JP4791085B2 - 医療用脈管ステント用ポリマー材料及び脈管用ステントの糸 - Google Patents

Description

本発明は、人体の血管、気管や胆管などの脈管内に植え込まれ、脈管の内腔を内側から支持する脈管用ステント用のポリマー材料であり、このポリマー材料からなる脈管用ステント用の糸に関する。

従来、人体の脈管、例えば、動脈などの血管に狭窄が発生したときに、この狭窄部を拡張して血流を良くする手術である経皮的血管形成術（ＰＴＡ）が行われている。このＰＴＡを施した部分に再狭窄が発生することを防止するため、管状のステントを植え込むことが行われている。このステントは、縮径された状態で血管内に挿入され、その後拡径されて血管内に植え込まれることにより、血管をその内部から支持し、血管に再狭窄が発生することを防止するようにしている。

この種のステントとして、円筒状の金属体に切り込みを設け、拡径又は縮径されるようにしたものが知られている。

ところで、金属製のステントは、人体内に長期間留置することにより異物反応を生じさせるおそれもあり、人体内に半永久的に留置させることは適当でない。また、一旦人体内に植え込んだ金属製のステントを除去するためには、外科的手術がさらに必要になり患者への負担が極めて大きなものとなってしまう。

そして、ＰＴＡを施した部分の再狭窄の発生率は、手術後６ヶ月を経過すると低下するとの報告がある。

そこで、狭窄を発生した血管又はその他の脈管を拡径された状態に支持するために用いられる脈管用ステントは、人体内に植え込まれた後、一定期間、例えば６ヶ月程度は、脈管を拡径支持する機能を有しながら、その機能が必要となくなった後には、人体内から取り出すことなく消失してしまうことが望ましい。

本発明者等は、上述したような金属製ステントが有する問題を解消し、脈管用ステントして要求される望ましい条件を満たす脈管用ステントとして、人体内の脈管に植え込んだ後、人体内からの取り出しの必要性をなくしたものを提案している。このステントは、生分解性ポリマリーを用いて形成したものであり、この種のステントして、ＷＯ９２／１５３４２号公報（特許文献１）、ＷＯ００／１３７３７号公報（特許文献２）、特開平１１−５７０１８号公報（特許文献３）に開示されるものがある。

ＷＯ９２／１５３４２号公報 ＷＯ００／１３７３７号公報 特開平１１−５７０１８号公報

ところで、生分解性ポリマーを用いたステントは、人体の脈管に植え込まれた後、体液により分解され、人体内に吸収される。

そこで、生分解性ポリマーを用いたステントにあっては、その構成材料が分解された後人体内に吸収されたとしても、人体に炎症を発生させるなどの悪影響を及ぼすことのない材料を用いる必要がある。

また、脈管ステントは、血管等の脈管のＰＴＡを施した部分の再狭窄を防止するため、脈管を拡径された状態を維持するように、脈管の内腔に倣った形状を有することが望ましい。

さらに、脈管ステントは、脈管のＰＴＡを施した部分を、一定の期間に亘って一定の強度で拡径された状態に支持する必要がある。

そこで、本発明の目的は、人体の脈管に植え込まれる脈管ステントを構成する材料として有用な脈管ステントの材料を提供することにあり、人体に悪影響を与えることがない脈管ステント用の材料及びこの材料を用いた脈管用ステント用の糸を提供することにある。

本発明に係る脈管ステント用の材料は、人体内に自ずと存在するＬ−体を主たる成分として構成されたポリ乳酸からなるものである。

より具体的には、本発明に係る脈管ステント用の材料は、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲にあるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）からなる。

ここで用いるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、L−ラクタイドを溶融重合する際に用いられた重合触媒の残存料が原子吸光法により検出されない範囲まで除去されている。

また、本発明は、医療用脈管ステント用の糸であり、この糸は、Ｌ−ラクタイドに重合触媒を添加した重合材料を溶融重合して生成され、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲にあるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を溶融紡糸したものである。ここで、溶融紡糸される糸は、結晶化度が１５％〜６０％の範囲にあるモノフィラメントが望ましい。

ポリ乳酸のＬ−体の光学異性体であるＤ−体は、自然な状態では人体内には存在しないものであるので、人体の安全を考慮すると、人体内に残留させないことが望ましい。本発明に係る脈管ステント用の材料及び糸は、人体内に自ずと存在するＬ−体の光学純度を９９．８％以上としたポリ乳酸により構成されているので、人体の脈管内で分解され、人体内に吸収されたとしても、人体に悪影響を及ぼすことはない。

