JP4790953B2 - ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸のアミジン誘導体の製造 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体の新規合成方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体しかも特に(S)−N−{4−[4−[(3，4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミドはPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98／58934号に記載されている。これらの化合物はNOシンターゼ(NOS)と反応性の酸素種即ちROSの生成とを抑制する利点がある。
【０００３】
前記アミジンの合成に重要な中間体は(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸である。この中間体生成物の調製方法および(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の調製方法は次の文献：ScottらのJournal of the American Oil Chemist's Society (1974）200〜203に記載されている。この生成物は商標名トロロックス（Trolox）として市販されている。
【０００４】
（発明の開示）
本発明者は、新規な合成中間体を用いる(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体の新規製造方法を完成した。該方法は工業的な規模で使用できるという利点がありしかもきわめて良好な全収率ときわめて純粋な生成物との両方を提供する。
【０００５】
本発明者はまた、鏡像体の何れかについて99％以上の鏡像体過剰量を容易に得ることができる6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の新規分割方法をも開発した。
【０００６】
本発明は先ずラセミ形、鏡像体形またはこれらの形状の何れかの組合せで一般式（II）B
〔式中A'は基(a)
を表わし；
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2, 5−ジメチルピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、好ましくはZ1およびZ2は−(CH2)m−（但しmは0〜6の整数である）を表わし；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕の新規生成物に関する。
【０００７】
一般式（II）Bの生成物は以下に記載した一般式（I）のアミジンの製造に有用である。
【０００８】
光学活性生成物は、6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を分割し、次いでPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載した合成法と同様な合成により製造できる。
【０００９】
それ故本発明はまた、一般式（II）Bの生成物を次の連続的な工程にかけることにあり；即ち
(1) Pd/Cの存在下に水素供与体の作用により、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールの如き低級アルコール中で一般式（II）B
（式中X、ρ、YおよびR6は以下の式（I）と同じ意義を有し；
A'は基
を表わす）のニトロ化合物を接触還元して一般式（III）
（式中A、X、ρ、YおよびR6は式（I）と同じ意義を有する）のアミノ化合物を生成し；
(2) メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはt−ブタノールの如き低級アルコール中で、好ましくはイソプロピルアルコール中で、20〜90℃の温度で例えば50℃で、1〜48時間好ましくは15〜24時間、場合によってはDMFの存在下に、前記一般式（III）
の化合物を一般式（IV）
（式中Bは後記の意義を有し、Lは脱離性基を表わし、特にアルコキシ、アルキルチオ、アラルキルチオ、スルホン酸、ハライド、アリールアルコールまたはトシル基を表わし、当業者に周知であって場合によっては本発明に用い得る別の脱離性基は次の文献：J. Marchによる高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）３版（1985）p.315に記載されている）の化合物（該化合物は場合によっては鉱酸Gにより塩化されており、GはHCl、HBrまたはHIを表わすのが好ましい）と反応させることを特徴とする、一般式（I）
〔式中Aは基
を表わし；
Bは炭素環式アリール基またはO，S，Nから選んだ異原子を1〜4個含有する5員または6員の複素環式アリール基を表わし、特にチオフェン、フラン、ピロールまたはチアゾール基を表わし、該アリール基は場合によっては1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基から選んだ1個またはそれ以上の基によって置換されており；
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2，5−ジメチル−ピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環基を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2−基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合を表わすかまたは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、Z1およびZ2は好ましくは−(CH2)m−を表わし、mは0〜6の整数であり；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕のアミジン生成物の製造に一般式（II）Bの生成物の使用に関する。
【００１０】
一般式（I）の化合物は不斉中心を含有し、異性体形を呈する。本発明の方法は、原料化合物としてラセミ化合物または光学活性化合物を選択することに応じてこれらの化合物のラセミ混合物または鏡像体を得ることができる。
【００１１】
一般式（I）の化合物は適当ならばそれらの塩の形で得ることができ、しかも所要ならばそれらの遊離酸または遊離塩基の形に置換し得る。反対に、一般式（I）の化合物はそれらの遊離酸または遊離塩基の形で得ることができ、しかもこの場合には所要ならば塩化できる。一般式（I）の化合物について通常の塩は、特に水和物、塩酸塩、二塩酸塩、フマレートおよびヘミフマレートである。
【００１２】
本発明の化合物は、特に有機酸または無機酸の塩基または付加塩の状態であるいは塩基特に水和物、塩酸塩、二塩酸塩、フマレートおよびヘミフマレートの状態で存在し得る。
【００１３】
一般式（II)Bの化合物はPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載されたのと同様な方法により得られる。これらの方法との唯一の差異は、何れの場合でも6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のヒドロキシル化誘導体ではなくてベンジル化誘導体を用いることである。ラセミ形並びにその2つの鏡像体形での6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸は例えば以下の実施例に記載された方法により調製できる。
【００１４】
更には当業者ならば、適当な場合には、PCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載した方法を前記の方法またはこれらの方法の諸工程に組合せることにより、前記方法を如何に適合させるかを知っているものである。
【００１５】
前記方法の工程（1）は室温より高い温度で行なうのが好ましく、用いたアルコール系溶剤の沸点近くの温度で行なうのがより好ましい。用い得る水素供与体のうちでは、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンおよびシクロヘキセンを挙げ得る。水素供与体はシクロヘキセンであるのが好ましい。溶剤に関する限りは、エタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコールを例えば用い得る。反応はエタノール中で行なうのが好ましい。
【００１６】
前記した方法の工程（2）で一般式（IV）の化合物としてS−ベンジル−（2−チエニルチオアセトアミデート）を用いるのが好ましい（その調製については、例えば独国特許DE2358509号を参照されたい）。前記のS−ベンジル−（2−チエニルチオアセトアミデート）は塩化した形で、好ましくは塩酸塩の状態で（換言すれば、GはHClを表わすのが好ましい）用いるのが更に好ましい。尚前記方法の工程（2）では、好ましい反応用溶剤はエタノールであり、反応は20〜40℃で行なうのが好ましい。
【００１７】
前記の方法はBがチオフェン基を表わす一般式（I）の化合物を製造するのに用いるのが好ましい。
【００１８】
(S)−N−{4−[4−[(3，4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミドである式（I）の化合物を製造するのに前記方法を用いるのが全く特に好ましい。
【００１９】
更には、本発明は、次の連続的な段階を包含し、即ち
1）イソプロパノール中の(±)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液にL−(−)−フェニルエチルアミンを添加し；
2）好ましくは50℃より高い温度に加熱し；
3）徐々に冷却し；
4）形成した固体を濾過により回収し；
5）エタノールから該固体を再結晶させしかも再結晶生成物を回収し；
6）得られた生成物を酸性水溶液により処理し、水性相をt−ブチルメチルエーテルで抽出した後に(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を回収することを特徴とする、(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の製造方法を提供する。
【００２０】
同様に、本発明は、次の連続的な段階を包含し、即ち
1）イソプロパノール中の(±)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液にL−(−)フェニルエチルアミンを添加し；
2）好ましくは50℃より高い温度に加熱し；
3）徐々に冷却し；
4）形成した固体を濾過により取出し；
5）溶剤を蒸発させ、得られた固体を回収し；
6）エタノールから該固体を再結晶し、再結晶生成物を回収し；
7）得られた生成物を酸性水溶液により処理し、水性相をt−ブチルメチルエーテルで抽出した後に(＋)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を回収することを特徴とする、(＋)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の製造方法を提供する。
【００２１】
異なって定義されていなければ、ここで用いた全ての技術的且つ科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意義を有する。同様に、ここに言及した全ての刊行物、特許出願、全ての特許および全ての他の文献は参考のため組入れてある。
