 2000mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 200mg
Sucralose 50mg
Erythritol 3000mg
Mixed fruit essence 20mg
1N NaOH 0.36 mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 20% metformin hydrochloride solution (pH 5).
[Example 5]
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 40mg
Trisodium citrate 100mg
Sucralose 5mg
Erythritol 3000mg
Mixed fruit essence 10mg
1N NaOH 0.15 mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sucralose, erythritol, mixed fruit essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
[Example 6]
Metformin hydrochloride Orally disintegrating fine-grained metformin hydrochloride 200g
Citric acid 8g
Sucralose 20g
Erythritol 600g
Corn starch 5g
Fragrance (yogurt micron) 0.8g
200 g of metformin hydrochloride, 8 g of citric acid, 20 g of sucralose and 600 g of erythritol are mixed, and 5 g of corn starch dissolved in 495 g of purified water is heated to 95 ° C. The added binding liquid was granulated with a fluid bed granulator and dried to obtain a fine granule. This was blended with 0.8 g of a fragrance (yogurt micron) to prepare metformin hydrochloride orally disintegrating fine granules.
[Example 7]
Metformin hydrochloride Orally disintegrating fine-grained metformin hydrochloride 300g
Citric acid 9g
Sucralose 21g
Erythritol 510g
Corn starch 2.8g
Fragrance (Lemon Micron) 0.8g
Metformin hydrochloride (300 g), citric acid (9 g), sucralose (21 g) and erythritol (510 g) are mixed, and corn starch (2.8 g) dissolved in purified water (277.2 g) is heated to 95 ° C. Granulated and dried in a fluidized bed granulator with a binding solution to which purified water was added to obtain a fine granule. To this was added 0.8 g of a fragrance (lemon micron) to prepare metformin hydrochloride orally disintegrating fine granules.
Comparative Example 1
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 500mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 100mg
Saccharin sodium 5mg
Erythritol 1000mg
Lemon Essence 10mg
1N NaOH 0.69mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sodium saccharin, erythritol, lemon essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 5% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 2
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 700mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 100mg
Saccharin sodium 5mg
Erythritol 1000mg
Lemon Essence 10mg
0.68 mL of 1N NaOH
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sodium saccharin, erythritol, lemon essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 7% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 3
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 800mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 100mg
Saccharin sodium 5mg
Erythritol 1000mg
Lemon Essence 10mg
1N NaOH 0.67mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sodium saccharin, erythritol, lemon essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare an 8% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 4
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 80mg
Natriu citric acid 200mg
Saccharin sodium 50mg
Erythritol 4000mg
Mixed fruit essence 20mg
1N NaOH 0.36 mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, sodium saccharin, erythritol, mixed fruit essence and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 5
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 47.5g
Macrogol 400 83.125g
Hydroxyethyl cellulose 0.35625g
Saccharin sodium 2.97 g
Citric acid 0.285g
Potassium benzoate 0.5282g
70% 70% sorbitol aqueous solution
Cherry essence 0.475g
Purified water
Total volume 475mL
In Macrogol 400, metformin hydrochloride, hydroxyethyl cellulose, saccharin sodium, citric acid, potassium benzoate, 70% aqueous sorbitol solution and cherry essence were mixed and dissolved or dispersed, and then purified water was added to prepare 10% metformin hydrochloride solution.
Comparative Example 6
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Potassium bicarbonate 50mg
Saccharin sodium 27.5mg
Xylitol 4000mg
Cherry essence 2.75mg
Concentrated hydrochloric acid 0.04mL
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, potassium carbonate, sodium saccharin, xylitol, cherry essence and concentrated hydrochloric acid were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 4.5).
Comparative Example 7
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 160mg
Trisodium citrate 200mg
Stevia Sweet 95S 50mg
Erythritol 4000mg
1.4 mL of 1N NaOH
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, stevia sweet 95S, erythritol and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 8
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 200mg
Acesulfame K 50mg
Erythritol 4000mg
1.4 mL of 1N NaOH
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, acesulfame K, erythritol and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 9
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Malic acid 80mg
Trisodium citrate 200mg
Thaumatin 10mg
Erythritol 4000mg
1.4 mL of 1N NaOH
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, malic acid, trisodium citrate, thaumatin, erythritol and 1N NaOH were mixed and dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution (pH 5).
Comparative Example 10
Metformin hydrochloride solution Metformin hydrochloride 1000 mg
Sucralose 100mg
Lemon Essence 10mg
Purified water
Total volume 10mL
Metformin hydrochloride, sucralose and lemon essence were dissolved or dispersed in purified water to prepare a 10% metformin hydrochloride solution.
Test example 1
Sensory test Using the metformin hydrochloride solution prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 10, a sensory test was conducted with five panelists. The sensory test was carried out by evaluating one agent every 30 minutes in the mouth for 20 seconds. After the evaluation, the preparation was discharged, and the mouth was thoroughly rinsed with water. The results are shown in Table 1.
Test example 2
An appropriate amount of 1N NaOH or 1N HCl was added to the metformin hydrochloride solution prepared in Example 2 to adjust the pH to 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9, respectively. In addition, no bitterness peculiar to metformin hydrochloride was felt.
Even in liquid preparations that are most susceptible to discomfort such as bitterness and irritation, discomfort decreased drastically, and it was possible to easily take a large amount of biguanide drugs. Therefore, other agents such as jellies, gummi, dry syrups, powders, granules, fine granules, chewable preparations, orally disintegrating powders, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine granules, orally disintegrating tablets Even the mold does not feel uncomfortable when contained in the mouth.
