JP4787503B2 - Method for producing solid preparation - Google Patents
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本発明は固形製剤の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、服用後薬物が胃で分解を受けることがなく、かつ腸壁に付着することにより、該薬物が持続的に吸収される性質を有する、上下面の面積がそれぞれ７〜２００，０００μｍ2の微小固形製剤を、外観が良好で成分の変質もなく、効率よく製造する方法に関するものである The present invention relates to a method for producing a solid preparation. More specifically, in the present invention, the area of the upper and lower surfaces is such that the drug is not decomposed in the stomach after taking and adheres to the intestinal wall, whereby the drug is continuously absorbed. The present invention relates to a method for efficiently producing a fine solid preparation of ˜200,000 μm 2 with good appearance and no alteration of ingredients.
薬効成分の放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そこで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製剤の形態などの面から種々の検討がなされている。
一方近年、高い薬理活性を有する薬剤が数多く開発されているが、バンコマイシンに代表されるペブチド系抗生物質やペニシリン系抗生物質などは、通常の投与法では吸収部位である腸に到達するまでの途上で分解され、あるいはバイオアベイラビリティが低下するため、大部分が利用されずに体内から排出される。
Controlled release formulations of medicinal ingredients (especially sustained-release preparations) can maintain the efficacy of medicinal ingredients and reduce the number of administrations, and reduce the side effects by suppressing the rapid rise in the concentration of medicinal ingredients in the blood. It has the advantage of keeping the blood concentration constant for a long time. Thus, various studies have been made on controlled-release preparations from the viewpoints of medicinal ingredients, formulation, formulation form, and the like.
On the other hand, in recent years, many drugs with high pharmacological activity have been developed, but peptide antibiotics such as vancomycin and penicillin antibiotics are in the process of reaching the intestine, which is the absorption site in the usual administration method. Most of it is excreted from the body without being used because it is decomposed by or degraded bioavailability.
従来から、経口投与によるバイオアベイラビリティや薬効成分の持続的吸収を向上するため、薬物含有層と難水溶性の層を積層した２層構造の製剤、あるいはさらに消化管壁への付着を図るための生体接着性物質の層を積層した製剤などが開発されている。そして、このような固形製剤の製造方法として、難水溶性ポリマーのフィルムに作製した窪みに、薬液、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーのフィルムを貼り合わせてシールし、それを種々の口径（例えば約３ｍｍ）のパンチャーなどで打ち抜くことにより、微小な固形製剤を得る方法が提案されている。（例えば、特許文献１参照。）。
しかしながら、特許文献１に記載された方法では、３００μｍ以下程度の微小な径を有する製剤を製造しようとした場合、端面を精度良く加工することが難しく、外観が良好な製剤を得ることができないという問題があった。
また、微小な径を有する製剤を精度良く加工するには、レーザなどを照射して切断するなどの物理的手法やダイシングなどの機械的手法が考えられるが、光や熱の発生に伴って化学反応が生起する可能性があり、切断端面において各層を構成する成分が変質するおそれがあった。
Conventionally, in order to improve bioavailability by oral administration and sustained absorption of medicinal ingredients, it has a two-layered structure consisting of a drug-containing layer and a poorly water-soluble layer, or to adhere to the digestive tract wall. Formulations in which layers of bioadhesive substances are laminated have been developed. And, as a method for producing such a solid preparation, after filling a recess made in a poorly water-soluble polymer film with a drug solution, a drug powder, etc., the enteric polymer film is bonded and sealed, There has been proposed a method of obtaining a fine solid preparation by punching with a puncher having a caliber (for example, about 3 mm). (For example, refer to Patent Document 1).
However, in the method described in
In addition, in order to process a preparation with a minute diameter with high accuracy, a physical method such as cutting by irradiating a laser or the like and a mechanical method such as dicing can be considered. There is a possibility that a reaction occurs, and there is a possibility that the components constituting each layer may be altered on the cut end face.
本発明は、このような状況下で、服用後薬物が胃で分解を受けることがなく、かつ腸壁に付着することにより、該薬物が持続的に吸収される性質を有する、上下面の面積がそれぞれ７〜２００，０００μｍ2の微小固形製剤を、外観が良好で成分の変質もなく、効率よく製造する方法を提供することを目的とするものである。 Under such circumstances, the present invention provides an area of upper and lower surfaces that has a property that the drug is not decomposed in the stomach after taking and adheres to the intestinal wall, whereby the drug is continuously absorbed. Is intended to provide a method for efficiently producing a fine solid preparation of 7 to 200,000 μm 2 with good appearance and no alteration of the components.
本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、シート状基材上に、薬物層を含む特定の構成の２層積層体又は３層積層体を形成したのち、該積層体のみに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状に切り溝を入れ、次いで、この切り溝部分を拡げ、その状態にて該積層体の最上層部及び前記切り溝部分にバリア剤ペーストを塗布、乾燥してバリア層を形成し、さらにこのバリア層側から、前記切り溝と同じ位置及び同じ深さに切り溝を入れ、バリア層で被覆された複数の微小積層体に分割したのち、分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離することにより、その目的を達成し得ることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors formed a two-layer laminate or a three-layer laminate having a specific structure including a drug layer on a sheet-like substrate, A kerf is cut into a predetermined shape having an area of 7 to 200,000 μm 2 only in the laminate, and then the kerf is expanded, and in this state, a barrier is formed on the uppermost layer of the laminate and the kerf. Apply and dry the agent paste to form a barrier layer. From this barrier layer side, cut the groove at the same position and the same depth as the groove, and divide it into multiple micro-layers covered with the barrier layer. Then, it discovered that the objective could be achieved by peeling the some divided | segmented micro laminated body from a sheet-like base material. The present invention has been completed based on such findings.
すなわち、本発明は、 That is, the present invention
（１）（ａ）シート状基材上に、直接又は離型層を介して、腸溶性層、粘着剤層及び薬物層を順次形成して３層積層体を作製する工程、
（ｂ）前記積層体の薬物層側から、シート状基材表面に実質上達する深さに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状に切り溝を入れる工程、
（ｃ）前記切り溝部分を拡げ、その状態にて薬物層上及び該切り溝部分にバリア剤の溶液又はペーストを塗布、乾燥してバリア層を形成する工程、
（ｄ）前記バリア層側から、前記切り溝と実質上同じ位置及び同じ深さに切り溝を入れ、バリア層で被覆された複数の微小積層体に分割する工程、及び
（ｅ）前記分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離する工程、
を有することを特徴とする固形製剤の製造方法、
（２）前記（ａ）工程における腸溶性層、粘着剤層及び薬物層を、それぞれ腸溶性溶液又はペースト、粘着剤の溶液又はペースト及び薬物の溶液又はペーストを用いて行う上記（１）項に記載の固形製剤の製造方法、及び
（３）前記（ｃ）工程における切り溝部分を拡げる操作を、連続走行するウエブに、（ｂ）工程で得られた切り溝を有する積層体が接着されてなるシート状基材を載せてローラ上で屈曲させることにより行う上記（１）または（２）項に記載の固形製剤の製造方法、
（４）前記ローラが紡錘状である上記（３）に記載の固形製剤の製造方法、
を提供するものである。
( 1 ) ( a ) A step of producing a three-layer laminate by sequentially forming an enteric layer, an adhesive layer and a drug layer on a sheet-like substrate directly or via a release layer,
(B) cutting the groove into a predetermined shape having an area of 7 to 200,000 μm 2 from the drug layer side of the laminate to a depth substantially reaching the surface of the sheet-like substrate;
(C) expanding the kerf portion, and applying a solution or paste of a barrier agent on the drug layer and the kerf portion in that state and drying to form a barrier layer;
(D) cutting the groove from the barrier layer side at substantially the same position and the same depth as the groove, and dividing it into a plurality of microlaminates covered with the barrier layer; and (e) the divided Removing a plurality of microlaminates from the sheet-like substrate,
A method for producing a solid preparation characterized by comprising:
( 2 ) In the above item ( 1 ), the enteric layer, the pressure-sensitive adhesive layer, and the drug layer in the step ( a ) are performed using an enteric solution or paste, a pressure-sensitive adhesive solution or paste, and a drug solution or paste, respectively. method for producing a solid preparation according, and an operation to widen the kerf portion in (3) the step (c), the web to be continuously running, are bonded laminated body having a kerf obtained in step (b) The method for producing a solid preparation according to the above (1) or (2), wherein the sheet-like base material is placed and bent on a roller,
( 4 ) The method for producing a solid preparation according to the above ( 3 ), wherein the roller has a spindle shape.
Is to provide.
本発明によれば、服用後薬物が胃で分解を受けることがなく、かつ腸壁に付着することにより、該薬物が持続的に吸収される性質を有する、上下面の面積がそれぞれ７〜２００，０００μｍ2の微小固形製剤を、外観が良好で成分の変質もなく、効率よく製造する方法を提供することができる。
また、本発明の方法によれば、屈曲可能なシート状基材を用いることにより、切断装置の刃部における刃厚及びピッチを可変することなく、切り幅（サイズ）を種々設定することができる。
According to the present invention, after taking a drug, the area of the upper and lower surfaces has a property that the drug is not absorbed in the stomach and adheres to the intestinal wall, so that the drug is continuously absorbed. It is possible to provide a method for efficiently producing a fine solid preparation having a thickness of 1,000,000 m 2 with good appearance and no alteration of components.
Further, according to the method of the present invention, by using a bendable sheet-like base material, various cutting widths (sizes) can be set without changing the blade thickness and pitch at the blade portion of the cutting device. .
本発明の固形製剤の製造方法は、（ａ）又は（ａ’）シート状基材上に薬物層を含む２層又は３層積層体を形成させる工程、（ｂ）前記積層体のみに切り溝を入れる工程、（ｃ）バリア層を形成する工程、（ｄ）バリア層で被覆された複数の微小積層体に分割する工程、及び（ｅ）分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離する工程を有している。
次に、各工程について説明する。
［（ａ）又は（ａ’）工程］
（ａ）工程は、シート状基材上に、直接又は離型層を介して、粘着剤層及び薬物層を順次形成して２層積層体を作製する工程であり、（ａ’）工程は、シート状基材上に、直接又は離型層を介して、腸溶性層、粘着剤層及び薬物層を順次形成して３層積層体を作製する工程である。
この（ａ）、（ａ’）工程におけるシート状基材については、屈曲性を有し、基材としての適度の機械的強度を有するものであればよく、特に制限されず様々な素材からなるものを用いることができる。
The method for producing a solid preparation of the present invention comprises (a) or (a ′) a step of forming a two-layer or three-layer laminate including a drug layer on a sheet-like substrate, and (b) a kerf only in the laminate. (C) a step of forming a barrier layer, (d) a step of dividing the plurality of microlaminates covered with the barrier layer, and (e) a plurality of the divided microlaminates into a sheet-like base material The process which peels from.
Next, each step will be described.
[(A) or (a ′) step]
The step (a) is a step in which a pressure-sensitive adhesive layer and a drug layer are sequentially formed on a sheet-like substrate directly or via a release layer to produce a two-layer laminate, and the step (a ′) In this step, an enteric layer, an adhesive layer and a drug layer are sequentially formed on a sheet-like substrate directly or via a release layer to produce a three-layer laminate.
The sheet-like base material in the steps (a) and (a ′) may be any material as long as it has flexibility and appropriate mechanical strength as the base material, and is not particularly limited. Things can be used.
前記シート状基材としては、例えば各種のプラスチック製やエラストマー製の基材、あるいは紙基材を挙げることができる。プラスチック製基材としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル系樹脂等からなるフィルムやシートが好ましく挙げられ、エラストマー製基材としては、例えばポリスチレン系、ポリオレフィン系、ポリエステル系などの熱可塑性エラストマーからなるフィルムやシート、天然ゴムや合成ゴムからなる加硫フィルムやシート等が挙げられる。紙基材としては、例えば上質紙、グラシン紙、コート紙、あるいはこれらの紙基材にポリエチレンなどの熱可塑性樹脂をラミネートしたラミネート紙等が挙げられる。
シート状基材がプラスチック製やエラストマー製である場合、その厚さは特に制限はないが、通常２０〜３００μｍ、好ましくは３０〜２００μｍである。また、紙基材である場合、その坪量は、通常４０〜１２０ｇ／ｍ2程度である。
これらのシート状基材には、該基材の種類やその上に設けられる層の種類などに応じて、適宣シリコーン樹脂などからなる離型層を設けることができる。
Examples of the sheet-like base material include various plastic and elastomer base materials, and paper base materials. Preferred examples of the plastic substrate include films and sheets made of polyolefin resins such as polyethylene and polypropylene, and polyester resins such as polyethylene terephthalate. Examples of the elastomeric substrate include polystyrene, polyolefin, and polyester. Examples thereof include films and sheets made of thermoplastic elastomers such as vulcanized films, and vulcanized films and sheets made of natural rubber and synthetic rubber. Examples of the paper substrate include high-quality paper, glassine paper, coated paper, or laminated paper obtained by laminating a thermoplastic resin such as polyethylene on these paper substrates.
When the sheet-like substrate is made of plastic or elastomer, the thickness is not particularly limited, but is usually 20 to 300 μm, preferably 30 to 200 μm. Moreover, when it is a paper base material, the basic weight is about 40-120 g / m < 2 > normally.
These sheet-like substrates can be provided with a release layer made of a suitable silicone resin or the like depending on the type of the substrate and the type of layer provided thereon.
（ａ）工程においては、前記シート状基材上に、直接又は離型層を介して、まず粘着剤層を形成し、次いでその上に薬物層を形成する。
前記粘着剤層は、粘着剤の溶液又はペーストを、スピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いて塗布、乾燥することにより、形成することができる。塗布方法としては、薄層の形成が可能であることから、スピンコーターによる塗布が好ましく、また、乾燥方法としては、室温乾燥、加熱乾燥のいずれであってもよい。室温乾燥の場合は、室温で３０分ないし２４時間程度放置することが好ましく、加熱乾燥の場合は、４０〜８０℃程度の温度で、５〜１０分間程度加熱することが好ましい。粘着剤層の厚さは薬物層と合わせて、通常 １０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍである。
前記粘着剤としては、生体接着性物質を用いることができる。
In the step (a), an adhesive layer is first formed on the sheet-like substrate directly or via a release layer, and then a drug layer is formed thereon.
The pressure-sensitive adhesive layer can be formed by coating and drying a pressure-sensitive adhesive solution or paste using a coating apparatus such as a spin coater, bar coater, or die coater. As a coating method, since a thin layer can be formed, coating by a spin coater is preferable, and as a drying method, either room temperature drying or heat drying may be used. In the case of room temperature drying, it is preferably left at room temperature for about 30 minutes to 24 hours, and in the case of heat drying, it is preferably heated at a temperature of about 40 to 80 ° C. for about 5 to 10 minutes. The thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually about 10 to 100 μm, preferably 30 to 70 μm, together with the drug layer.
A bioadhesive substance can be used as the adhesive.
この生体接着性物質が、小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させるとともに、消化管（この場合は小腸）壁の吸収細胞に接着して、粘膜−細胞間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたって高く維持することにより、高吸収効率化を図ることができる。
生体接着性物質としては、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、トラガント、アラビアゴム、酸性多糖類又はその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸又はその塩、アクリル酸共重合体又はその塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩などのセルロース誘導体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
また、薬物の吸収効果をさらに高めるために、粘着剤層に吸収促進剤を含有させることも可能である。吸収促進剤を併用する場合には、薬物と吸収促進剤が常に限られた閉鎖空間内に共存するので、効果を最大限に引き出すことができる。吸収促進剤としては、ラブラゾールＴＭやカプリン酸ナトリウムなどが挙げられる。この吸収促進剤は、一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
This bioadhesive substance inactivates the activity of digestive enzymes present in the small intestinal mucosa and adheres to the absorbing cells of the digestive tract (in this case, the small intestine) wall, thereby increasing the concentration gradient of drug molecules between the mucosa and cells. By maintaining high for a long time, high absorption efficiency can be achieved.
Examples of the bioadhesive substance include sodium alginate, pullulan, pectin, tragacanth, gum arabic, acidic polysaccharides or salts thereof, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid such as sodium polyacrylate or salts thereof, acrylic acid copolymer or the like Examples thereof include cellulose derivatives such as salts, carboxymethyl cellulose and sodium salts. These may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types.
In order to further enhance the drug absorption effect, the pressure-sensitive adhesive layer can contain an absorption accelerator. When an absorption enhancer is used in combination, the drug and the absorption enhancer always coexist in a limited closed space, so that the effect can be maximized. Examples of the absorption accelerator include Labrasol TM and sodium caprate. One of these absorption promoters may be used alone, or two or more thereof may be used in combination.
このようにして形成された粘着剤層の上に設けられる薬物層は、水溶性高分子化合物を主な基剤成分とし、薬物を含有する層である。水溶性高分子化合物としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
薬物としては、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）、インスリン、カルシトニン、各種のインターフェロン、成長ホルモン、バソプレシン及びその誘導体など、各種の蛋白・ペプチド薬をはじめとして、様々な薬物が挙げられる。
The drug layer provided on the pressure-sensitive adhesive layer thus formed is a layer containing a water-soluble polymer compound as a main base component and containing a drug. Examples of the water-soluble polymer compound include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and salts thereof, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyethylene oxide and the like. These may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types.
Drugs include water-soluble difficult / low-absorbable drugs (aminoglycoside antibiotics, penicillin antibiotics, cephalosporin antibiotics, cephem antibiotics, peptide antibiotics, antiviral drugs such as acyclovir, epirubicin, etc. And various drugs such as various protein / peptide drugs such as insulin, calcitonin, various interferons, growth hormone, vasopressin and derivatives thereof.
この薬物層には、薬剤の吸収効果を高めるために、吸収促進剤を含有させることができる。該吸収促進剤については、前記粘着剤層において、説明したとおりである。
また、薬物を担持させる場合、薬物で含浸した多孔質シート状基材、または薬物を含有するゲルもしくはワックスのシートもしくはフィルムを用いることができる。
当該薬物層は、前記の水溶性高分子化合物、薬物及び所望により吸収促進剤などを含む溶液又はペーストを、粘着剤層上に塗布、乾燥することにより、形成することができる。
塗布方法及び乾燥方法については、前記粘着剤層において説明したとおりである。当該薬物層の厚さは粘着剤層と合わせて、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍである。
このようにして、シート状基材上に接着された２層積層体を作製することができる。この２層積層体の厚さは、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍである。
This drug layer can contain an absorption enhancer in order to enhance the absorption effect of the drug. The absorption accelerator is as described in the pressure-sensitive adhesive layer.
When a drug is carried, a porous sheet-like substrate impregnated with the drug, or a gel or wax sheet or film containing the drug can be used.
The drug layer can be formed by applying and drying a solution or paste containing the water-soluble polymer compound, the drug, and, if desired, an absorption accelerator on the pressure-sensitive adhesive layer.
About the coating method and the drying method, it is as having demonstrated in the said adhesive layer. The thickness of the drug layer is about 10 to 100 μm, preferably 30 to 70 μm, together with the pressure-sensitive adhesive layer.
In this manner, a two-layer laminate bonded on the sheet-like substrate can be produced. The thickness of this two-layer laminate is usually about 10 to 100 μm, preferably 30 to 70 μm.
一方、（ａ’）工程においては、前記シート状基材上に、直接又は離型層を介して、まず腸溶性層を形成したのち、その上に前述の（ａ）工程と同様にして粘着剤層、次いで薬物層を形成する。
前記腸溶性層としては、通常アルカリ可溶性層が設けられる。このアルカリ可溶性層は、薬物の吸収にとって最も有利なｐＨ（小腸内のｐＨであるアルカリ性）部位に到達してはじめて溶解し、それまでは胃酸などによる薬物の分解を防止する。アルカリ可溶性層は、胃酸に対して安定なアルカリ可溶性のポリマーにより構成されている。
アルカリ可溶性のポリマーとしては、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
On the other hand, in the step (a ′), an enteric layer is first formed on the sheet-like substrate directly or via a release layer, and then an adhesive is formed thereon in the same manner as in the step (a). The drug layer and then the drug layer are formed.
As the enteric layer, an alkali-soluble layer is usually provided. This alkali-soluble layer dissolves only when it reaches the most advantageous pH (alkaline, which is the pH in the small intestine) for absorption of the drug, and prevents decomposition of the drug by gastric acid and the like until then. The alkali-soluble layer is composed of an alkali-soluble polymer that is stable against gastric acid.
Examples of the alkali-soluble polymer include cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose (CMEC), methacrylic acid-acrylic acid ethyl ester copolymer, methacrylic acid- Examples include methacrylic acid methyl ester copolymer. These may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types.
当該腸溶性層は、前記アルカリ可溶性ポリマーを含む溶液又はペーストを、シート状基材上に直接又は離型層を介して塗布、乾燥することにより形成することができる。
塗布方法及び乾燥方法については、前述の（ａ）工程における粘着剤層において説明したとおりである。当該腸溶性層の厚さは、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍである。
このようにして形成された腸溶性層の上に、前述の（ａ）工程と同様にして、粘着剤層、次いで薬物層を形成することにより、シート状基材上に接着された３層積層体を作製することができる。この３層積層体の厚さは、通常２０〜２００μｍ程度、好ましくは６０〜１４０μｍである。
The enteric layer can be formed by applying and drying a solution or paste containing the alkali-soluble polymer directly or via a release layer on a sheet-like substrate.
About the coating method and the drying method, it is as having demonstrated in the adhesive layer in the above-mentioned (a) process. The thickness of the enteric layer is usually about 10 to 100 μm, preferably 30 to 70 μm.
A three-layer laminate adhered on a sheet-like substrate by forming a pressure-sensitive adhesive layer and then a drug layer on the enteric layer thus formed in the same manner as in step (a) above. The body can be made. The thickness of this three-layer laminate is usually about 20 to 200 μm, preferably 60 to 140 μm.
［（ｂ）工程］
（ｂ）工程は、前述の（ａ）工程及び（ａ’）工程においてそれぞれ得られた２層積層体及び３層積層体の薬物層側から、シート状基材表面に実質上達する深さに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状に切り溝を入れる工程である。すなわち、積層体部のみに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状の切り溝を入れる工程である。
この工程において、切り溝を入れるための工具としては、少なくとも表面がセラミックからなる刃部を備えた切断工具が好ましく用いられる。
該切り溝の形状としては、ループを形成する形状であればよく特に制限されず、例えば円形状、楕円形状、小判型形状、正方形状、長方形状、五角形以上の各種多角形状、星型形状などを挙げることができる。
前記切り溝で囲まれた領域の面積は７〜２００，０００μｍ2、好ましくは １２〜１２０，０００μｍ2、より好ましくは２０〜７０，０００μｍ2である。また、切り溝自体の溝の幅は、通常１〜１００μｍ程度、好ましくは３〜５０μｍ、より好ましくは５〜３０μｍである。
[Step (b)]
The step (b) is performed at a depth that substantially reaches the surface of the sheet-like substrate from the drug layer side of the two-layer laminate and the three-layer laminate obtained in the steps (a) and (a ′), respectively. , And grooving into a predetermined shape having an area of 7 to 200,000 μm 2 . That is, it is a step of putting a predetermined-shaped kerf having an area of 7 to 200,000 μm 2 only in the laminate part.
In this step, as a tool for making a kerf, a cutting tool having a blade portion having at least a surface made of ceramic is preferably used.
The shape of the kerf is not particularly limited as long as it forms a loop. For example, a circular shape, an elliptical shape, an oval shape, a square shape, a rectangular shape, various polygonal shapes such as a pentagon or more, a star shape, etc. Can be mentioned.
The area of the region surrounded by the kerf is 7 to 200,000 μm 2 , preferably 12 to 120,000 μm 2 , more preferably 20 to 70,000 μm 2 . Moreover, the width | variety of the groove | channel of the cut groove itself is about 1-100 micrometers normally, Preferably it is 3-50 micrometers, More preferably, it is 5-30 micrometers.
［（ｃ）工程］
（ｃ）工程は、前記（ｂ）工程で形成した切り溝部分を拡げ、その状態にて薬物層上及び該切り溝部分にバリア剤の溶液又はペーストを塗布、乾燥してバリア層を形成する工程である。
切り溝部分を拡げる方法としては、例えば連続走行するウエブに、前記（ｂ）工程で得られた切り溝を有する積層体が接着されてなるシート状基材を載せてローラ上で屈曲させる方法などを用いることができる。図３は、好ましく用いられる紡錘状のローラ７を長軸方向から見た図である。
このようにして、切り溝を拡げた状態にて、積層体の薬物層上及び切り溝部分にバリア剤の溶液又はペーストを塗布、乾燥してバリア層を形成する。
このバリヤ層は、胃酸やその他の消化液にも安定な難水溶性ポリマーにより構成されている。難水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートなどの難水溶性セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などが挙げられる。これらは一種を単独で用いてもよく、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
[(C) Step]
In step (c), the kerf formed in step (b) is expanded, and in that state, a barrier agent solution or paste is applied to the kerf and on the kerf, and dried to form a barrier layer. It is a process.
As a method of expanding the kerf portion, for example, a method of placing a sheet-like substrate formed by adhering a laminated body having a kerf obtained in the step (b) on a continuously running web and bending it on a roller, etc. Can be used. FIG. 3 is a view of a spindle-shaped
In this way, with the grooving being expanded, the barrier agent solution or paste is applied onto the drug layer and the kerf portion of the laminate and dried to form the barrier layer.