【００２２】
次の実施例は前記方法を例証するのに呈示されており、何れの場合も本発明の範囲を限定すると考えるべきでない。
【００２３】
【実施例】
実施例１；(−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸
1.1) メチル (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボキシレート；
メチル (±)−6−ヒドロキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−5−カルボキシレート（その製造はScottらのJournal of the American Oil Chemist’s Society, (1974) 200〜203参照）の溶液および1.2kgの塩化ベンジルを、1Lのジメチルホルムアミド(DMF)中の1.34kgの炭酸カリウムの懸濁物に連続的に添加した。得られる懸濁物を50℃で23時間攪拌した。5Lの水および4Lのt−ブチルメチルエーテルを、25℃に保持した該混合物に迅速に添加した。有機相を分離し、水性相をt−ブチルメチルエーテル(TBME)で再び抽出した。２個の有機相を合し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発により除去して1.1kgの褐色油を生成した。
【００２４】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.61(s,CH3); 1.80−2.00および2.35−2.70(m, 2 CH2); 2.12(s, CH3); 2.18(s, CH3); 2.22(s, CH3); 3.68(s, OCH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
1.2) (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸；
水酸化ナトリウムの30％水溶液を、5Lのメタノール中の0.9kgのメチル (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−5−カルボキシレート（工程1.1で得られた）の溶液に添加した。該混合物を25℃で１時間30分攪拌し、次いで7Lの水を迅速に添加した。エタノールを減圧下（20トル）に20〜30℃の温度で蒸発により除去した。4LのTBMEを添加し、濃塩酸を徐々に添加することによりpHを１に調製した。有機相を分離し、水性相をTBMEで2回抽出した。3個の有機相を合し、水洗し、次いで水酸化ナトリウムの10％水溶液で抽出した。この水性相を次いで酸性化し、再びTBMEで抽出した。回収した有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発により除去して0.9kgの褐色油を生成した。生成物はTBME/ヘプタン混合物からの晶出後には分析純度の白色固体（融点；145〜147℃）の形で得られた。
【００２５】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.63(s,CH3); 1.84−1.90および2.35−2.77(m, 2 CH2); 2.13(s, CH3); 2.16(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
1.3) (−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸；
0.35kgの(L)−(−)フェニルエチルアミンの溶液を65℃の温度で5Lのイソプロパノール（IPA）中の1kgの(±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液に添加した。澄明な溶液が得られた。該混合物を一定の冷却速度で3時間に亘って10℃にまで徐々に冷却し、この温度で2時間攪拌して結晶を最適化した。固体を濾過により取出し、7Lのエタノールから再結晶させて99％以上の鏡像体過剰量でS鏡像体を生成した(総合/キラルHPLCにより算出した)。得られた混合物を塩酸中で攪拌し、TBMEで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下に除去して250gの油状物を生成し、これは迅速に晶出する（融点：161〜162℃：キラルHPLCにより測定した鏡像体の過剰量; ee＞99％）。
【００２６】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.62(s,CH3); 1.84−1.89および2.35−2.75(m, 2 CH2); 2.12(s, CH3); 2.16(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
[α]20 D (2%エタノール中)；−29.87.
実施例２ (＋)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸
工程1,3に記載した晶出中に得られた原料溶液を減圧下に溶剤の蒸発により減少させ、3Lのエタノールから再結晶させて、工程1,3に記載したのと同様な最終過程後には、300gの油状物を生成し、これは迅速に晶出する(融点：161〜162℃：NMRまたはキラルHPLCにより測定した鏡像体の過剰量; ee＞99％）。
【００２７】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.64(s, CH3); 1.84−1.90および2.35−2.77(m, 2 CH2); 2.14(s, CH3); 2.15(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
[α]20 D (2%エタノール中)；+29.75.