Test example 3
The sensory test when taking the orally disintegrating fine granules according to the present invention (Examples 6 and 7) without water was carried out by 5 panelists. It was good.
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することが可能となる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide an internal preparation of a biguanide-based drug with improved feeling of discomfort such as bitterness and irritation, and excellent dosage feeling. This makes it possible to easily take a sufficient amount of biguanide drugs not only for adults but also for patients of all ages such as the elderly and children.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005517563A JP4814636B2 (en) | 2004-01-29 | 2005-01-26 | Biguanide drugs for internal use |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004020797 | 2004-01-29 | ||
| JP2004020797 | 2004-01-29 | ||
| PCT/JP2005/001448 WO2005072717A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-01-26 | Biguanide preparation for internal use |
| JP2005517563A JP4814636B2 (en) | 2004-01-29 | 2005-01-26 | Biguanide drugs for internal use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2005072717A1 JPWO2005072717A1 (en) | 2007-10-11 |
| JP4814636B2 true JP4814636B2 (en) | 2011-11-16 |
Family
ID=34823760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005517563A Expired - Fee Related JP4814636B2 (en) | 2004-01-29 | 2005-01-26 | Biguanide drugs for internal use |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4814636B2 (en) |
| WO (1) | WO2005072717A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1878426T1 (en) | 2005-04-26 | 2010-09-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Granular preparation containing biguanide compound |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| US20080107787A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | The Coca-Cola Company | Anti-Diabetic Composition with High-Potency Sweetener |
| WO2011109764A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Mars, Incorporated | Palatable beverages and compositions with cocoa extract |
| JP6221644B2 (en) * | 2012-11-09 | 2017-11-01 | 大正製薬株式会社 | Oral composition |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000024273A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Compositions containing sucralose and application thereof |
| JP2000239173A (en) * | 1999-02-19 | 2000-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Iron compound-containing internal agent composition |
| JP2001342151A (en) * | 2000-03-31 | 2001-12-11 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical composition having sweet taste |
| WO2002011716A2 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Ranbaxy Signature Llc | Liquid formulation of metformin |
| JP2002512953A (en) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | 住友製薬株式会社 | Oral formulation of biguanide drug |
| JP2003501457A (en) * | 1999-06-14 | 2003-01-14 | コスモ ソシエタ ペル アチオニ | Controlled release and taste-masked oral pharmaceutical compositions |
| WO2003011306A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Wyeth | Sucralose formulations to mask unpleasant tastes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2303365C2 (en) * | 2002-09-24 | 2007-07-27 | Гумлинк А/С | Chewing gum of improved release of its ingredients |
-
2005
- 2005-01-26 WO PCT/JP2005/001448 patent/WO2005072717A1/en active Application Filing
- 2005-01-26 JP JP2005517563A patent/JP4814636B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002512953A (en) * | 1998-04-29 | 2002-05-08 | 住友製薬株式会社 | Oral formulation of biguanide drug |
| WO2000024273A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Compositions containing sucralose and application thereof |
| JP2000239173A (en) * | 1999-02-19 | 2000-09-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Iron compound-containing internal agent composition |
| JP2003501457A (en) * | 1999-06-14 | 2003-01-14 | コスモ ソシエタ ペル アチオニ | Controlled release and taste-masked oral pharmaceutical compositions |
| JP2001342151A (en) * | 2000-03-31 | 2001-12-11 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical composition having sweet taste |
| WO2002011716A2 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Ranbaxy Signature Llc | Liquid formulation of metformin |
| WO2003011306A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Wyeth | Sucralose formulations to mask unpleasant tastes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2005072717A1 (en) | 2007-10-11 |
| WO2005072717A1 (en) | 2005-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5255604B2 (en) | Biguanide drugs for internal use | |
| KR101020809B1 (en) | Orodispersible tablets containing fexofenadine | |
| RU2493831C2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| ES2347968T3 (en) | SOLID PREPARATION THAT DISAPPEARS RAPIDLY. | |
| KR100360130B1 (en) | Fluoxetine pharmaceutical preparations | |
| KR101465803B1 (en) | Orally disintegratable tablet | |
| US20110081389A1 (en) | Composition comprising a mixture of active principles, and method of preparation | |
| WO1999018936A1 (en) | Quickly soluble solid preparations | |
| JP3996626B2 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| JPH01313420A (en) | Medical chewing table composition | |
| JP4699350B2 (en) | Taste masking coated particles, preparation method thereof, and orally disintegrating tablets containing the coated particles | |
| EP1587496B1 (en) | Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles | |
| JP4814636B2 (en) | Biguanide drugs for internal use | |
| JP2003034655A (en) | Fast degradable solid tablet | |
| JP3770518B2 (en) | Oral drugs concealing bitterness | |
| TWI383809B (en) | Orally disintegrating powder comprising cilostazol | |
| JP4606582B2 (en) | Biguanide drugs for internal use | |
| JP5062872B2 (en) | Orally disintegrating tablets with reduced unpleasant taste | |
| WO2022102457A1 (en) | Linagliptin-containing orally disintegrating tablet | |
| JP2005139086A (en) | Quick-disintegration preparation | |
| JP6012622B2 (en) | Fosfomycin pharmaceutical composition | |
| WO2004096214A1 (en) | A rapidly disintegrable composition for masking the bitter taste of ondansetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP2019199463A (en) | Orally disintegrating tablets containing sugar or sugar alcohol granule modified with ethyl cellulose | |
| JP2010053048A (en) | Irbesartan-containing pharmaceutical composition having mitigated bitter taste | |
| WO2024023786A1 (en) | Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20071218 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110624 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110823 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110826 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |