JP4790413B2 - 抗体療法 - Google Patents
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Description
本発明は、癌胎児性抗原(「CEA」)を発現する癌、特に甲状腺髄様癌(MTC)、甲状腺非髄様癌(非-MTC)、結腸直腸癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、乳癌および他の癌の治療方法であって、別の抗体、化学療法薬、放射性薬剤、イムノモジュレーター、免疫接合体またはそれらの組合せなどの少なくとも1種類の他の治療薬と組み合わせた抗体を含んでなる免疫学的試薬を投与することによってCEAを発現することを特徴とする方法に関する。本発明はまた、免疫学的試薬および少なくとも1種類の治療薬を未接合形態にて含んでなる医薬組成物にも関する。詳細には、本発明は、治療薬の投与前、中または後に、クラスIII抗-癌胎児性抗原(「抗CEA」)モノクローナル抗体(「MAb」)、特に相当するネズミのクラスIII抗CEA MAbの結合親和性特性および特異性を有するMAb、さらに詳細にはヒト抗体の抗原およびエフェクター特性を一層多く有するヒト化、キメラまたはヒトMAbを投与することによるCEAを発現する癌の治療方法に関する。治療方法において特に有用なMAbは、抗CEAネズミMAbの相補性決定領域(「CDR」)がヒト抗体の枠組構造領域に移植されているヒト化MAbである。
CEAは多数の上皮癌で通常に発現され、最も一般的には結腸で生じるが、胸部、肺、膵臓、甲状腺(髄様型)および卵巣でも生じるる癌胎児性抗原である(Goldenberg et al., J. Natl. Cancer Inst. 57: 11-22 (1976), Shively, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2: 355-399 (1985))。CEAは、当初は結腸直腸癌の腫瘍特異性抗原であると考えられた(Gold et al., J. Exper. Med., 122: 467 (1965))。しかしながら、これは、後年に多種多様な癌、良性腫瘍および疾病組織、並びに通常のヒト結腸に存在することが見出された(Shively et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2: 355 (1985); von Kleist et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 69: 2492 (1972))。CEAは同型および異型相互作用によって細胞-細胞接着をし、これらの相互作用は腫瘍形成の様々な態様におけるCEAの役割にも関与していることが示された。
本発明は、裸の抗CEA抗体またはその断片と少なくとも1種類の治療薬を治療期間にわたって逐次的または同時に投与する治療方法を提供する。この方法は、特に甲状腺髄様癌の治療に有用であるが、意外なことには、甲状腺非髄様癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、膵臓癌、乳癌、肺癌、頭部と首部癌、膀胱癌、子宮癌および卵巣癌、およびCEAを余り高水準で発現しない癌の治療に有用である。例えば、少なくとも100ng/g組織の水準でCEAを発現する癌における治療が意図される。本発明の方法は、さらに抗CEA抗体、好ましくはクラスIII抗CEA抗体または抗体断片を含んでなる組成物であって、抗体および治療薬が互いに接合または結合しないものを提供する。本発明で用いられる「クラスIII抗CEA」抗体または抗体断片という用語は、CEA抗原(またはCD66e)に結合しかつ通常の交差反応性抗原(NCA)、胎便抗原(MA)、顆粒球およびCD66a-dとは反応しない抗体または断片を意味する(Primus et al.,米国特許第4,818,709号明細書を参照されたい。上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている)。裸のクラスIII抗CEA抗体またはその断片は、ヒト化、キメラ、ヒトまたはネズミ抗体であってもよい。好ましい態様によれば、裸のクラスIII抗CEA抗体またはその断片はヒト化MN-14抗体またはその断片である。
以下の説明において、多数の用語を用いており、本発明の理解を容易にするために以下の定義を提供する。
モノクローナル抗体(MAb)は特定抗原に対する抗体の均質個体群であり、抗体は1種類だけの抗原結合部位を含んでなり、抗原決定基上の1個のエピトープのみに結合する。特異性抗原に対する齧歯類のモノクローナル抗体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。例えば、Kohler and Milstein, Nature 256:495 (1975)、およびColigan et al. (監修), 「免疫学の最新の方法(CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY)」, 第1巻, 2.5.1-2.6.7頁 (John Wiley & Sons 1991)[以後「Coligan」と表す]を参照されたい。簡単に説明すれば、モノクローナル抗体は、マウスに抗原を含んでなる組成物を投与し、血清試料を採取することによって抗体産生の存在を確認し、脾臓を取り出してBリンパ球を得て、Bリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを産生させ、ハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離することによって得ることができる。
本発明は、クラスIII抗CEA抗体、好ましくはMN-14抗体の断片の使用を意図する。本発明のクラスIII抗CEA抗体またはその断片は、顆粒球またはCD66a-dと結合しない。特異性エピトープを認識する抗体断片は、既知の方法によって生成させることができる。例えば、抗体断片は、抗体のタンパク質分解性加水分解によって、または断片をコードするDNAのE. coliでの発現によって調製することができる。抗体断片はF(ab')2、Fab'、Fab、Fv、scFvなどのような抗体の抗原結合部分であり、通常の方法によって全抗体をペプシンまたはパパイン消化によって得ることができる。
本発明では、治療用のネズミ、キメラ、ヒト化およびヒトクラスIII抗CEA抗体およびそれらの断片を用いる組成物および方法が記載されている。好ましくは、クラスIII抗CEA抗体またはその断片はMN-14抗体またはその断片である。本発明の抗体を用いて、甲状腺髄様癌(MTC)、並びに非MTC CEAを発現する癌を治療することができる。典型的な非MTC CEA発現癌としては、結直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、肺癌、頭部と首部癌、膀胱癌、子宮癌、乳癌および卵巣癌が挙げられる。
本明細書では、少なくとも1種類のクラスIII抗CEAモノクローナル抗体(MAb)またはその断片と少なくとも1種類の治療薬であって、それらが互いに接合しておらず、従って、成分のそれぞれの未接合形態として組成物中に存在しているものを含んでなる組成物を意図する。第二のクラスIII抗CEA抗体のような2種類以上の抗体または抗体断片を含んでなる組成物では、第二の抗体は非ブロッキング性である(すなわち、第一のクラスIII抗CEA抗体または抗体断片の結合をブロックしない)。
本発明には、甲状腺髄様癌および甲状腺非髄様癌の治療方法も記載される。甲状腺非髄様癌としては、結直腸癌および任意の他のCEA発現腫瘍、例えば、膵臓癌、乳癌、肝細胞癌、卵巣癌、ある種の肺、頭部と首部、子宮内膜、膀胱、および肝臓癌であって、様々な量のCEAを発現するものが挙げられる。これらの種類の癌におけるCEAレベルは甲状腺髄様癌に含まれるものよりずっと低いが、必要とされる総ては、CEAレベルが十分に高く、クラスIII抗CEA療法により効果的治療が行われることである。通常の結腸粘膜では約100-500μg/gであるが、約5μg/g組織のレベルの癌発現CEAが本発明に記載の方法を用いる治療に適している。
本発明で挙げられる治療薬は、本明細書に記載されているように、裸の抗体と共に別々の投与にも用いられる薬剤である。適当な治療薬細胞傷害性物質、放射性核種、イムノモジュレーター、光活性治療薬(例えば、色素原(chromagen)または色素)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫接合体、別の裸の抗体、ホルモン、またはそれらの組合せからなる群から選択することができる。治療薬としては、化学療法薬、例えば、ビンカアルカロイドおよび他のアルカロイド、アントラサイクリン、エピドフィロトキシン、タキサン、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗生物質、COX-2阻害薬、抗有糸***薬、抗血管新生およびアポトーシス薬、特にドキソルビシン、メトトレキセート、タキソール、CPT-11、カンプトテカン、およびこれらや他のクラスの抗癌薬由来の他のものなどが挙げられる。免疫接合体および抗体融合タンパク質の調製用の他の有用な癌化学療法薬としては、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレア、トリアゼン、葉酸類似体、COX-2阻害薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、白金配位錯体、ホルモン、毒素(例えば、RNアーゼ、シュードモナス外毒素)などが挙げられる。好ましい治療薬としては、治療を行う悪性腫瘍によって、DTIC、CPT-11、5-フルオロウラシル、タキソール、オクサリプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびビンクリスチン、またはそれらの組合せが挙げられる。適当な化学療法薬は、「REMINGTONの薬科学, 第19版(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,19th Ed.)」 (Mack Publishing Co. 1995)、および「GOODMAN AND GILMANの治療薬の薬理学的基礎, 第7版(GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7th Ed.)」(MacMillan Publishing Co. 1985)、並びにこれらの出版物の改訂版に記載されている。他の適当な化学療法薬、例えば、実験薬は、当業者に知られている。
患者に送達される裸のネズミ、ヒト化、キメラおよびヒトクラスIII抗CEA MAbは、1種類以上の薬学上許容可能なビヒクル、1種類以上の補助成分、またはこれらの幾つかの組合せを含んでなることができる。
1. 少なくとも1種類の抗CEAモノクローナル抗体(MAb)またはその断片と少なくとも1種類の治療薬とを含んでなる、組成物。態様1の組成物であって、上記の抗CEA MAbがクラスI、クラスIIまたはクラスIII抗CEA mAbであり、上記MAbがクラスIまたはクラスIIのMAbでありかつ顆粒球と反応するときに、上記MAbがMAbの一価形態であるもの。
モノクローナル抗体および細胞系
ヒト甲状腺髄様細胞系TTは、the American Type Culture Collectionから購入した。細胞は、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、およびL-グルタミン(2mM)を補足したDMEM (Life Technologies, Gaithersburg, MD)中で単層として成長させた。細胞は、トリプシン、0.2% EDTAを用いて分離した後は常法によって継代した。
腫瘍は、組織培養によって増殖させた2x108個の洗浄したTT細胞を皮下投与することによって6-8週齢の雌nu/nuマウス(Taconic Farms, Germantown, NY)で増殖させた。抗体を、外側尾静脈を介して腫瘍担持動物に静脈内投与した。投与した抗体の量および投与の時間についての詳細は、それぞれの研究についての結果の節に示している。結果は、個々の動物の腫瘍容積並びに平均値±SEとして示す。腫瘍の大きさを、カリパスを用いて腫瘍の長さ、幅および深さを毎週測定することによって観察した。腫瘍容積は、3個の測定値の積として計算した。統計学的比較をStudentのT検定を用いて行い、腫瘍容積と増殖曲線の下の面積を比較した。
前の研究では、裸のhMN-14とダカルバジン(DTIC)を、腫瘍の移植の2日後に100μgおよび25μg用量のDTIC (2、3および4日)、および2日目、次いで毎週投与した250μg用量のhMN-14を用いてTTに組み合わせて投与した。hMN-14と組み合わせた100μgのDTIC用量は、単独での治療より効果的であった(図1A)。しかしながら、100μgDTIC用量は応答が強すぎ、一方25μg用量は有効でなかった。意外なことには、MN-14単独およびDTIC単独での効果は相加的ではなかった。換言すれば、250μg hMN-14単独および100μgDTIC単独を用いる治療の結果を考慮すれば、250μg hMN-14および100μgDTICの併用がこのような顕著な効果を有するとは予測する者はなかったであろう。図1Aを参照されたい。
群1: 未処理。
群2. 50μg/用量のDTIC、2、3および4日目 (水曜日、木曜日および金曜日)。
群3. 75μg/用量のDTIC、2、3および4日目。
群4. 50μg/用量のDTIC、2、3および4日目と、hMN-14 (100μg/用量)を2、3、4、5、7、8、9、10、11、15および22日目、次いで動物が死亡するか、腫瘍容積が2.0cm3になるか、または研究を終了するまで7日毎に投与。
群5. 25μg/用量のDTIC、2、3および4日目と、hMN-14 (100μg/用量)を2、3、4、5、7、8、9、10、11、15および22日目、次いで動物が死亡するか、腫瘍容積が2.0cm3になるか、または研究を終了するまで7日毎に投与。
群6. hMN-14(100μg/用量を確認)、2、3、4、5、7、8、9、10、11、15および22日目、次いで動物が死亡するか、腫瘍容積が2.0cm3になるか、または研究を終了するまで7日毎に投与。
動物を生存について観察した。腫瘍および体重を毎週測定した。
群2および4: 0.5mg/ml溶液5mlを調製した。0.5mg/ml/マウスの100μlを、静脈内投与した。
群3および5: 0.75 mg/ml溶液5mlを調製した。0.75mg/ml/マウスの100μlを、静脈内投与した。
hMN-14の量を推定した。1mg/ml hMN-14 100μlを群4、5および6で腹腔内投与した。
出願人は、TTと呼ばれるヒトMTC細胞系を産生するCEA-およびカルシトニンのヒトMTC異種移植片を用いてMTCと放射能標識した抗CEA MAbの実験的放射線免疫療法のモデルを開発した([Stein, 1999 #82], 付表参照)。MTC腫瘍は、ヌードマウスで2x108個の細胞を皮下接種することによって定着させ、2-5週間成長させた後、MAbを投与した。次に、MN-14を用いて生体分布およびRAIT研究を行い、フローサイトメトリーによってTT細胞と反応することを示した。Ag8およびMu-9を両方とも、これらの研究におけるネガティブコントロールMAbとして用いた。約0.08gの小さめの腫瘍を用いる予備研究では、131I-MN-14の投与の7日後には、腫瘍1g当たりの投与量の百分率(%ID/g)は、同時に投与した125I-Ag8コントロールについて12.6%ID/gに過ぎないのに比較して、68.9%であった。大きめの腫瘍(ヌードマウスで5週間増殖; 平均腫瘍重量=0.404g)を用いたときには、125I-MN-14の投与から7日後に観察した腫瘍の% ID/gは12.4%であった。しかしながら、同時投与した88Y-MN-14の% ID/gは50. 5%であるか、または125I-MN-14より4.1倍高かった。腫瘍対血液、肺、肝臓、脾臓、および腎臓も125I-MN-14より88Y-MN-14での方が高かったが、腫瘍対骨比は両薬剤で同等であった。125I-MN-14と88Y-MN-14の生体分布データーを用いてそれぞれ131I-MN-14と90Y-MN-14の腫瘍線量測定を予測したときには、90Y-MN-14(115μCi)のMTDで送達された放射線吸収線量は、131I-MN-14のMTDで送達されたものより1.75倍高かった(275μCi) (4900 cGy対2800 cGy)。
ドキソルビシン、DTIC(ダカルバジン)、シクロホスファミド、およびビンクリスチンの4種類の薬剤をヌードマウスでのTT MTC異種移植片の成長に対するそれらの効果について、単独および組合せで評価した。用量は、mg/m2基剤でヒトに臨床投与されるそれぞれの薬剤の用量に基づいて選択した。動物を生存について観察し、腫瘍容積および体重を毎週測定した。図3は、この研究における動物についての腫瘍成長曲線を示す。個別に投与したところ、ドキソルビシン、DTIC、およびシクロホスホルアミドは有意な成長阻害を示すが、ビンクリスチンでは示さず、DTICによって引き起こされた成長遅延は他の薬剤のものより著しく長期間であった。それぞれの群についての倍化の近似的平均時間は、未処理では1週間、ドキソルビシンでは2.5週間、DTICでは7.5週間、シクロホスファミドでは3週間、ビンクリスチンでは1.5週間であった。ドキソルビシンとDTICを併用することにより、いずれかの薬剤単独と比較して効力が向上し、倍化の平均時間が10週間に増加した。しかしながら、ドキソルビシンとDTICの併用による効力の増加は、DTIC単独と比較して95% 信頼水準には達しなかった。AUC比較についてのP値は、下記の通りであり、ドキソルビシン+DTIC対ドキソルビシンについてはP<0.01であり、ドキソルビシン+DTIC対DTICについてはP<0.1であった。4薬剤法は倍化の平均時間を12週間まで伸長し、ドキソルビシンとDTICのいずれに対する比較でもP<0.01であった。
RAITと4薬剤併用
90Y-抗CEA MAb MN-14を用いるRAITと4剤併用を組み合わせる効果は、未処理マウスでのTTの成長を上記4剤法(ドキソルビシン、DTIC、シクロホスファミドおよびビンクリスチン)、RAITの最大許容線量(MTD)の100%(105μCi)、RAITのMTDの50%、およびRAITのMTDの50%と4薬剤の併用で処理したものと比較することによって評価した。図4は、様々な処理法で養生したマウスのTT腫瘍の成長曲線を示す。4処理群は総て、未処理動物と比較して効力が有意に向上した。未処理動物での倍化の近似的平均時間は1.5週間であったのに対して、4薬剤を用いる化学療法では平均倍化時間が10週間に伸び、RAIT単独ではそれぞれMTDの50%および100%で倍化時間が4週間および8週間となった。予想されたように、100% RAIT群および4薬剤療法による養生法はいずれも50% RAIT群より有意に良好であった。最も重要なことは、50% RAITと4薬剤による養生法の併用によって、いずれかの療法単独と比較して結果が改良され、平均倍化時間が約12.5週間に伸びた。併用治療と4薬剤による養生法の比較については、P<0.02であり、100% RAITとの比較については、P<0.01であった。
90Y-抗CEA MAb MN-14を用いるRAITとドキソルビシンおよびDTICからなる2剤併用の組合せ効果を、このMTC異種移植片モデルでも評価した。群についての近似的平均倍化時間は、未処理では1.5週間、ドキソルビシンとDTICの併用では8週間、RAITのMTDでは10週間、および2薬剤法の25-75%と組み合わせたRAITのMTDでは12週間を上回った。従って、RAIT単独は2薬剤法より効果的であり、最も重要なことは、RAITと2薬剤法の併用によりいずれかの療法単独と比較して改良された結果が得られたことである。併用治療と2薬剤法の比較については、P<0.005であり、RAIT単独との比較については、P<0.02であった。
以前の公表文献では、このモデルでのRAITとドキソルビシンの併用が報告されていたので(Stein et al., Clin Cancer Res., 5:3199s (1999)、Behr et al., Cancer Res. 57:5309 (1997))、RAITとドキソルビシンの併用法について直接比較を行った。直接比較は、RAITと4薬剤法の併用に対しても行った。いずれの治療法も、未治療動物と比較して有意な効力を生じた。RAITとドキソルビシンの併用群についての平均倍化時間は12週間であった。この研究では、RAITの完全なMTDを50%のドキソルビシンおよびDTICまたは4薬剤法と併用することにより、平均倍化時間は15週間を上回るまで伸び、これらの2群の間には統計学的有意差はなかった。これらの研究では、かなりの数の具体的応答が見られた。RAITとドキソルビシンの併用での治療後には、総数が10匹のマウスの中3匹では完全な応答、2匹では部分応答があり、5匹の動物は少なくとも4週間安定な疾患を有した。RAITと2薬剤の併用法では、具体的応答を増加し、12匹の動物の中10匹が完全応答および2匹が部分応答を示し、RAITと4薬剤併用治療法では、9匹のマウスの中7匹が完全応答を、2匹が部分応答を示した。
DTICは、単独で投与するときには最も効果的な化学療法薬であるので、RAITとDTICの併用の効力をRAITとドキソルビシンおよびDTICの併用と比較して評価した。治療法からドキソルビシンを省くことは、この薬剤によって毒性、特に既知の心臓毒性が加えられるのを防止するのに臨床応用上重要となる。図5に示されるように、ドキソルビシンとDTICまたはDTIC単独の化学療法をRAITと組み合わせて受けた2検討群は互いにほぼ同等であり、いずれも単一様相治療より有効である。AUC比較のためのP値は下記の通りであり、RAIT+DTIC対DTICについてP<0.01、RAIT+DTIC対RAITについてP<0.05であった。RAITとDTICの併用、およびRAITとドキソルビシンおよびDTICの併用群の平均倍化時間は、DTICおよびRAIT単独では、それぞれ7.5週間および9週間であったのと比較して、それぞれ15.5週間および14週間であった。従って、RAITとDTICの併用様相治療では、平均倍化時間がDTIC化学療法と比較して100%だけ伸びた。RAITとDTICの併用、およびRAITとドキソルビシンおよびDTICの併用群の間のAUCまたは対数ランク分析のいずれによっても、有意差は見られなかった。
裸のhMN-14を用いる療法
ヌードマウスでのTT腫瘍の成長に対する未標識hMN-14の効果を検討するため、腫瘍細胞投与から1日後または7日後にhMN-14を単回投与で静脈内投与した。図6は、未処理コントロールと比較した0.5mg hMN-14/マウスを投与した動物の腫瘍成長曲線を示す。未治療群は16匹の動物を含み、2つの治療群はそれぞれ10匹の動物を含んだ。未治療群と腫瘍投与から1日後に治療した群では、有意な成長遅延が観察された。平均腫瘍サイズの有意差(p<0.05)は、32日-93日に見られた。32日と60日の間では、未治療動物と比較してMN-14を投与した群で腫瘍のサイズが64-70%抑制された。11日目の群と未治療動物での平均腫瘍サイズには、有意差はなかった。成長曲線の下の面積のt検定分析により、腫瘍成長の有意な遅延も見られた。腫瘍投与から1日後に治療した群と比較して未治療群についてはP<0.05であったが、腫瘍投与から7日後に治療した群についてはP<0.05とはならなかった。
図7は、抗腫瘍応答の特異性についての検討結果をまとめている。未標識hMN-14のヌードマウスにおけるTT腫瘍の成長に対する効果を、ネガティブコントロールヒト化MAb、hLL2 (抗-CD22)、およびネズミMN-14の効果と比較した。MAb (0.5mg/マウス)をTT細胞の1日後に(静脈内)投与した後、更に1週間毎に3週間0.5mg/マウスの用量を投与した。15匹の動物群を検討した。0.5mg hMN-14の投与からの最初の検討で観察された成長阻害は、この検討で確認された。hMN-14および未治療群の間の平均腫瘍サイズの有意差(p<0.05)は、23日目に初めて観察された。37日目には、hMN-14で治療した群の平均腫瘍容積は、未治療コントロール動物の42.7%であった。ネズミMN-14での治療では、hMN-14と同様な結果が得られた。hLL2を用いる治療では腫瘍成長を遅らせず、代わりに小さな(有意でない)成長速度の増加が見られた。例えば、37日目には、hMN-14で治療した腫瘍の87%は、未治療の40%およびhLL2治療群の29%と比較して、0.5cm3未満であった。 成長曲線の下の面積のt検定分析は、未治療群とhMN-14またはネズミMN-14で治療した群との間に有意差(p<0.05)を示したが、hLL2を投与した群ではなかった。その上、hMN-14群はhLL2群と有意差があったが、ネズミMN-14を投与した動物とは有意差はなかった。
未標識のhMN-14の用量のヌードマウスでのTT腫瘍の成長に対する効果を検討するため、増加用量のhMN-14を評価した。抗体用量をTT細胞の1日後に投与した後、検討を終了するまで毎週投与した。毎週用量は、6匹のマウスの群で0.125mg-2.0mg hMN-14/マウスであった。未治療群と総ての治療群の間で、平均腫瘍サイズと成長曲線の下の面積の有意差が観察された(図8)。例えば、21日目と49日目では、2つの最低hMN-14処理群における平均腫瘍容積は、未治療動物での腫瘍サイズの27-40%であった。0.125mgおよび0.25mgの低用量で治療すると、高用量で治療したときより効果的であると思われたが、その差は統計学的に有意とはならなかった。
ヌードマウスでのTT腫瘍の成長に対するTT投与およびhMN-14の初期用量の時期の効果を、MAbの投与の日を変更することによって評価した。hMN-14 (0.25 mg)をTT細胞の投与から1、3または7日後に投与した後、検討を終了するまで毎週投与した。7-8匹の動物群を検討した。結果を、図9にまとめている。未治療群と総ての3つの治療群では、平均腫瘍サイズ(p<0.05)に有意差が見られた。しかしながら、未治療マウスと7日後治療群との平均腫瘍サイズの差は、28日後の1時点だけでしか有意でなかった。1日後に治療したマウスは21-77日後とは有意差を生じ、3日後に治療したマウス21-70日毎は有意差を生じた。成長曲線の下の面積のt検定分析は、未治療群と比較してTT細胞の投与から1または3日後にhMN-14で治療した群について有意な成長阻害を示した。この分析は、未治療群と7日後に治療した群との間の差について95%信頼限界に達しなかった(p=0.057、5週間)。
裸のhMN-14がDTICの効果を増すことができるかどうかを検討するため、TT担持ヌードマウスに未標識MAbの投与の経路と組み合わせてDTIC(75μg/用量)を投与した。DTICは、TT細胞を皮下投与してから2日後に初めて1経路として75μg/用量で3日連続して投与した。hMN-14 MAb治療は、DTICの最初の投与と同じ日に100μg/用量/日で開始し、最初の2週間は5日間、次いで毎週2回行った。腫瘍成長の有意な遅延は、これらのMAb療法または化学療法単独のいずれかの計画によって生じた(図10)。hMN-14のこの計画と組み合わせたDTICの75μg用量、いずれか単独での治療より有意に効果的であった(P<0.02)。7週間後では、75μgDTIC単独群での1/10、および未治療およびMAb単独群での0/10と比較して、75μgDTIC+MAb群の8/10のマウスでは触診可能な腫瘍がなかった。7週間後の平均腫瘍容積は、0.018+0.039cm3 (75μgDTIC+hMN-14)、0.284+0.197cm3 (75μgDTIC)、0.899+0.545cm3 (hMN-14)、および1.578+0.959cm3 (未処理)であった。
この実験では、ヒト化、裸の抗CEA、hMN-14抗体(hMN-14)単独と、化学療法との併用の結腸癌成長に対するイン・ビトロおよびイン・ビボ効果を開示する。
抗体産生 The CDR移植した(ヒト化)MN-14 (hMN-14) 抗-癌胎児性抗原(CEA) (Sharkey, R.M., et al., Cancer Res, 55:5935-5945, 1995)、並びにネズミMN-14および異なるCEAエピトープをターゲッティングする他の抗体(NP1、NP3、MN3、MN15 (Sharkey, R. M., et al., Cancer Res, 50:2823-2831, 1990)は、プロテインAおよびイオン交換クロマトグラフィー(Q-Sepharose; Pharmacia, Piscataway, NJ)によって精製した。純度は、免疫電気泳動、還元および非還元条件を用いるポリアクリルアミドゲル電気泳動、およびサイズ排除高圧液体クロマトグラフィーによって試験した。
CEA陽性GW-39肺内微小転移モデルを用いて生存療法研究を行った(Sharkey, R.M., et al., J Natl Cancer Inst., 83:627-632, 1991 ; Blumenthal, R. D., et al., Cancer Res, 52:6036-6044, 1992)。保存しておいた皮下GW-39ヒト結直腸腫瘍を用いて、10%または5%細胞懸濁液を調製した。細胞(30μl)を尾静脈に静脈内投与した。HuMN-14 IgGを、細胞移植の0日または3日後に開始し、毎日14日間、その後は週2回ずつ研究期間中100μg/日で投与した。CPT-11を、細胞移植の0日または3日後に開始して160μg/日の用量で5日間腹腔内に投与した(MTDの20%)。幾つかの研究については、保存GW-39腫瘍は、100,000UのIFN-γを一日2回ずつ4日間投与してCEA発現をアップレギュレーションしたマウスから得て(Greiner, J.W., et al., 16:2129-2133, 1996)、これは上記のように免疫組織学によって確認した(Blumenthal, R.D., et al., Int. J Cancer, 51:935-941, 1992)。体重を毎週観察し、動物の生存を記録した。結果をKaplan-Meir試験を用いて解析し、中央生存時間を決定した。
hMN14誘導化学感作の効果は、イン・ビボ並びにイン・ビトロで明らかであった。GW-39肺内微小転移を有するマウスの生存曲線は上記と同様であり、未処理またはhMN14単独(100μg/日 x 14日、および検討期間中週2回)、10% MTDのCPT-11 (80μg/日 x 5日)単独または両モダリティーを一緒に投与した。治療は、細胞移植の日に開始した(30μlの10% GW-39細胞懸濁液)。それぞれの治療群は10匹のマウスで始め、検討を2回繰り返した。結果は、hMN-14とCPT-11をGW-39肺微小転移を有するヌードマウスに同時投与したところ、生存はいずれの単独モダリティーの効果をも上回って増加した。CPT-11を10% MTDで投与したところ、56日から63日まで中央生存時間が1週間増加した(p<0.05)。0日目にhMN-14とCPT-11を両方とも投与した動物の中央生存時間は、さらに2週間77日まで増加した(p<0.005、未処理マウスと比較)。最大抗体付着が投与後3日目に起こるので、hMN-14治療をCPT-11の3日前に開始して、このような投与が組合せモダリティー治療法の治療効果がイン・ビボでの高抗体摂取および化学感作を行うことによってさらに高まるかどうかを決定した。結果は、hMN-14で3日間前処理を行った後CPT-11を投与したものでは、3日目にCPT-11単独投与では中央生存時間が70日であったのと比較して、中央生存時間が105日まで増加した(p < 0.001)。この研究では、hMN-14とCPT-11の同時投与が、中央生存時間が70日であったのに対して0日目にCPT-11単独の場合が中央生存時間が63日でありまたは未処理マウスでは中央生存時間が35日であったことから明らかなように、優れていた。結果は、10% GW-39細胞懸濁液の代わりに5%GW-39細胞懸濁液を用いた実験についても同様であった。