実施例３
3.1）(S)−3,4−ジヒドロ−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2−{4−[4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−カルボニル}−2H−1ベンゾピラン；
2−メチルテトラヒドロフラン(8.4L)中の(−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(工程1,3で得られた: 1kg; 2.937モル)の溶液を室温で攪拌した。1,1'−カルボニルジイミダゾール(486g; 2.996モル)を添加し、攪拌を室温で2時間維持した。1−(4−ニトロフェニルピペラジン)（608.8g; 2.938モル)を添加し、反応混合物を溶液が得られるまで40℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に戻し、攪拌を一夜維持した。反応混合物を0℃に冷却し、この温度で1時間攪拌し、次いで濾過した。乾燥後に、黄色固体を得た(1.344kg; 収率86％）
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.64(s,CH3); 1.72−1.86(m, 1H); 2.15(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.21(s, 3H); 2.50−2.86(m, 3H); 3.00−3.50(m, 4H); 3.50−3.90(m, 2H); 4.00−4.40(m, 2H); 4.69(s, 2H); 6.79(d, 2H); 7.31−7.50(m, 5H); 8.13(d, 2H).
3.2）(S)−3,4−ジヒドロ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2−{4−[(4−アミノフェニル)−1−ピペラジニル]−カルボニル}−2H−1−ベンゾピラン−6−オール；
メタノール(10L)中の工程3.2の生成物(1kg; 1.89モル)の溶液を、10%Pd/C(50％で湿潤; 1.607kg; 0.755モル)と共に室温で攪拌した。シクロヘキセン(3.102kg; 18.8モル)をこの懸濁物に添加し、反応混合物を2時間還流下に維持した。得られる混合物をクラーセルのベッドに通して濾過し、濃縮乾固した。予期した混合物が得られ(757.8g ;収率98%)、これを更に精製することなく次の工程に直ちに用いた。
【００２８】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.60(s, 3H); 1.65−1.82(m, 1H); 2.07(s, 3H); 2.15(s, 6H); 2.48−2.90(m, 3H); 2.80−3.10(d, 4H); 3.55−3.90(m, 2H); 3.95−4.30(m, 2H); 6.63(d, 2H); 6.76(d, 2H).
3.3）(S)−N−{4−[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミド二塩酸塩
エタノール(4L)中のS−ベンジル−(2−チエニルチオアセトアミデート)塩酸塩(701.5g; 2.6モル)と工程3.2の生成物(409.5g; 1モル)との溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、この温度で1時間攪拌した。濾過後に、6N塩酸(2モル)を濾液に添加した。該混合物を濃縮乾固し、残渣をジメチルアセトアミドおよびアセトン中で精製した。予期した生成物が得られた(355g;収率60%)。
【００２９】
NMR 1H(250 MHz, DMSO): 1.54(s, 3H); 1.58−1.75(m, 1H); 1.99(s, 3H); 2.06(s, 3H); 2.10(s, 3H); 2.30−2.74(m, 3H); 2.90−3.45(m, 4H); 3.45−3.90(m, 2H); 3.50−3.90(m, 2H); 3.90−4.40(m, 2H); 7.10−7.40(m, 5H); 8.10−8.30(dd, 2H); 8.75(s, 1H); 9.80(s, 1H); 11.57(s, 1H).
