JP4785849B2

JP4785849B2 - 種々の疾患の処置に有用なイミダゾール−２−オン化合物

Info

Publication number: JP4785849B2
Application number: JP2007526301A
Authority: JP
Inventors: ジュゼッペ・アルヴァロ; ダミアーノ・ギルランダ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2011-10-05
Anticipated expiration: 2025-06-07
Also published as: DE602005020923D1; EP1753739B1; EP1753739A1; ATE466005T1; US20070249679A1; JP2008501759A; WO2005121122A1; ES2345114T3; US7534893B2; GB0412865D0

Description

本発明は、ウレイド誘導体、それらの製造方法、それを含む医薬組成物及びその医薬的使用に関する。

国際公開第９６３１４８５号パンフレットは、ホスホジエステラーゼＩＶの異常酵素活性または触媒活性に関連する疾患および生理学的に有害な過剰量のサイトカインに関連する疾患の処置に有用な一般式（Ａ）を有する化合物を開示する。

しかしながら、上記引用出願には、本明細書中に記載されるいずれの化合物についても開示も例示もされていない。

従って、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
・Ｒは、以下：

（式中、Ｒ_６はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、ｐは２もしくは３であるか、またはＲ_６はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチルであり、ｐは０もしくは１である）
から選択される基を示し；
・Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_２−４アルケニル、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シアノまたはＣ_１−４アルコキシを示し；
・Ｒ_２は、水素または（ＣＨ_２）ｑＲ_７を示し；
・Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_５は：
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール基により置換されたフェニルから独立して選択される１〜３個の基により置換されたフェニル；
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換されたナフチル；
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基、を示すか；あるいは
Ｒ_５は_、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基により置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
・Ｒ_７は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミン、Ｃ_１−４アルキルアミン、（Ｃ_１−４アルキル）_２アミン，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；
・Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルを示し；
Ａ−Ｂは、式（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）：
（ｖ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１１）−
（ｖｉ）−Ｃ（Ｒ_１０）＝ＣＨ−、または
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−
（式中、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルである）
で示される二価のラジカルであり；
・ｎは、１または２であり；
・ｑは、１〜４の整数であり；
・ｒは、１または２である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、その酸付加塩を形成してもよい。医薬で使用にあたって、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されるべきであることは認められよう。適切な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci.、1977,66、1-19に記載された塩、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸もしくはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、蟻酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸，グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギニン酸およびガラクツロン酸；およびアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と共に形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属と、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン塩）、リジンおよびプロカインと共に形成された塩基付加塩；ならびに内部形成塩（internally formed salts）を含む。特定の式（Ｉ）の化合物は、１以下もしくは１またはそれ以上の当量の酸と共に酸付加塩を形成してもよく、例えば二塩酸塩を形成してもよい。本発明は全ての可能性のある化学量論および非化学量論の形状を本発明の範囲内に含む。非生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の調製のための、および／または非治療、例えば試験管内（in vitro）環境での使用のための有用な中間体として本発明の範囲内にある。

溶媒和物は、例えば水和物であってよい。

本発明はまた、化学量論の水和物または溶媒和物および可変量の水および／または溶媒を含む化合物を本発明の範囲内に含む。

式（Ｉ）の化合物は、結晶質または非結晶質型にて調製されてもよく、結晶質の場合、水和物または溶媒和物であってよい。さらに式（Ｉ）の化合物の結晶質型のいくつかは、別の多形型で存在することがあり、それは本発明中に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、ｎが１である場合およびｎが２でありＲ_１が水素でない場合、少なくとも１つのキラル中心（すなわち、その炭素原子は、式（Ｉ）中で^＊にて示される）を含んでおり、式（１ａ）および（１ｂ）により示され得ることは、当業者であれば明らかであろう。

くさび形の結合は、結合が紙平面の上側にあることを示している。点線の結合は、結合が紙平面の下側にあることを示している。

さらなる不斉炭素原子は、Ｒ_３およびＲ_４が同じ基ではない場合および／またはＲ_１が水素とは異なる場合および／またはＡ−Ｂが−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−（ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１２が同じ基ではないか、および／またはＲ_１１、Ｒ_１３は同じ基ではない）である場合に存在し得る。

すべてのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含むそれらの全ての混合物を含むすべての立体異性体型は、本発明の範囲内に含まれ、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、特に記載しない限り、すべての立体異性体型を含むと理解すべきである。

さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶型のいくつかは、多形型として存在していてもよく、それらは本発明中に含まれる。

本発明はまた、１つまたはそれ以上の原子は、通常、天然で見られる原子量もしくは質量数と異なる原子量もしくは質量数を有する原子により置換されているということ以外は、式（Ｉ）および以下に列記される化合物と同一である、同位元素で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素、例えば^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉの同位体が含まれる。

前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。同位元素で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体、例えば^３Ｈ、^１４Ｃが組み込まれた化合物は、薬品および/または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素化、すなわち、^３Ｈ、炭素−１４、すなわち^１４Ｃ、同位体は、調製および検出が容易であるために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体はＰＥＴ(陽電子放出断層撮影)に特に有用であり、^１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層装置)に特に有用であり、すべて脳撮像に有用である。さらに、重同位元素、例えば重水素、すなわち^２Ｈとの置換は、優れた代謝安定性により特定の治療上の利益、例えば、生体内（in vivo）半減期の増加または必要とされる投薬量の減少をもたらすため、いくつかの環境で好ましいであろう。同位元素で標識された本発明の式（Ｉ）の化合物および派生物は、同位元素で標識されていない試薬に代えて容易に入手可能な同位元素で標識された試薬を用いることにより、スキームおよび／または以下の実施例で記載される手順を実施することにより、一般に調製することができる。

基または基の一部として本明細書中にて用いられる用語「Ｃ_１−４アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し；そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル，イソ−プロピル、ｎ−ブチル，イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

用語「Ｃ_３−７シクロアルキル基」は、３個〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。

用語「Ｃ_１−４アルコキシ基」は、直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロパ−１−オキシ、プロパ−２−オキシ、ブタ−１−オキシ、ブタ−２−オキシまたは２−メチルプロパ−２−オキシであってよい。

Ｒ_５が、本明細書に記載の５または６員のヘテロアリール基である場合、Ｒ_５は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルおよびその類似物を含む。

用語「９〜１０員縮合二環式複素環式基」は、酸素、硫黄もしくは窒素より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５、６／６、５または６、６二環式環系を意味する。用語「９〜１０員縮合二環式複素環式基」はまた、５または６員の複素環式基に縮合したフェニルを意味し、それは飽和、不飽和または芳香族性であってもよい。このような基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン‐イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１‐イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８‐イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８‐イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１‐イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル，１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１‐イル、イミダゾリルピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３．４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６‐イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２‐イル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルまたは４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルおよびその類似物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物において、ｎが１である場合、Ｒ_１基は、式（１ｃ）に示される１、３または４の位置にあってよい。

式（Ｉ）の化合物において、ｎが２である場合、Ｒ_１基は、式（１ｄ）に表されるピペリジン環の２、３、５または６の位置にあってよい。

１つの実施形態において、ｎは２である。

１つの実施形態において、Ｒは、１個もしくは２個のハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）により置換されていてもよいフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒは、１個のハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよいフェニルである。

１つの実施形態において、Ｒ_１は水素である。

１つの実施形態において、Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。

１つの実施形態において、Ｒ_３は水素である。

１つの実施形態において、Ｒ_４は水素またはメチルである。

１つの実施形態において、Ｒ_５は、シアノ、メチル、塩素、臭素もしくはフッ素より選択される１個または２個の基により置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ_５は、シアノ、メチル、塩素、臭素もしくはフッ素より選択される１個の基により置換されていてもよいナフチルである。

さらなる実施形態において、Ｒ_５は、塩素、臭素もしくはフッ素より選択される１個または２個の基により置換されていてもよいフェニルであるか、あるいはＲ_５は、シアノ、塩素、臭素もしくはフッ素より選択される１個の基により置換されていてもよいナフチルである。

Ｒ_１０は、好ましくは水素またはメチルである。

Ｒ_１１は、好ましくは水素またはメチルである。

Ｒ_１２は、好ましくは水素またはメチルである。

Ｒ_１３は、好ましくは水素またはメチルである。

１つの実施形態において、Ｒはフッ素により置換されたフェニルであり、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は水素またはメチルであり、Ｒ_５はシアノ、塩素、臭素もしくはフッ素より独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２またはＲ_１３は水素であり、ｎは２である。

本発明に従った好ましい化合物は：
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
または、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩）もしくは溶媒和物である。

本発明の化合物は、試験管内と生体内のいずれにおいても、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニン受容体のアンタゴニストであり、従って、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される病状の処置に使用する。

タキキニンは、共通のカルボキシル−末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは、下等および高等生物形態の両方で積極的に生理機能に関与する。哺乳類の生物形態において、主要なタキキニンは、神経伝達物質および神経モジュレーターとして作用するサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。哺乳類のタキキニンは、多くのヒトの疾患の病体生理学に寄与し得る。

タキキニン受容体の３つの型、すなわちＮＫ１（ＳＰ−選択性）、ＮＫ２（ＮＫＡ−選択性）およびＮＫ３（ＮＫＢ−選択性）が同定されており、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系の至るところに広く分布している。

特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体のアンタゴニストである。

本発明の化合物はまた、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下ＳＳＲＩｓと称する）としての活性を有するため、セロトニン再取り込み輸送蛋白質の選択的阻害により媒介される病状の処置に有用である。

従って、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストとしての活性とＳＳＲＩｓとしての活性を二重に兼ね備える。特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとしての活性とＳＳＲＩｓとしての活性を二重に兼ね備える。

ＮＫ_１受容体結合親和性は、試験管内での結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）にて、Beattie D.Tら、（Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995）に記載される方法の変法を用いて調製されるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の細胞膜中に安定に発現された組換えヒトＮＫ_１受容体から、［^１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換える化合物の能力を測定することによって決定された。簡単には、ポリスチレン（polystrene）リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）を、アッセイ緩衝液（７５ｍＭＴｒｉｓｐＨ７．８、７５ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＭｎＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、０．０５％Ｃｈａｐｓ、１ｍＭＰＭＳＦ）中で５０：１のビーズ／膜比（ｗ／ｗ）で細胞膜と混合した。この混合液を、膜／ビーズ複合体を形成させるため、３０分間氷上に置き、次いで、ＢＳＡを終濃度１％で加えた。さらに３０分間氷上でインキュベートした後、そのビーズ／膜複合体を、２回洗浄し、アッセイ緩衝液に懸濁した。次に、［^１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−ＳＰ（2200 Ci/mmol, PerkinElmer）を、終濃度０．４ｎＭでビーズ／膜複合体に加えた。次に、得られた混合物の３０μｌを、ＮａｌｇｅｎＮＵＮＣ３８４ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯに予め分配された１μｌの化合物と共に分配した。次に、このプレートを密封し、１１００ｒｐｍの遠心分離にかけた。室温で振盪しながら３時間インキュベートした後、プレートを１１００ｒｐｍで２分間遠心分離し、６１８ｎｍのフィルターを備えたＶｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）で５分間測定した。ＮＫ_１受容体に結合する［^１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−ＳＰの阻害は、ルミネセンスシグナルの減少により測定された。各化合物のＩＣ_５０値は、１１点３×希釈阻害曲線により決定された。ｐＫ_ｉ値は、別個の実験で決定された［^１２５Ｉ］Ｔｙｐ８−ＳＰのＫ_Ｄを用いて計算された。

本発明の代表的な化合物について、ＮＫ_１受容体結合親和性はまた、試験管内での通常の濾過技術を用い、上記のように調製されたＣＨＯ細胞膜中に発現された組換えヒトＮＫ_１受容体から［^３Ｈ］−ＳＰを置き換える化合物の能力を測定することによって、決定された。簡単には、リガンド結合性は、３ｍＭＭｎＣｌ_２、０．０２％ＢＳＡ、０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＳＰ(30-56 Ci/mmol Amersham)、終濃度３０〜５０μｇ／ｍｌの膜蛋白質と被検化合物を含む、０．２ｍｌの５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中で行われた。インキュベートは、室温で４０分間行われ、濾過することにより停止させた。非特異結合は、過剰量のＳＰ（１μＭ）を用いて決定され、結合全体の約６〜１０％存在した。

本発明の化合物は、ＮＫ_１ＢａｃＭａｎウイルスを用いて形質導入されたヒトＮＫ_１−ＣＨＯ細胞およびヒトＵ２０Ｓ細胞の双方で、ＳＰにより誘導される細胞内カルシウム増加を阻害するそれらの効果を決定するためのＦＬＩＰＲ技術を用いた機能アッセイにおいてさらに特徴付けられた。簡単には、１０Ｋ−１５Ｋ細胞／ウェルを３８４ウェルGreiner bio-oneプレートの培養基（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中に撒き、ＣＯ_２下、３７℃で一晩インキュベートした。ヒトＵ２ＯＳ細胞に関し、ＮＫ_１遺伝子を運ぶ１％（ｖ／ｖ）ＢａｃＭａｎウイルスを、プレートに撒く前に、細胞と混合した。培地を吸引した後、細胞を、細胞質カルシウム指示薬カルシウム３色素（Molecular Devices Co.）と共に、３０μｌ／ウェル緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓを含むＨａｎｋ平衡塩）中に載せ、ＣＯ_２下、３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、種々の濃度の化合物を含むアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓを含むＨａｎｋ平衡塩）を１０μｌ／ウェルを細胞に加え、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。最後に、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中のＳＰ１０μｌ／ウェルを細胞に加え、蛍光シグナルをＦＬＩＰＲ系で読み取った。各化合物のｐＩＣ_５０値は、１１点３×希釈阻害曲線により決定された。アンタゴニストの潜在性（ｆｐＫｉ値またはｐＫＢ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によりｐＩＣ_５０から計算されるか、またはＳｃｈｉｌｄ分析から計算された。

ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）の結合親和性は、試験管内で、ｈＳＥＲＴ（ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ）で安定にトランスフェクトされたブタＬＬＣＰＫ細胞（ＡＴＣＣ）から誘導された膜から［^３Ｈ］シタロプラムを置き換える化合物の能力により決定された。結合反応について、終濃度０．２５ｎＭの［^３Ｈ］シタロプラム（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）を、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１０μＭパルギリンおよび０．１％アスコルビン酸を含む５０ｍMのＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．７にて、３〜５μｇ／ｍｌの細胞膜と試験される化合物と共にインキュベートした。反応は、２２℃で１２０分間行われ、セル・ハーベスター（Cell Harvester）を用いたＧＦ／Ｂユニフィルター（０．５％ＰＥＩにて予め濡らしてある）に通じて停止させた。シンチレーション流体を、それぞれの濾過済みのスポットに加え、放射活性をシンチレーション計数器（TopCount (Packard)）を用いて決定した。非特異結合は、パロキセチン（１０μＭ）を用いて決定され、結合全体の約２．５％存在した。拮抗実験は、各点について２回決定で行われた。各化合物のｐＩＣ_５０値は、７点２×希釈阻害曲線により決定された。阻害物質の親和性（ｐＫ_ｉ値）は、Cheng-Prusoff式により、および別個の実験で決定された［^３Ｈ］−シタロプラムのＫ_Ｄを用いることにより、ｐＩＣ_５０から計算された。

本発明の代表的な化合物について、ｈＳＥＲＴにおける化合物の阻害活性は、試験管内で、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞を用いて決定された。細胞は、９６ウェルプレートに撒かれた（１００００細胞／ウェル）。２４時間後に、細胞を、取り込み緩衝液（Ｈａｎｋ平衡塩溶液＋２０ｍＭＨｅｐｅｓ）にて洗浄し、被検化合物を含む緩衝液５０μｌを用いて１０分間、３０℃で予めインキュベートした。５０ｎＭの［^３Ｈ］セロトニン（５−ＨＴ）溶液（終濃度２５ｎＭ［^３Ｈ］５−ＨＴ）５０μｌを加え、細胞が放射標識化５−ＨＴを取り込む間、プレートを３０℃で７分間インキュベートした。溶液を吸引し、細胞を冷却緩衝液で迅速に洗浄して、取り込みを停止させた。次に、細胞に取り込まれた放射活性５−ＨＴの量を、シンチレーションカクテルを直接細胞に加え、トップ・カウント（Top Count）にてプレートを読み込ませて測定した。各化合物のｐＩＣ_５０値は、７点２×希釈阻害曲線により決定された。

本発明化合物のＮＫ_１受容体および／またはセロトニン輸送体における活性は、慣用の動物モデルを用いることによって決定されることができる。

本発明に基づき、化合物投与により得られる抗−不安症活性は、Cheetaら、(Cheeta Sら、2001. Brain Research 915: 170-175)に記載される方法に従って、アレチネズミ社会相互作用モデルにおいて実証され得る。

本発明の化合物は、ＣＮＳ障害および精神異常の処置に、特に、抑うつ状態の処置または予防に、および／または限定されるものではないが、米国精神医学界により編集された精神異常の診断統計（ＤＳＭ）ＩＶ版および／または国際疾病分類第１０改訂版（ＩＤＣ−１０）にて定義されるような不安症の処置に有用である。本明細書に記載される疾病の種々の亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記される疾病の後ろに付された括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを参照するものである。

本発明の内容において、用語「精神病性障害」は、亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症（２９５．６０）；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型の双極型およびうつ病型を含む、統合失調感情障害（２９５．７０）；亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む、妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む、薬物誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害、大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む、うつ病および気分障害；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）を含む躁鬱病、循環障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）；うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む、他の気分障害、を含む。

社会不安障害、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害を伴わない場恐怖（３００．２２）、亜型の動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む、特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）、を含む不安障害：

本発明の化合物はまた、睡眠不全などの原発性睡眠障害、例えば原発性不眠（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）を含む睡眠障害；錯眠などの原発性睡眠障害、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害に関連する睡眠障害、例えば他の精神障害に関連する不眠（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般身体疾患による睡眠障害；ならびに亜型の不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、物質使用障害、例えば物質依存、物質渇望および物質乱用；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質−誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール関連障害、例えばアルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害、例えばアンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えばカフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）；***関連障害、例えば***依存（３０４．３０）、***乱用（３０５．２０）、***中毒（２９２．８９）、***中毒せん妄、***誘発性精神病性障害、***誘発性不安障害および特定不能の***関連障害（２９２．９）；コカイン関連障害、例えばコカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）；幻覚剤関連障害、例えば幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）；吸入剤関連障害、例えば吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性痴呆、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）；ニコチン関連障害、例えばニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）；オピオイド関連障害、例えばオピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、例えばフェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）；鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬関連障害、例えば鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬持続性痴呆、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、催眠薬または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静薬、催眠薬もしくは抗不安薬関連障害（２９２．９）；多物質関連障害、例えば多物質依存（３０４．８０）；および、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの、他の（または不明の）物質関連障害を含む物質関連障害、の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、自閉症（２９９．００）；亜型の注意欠陥多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥多動障害多動・衝動型（３１４．０１）を含む注意欠陥多動障害および特定不能の注意欠陥多動障害（３１４．９）；運動過剰障害；破壊的行為障害、例えば亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定型（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）、の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、***病質人格障害（３０１．２０）、***病型人格障害（３０１，２２）、***性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害、の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、摂食障害、例えば亜型の制限型および排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）、の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮の障害、例えば女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の***障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；***疼痛障害、例えば***疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性同一性障害（３０２．９）を含む性機能障害、の処置においても有用である。

本発明の化合物は、鎮痛剤として有用であり得る。特に、それらは、外傷性の痛み、例えば術後疼痛、外傷性剥離の痛み、例えば腕神経叢；慢性の痛み、例えば関節炎疼痛、例えば骨関節炎、関節リュウマチまたは乾癬性関節炎；神経障害性疼痛、例えば疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射***感神経性ジストロフィー、幻肢痛；様々な種類の頭痛、例えば片頭痛、急性または慢性的緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群発性頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓由来の疼痛；胃腸疼痛；神経絞扼痛；スポーツ外傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格性疼痛；腰痛、例えば脊椎管狭窄症；脱出性椎間板；座骨神経痛；狭心症；強直性脊椎炎；痛風；火傷；瘢痕性疼痛；かゆみ並びに視床痛、例えば脳卒中後の視床痛の処置に有用である。

本発明の化合物はまた、認知障害の処置または予防において有用であり得る。認知障害には、痴呆、健忘症および特定不能の認知障害が含まれる。

さらに、本発明の化合物はまた、認知および／または記憶障害の無い健康なヒトにおける記憶および／または認知の促進剤としても有用であり得る。記憶および／または認知の促進は、他の疾患、例えば統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認知障害、例えば、アルツハイマー病に関連した精神病の病状における記憶および／または認知障害の処置を含む。

本発明の化合物はまた、抗炎症剤として有用であり得る。特に、それらは喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の処置、胃腸管の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷；皮膚の炎症性疾患、例えばヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば膀胱炎および強迫性尿失禁；および歯の炎症の処置に有用である。

本発明の化合物はまた、強迫性尿失禁、夜間および切迫を伴うかまたは伴わない頻尿症状を含む過活動膀胱疾患の処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、アレルギー障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー障害、および鼻炎などの気管のアレルギー障害処置においても有用である。

本発明の化合物はまた、嘔吐、すなわち吐き気、むかつきおよび吐瀉の処置に有用である。嘔吐には、急性嘔吐、遅発性嘔吐および予測性嘔吐が含まれる。本発明の化合物は、いずれの誘発嘔吐の処置においても有用である。例えば、嘔吐は、薬物、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブチル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどの癌の化学療法剤；およびそれらの組合せ；放射線障害；放射線治療、例えば、癌の処置などにおける胸部または腹部の照射；毒物；毒素、例えば代謝異常または感染症、例えば胃炎、または細菌性もしくはウイルス性の胃腸感染症による毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、めまい、めまい感およびメニエール症候群；術後の病気；胃腸管閉塞；消化管運動の低下；内臓疼痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧の増大；頭蓋内圧の低下（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；ならびに食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、例えば、糜爛性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非糜爛性ＧＥＲＤ、胃酸過多、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、酸性胃、胃酸過多、酸性胃内容（waterbrash）／吐出、胸焼け、例えば一時的な胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事に誘発される胸焼け、消化不良および機能性消化不良などの薬物により、誘発され得る。

本発明の化合物はまた、胃腸の障害、例えば過敏性腸症候群、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、例えば糜爛性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非糜爛性ＧＥＲＤ、胃酸過多、食べ過ぎまたは飲みすぎ、酸性胃、胃酸過多、酸性胃内容／吐出、胸焼け、例えば一時的な胸焼け、夜間の胸焼けおよび食事に誘発される胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば、潰瘍性消化不良、食道運動障害性消化不良および特定不能の消化不良）、慢性便秘；皮膚障害、例えば乾癬、かゆみおよび日焼け；血管痙攣障害、例えば狭心症、血管性頭痛およびレーノー病；脳虚血、例えばクモ膜下出血後の脳血管痙攣、線維化および膠原病、例えば強皮症および好酸性肝蛭症（eosinophilic fascioliasis）;免疫増強または抑制に関連する疾患、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合組織炎;ならびに咳の処置に有用である。

本発明の化合物はまた、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）に、慢性疲労性症候群および多発性硬化症に有用であり得る。

従って、本発明は、治療、特にヒト医学における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取り込みの選択的阻害により媒介される病状の処置における医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含む）により、および／またはセロトニン再取り込み輸送蛋白質の選択的阻害により媒介される病状の処置における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。

さらなる態様において、うつ病および／または不安症の処置における使用のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

さらなる態様おいて、うつ病および／または不安症の処置での使用における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

別のまたはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物の処置方法、特にサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより、および／またはセロトニン再取り込み輸送蛋白質の選択的阻害により媒介される病状の処置における処置方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様において、ヒトを含む哺乳動物の処置、特にうつ病および／または不安症の処置における方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。

処置への言及で、従来の症候の予防および軽減を含むことを意図するものであることは理解されよう。

式（Ｉ）の化合物は未加工の化学物質として投与することもできるが、医薬製剤として存在する有効成分が好ましい。

従って、本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、都合よいいずれかの経路で投与するために製剤化された、医薬組成物を提供する。このような組成物は、医学、特にヒト医学での使用に適した形状であることが好ましく、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて通常の様式にて都合よく製剤化することができる。