更なる実験では、GW-39保存腫瘍(10% GW-39細胞懸濁液)のインターフェロン-γ(IFNγ)による予備治療の結果として、CEAを高レベルで発現するGW-39腫瘍を有するマウスで一緒に開始したhMN-14とCPT-11の組合せ治療を評価した。裸の CEA抗体(hMN-14)の抗癌効果を高めるインターフェロン-γを含む実験は、下記のようにして行った。
動物モデルにおける低および高(上記のように、インターフェロン-γによって誘導される)CEA発現腫瘍細胞に対する裸のhMN-14 CEA Mabの効果を比較した。結果は、腫瘍細胞でのCEA抗原の発現増加は抗CEA抗体の効力向上と相関することを示している。比較研究の結果を、図21に示す。従って、インターフェロン-γの予備治療は、癌の治療における抗CEA抗体療法の効力を高めるのに有用である。
JRは、S状結腸癌の発見および除去の時点で見出された肝臓への転移を減少させる目的で5-フルオロウラシルとロイコボリンによる化学療法を受けている62歳の男性である。発表時の癌胎児性抗原(CEA)の血漿価は34ng/mlであり、肝臓のコンピューター断層撮影法は、右葉に直径2-4cmの数個の小さな病巣を示しているが、他の放射線医学的所見は正常である。ヒト化抗CEAIgG1、hMN-14モノクローナル抗体による免疫療法を、週単位で4週間、300 mg/m2の静脈内用量で2時間かけて輸液した。hMN-14療法の1週間前、患者に200 μg/m2のGM-CSF(sargamostim, Leukine(登録商標))を3日間間隔を置いて2回皮下投与し、週2回ずつhMN-14療法の4週間継続した。これらの4週間後、hMN-14とGM-CSFを両方とも同用量で2週間毎にさらに3ヶ月間投与するがGM-CSFの用量は250μg/m2まで増加させる。ヒト化CEA抗体のそれぞれの投与前に、患者にジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)) 50mg経口およびアセトアミノフェン(Tylenol(登録商標)) 500mg経口を投与した。この時点で、患者を再登場させ、肝臓転移についてCT測定を行い、身体の残りの部分を様々な放射線走査を行う。血液を採取して化学分析と血中CEA価の測定も行う。肝臓以外に疾患の部分は見られないが、肝臓における測定可能な腫瘍の直径の和は40%減少していると思われ、患者の血中CEA価は18ng/mlまで減少し、治療応答を示している。hMN-14については200 mg/m2およびGM-CSFについては250μg/m2で2週間毎に投与したhMN-14およびGM-CSFによる免疫療法では、更に2ヶ月間投与し、再検査では、肝臓腫瘍の直径の和が更に減少しCEA価は10ng/mlまで低下している。腫瘍減少は予備治療ベースラインに対して>65%と測定されるので、この療法は部分的応答を行うものと考えられる。この後、投与頻度を減少させ、次の6ヶ月間は月1回ずつとしたが、総ての検討は疾患に変化がないことを示している。次に、患者を更に10ヶ月間追跡し、部分的緩解のままであり、この療法に対する副作用は見られず、一般的には疾患の症状は何もない。
STは、原発性腫瘍の切除後に結腸癌が肝臓と肺へ転移した52歳の女性である。患者に、ヒト化抗CEAモノクローナル抗体IgG1を添加すること以外はGramont計画(A. de Gramont et al, J Clin Oncol. 2000; 18:2938-1947)に基づく化学療法および免疫療法の併用法を行う。抗体を点滴する前に、患者にジフェンヒドラミン(Benadryl(登録商標)) 50mg経口およびアセトアミノフェン(Tylenol(登録商標)) 500mg経口を投与する。ロイコボリン(200mg/m2/日)を2時間輸液した後、5-フルオロウラシル(400mg/m2/日)のボーラス投与と5-フルオロウラシル(600mg/m2/日)の22時間連続輸液を2連続日2週間毎に行い、一緒にオクサリプラチン85mg/m2を5%デキストロース250mlでの2時間輸液としてロイココリンと同時に1日目に投与する(FOLFOX4計画)。患者には、5-ヒドロキシルトリプタミン-3-受容体拮抗薬と共に嘔吐防止薬も投与する。この2週間の化学療法サイクルの1週間前に、hMN-14モノクローナル抗CEA抗体を200 mg/m2の用量で2時間かけて点滴し、2週間の化学療法サイクルのそれぞれの週に反復し、その後、次の月については毎週別の化学療法サイクルを毎週行う。また、G-CSF (フィルグラスチム(filgrastim), Neupogen(登録商標)) 5 μg/kg/日を、第二の化学療法サイクルと共に開始して毎週1回皮下投与し、この用量でhMN-14抗体による免疫療法の期間、次の3ヶ月間継続した。総数が5サイクルの化学療法は、hMN-14抗体およびフィルグラスチムの連続投与である。その後、hMN-14とフィルグラスチムの投与を同用量で2週間毎に次の3ヶ月間行い、化学療法は行わない。患者を2ヶ月後に検査したところ、肝臓と肺の転移はコンピューター断層撮影法によれば、治療前に行った測定と比較して、肝臓と肺で測定した疾患の>80%が縮小していることを示している。血中CEA価も、治療前のレベルの63ng/mlから9ng/mlへ低下している。さらに6ヶ月間追跡を行ったが、疾患は安定していると思われ、新たな病巣は見られずまた肝臓と肺に残っている疾患の増加も見られない。患者の主な毒性は末梢感覚神経
障害であり、咽頭知覚不全(laryngeopharyngeal dysesthesia)である。患者は、化学療法サイクル中に下痢、粘液症(mucositis)、悪心および嘔吐を示したが、これらは極端なものではない。患者は免疫療法のみを行うときには副作用を全く示さず、有意なレトリクション(retriction)はなかった。
図16は、進行結腸癌モデルでの裸のhMN-14 CEA MabおよびCPT-11治療の効果を示す。hMN-14を、マウスに腫瘍移植の0日後から開始して、100μg/日の用量で14日間、次に2回/週ずつ投与した。CPT-11を60μg/日で5日間投与した。これらの条件下では、hMN-14自体の効果は明らかではなく、CPT-11の僅かな効果のみが見られた(p<0.05)。しかしながら、CPT-11の中央生存時間が63日間であり、併用療法中央生存時間が77日間であるのを比較することによって明らかなように、hMN-14はCPT-11の効果を増加させる(p<0.005)。hMN-14 CEA MabとCPT-11の併用療法は、進行ヒト結腸腫瘍転移を有する動物の生存を有意に引き延ばす。