This barrier layer is composed of a poorly water-soluble polymer that is stable to gastric acid and other digestive fluids. Examples of poorly water-soluble polymers include poorly water-soluble celluloses such as ethyl cellulose, cellulose acetate propionate, and cellulose acetate butyrate, and higher fatty acids such as hydroxypropyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, palmitic acid, and stearic acid. Can be mentioned. These may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types.
前記難水溶性ポリマーを含むバリア剤の溶液又はペーストを、積層体の薬物層及び切り溝に塗布する方法としては、例えばスピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いる方法等を挙げることができる。また、乾燥方法としては、室温乾燥、加熱乾燥のいずれであってもよい。室温乾燥の場合は、室温で３０分ないし２４時間程度放置することが好ましく、加熱乾燥の場合は、４０〜８０℃程度の温度で、５〜１０分間程度加熱することが好ましい。
このようにして形成されたバリア層の厚さは、薬物層上で、通常１０〜１００μｍ程度、好ましくは３０〜７０μｍ、より好ましくは４０〜５０μｍである。
Examples of the method of applying the barrier agent solution or paste containing the poorly water-soluble polymer to the drug layer and the kerf of the laminate include a method using a coating device such as a spin coater, a bar coater, and a die coater. Can do. The drying method may be room temperature drying or heat drying. In the case of room temperature drying, it is preferably left at room temperature for about 30 minutes to 24 hours, and in the case of heat drying, it is preferably heated at a temperature of about 40 to 80 ° C. for about 5 to 10 minutes.
The thickness of the barrier layer thus formed is usually about 10 to 100 μm, preferably 30 to 70 μm, more preferably 40 to 50 μm on the drug layer.
［（ｄ）工程及び（ｅ）工程］
（ｄ）工程は、前記（ｃ）工程で形成されたバリア層側から、前記切り溝と実質上同じ位置及び同じ深さに切り溝を入れ、バリア層で被覆された複数の微小積層体に分割する工程であり、（ｅ）工程は、上記（ｄ）工程で分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離する工程である。
（ｄ）工程において切り溝を入れるのに使用する工具としては、前述の（ｂ）工程で切り溝を入れるために使用する切断工具と同様のものを用いることができる。
最後の（ｅ）工程において、前記（ｄ）工程で分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離することにより、粘着剤層及び薬物層が積層され、さらにこの積層体の薬物層上面及び側面がバリア層で被覆された固形製剤、あるいは腸溶性層、粘着剤層及び薬物層が順に積層され、さらにこの積層体の薬物層上面及び側面がバリア層で被覆された固形製剤が得られる。
[Step (d) and Step (e)]
In step (d), a plurality of microlaminates covered with a barrier layer are formed by cutting grooves at substantially the same position and depth as the grooves from the barrier layer side formed in step (c). The step (e) is a step of peeling the plurality of microlaminates divided in the step (d) from the sheet-like substrate.
(D) As a tool used for making a kerf in a process, the thing similar to the cutting tool used in order to make a kerf in the above-mentioned (b) process can be used.
In the last step (e), the pressure-sensitive adhesive layer and the drug layer are laminated by peeling the plurality of microlaminates divided in the step (d) from the sheet-like substrate, and the drug layer of the laminate is further laminated. A solid preparation in which the upper surface and side surfaces are coated with a barrier layer, or an enteric layer, an adhesive layer, and a drug layer are sequentially laminated, and further, a solid formulation in which the upper surface and side surfaces of the laminate are coated with a barrier layer is obtained. It is done.
図１は、本発明の固形製剤の製造方法における（ｂ）工程を説明するための一例の断面図であり、図２は、本発明の固形製剤の製造方法における（ｃ）〜（ｅ）工程を説明するための一例の断面図である。
図１では、（ａ’）工程で得られた３層積層体に、（ｂ）工程にて所定形状の切り溝を入れた状態が示されている。すなわち、（ａ’）工程において、シート状基材１上に、腸溶性層２、粘着剤層３及び薬物層４を順に形成して作製された３層積層体１０の薬物層４側から、シート状基材１表面に実質上達する深さに切り溝５が入れられた状態が示されている。
図２では、前記図１で示されるように、切り溝５を有する積層体１０が接着されてなるシート状基材１を、連続走行するウエブ（図示せず）に載せて、ローラ７上で屈曲させて、切り溝５を拡げ、この状態で、該積層体の薬物層４及び切り溝５部分に、塗布装置８を用いてバリア剤の溶液又はペーストを塗布し、乾燥してバリア層６が形成された状態が示されている。
そして、該バリア層６側から、前記切り溝と実質上同じ位置及び同じ深さに、切断工具９で切り溝を入れて複数の微小積層体に分割したのち、この分割された複数の微小積層体をシート状基材１から剥離することにより、目的の固形製剤１１が得られる。
このようにして得られた固形製剤は微小であって、外観が良好であり、また製造過程で構成成分が変質することもないため、高い品質を有している。
この固形製剤を経口授与した場合、腸に達して初めて腸溶性層が溶解し、粘着剤層が露出して腸壁に接着し、その結果高い投薬効果を得ることができる。
FIG. 1 is a cross-sectional view of an example for explaining step (b) in the method for producing a solid preparation of the present invention, and FIG. 2 shows steps (c) to (e) in the method for producing a solid preparation of the present invention. It is sectional drawing of an example for demonstrating.