（技術分野）
本発明は(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体の新規合成方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体しかも特に(S)−N−{4−[4−[(3，4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミドはPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98／58934号に記載されている。これらの化合物はNOシンターゼ(NOS)と反応性の酸素種即ちROSの生成とを抑制する利点がある。
【０００３】
前記アミジンの合成に重要な中間体は(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸である。この中間体生成物の調製方法および(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の調製方法は次の文献：ScottらのJournal of the American Oil Chemist's Society (1974）200〜203に記載されている。この生成物は商標名トロロックス（Trolox）として市販されている。
【０００４】
（発明の開示）
本発明者は、新規な合成中間体を用いる(−)−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のアミジン誘導体の新規製造方法を完成した。該方法は工業的な規模で使用できるという利点がありしかもきわめて良好な全収率ときわめて純粋な生成物との両方を提供する。
【０００５】
本発明者はまた、鏡像体の何れかについて99％以上の鏡像体過剰量を容易に得ることができる6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の新規分割方法をも開発した。
【０００６】
本発明は先ずラセミ形、鏡像体形またはこれらの形状の何れかの組合せで一般式（II）B
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2, 5−ジメチルピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、好ましくはZ1およびZ2は−(CH2)m−（但しmは0〜6の整数である）を表わし；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕の新規生成物に関する。
【０００７】
一般式（II）Bの生成物は以下に記載した一般式（I）のアミジンの製造に有用である。
【０００８】
光学活性生成物は、6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を分割し、次いでPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載した合成法と同様な合成により製造できる。
【０００９】
それ故本発明はまた、一般式（II）Bの生成物を次の連続的な工程にかけることにあり；即ち
(1) Pd/Cの存在下に水素供与体の作用により、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールの如き低級アルコール中で一般式（II）B
A'は基
(2) メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはt−ブタノールの如き低級アルコール中で、好ましくはイソプロピルアルコール中で、20〜90℃の温度で例えば50℃で、1〜48時間好ましくは15〜24時間、場合によってはDMFの存在下に、前記一般式（III）
Bは炭素環式アリール基またはO，S，Nから選んだ異原子を1〜4個含有する5員または6員の複素環式アリール基を表わし、特にチオフェン、フラン、ピロールまたはチアゾール基を表わし、該アリール基は場合によっては1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基から選んだ1個またはそれ以上の基によって置換されており；
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2，5−ジメチル−ピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環基を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2−基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合を表わすかまたは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、Z1およびZ2は好ましくは−(CH2)m−を表わし、mは0〜6の整数であり；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕のアミジン生成物の製造に一般式（II）Bの生成物の使用に関する。
【００１０】
一般式（I）の化合物は不斉中心を含有し、異性体形を呈する。本発明の方法は、原料化合物としてラセミ化合物または光学活性化合物を選択することに応じてこれらの化合物のラセミ混合物または鏡像体を得ることができる。
【００１１】
一般式（I）の化合物は適当ならばそれらの塩の形で得ることができ、しかも所要ならばそれらの遊離酸または遊離塩基の形に置換し得る。反対に、一般式（I）の化合物はそれらの遊離酸または遊離塩基の形で得ることができ、しかもこの場合には所要ならば塩化できる。一般式（I）の化合物について通常の塩は、特に水和物、塩酸塩、二塩酸塩、フマレートおよびヘミフマレートである。
【００１２】
本発明の化合物は、特に有機酸または無機酸の塩基または付加塩の状態であるいは塩基特に水和物、塩酸塩、二塩酸塩、フマレートおよびヘミフマレートの状態で存在し得る。
【００１３】
一般式（II)Bの化合物はPCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載されたのと同様な方法により得られる。これらの方法との唯一の差異は、何れの場合でも6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸のヒドロキシル化誘導体ではなくてベンジル化誘導体を用いることである。ラセミ形並びにその2つの鏡像体形での6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸は例えば以下の実施例に記載された方法により調製できる。
【００１４】
更には当業者ならば、適当な場合には、PCT特許出願のWO98/42696号およびWO98/58934号に記載した方法を前記の方法またはこれらの方法の諸工程に組合せることにより、前記方法を如何に適合させるかを知っているものである。
【００１５】
前記方法の工程（1）は室温より高い温度で行なうのが好ましく、用いたアルコール系溶剤の沸点近くの温度で行なうのがより好ましい。用い得る水素供与体のうちでは、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエンおよびシクロヘキセンを挙げ得る。水素供与体はシクロヘキセンであるのが好ましい。溶剤に関する限りは、エタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコールを例えば用い得る。反応はエタノール中で行なうのが好ましい。
【００１６】