このように、式（Ｉ）の化合物は、経口、経口腔、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または吸入または吹送（口または鼻経由の両方）による投与のために、適切な形状に製剤化され得る。

経口投与の場合、医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて通常の方法により調製される、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形状であってもよい。錠剤は、当分野にて周知の方法によりコーティングされていてもよい。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶剤、シロップもしくは懸濁剤の形状であるか、またはそれらは使用前に水または他の適切なビヒクルで復元する乾燥品であってもよい。液状製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体もしくは硬化食物脂）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはＰ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて通常の方法により調製され得る。調合剤はまた、必要に応じてバッファー塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含んでいてもよい。

経口投与のための調合剤は、活性化合物を放出制御するために適当に製剤化され得る。

口腔投与の場合、組成物は錠剤の形状であるか、または通常の様式にて製剤化され得る。

本発明の化合物は、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化されることができる。注入のための製剤は、例えば、アンプル剤または多数回使用（multi-dose）容器中で、添加保存剤と共に単位投与剤型にて存在してもよい。組成物は、油性または水性緩衝液中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、製剤化剤（formulatory agents）、例えば懸濁化、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。別に、有効成分は、適切な賦形剤、例えば使用前に滅菌された発熱性物質なしの水で構築する粉体形状であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐薬、エアロゾルまたは点滴薬（例えば、点眼薬、点耳薬または点耳薬）の形状の局所投与のために製剤化されることができる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤で製剤化されることができる。眼に投与する軟膏は、無菌成分を用いた滅菌様式にて製造されることができる。

ローションは、水性または油性基剤にて製剤化されてもよく、また一般に、１つもしくはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含んでいよう。点滴薬は、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基剤で製剤化されることができる。これらは、保存剤も含んでいてもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂もしくは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸などの直腸組成物中に製剤化されることができる。

本発明の化合物は、デポー調合剤として製剤化されることができる。このような長時間作用型製剤は移殖（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与されてもよい。このようにして、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子もしくは疎水性の材料（例えば、許容される油状物中のエマルジョン）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性の塩としての難溶性の誘導剤と共に製剤化されることができる。

鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適切に測定されたか、または単位投与装置を介して投与するための溶液として、あるいは別法として、適切な運搬装置を用いて投与するための適切な担体と混合した粉体として製剤化されることができる。

本発明の化合物の提案される投薬量は、１日当り１〜約１０００ｍｇである。対象の年齢および病状に応じて投薬量を通常に変更する必要があり、正確な投薬量は、最終的に担当医または獣医に決定されることは理解されよう。投薬量は、投与の経路および選択された特定の化合物にも依存し得る。

このように、非経口投与の場合、１日量は一般的に１日当り１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲であろう。経口投与の場合、１日量は一般的に１〜３００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇの範囲内であろう。

式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、以下に概説する一般の方法により調製されるとこができる。以下の記載例において、Ｒ基、Ｒ_１基、Ｒ_２基、Ｒ_３基、Ｒ_４基、Ｒ_５基、Ｒ_６基、Ｒ_７基、Ｒ_８基、Ｒ_９基、Ｒ_１０基、Ｒ_１１基、Ｒ_１２基、Ｒ_１３基、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、特に記載しない限り、式（Ｉ）の化合物についての記載と同意義である。

Ａ−Ｂが−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−である、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_２ａは、式（Ｉ）と同意義であるか、または窒素保護基であり、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−である）で示される化合物を、化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｌはハロゲン、メシラートまたはトシレートより選択される適切な脱離基であり、要すれば、その後、窒素保護基を取り除く）を用いてＮ−アルキル化することにより調製することができる。

Ｎ−アルキル化は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、好ましくは０〜２５℃の温度範囲で実施することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

（Ｒ_２ａは、式（ＩＩ）と同意義であり、Ｌは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下にてハロゲン、メシラートまたはトシレートより選択される適切な脱離基である）で示される化合物の環化反応により調製することができる。

環化反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、好ましくは０〜２５℃の温度範囲で実施することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ_２ａは式（ＩＩ）と同意義である）で示される化合物と、式（ＶＩ）（式中、Ｌはハロゲン、メシラートまたはトシレートより選択される適切な脱離基である）で示されイソシアネートとの反応により調製することができる。

反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、好ましくは０〜２５℃の温度範囲で実施することができる。

式（Ｖ）の化合物は、適切な無機酸（例えばＨＣｌ）または塩基（例えばＫＯＨ）の存在下にて、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ_２ａは式（ＩＩ）と同意義である）で示される化合物の加水分解により調製することができる。

反応は、０〜還流温度の温度範囲で水性媒体中にて実施することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_２ａは式（ＩＩ）と同意義である）で示されるカルボン酸と、アジド誘導体（ＩＸ）（式中、Ｒ_１４が、フェニルである）との反応により調製することができる。