FIG. 1 shows a state in which a cut groove having a predetermined shape is formed in the step (b) in the three-layer laminate obtained in the step (a ′). That is, in the step (a ′), from the
In FIG. 2, as shown in FIG. 1, the sheet-
Then, from the
The solid preparation thus obtained has a high quality because it is fine, has a good appearance, and does not change its constituent components during the production process.
When this solid preparation is given orally, the enteric layer dissolves only after reaching the intestine, the adhesive layer is exposed and adheres to the intestinal wall, and as a result, a high dosing effect can be obtained.
次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
実施例１
シート状基材として厚さ６００μｍのゴムシート上に、アルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度が２２質量％のトルエン／エタノール（質量比８０／２０）混合溶液をバーコーターを用いて塗布し、室温（２５℃）で３０分間乾燥させて、腸溶性層である厚さ２０μｍのアルカリ可溶性層を形成した。
次いで、このアルカリ可溶性層上に、アルギン酸ナトリウム濃度３質量％の水溶液をスピンコーターを用いて塗布したのち、１晩室温下で乾燥することにより、粘着剤層である厚さ１８μｍの生体接着層を形成した。さらに、この生体接着層上に、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウムを配合したインスリンのポリビニルアルコール液（固形分濃度１０質量％）をスピンコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせ、厚さ２μｍの薬物層を形成することにより、ゴムシート上に接着された厚さ約１０μｍの３層積層膜を作製した。
次に、この３層積層膜に、切断工具を用いて、複数の直径３０μｍの円形状（面積約７００μｍ2）切り溝（溝自体の幅１０μｍ）をゴムシート表面に達する深さに入れた。次いで、この切り溝を有する積層膜が接着されてなるゴムシートを連続走行するウエブに載せ、ローラ上で屈曲させて切り溝を拡げたのち、この状態で該積層膜の薬物層及び切り溝に、難溶性ポリマーであるエチルセルロースの濃度２０質量％酢酸エチル／エタノール（質量比９０／１０）混合溶液を塗布し、室温（２５℃）で３０分間乾燥させてバリア層を形成した。バリア層形成後の膜厚は６０μｍであった。
続いて、このバリア層の上から、先の切り溝と同じ位置及び同じ深さに切断工具を用いて切り溝を入れると同時に、積層膜をゴムシートから剥離することにより、上下面形状が直径３０μｍの円形状である厚さ１６μｍの固形製剤が得られた。この固形製剤は、端面精度が高く、良好な外観を有していた。
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these examples.
Example 1
A toluene / ethanol (mass ratio 80/20) mixed solution having a hydroxypropyl methylcellulose concentration of 22% by mass as an alkali-soluble polymer was applied onto a rubber sheet having a thickness of 600 μm as a sheet-like substrate using a bar coater. It was dried at (25 ° C.) for 30 minutes to form an alkali-soluble layer having a thickness of 20 μm as an enteric layer.
Next, an aqueous solution having a sodium alginate concentration of 3% by mass was applied onto the alkali-soluble layer using a spin coater, and then dried overnight at room temperature, thereby forming a bioadhesive layer having a thickness of 18 μm as an adhesive layer. Formed. Furthermore, on this bioadhesive layer, a polyvinyl alcohol solution of insulin (solid content concentration of 10% by mass) containing sodium caprate as an absorption accelerator was applied using a spin coater, and left for 1 hour in a freezer. By freezing the liquid to form a drug layer having a thickness of 2 μm, a three-layer laminated film having a thickness of about 10 μm adhered on the rubber sheet was produced.
Next, in this three-layer laminated film, a plurality of 30 μm-diameter circular (area of about 700 μm 2 ) cut grooves (width of the groove itself 10 μm) were inserted to a depth reaching the rubber sheet surface using a cutting tool. Next, a rubber sheet to which the laminated film having the kerf is bonded is placed on a continuously running web, bent on a roller to widen the kerf, and in this state, the drug layer and the kerf of the laminated film are formed. A barrier solution was formed by applying a mixed solution of ethyl acetate, which is a poorly soluble polymer, in an amount of 20% by mass ethyl acetate / ethanol (mass ratio 90/10) and drying at room temperature (25 ° C.) for 30 minutes. The film thickness after formation of the barrier layer was 60 μm.
Subsequently, from above the barrier layer, a kerf is made using the cutting tool at the same position and depth as the previous kerf, and at the same time, the laminated film is peeled off from the rubber sheet, so that the upper and lower surface shape has a diameter. A solid preparation having a circular shape of 30 μm and a thickness of 16 μm was obtained. This solid preparation had high end face accuracy and had a good appearance.