前記した方法の工程（2）で一般式（IV）の化合物としてS−ベンジル−（2−チエニルチオアセトアミデート）を用いるのが好ましい（その調製については、例えば独国特許DE2358509号を参照されたい）。前記のS−ベンジル−（2−チエニルチオアセトアミデート）は塩化した形で、好ましくは塩酸塩の状態で（換言すれば、GはHClを表わすのが好ましい）用いるのが更に好ましい。尚前記方法の工程（2）では、好ましい反応用溶剤はエタノールであり、反応は20〜40℃で行なうのが好ましい。
【００１７】
前記の方法はBがチオフェン基を表わす一般式（I）の化合物を製造するのに用いるのが好ましい。
【００１８】
(S)−N−{4−[4−[(3，4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミドである式（I）の化合物を製造するのに前記方法を用いるのが全く特に好ましい。
【００１９】
更には、本発明は、次の連続的な段階を包含し、即ち
1）イソプロパノール中の(±)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液にL−(−)−フェニルエチルアミンを添加し；
2）好ましくは50℃より高い温度に加熱し；
3）徐々に冷却し；
4）形成した固体を濾過により回収し；
5）エタノールから該固体を再結晶させしかも再結晶生成物を回収し；
6）得られた生成物を酸性水溶液により処理し、水性相をt−ブチルメチルエーテルで抽出した後に(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を回収することを特徴とする、(−)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の製造方法を提供する。
【００２０】
同様に、本発明は、次の連続的な段階を包含し、即ち
1）イソプロパノール中の(±)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液にL−(−)フェニルエチルアミンを添加し；
2）好ましくは50℃より高い温度に加熱し；
3）徐々に冷却し；
4）形成した固体を濾過により取出し；
5）溶剤を蒸発させ、得られた固体を回収し；
6）エタノールから該固体を再結晶し、再結晶生成物を回収し；
7）得られた生成物を酸性水溶液により処理し、水性相をt−ブチルメチルエーテルで抽出した後に(＋)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を回収することを特徴とする、(＋)−6−ベンジルオキシ−2，5，7，8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の製造方法を提供する。
【００２１】
異なって定義されていなければ、ここで用いた全ての技術的且つ科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意義を有する。同様に、ここに言及した全ての刊行物、特許出願、全ての特許および全ての他の文献は参考のため組入れてある。
【００２２】
次の実施例は前記方法を例証するのに呈示されており、何れの場合も本発明の範囲を限定すると考えるべきでない。
【００２３】
【実施例】
実施例１；(−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸
1.1) メチル (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボキシレート；
メチル (±)−6−ヒドロキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−5−カルボキシレート（その製造はScottらのJournal of the American Oil Chemist’s Society, (1974) 200〜203参照）の溶液および1.2kgの塩化ベンジルを、1Lのジメチルホルムアミド(DMF)中の1.34kgの炭酸カリウムの懸濁物に連続的に添加した。得られる懸濁物を50℃で23時間攪拌した。5Lの水および4Lのt−ブチルメチルエーテルを、25℃に保持した該混合物に迅速に添加した。有機相を分離し、水性相をt−ブチルメチルエーテル(TBME)で再び抽出した。２個の有機相を合し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発により除去して1.1kgの褐色油を生成した。
【００２４】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.61(s,CH3); 1.80−2.00および2.35−2.70(m, 2 CH2); 2.12(s, CH3); 2.18(s, CH3); 2.22(s, CH3); 3.68(s, OCH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
1.2) (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸；
水酸化ナトリウムの30％水溶液を、5Lのメタノール中の0.9kgのメチル (±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−5−カルボキシレート（工程1.1で得られた）の溶液に添加した。該混合物を25℃で１時間30分攪拌し、次いで7Lの水を迅速に添加した。エタノールを減圧下（20トル）に20〜30℃の温度で蒸発により除去した。4LのTBMEを添加し、濃塩酸を徐々に添加することによりpHを１に調製した。有機相を分離し、水性相をTBMEで2回抽出した。3個の有機相を合し、水洗し、次いで水酸化ナトリウムの10％水溶液で抽出した。この水性相を次いで酸性化し、再びTBMEで抽出した。回収した有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発により除去して0.9kgの褐色油を生成した。生成物はTBME/ヘプタン混合物からの晶出後には分析純度の白色固体（融点；145〜147℃）の形で得られた。
【００２５】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.63(s,CH3); 1.84−1.90および2.35−2.77(m, 2 CH2); 2.13(s, CH3); 2.16(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
1.3) (−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸；
0.35kgの(L)−(−)フェニルエチルアミンの溶液を65℃の温度で5Lのイソプロパノール（IPA）中の1kgの(±)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の溶液に添加した。澄明な溶液が得られた。該混合物を一定の冷却速度で3時間に亘って10℃にまで徐々に冷却し、この温度で2時間攪拌して結晶を最適化した。固体を濾過により取出し、7Lのエタノールから再結晶させて99％以上の鏡像体過剰量でS鏡像体を生成した(総合/キラルHPLCにより算出した)。得られた混合物を塩酸中で攪拌し、TBMEで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下に除去して250gの油状物を生成し、これは迅速に晶出する（融点：161〜162℃：キラルHPLCにより測定した鏡像体の過剰量; ee＞99％）。
【００２６】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.62(s,CH3); 1.84−1.89および2.35−2.75(m, 2 CH2); 2.12(s, CH3); 2.16(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
[α]20 D (2%エタノール中)；−29.87.