反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはアセトニトリル中にて、好ましくは溶媒の沸点まで加熱することにより実施することができる。

別法として、イソシアネート（ＶＩＩ）は、カルボン酸（ＶＩＩＩ）の活性化誘導体とナトリウムアジドとの反応により調製されてもよい。

カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、ハロゲン化アシル、混合無水物、活性化エステル、例えばチオエステル、またはカルボン酸基とペプチド化学にて使用されるカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールもしくはジシクロヘキシルカルボジイミドとの間に形成される誘導体、を含む。

反応は、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば炭化水素、ジクロロメタンなどのハロカーボン、またはテトラヒドロフランなどのエーテル中で実施することができる。

カルボン酸の活性化誘導体（ＶＩＩＩ）は、通常の方法により調製されることができる。

反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中に適切に実施される。

式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ−Ｂは−ＣＨ＝ＣＲ_１１−である）は、無機酸（例えば、水性塩化水素）存在下にて、式（Ｘ）：

（Ｒ_２ａは、式（ＩＩ）と同意義である）で示される化合物を環化し、必要であれば続いて窒素保護基を除去して、調製することができる。

環化反応は、溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルカノール中にて、２０〜６０℃の範囲内の温度で都合よく実施される。

式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ_２ａは、式（ＩＩ）と同意義である）で示される化合物と、式（ＸＩ）のアミンとの反応により調製することができる。反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはアセトニトリル中にて、好ましくは溶媒の沸点まで加熱することにより実施することができる。

式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ−Ｂは−ＣＲ_１０＝ＣＨ−である）は、式（ＸＩＩ）：

で示される化合物（式中、Ｒ_２ａは式（ＩＩ）と同意義である）を、無機酸（例えば、水性塩化水素）存在下にて環化し、必要であれば窒素保護基を取り除くことにより調製することができる。

式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を、イソシアネート（ＸＶＩ）と共に反応させることにより調製することができる。

反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、好ましくは０〜２５℃の温度範囲で実施することができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＶ）：

（式中、Ｌはハロゲン、メシラート、トシレートより選択される適切な脱離基である）
を用いてＮ−アルキル化することにより調製することができる。

反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中にて、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、好ましくは０℃〜還流温度の温度範囲で実施することができる。

式（ＸＩ）の化合物は、アミン（ＸＶＩ）を（ＸＶＩＩ）：

（式中、Ｌは適切なハロゲン、メシラート、トシレートより選択される脱離基である）
を用いてアルキル化することにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_２は水素）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ_２が、Ｃ_１−４アルキル）を、１−クロロエチルクロリド炭酸塩を用いて脱アルキル化することに調製してもよい。

反応は、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジクロロエタン中にて、好ましくは０℃〜還流温度の温度範囲で実施される。

Ｒ_２ａが窒素保護基である場合、適切な基の例には、ベンジルアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルが含まれる。

保護および脱保護は、通常の技術、例えばT. W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (John WileyおよびSons、1999)による"Protective Groups in Organic Synthesis 第３版."に記載された技術ならびに以下の実施例に記載の技術を用いて実施することができる。

式（ＶＩＩＩ）の酸は、国際公開第２００４２２５３９号パンフレットに記載の手順に従って調製することができる。式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、または既知の化合物について用いられた方法と類似の方法により調製すことができる。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が必要とされる場合、例えば、慣例的技法を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマーのまたはジアステレオ異性体の混合物を分割することで入手することができる。

このように、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣの手順を用いて式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物から入手してもよい。

別法として、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、本明細書中に記載のいずれの一般の工程を用いて適当な光学活性の中間体から合成されてもよい。

従って、本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、アミン（ＸＶＩ）から式（Ｉ）の化合物を調製するための前記のいずれかの工程を用いてキラルアミン（ＸＶＩ）の反応により調製することができる。

キラルアミン（ＸＶＩ）は、すべての通常の手順、例えば適切な光学活性の酸と一緒になった塩、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸もしくはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の生成、またはキラルＨＰＬＣの手順を用いて対応するラセミ体アミン（ＸＶＩ）から調製することができる。

塩、例えば、医薬上許容される塩としての式（Ｉ）の化合物の単離が要求される場合、単離は、式（Ｉ）の化合物を適量の適切な酸と一緒になった遊離塩基の形にて、適切な溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で反応させることにより達成されてもよい。

生物学的データ
本発明の化合物のＮＫ_１受容体に対する親和性は、ＮＫ_１受容体結合親和性方法（シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ））を用いて、試験管内で、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の細胞膜に発現された組換えヒトＮＫ_１受容体から［^１２５Ｉ］Ｔｒｙ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置換する化合物の能力を測定することにより決定された。その親和性値は、置換リガンドの阻害定数の対数の負号として表される（ｐＫ_ｉ）。本発明の代表的な化合物に関し、少なくとも２回の決定の平均として得られたｐＫ_ｉ値は、７〜９の範囲内にある。