ところで、脈管用ステントは、構造や形態にかかわらず、脈管への挿入を可能なように縮径された状態と、脈管を拡径状態に支持する拡径した状態とを維持する必要がある。

本発明に係る脈管ステント用のポリマー材料を構成するポリ乳酸は、Ｌ−体の光学純度を９９．８％以上としているので、高い結晶化度を実現しながら一定の粘性を維持することができる。その結果、この材料を溶融紡糸して得られる糸は、破断強度が高く、且つ折り曲げ、あるいは湾曲させる等の加工性にも優れたものとなる。このような糸を用いて筒状に形成された脈管用ステントは、高い機械的強度を有し、良好な形態維持特性を保証でき、しかも、縮径された状態と脈管を拡張した状態に支持する拡径状態とを容易に実現することができる。

また、本発明に係る脈管ステント用の材料及び糸は、ポリ乳酸以外の重金属等の不純物の含有量が原子吸光法により検出されない範囲にある極めて純度の高いポリ乳酸からなるものであるので、人体の脈管内に植え込まれても、重金属等の不純物が人体内に残留し悪影響を及ぼすこともない。

本発明に係る脈管ステント用の材料を構成するポリ乳酸は、重量平均分子量を８０，０００以上で３００，０００以下としているので、溶融紡糸法を用いて確実に一連に連続する糸とすることがでる。さらに、このポリ乳酸は、重量平均分子量を８０，０００以上としているので、人体に炎症を生じさせることもない。

また、本発明に係る脈管ステント用の糸は、モノフィラメントとして溶融紡糸されてなるので、全長に亘って均質な特性を有するようにすることができる。

本発明に係る脈管ステント用のポリマー材料及び脈管用ステント用の糸を説明する。

本発明に係る脈管ステント用のポリマー材料は、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重金属の含有量が、原子吸光法により検出されない範囲にあるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）からなる。

ここで、人工的に生成されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）に含有される不純物としては、人体内に一定量以上存在するとき、人体に悪影響を与える錫などの重金属があり、さらに具体的には、乳酸を重合してポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を生成するときに用いられる錫やリンである。

ところで、本発明に用いられるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、光学純度で９９．８％以上のＬ−ラクタイドに、重合触媒として、ジオクチル酸錫を０．１〜０．４重量％程度添加した重合原料を溶融重合して生成される。

重合材料の溶融重合は、得られる重合体の融点以上に加熱溶融し、必要に応じて攪拌や不活性気体の供給と排出、真空などの操作をして実行される。この溶融重合は、例えば、重合原料をあらかじめ混合して、効果的に反応できる装置、例えば２軸混練機（重合機）に供給し、その内部で攪拌、混合しつつ反応させることにより実行される。ここで、Ｌ−体を主体とするポリ乳酸（ＰＬＬＡ）の融点は約１７０℃であるので、重合温度は、１８０〜２３０℃、特に１９０〜２２０℃が好ましく、重合時間は３分間〜２時間、特に５分間〜６０分間が好ましい。得られた重合体の重量平均分子量は、８００００〜３０００００の範囲にあることが好ましい。

そして、重合機としての２軸混練機を用いて溶融重合されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、２軸混練機のノズルから溶融状態で吐出された後冷却固化される。冷却固化されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、３〜５ｍｍ程度の太さで、長さを３〜５ｍｍ程度とするチップ状に切断される。

このチップは、アセトン溶剤にて処理され、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）に残存する乳酸モノマー及び重合触媒が除去される。乳酸モノマー及び残存触媒の除去に用いられるアセトン溶剤としては、例えば５Ｎ塩酸を７％添加したものが用いられる。

ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のチップは、アセトン溶剤にて処理されることにより、ポリ乳酸に残存する乳酸モノマーは、０．８重量％以下まで除去され、残存触媒は、原子吸光法により検出されない範囲まで除去される。この残存触媒は、生成されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）に含有される不純物である。ここで、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）の重合触媒には、ジオクチル酸錫を用いているので、残存触媒は重金属である錫を主体とするものである。

そして、乳酸モノマー及び残存触媒が除去されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のチップは、溶融紡糸され、本発明に係る脈管ステント用の糸となる。この溶融紡糸は、例えば、スクリュー押出機を用いて行われる。

スクリュー押出機を用いた溶融紡糸を行うには、上述のような工程を経て生成されたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）のチップを融点Ｔｍ以下の温度で加熱した状態で減圧乾燥する。その後、チップをスクリュー押出機のホッパーに投入し、シリンダ内で融点Ｔｍ近傍若しくは融点以上で熱分解点以下の温度まで加熱しながら圧縮して溶融する。この溶融されたポリ乳酸の材料を融点Ｔｍ以下の温度であってガラス転移点Ｔｇ以上の温度に設定されたノズルより押し出す。この押し出されたポリマーを巻取り機により巻き取ることにより線状体が形成される。この線状体をさらに延伸することにより、本発明に係る脈管用ステントの糸が得られる。