実施例２ (＋)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸
工程1,3に記載した晶出中に得られた原料溶液を減圧下に溶剤の蒸発により減少させ、3Lのエタノールから再結晶させて、工程1,3に記載したのと同様な最終過程後には、300gの油状物を生成し、これは迅速に晶出する(融点：161〜162℃：NMRまたはキラルHPLCにより測定した鏡像体の過剰量; ee＞99％）。
【００２７】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.64(s, CH3); 1.84−1.90および2.35−2.77(m, 2 CH2); 2.14(s, CH3); 2.15(s, CH3); 2.22(s, CH3); 4.68(s, OCH2); 7.26−7.55(m, 芳香族 5H's).
[α]20 D (2%エタノール中)；+29.75.
実施例３
3.1）(S)−3,4−ジヒドロ−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2−{4−[4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−カルボニル}−2H−1ベンゾピラン；
2−メチルテトラヒドロフラン(8.4L)中の(−)−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(工程1,3で得られた: 1kg; 2.937モル)の溶液を室温で攪拌した。1,1'−カルボニルジイミダゾール(486g; 2.996モル)を添加し、攪拌を室温で2時間維持した。1−(4−ニトロフェニルピペラジン)（608.8g; 2.938モル)を添加し、反応混合物を溶液が得られるまで40℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に戻し、攪拌を一夜維持した。反応混合物を0℃に冷却し、この温度で1時間攪拌し、次いで濾過した。乾燥後に、黄色固体を得た(1.344kg; 収率86％）
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.64(s,CH3); 1.72−1.86(m, 1H); 2.15(s, 3H); 2.17(s, 3H); 2.21(s, 3H); 2.50−2.86(m, 3H); 3.00−3.50(m, 4H); 3.50−3.90(m, 2H); 4.00−4.40(m, 2H); 4.69(s, 2H); 6.79(d, 2H); 7.31−7.50(m, 5H); 8.13(d, 2H).
3.2）(S)−3,4−ジヒドロ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2−{4−[(4−アミノフェニル)−1−ピペラジニル]−カルボニル}−2H−1−ベンゾピラン−6−オール；
メタノール(10L)中の工程3.2の生成物(1kg; 1.89モル)の溶液を、10%Pd/C(50％で湿潤; 1.607kg; 0.755モル)と共に室温で攪拌した。シクロヘキセン(3.102kg; 18.8モル)をこの懸濁物に添加し、反応混合物を2時間還流下に維持した。得られる混合物をクラーセルのベッドに通して濾過し、濃縮乾固した。予期した混合物が得られ(757.8g ;収率98%)、これを更に精製することなく次の工程に直ちに用いた。
【００２８】
NMR 1H(250 MHz, CDCl3): 1.60(s, 3H); 1.65−1.82(m, 1H); 2.07(s, 3H); 2.15(s, 6H); 2.48−2.90(m, 3H); 2.80−3.10(d, 4H); 3.55−3.90(m, 2H); 3.95−4.30(m, 2H); 6.63(d, 2H); 6.76(d, 2H).