実施例２
シート状基材として厚さ６００μｍのゴムシート上に、アルギン酸ナトリウム濃度３質量％の水溶液をバーコーターを用いて塗布したのち、１晩室温下で乾燥することにより、粘着剤層である厚さ１８μｍの生体接着層を形成した。さらに、この生体接着層上に、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウムを配合したインスリンのポリビニルアルコール液（固形分濃度１０質量％）をバーコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせ、厚さ２μｍの薬剤層を形成することにより、ゴムシート上に接着された厚さ約２０μｍの２層積層膜を作製した。
次に、この２層積層膜に、切断工具を用いて、複数の直径３０μｍの円形状（面積約７００μｍ2）切り溝（溝自体の幅１０μｍ）をゴムシート表面に達する深さに入れた。次いで、この切り溝を有する積層膜が接着されてなるゴムシートを連続走行するウエブに載せ、ローラ上で屈曲させて切り溝を拡げたのち、この状態で該積層膜の薬物層及び切り溝に、難溶性ポリマーであるエチルセルロースの濃度２０質量％酢酸エチル／エタノール（質量比９０／１０）混合溶液を塗布し、室温（２５℃）で３０分間乾燥させてバリア層を形成した。バリア層形成後の膜厚は４０μｍであった。
続いて、このバリア層の上から、先の切り溝と同じ位置及び同じ深さに切断工具を用いて切り溝を入れると同時に、積層膜をゴムシートから剥離することにより、上下面形状が直径３０μｍの円形状である、厚さ４０μｍの固形製剤が得られた。この固形製剤は、端面精度が高く、良好な外観を有していた。
Example 2
An aqueous solution having a sodium alginate concentration of 3% by mass on a rubber sheet having a thickness of 600 μm as a sheet-like substrate was applied using a bar coater, and then dried overnight at room temperature, whereby an adhesive layer having a thickness of 18 μm was obtained. A bioadhesive layer was formed. Furthermore, on this bioadhesive layer, a polyvinyl alcohol solution of insulin (solid content concentration of 10% by mass) containing sodium caprate as an absorption accelerator was applied using a bar coater, and left for 1 hour in a freezer. The liquid was frozen to form a drug layer having a thickness of 2 μm, thereby preparing a two-layer laminated film having a thickness of about 20 μm adhered on the rubber sheet.
Next, a plurality of 30 μm diameter circular (area of about 700 μm 2 ) cut grooves (width of the groove itself: 10 μm) were inserted into the two-layer laminated film at a depth reaching the rubber sheet surface using a cutting tool. Next, a rubber sheet to which the laminated film having the kerf is bonded is placed on a continuously running web, bent on a roller to widen the kerf, and in this state, the drug layer and the kerf of the laminated film are formed. A barrier solution was formed by applying a mixed solution of ethyl acetate, which is a poorly soluble polymer, in an amount of 20% by mass ethyl acetate / ethanol (mass ratio 90/10) and drying at room temperature (25 ° C.) for 30 minutes. The film thickness after forming the barrier layer was 40 μm.
Subsequently, from above the barrier layer, a kerf is made using the cutting tool at the same position and depth as the previous kerf, and at the same time, the laminated film is peeled off from the rubber sheet, so that the upper and lower surface shape has a diameter. A solid preparation having a circular shape of 30 μm and a thickness of 40 μm was obtained. This solid preparation had high end face accuracy and had a good appearance.
本発明の方法で得られた固形製剤は、外観が良好で成分の変質もなく、服用後薬物が胃で分解を受けずに、腸壁に付着することにより、該薬物が持続的に吸収される性質を有している。 The solid preparation obtained by the method of the present invention has a good appearance and no alteration of the components, and the drug is not absorbed in the stomach after taking and adheres to the intestinal wall, so that the drug is continuously absorbed. It has the property.
１ シート状基材
２ 腸溶性層
３ 粘着剤層
４ 薬物層
５ 切り溝
６ バリア層
７ ローラ
８ 塗布装置
９ 切断工具
１０ 積層体
１１ 固形製剤
DESCRIPTION OF
Claims (4)
（ｂ）前記積層体の薬物層側から、シート状基材表面に実質上達する深さに、７〜２００，０００μｍ2の面積を有する所定形状に切り溝を入れる工程、
（ｃ）前記切り溝部分を拡げ、その状態にて薬物層上及び該切り溝部分にバリア剤の溶液又はペーストを塗布、乾燥してバリア層を形成する工程、
（ｄ）前記バリア層側から、前記切り溝と実質上同じ位置及び同じ深さに切り溝を入れ、バリア層で被覆された複数の微小積層体に分割する工程、及び
（ｅ）前記分割された複数の微小積層体をシート状基材から剥離する工程、
を有することを特徴とする固形製剤の製造方法。 (A) A step of forming an enteric layer, a pressure-sensitive adhesive layer and a drug layer on a sheet-like base material directly or via a release layer to produce a three-layer laminate,
(B) cutting the groove into a predetermined shape having an area of 7 to 200,000 μm 2 from the drug layer side of the laminate to a depth substantially reaching the surface of the sheet-like substrate;
(C) expanding the kerf portion, and applying a solution or paste of a barrier agent on the drug layer and the kerf portion in that state and drying to form a barrier layer;
(D) cutting the groove from the barrier layer side at substantially the same position and the same depth as the groove, and dividing it into a plurality of microlaminates covered with the barrier layer; and (e) the divided Removing a plurality of microlaminates from the sheet-like substrate,
The manufacturing method of the solid formulation characterized by having.
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