ここで、糸は、ポリマーが一連に連続したモノフィラメントとして形成される。糸は、モノフィラメントとして形成されることにより、モノフィラメントの長軸方向に亘って分子配向をほぼ均一となし、さらに結晶化度の制御を全長に亘って容易に均一に制御することができ、全長に亘って均一の強度を有し、均一の弾性を有するものとすることができる。

上述のように形成された糸１は、図１に示すように、連続するＶ字状をなすようにジグザグ状に折り曲げながら螺旋状に巻回されることにより筒状のステント３を形成する。このとき、糸１は、図２に示すように、Ｖ字状をなす１つの折り曲げ部４の一辺を短線部４ａとし、他の辺を長線部４ｂとすることにより螺旋状に巻回された形状が得られる。糸１の中途部に形成される折り曲げ部４の開き角θ１がほぼ同一であって、折り曲げ部４間の短線部４ａ及び長線部４ｂの長さをそれぞれほぼ同一とすることにより、図３に示すように、互いに隣接する折り曲げ部４の頂点が互いに接触するようになる。互いに接触した折り曲げ部４の頂点のいくつか若しくは全部は互いに接合される。ステント３を形成する糸１は、折り曲げ部４の互いに頂点を接触させた部分が接合されることにより、確実に筒状の形状を保持した状態に維持される。

なお、互いに頂点を接触させた折り曲げ部４の接合は、接合部分を融点Ｔｍ以上に加熱し溶融して融着することにより行われる。

上述のように筒状に形成されたステント３は、ガラス転移温度Ｔｇ以上で融点Ｔｍ以下の温度でヒートセットさせることにより、例えば血管内に植え込まれる状態の大きさに形状記憶される。なお、形状記憶されたステント３は、血管内への挿入を可能となす太さに縮径されて保存される。この縮径は、ステント３がガラス転移温度Ｔｇ以下に冷却された状態でステント３の外周囲から力学的な圧力を加えながら変形されることによって行われる。

なお、外圧が加えられて縮径されたステント１は、（ガラス転移温度Ｔｇ以上に）加温されると、折り曲げ部４に与えられていた歪みが開放され、小さな開き角θ２まで折り曲げられた折り曲げ部４が開き角θ１まで開き、初期の形状記億された形状に回復する。すなわち、縮径状態にあるステント１は、人体の脈管に植え込まれ体温により加温されることにより、図１に示すように、初期の形状記憶された大きさに拡径される。人体の脈管内に植え込まれて拡径されたステント１は、脈管の内壁を支持し、この脈管を一定期間に亘って拡張状態に支持する。

上述したように、本発明に係る脈管ステント用の材料は、人体内に自ずと存在するＬ−体の光学純度を９９．８％以上としたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により構成されている。すなわち、この材料は、Ｌ−体の光学異性体であるＤ−体をほとんど含むことのないポリ乳酸（ＰＬＬＡ）により構成されている。

ところで、ポリ乳酸のＬ−体の光学異性体であるＤ−体は、人体内には存在しないものであるので、人体の安全を考慮すると、人体内に残留させないことが望ましい。そのため、人体の脈管に植え込まれる脈管ステント用の材料としては、Ｄ−体を含まないポリ乳酸（ＰＬＬＡ）が望ましい。しかし、Ｌ−体の光学純度を１００％とするポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を人工的に生成することとは極めて困難である。

本発明者等は、上述したＬ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重金属の含有量が、原子吸光法により検出されない範囲にあるポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を材料とする糸を用いて図１に示すように形成したステント３を形成し、このステント３を８頭の豚の血管に植え込み経過を観察した。

上記ステント３を植え込んだ後、２週間を経過した後、さらに、４週間を経過した後においても、このステント３が植え込まれた血管には、炎症を発生させるなどの悪影響の発生は見られなかった。

この実験から、Ｌ−体の光学純度を９９．８％以上としたポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を材料とすることにより、人体に悪影響を与えることのない脈管用ステントを形成できるものと結論付けた。

また、本発明に係る脈管ステント用の材料は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）以外の不純物の含有量が原子吸光法により検出されない範囲とされている。特に、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）の生成に用いられた重合触媒の残存触媒である錫やリンが、原子吸光法により検出されない範囲にまで除去されている。この材料を用いて形成された脈管用ステントは、人体の血管などの脈管内に植え込んでも、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）中に不純分として含有される錫やリンなど重金属が人体内に許容量以上残留して悪影響を及ぼすこともない。

さらに、本発明に係る脈管ステント用の材料を構成するポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、Ｌ−体の光学純度を９９．８％以上としているので、高い結晶化度を実現することができる。本発明者等の実験によると、示差走査熱量分析法により測定される結晶化度を１５％〜６０％の範囲で制御することができた。