図17は、低腫瘍負荷癌モデル(low tumor burden cancer model)における裸のhMN-14 CEA MabとCPT-11治療の効果を示す。5%腫瘍細胞懸濁液を用いる減少した腫瘍負荷モデルで、CPT-11、hMN-14単独、およびhMN-14とCPT-11の併用療法を比較した。投薬量は、実施例14に示した通りである。これらの条件下では、hMN-14単独の明らかな効果はなかった。CPT 11単独では、中央生存時間は70日となった。対照的に、併用療法では、中央生存時間が91日となった(p<0.025)。hMN-14とCPT-11の併用では、ヒト結腸癌の転移モデルでの低腫瘍負荷を有する動物の生存は有意に伸長する。
図18は、癌モデルでのCPT-11治療の3日前に行った裸のhMN-14 CEA Mabによる予備治療の効果を示す。5%腫瘍細胞懸濁液を用いる減少した腫瘍負荷モデルで、CPT-11、hMN-14単独、およびhMN-14とCPT-11との併用療法であって、hMN-14をCPT-11の3日前に投与したものを比較した。投薬量は、実施例14に示した通りである。hMN-14単独は、これらの条件下で中央生存時間を21%増加した(p<0.05)。CPT 11単独は、生存を76%増加した(p<0.001)。対照的に、併用療法であって、hMN-14をCPT-11の3日前に投与するものは、中央生存時間をCPT-11単独より更に58%増加した(p<0.001、CPT-11単独と比較)。hMN-14による予備治療は、ヒト結腸癌の転移モデルでの低腫瘍負荷を有する動物の生存を有意に引き延ばす。
図19は、ヒト結腸癌モデルでの裸のhMN-14 CEA MabとCPT-11の様々な投与計画の比較を示す。hMN-14をCPT-11の3日前に投与するのが、最も効果的である。投薬量は、実施例14に示した通りである。順序を逆にすると(CPT-11をhMN-14の3日前に投与)、または両者を同時に一緒にして投与すると、中央生存時間70日は未治療コントロール群(35日)より増加しているが、CPT-11の3日前にhMN-14で予備治療を行った場合の中央生存時間105日より有意に小さい。
図20は、ヒト結腸癌モデルでの裸のhMN-14 CEA Mab療法に対するGM-CSF予備治療の効果を示す。GM-CSFを、1μg/マウス/日の用量で-4、-3、-2および-1日に投与した。腫瘍細胞を、hMN-14投与と共に0日目に移植した。他の投薬量は、実施例14に示した通りである。GM-CSF予備治療は、GM-CSF単独またはhMN-14単独と比較して中央生存時間を統計学的に有意に増加した(p<0.002)。
Claims (22)
- 少なくとも1種類の裸のクラスIII抗癌胎児性抗原(抗CEA)モノクローナル抗体またはその抗原結合断片と、少なくとも1種類の治療薬とを含んでなる癌治療用組成物であって、
前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、通常の交差反応性抗原(NCA)および胎便抗原(MA)とは反応せず、かつ、IgG1ヒト定常領域を有する裸のヒト化もしくはヒト抗体、またはその抗原結合断片であり、かつ
アミノ酸配列KASQDVGTSVAを含んでなるCDR1、アミノ酸配列WTSTRHTを含んでなるCDR2、およびアミノ酸配列QQYSLYRSを含んでなるCDR3を含んでなる軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と、アミノ酸配列TYWMSを含んでなるCDR1、アミノ酸配列EIHPDSSTINYAPSLKDを含んでなるCDR2、およびアミノ酸配列LYFGFPWFAYを含んでなるCDR3を含んでなる重鎖可変領域のCDRとを含んでなり、
前記治療薬が、DTIC;CPT-11;GM-CSF;オクサリプラチン、G-CSF、5-フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合わせ;ならびに、それらの組み合わせからなる群から選択されるものであり、かつ
前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片および治療薬が、同時にまたは逐次に投与される、組成物。 - 前記癌が、甲状腺髄様癌または結腸直腸癌である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療薬が、DTICおよび/またはCPT-11である、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療薬がDTICではない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が完全ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、該完全ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、ネズミ抗CEAモノクローナル抗体の抗CEA結合特異性を保持している、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片がMN-14抗体またはその抗原結合断片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記MN-14抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化MN-14抗体またはその抗原結合断片であり、該ヒト化MN-14抗体またはその抗原結合断片の軽および重鎖可変領域の枠組構造領域(FR)が、ネズミMN-14モノクローナル抗体の相当するFRから置換された少なくとも1種類のアミノ酸を含んでなる、請求項6に記載の組成物。