3.3）(S)−N−{4−[4−[(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミド二塩酸塩
エタノール(4L)中のS−ベンジル−(2−チエニルチオアセトアミデート)塩酸塩(701.5g; 2.6モル)と工程3.2の生成物(409.5g; 1モル)との溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、この温度で1時間攪拌した。濾過後に、6N塩酸(2モル)を濾液に添加した。該混合物を濃縮乾固し、残渣をジメチルアセトアミドおよびアセトン中で精製した。予期した生成物が得られた(355g;収率60%)。
【００２９】
NMR 1H(250 MHz, DMSO): 1.54(s, 3H); 1.58−1.75(m, 1H); 1.99(s, 3H); 2.06(s, 3H); 2.10(s, 3H); 2.30−2.74(m, 3H); 2.90−3.45(m, 4H); 3.45−3.90(m, 2H); 3.50−3.90(m, 2H); 3.90−4.40(m, 2H); 7.10−7.40(m, 5H); 8.10−8.30(dd, 2H); 8.75(s, 1H); 9.80(s, 1H); 11.57(s, 1H).
Claims (7)
- 新規な工業製品として、ラセミ形、鏡像体形またはこれらの形状の何れかの組合せで一般式（II）B
〔式中A'は基(a)
を表わし；
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2, 5−ジメチルピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合または1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕の化合物であることを特徴とする化合物。 - (S)−3, 4−ジヒドロ−6−ベンジルオキシ−2, 5, 7, 8−テトラメチル−2−{4−[(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−カルボニル}−2H−1−ベンゾピランである、請求の範囲第１項記載の化合物。
- 一般式（II）Bの化合物を次の連続的な工程にかけることに在り；即ち
(1) Pd/Cの存在下に水素供与体の作用により、低級アルコール中で一般式（II）B
のニトロ化合物を接触還元して一般式（III）
（式中A、X、ρ、YおよびR6は後記の意義を有する）のアミノ化合物を生成し；
(2) 低級アルコール中で、20〜90℃の温度で1〜48時間、場合によってはDMFの存在下に、前記一般式（III）
の化合物を一般式（IV）
（式中Bは後記の意義を有し、Lは脱離性基を表わす）の化合物（該化合物は場合によっては鉱酸Gにより塩化されている）と反応させることを特徴とする、一般式（I）
〔式中Aは基
を表わし；
Bは炭素環式アリール基またはO，S，Nから選んだ異原子を1〜4個含有する5員または6員の複素環式アリール基を表わし、該アリール基は場合によっては1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基から選んだ1個またはそれ以上の基によって置換されており；
Xは−Z1−CO−を表わし；
ρは結合部を表わすかまたはピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、2−メチルピペラジン、2，5−ジメチル−ピペラジン、4−アミノピペリジン基よりなる群から選んだ複素環基を表わし；
Yは−Z2−および−NR3−Z2−基から選んだ基を表わし；
R3は水素原子、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または−COR4基を表わし；
R4は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし；
Z1およびZ2は個々に単結合を表わすかまたは1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わし、mは0〜6の整数であり；
R6は水素原子またはOH基を表わす〕のアミジン化合物を製造するための一般式（II）Bニトロ化合物の使用。 - 工程（2）で用いた一般式（IV）の化合物はS−ベンジル−（2−チエニルチオアセトアミデート）である請求の範囲第３項記載の使用。
- S−ベンジル−(2−チエニルチオアセトアミデート）は塩化した形で用いる請求の範囲第３項記載の使用。
- 工程（1）の水素供与体はシクロヘキセンである請求の範囲第３項〜第４項の何れか１つに記載の使用。
- 一般式（I）の化合物は(S)−N−{4−[4−[(3，4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2，5，7，8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)−カルボニル]−1−ピペラジニル]フェニル}−2−チオフェンカルボキシミドアミドである請求の範囲第３項〜第６項の何れか１つに記載の使用。
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