本発明に係る脈管ステント用の材料を上述したスクリュー押出機を用いて溶融紡糸し、直径を０．０８ｍｍ〜０．３ｍｍとし、結晶化度を１５％〜６０％の範囲にあるモノフィラメントを形成したところ、破断時の強度を５．８Ｎ（ニュートン）〜１７Ｎとするものが得られた。この破断強度は、モノフィラメントを両側から伸長し破断したときの力である。

このような破断強度が得られる糸を図１に示すように筒状に形成したステント３は、その外周側からの押圧力に対し十分に大きな耐圧強度を保証でき、良好な形態維持特性が保証され、血管等の脈管に植え込まれたとき、確実に脈管を拡径状態に支持することができる。

そして、本発明に係る脈管ステント用の材料は、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であるので、高い結晶化度を実現しながら一定の粘性を維持することができる。その結果、この材料を溶融紡糸して得られる糸１は、破断強度を上げながら、折り曲げ、あるいは湾曲させる等の加工性に優れたものとなる。このような糸１を用いて、図１に示すように、筒状に形成された脈管用ステント３は、大きな機械的強度を有し、良好な形態維持特性を保証でき、しかも、縮径された状態への変位とともに、脈管を拡張した状態に支持する拡径状態への変位を容易に行うことができる。

ところで、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、重量平均分子量が８００００以下であると、溶融紡糸法により一連に連続した糸として紡糸することが困難である。また、重量平均分子量が３０００００以上であると、粘性が高くなり溶融紡糸することが困難となる。本発明に係る脈管ステント用の材料を構成するポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、重量平均分子量を８００００〜３０００００としているので、上述したような溶融紡糸法を用いて確実にしかも容易に一連に連続した糸を紡糸することができる。

また、重量平均分子量が低いポリマーは、人体内に植え込まれたとき、人体に炎症反応を生じさせるという報告がある("Sustained Local Delivery of Dexamethasone by a Novel Intravascular Eluting Stent to Prevent Restenosis in the Porcine Coronary Injury Model" A.Michael Lincoff, Joseph G.Furst, Stephen G.Ellis, Ronald J.Tuch, Eric J.Topol 著 JACC Vol29, No.4 March 15, 1997 P808)。本発明に係る脈管ステント用の材料を構成するポリ乳酸（ＰＬＬＡ）は、重量平均分子量を８００００以上としているので、このポリ乳酸を紡糸した糸により形成したステント人体内に植え込んでも、人体に炎症を生じさせることもない。

なお、本発明に係るポリマー材料を溶融紡糸して得られる糸は、モノフィラメントであることが望ましい。モノフィラメントは、全長に亘って均質な特性を有するようでき、このモノフィラメントを用いて筒状に形成した脈管用ステントも、全長に亘って一定の機械的な特性を有するようにでき、全長に亘って一定の力で血管などの脈管の内壁を支持するようにすることができる。

本発明に係る脈管ステント用ポリマー材料は、溶融紡糸されて脈管用ステント用の糸とされる。この糸は、筒状に編成されて血管などの人体の脈管に植え込まれるステントを構成する。

本発明に係る脈管ステントの一例を示す斜視図である。 脈管ステントを構成する糸をジグザク状に折り曲げた状態を示す平面図である。 ジグザク状に折り曲げた糸の折り曲げ部を接合した状態を示す平面図である。

符号の説明

１ 糸、 ３ 脈管用ステント、

Claims (5)

1. Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲あるポリ乳酸からなることを特徴とする医療用脈管ステント用のポリマー材料。
2. Ｌ−ラクタイドに重合触媒を添加した重合材料を溶融重合して生成されたポリ乳酸であって、上記Ｌ−ラクタイドを溶融重合する際に用いられた上記重合触媒の残存料が原子吸光法により検出されない範囲まで除去され、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であり、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲にあるポリ乳酸からなることを特徴とする医療用脈管ステント用のポリマー材料。
3. Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であって、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲にあるポリ乳酸を溶融紡糸して形成されたことを特徴とする医療用脈管用ステント用の糸。
4. Ｌ−ラクタイドに重合触媒を添加した重合材料を溶融重合して生成され、上記Ｌ−ラクタイドを溶融重合する際に用いられた上記重合触媒の残存料が原子吸光法により検出されない範囲まで除去され、Ｌ−体の光学純度が９９．８％以上であり、重量平均分子量が８０，０００〜３００，０００の範囲にあるポリ乳酸を溶融紡糸して形成されたことを特徴とする医療用脈管用ステント用の糸。
5. 上記ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）を溶融紡糸した糸は、結晶化度が１５％〜６０％の範囲にあるモノフィラメントであることをと特徴とする請求項３又は４記載の医療用脈管用ステント用の糸。

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