- 前記抗原結合断片がF(ab')2、Fab'、Fab、FvおよびscFvからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 裸の抗体またはその抗原結合断片、細胞傷害性物質、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、血管新生阻害因子、アポトーシス因子、アルカロイド、COX-2阻害薬、抗生物質、およびサイトカインからなる群から選択される第二の治療薬をさらに含んでなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記裸の抗体またはその抗原結合断片が、EGP-1、EGP-2、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、PAM-4、KC4、TAG-72、EGFR、EGP-2、HER2/neu、BrE3、Le-Y、A3、A33、Ep-CAM、AFP、Tn、Thomson-Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、テネイシン、フィブロネクチン、腫瘍血管新生抗原、Ga733、またはそれらの組合せと反応性であるモノクローナル抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されるヒト化、キメラ、ヒト、またはネズミモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項9に記載の組成物。
- 前記MN-14抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化MN-14抗体またはその抗原結合断片であり、かつ注入用量当たり100-600mgタンパク質の投薬量で投与される、請求項6に記載の組成物。
- 前記MN-14抗体またはその抗原結合断片が、注入用量当たり300-400mgタンパク質の投薬量で投与される、請求項11に記載の組成物。
- 抗体融合タンパク質と、治療薬とを含んでなる、癌治療用組成物であって、
前記抗体融合タンパク質が、二つ以上の抗体またはその抗原結合断片を含んでなり、かつ
少なくとも一つの抗体またはその抗原結合断片が、裸のクラスIII抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、
該抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、通常の交差反応性抗原(NCA)および胎便抗原(MA)とは反応せず、かつ、IgG1ヒト定常領域を有する裸のヒト化もしくはヒト抗体またはその抗原結合断片であり、かつ
アミノ酸配列KASQDVGTSVAを含んでなるCDR1、アミノ酸配列WTSTRHTを含んでなるCDR2、およびアミノ酸配列QQYSLYRSを含んでなるCDR3を含んでなる軽鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)と、アミノ酸配列TYWMSを含んでなるCDR1、アミノ酸配列EIHPDSSTINYAPSLKDを含んでなるCDR2、およびアミノ酸配列LYFGFPWFAYを含んでなるCDR3を含んでなる重鎖可変領域のCDRとを含んでなり、
前記治療薬が、DTIC;CPT-11;GM-CSF;オクサリプラチン、G-CSF、5-フルオロウラシルおよびロイコボリンの組み合わせ;ならびに、それらの組み合わせからなる群から選択されるものである、組成物。 - 前記癌が、甲状腺髄様癌または結腸直腸癌である、請求項13に記載の組成物。
- 前記治療薬が、DTICおよび/またはCPT-11である、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片がhMN-14抗体またはその抗原結合断片である、請求項13〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗CEAモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、CEAのクラスIIIエピトープまたはCD66eに結合するものある、請求項13〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、CEAとは異なる抗原と結合する、少なくとも一つの抗体またはその抗原結合断片を含んでなる、請求項13〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、CD66a-dまたはNCA50/9と結合する少なくとも一つの抗体またはその抗原結合断片を含んでなる、請求項13〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が、hMN-3抗体、MN-6抗体、hMN-15抗体およびそれらの抗原結合断片からなる群から選択される少なくとも一つの抗体またはその抗原結合断片を含んでなる、請求項13〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 裸の抗体またはその抗原結合断片、細胞傷害性物質、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、血管新生阻害因子、アポトーシス因子、アルカロイド、COX-2阻害薬、抗生物質、およびサイトカインからなる群から選択される第二の治療薬をさらに含んでなる、請求項13〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記裸の抗体またはその抗原結合断片が、EGP-1、EGP-2、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、PAM-4、KC4、TAG-72、EGFR、EGP-2、HER2/neu、BrE3、Le-Y、A3、A33、Ep-CAM、AFP、Tn、Thomson-Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGF、テネイシン、フィブロネクチン、腫瘍血管新生抗原、Ga733、またはそれらの組合せと反応性であるモノクローナル抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されるヒト化、キメラ、ヒト、またはネズミモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項21に記載の組成物。
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