セロトニン受容体に対する本発明化合物の親和性は、ｈＳＥＲＴ結合親和性方法を用い、試験管内でブタ上皮腎臓ＬＬＣＰＫ細胞膜に発現された組換えヒトセロトニン輸送体から［^３Ｈ］−シタロプラムを置き換える化合物の能力を測定することによって、決定された。その親和性値は、置換リガンドの阻害定数の対数の負号として表される（ｐＫ_ｉ）。本発明の代表的な化合物に関し、少なくとも２回の決定の平均として得られたｐＫ_ｉ値は、７．５〜８．５の範囲内にある。

医薬上の実施例
錠剤
錠剤は、直接圧縮または湿式造粒法などの標準的な方法により製造されてよい。

錠剤は、適切なフィルム形成物質、例えば、標準的な技術を用いるオパドリー（Opadry）を用いてフィルムコートされていてよい。

実施例Ａ
錠剤（直接圧縮）／カプセル剤

有効成分は、他の賦形剤と混和される。その混和物は、ゼラチンカプセルを詰めるために用いてもよく、または圧縮して適当な押抜き器を用いて錠剤を形成してよい。錠剤は、慣用技術とコーティング剤を用いて被覆することができる。

実施例Ｂ
錠剤／カプセル剤（湿式造粒法）

有効成分および粒内賦形剤（ＰＶＰ、アビセル、クロスポディドン）を、数分間、高速主要攪拌器（回転翼）にて混合する。回転翼とチョッパー、両方の攪拌器を低速で動かしながら、得られた混合物を粉剤中に噴霧しながら液体結合剤を加え、得られた混合物を湿らせる。粒子は、供給される機械的なエネルギー（高速で運転する両方の攪拌器）の結果として成長し、粒化チャンバー壁を暖めることにより乾燥させる。このように得られた顆粒はふるいにかけられ、他の粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素）を加えて、次いで混合する。得られた混合物を、錠剤を得るために圧縮するか、またはカプセル剤を得るためにカプセルに詰める。

実施例Ｃ
錠剤／カプセル剤（乾式造粒）

有効成分および粒内賦形剤（ＰＶＰ，アビセル、クロスポディドン）を混合し、混合物を、「スラグ」を得るために、平たく面状にする押抜き器を用いて圧縮することによって、あるいは、互いに向き合った回転式の溝つきのローラーを通じさせることによって、凝縮する。他の粒外賦形剤（ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素）を加え、次いで混合する。得られた混合物を、錠剤を得るために圧縮するか、またはカプセル剤を得るためにカプセルに詰める。

実施例Ｄ
点滴
有効成分
２〜５０ｍｇ／ｍ点滴に適切なナトリウム緩衝溶液ｐＨ４．５
１００ｍｌまで
（例えば、ＮａＣｌ０．９％または５％デキストロース中の塩化ナトリウム）
製剤化は、ガラスの容器またはプラスチックバッグに詰めることができる。

特に記載しない限り、中間体および実施例において：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈｉｍ．ｐ．装置において決定され、補正されていない。ｒｔは、室温を意味する。赤外スペクトル（ＩＲ）は、ＦＴ−ＩＲ機器においてクロロホルムまたはヌジョル（nujol）溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置にて３００、４００または５００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ装置にて３００ＭＨｚで記録され、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）にて報告される。スプリットパターンは、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロードとして表される。ＮＭＲスペクトルは２５℃から９０℃の範囲の温度で記録され；１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も大きな化学シフトが報告される。質量スペクトル（ＭＳ）は、４ＩＩトリプル四極子マススペクトロメーター（Micromass UK）にて、またはＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで操作するアギレント（Agilent）ＭＳＤ１１００マススペクトロメーターにて、またはＨＰＬＣ機器アギレント１１００シリーズと組み合わされたＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで操作するアギレントＬＣ／ＭＳＤ１１００マススペクトロメーターにて取得された［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析は、スペルコシル（Supelcosil）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓにて実施した（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］から５％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］まで、および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で２分間；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析は、スペルコシルＡＢＺ＋Ｐｌｕｓにて実施した（３３×４．６ｍｍ、３μｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３］１分間、次いで１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３から５％［水＋０．０５％ＮＨ_３］まで、および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］５分間、最後にこれらの条件Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で２分］。マススペクトルにおいて、分子イオン群の中のただ１つのピークが報告される。最適なローテーションは、Jasco DIP360器具（ｌ＝１０cm、セル容量＝１mL、λ＝５８９ｎｍ）を用いて２０℃で決定された。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt、Germanyにより提供されるシリカゲル２３０−４００メッシュにて、またはVarian Mega Ｂｅ−Ｓｉ充填済みカートリッジにて、または充填済みバイオテージシリカカートリッジにて実施された。

ＨＰＬＣ（段階的に上げる）は、ＬｕｎａＣ１８（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］から５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ＋ＴＦＡ０．０５％］まで、８分；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分）にて実施されたＨＰＬＣ分析を意味する。

Ｔ．ｌ．ｃは、０．２５ｍｍのシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４Ｍｅｒｃｋ）上で、ＵＶ光で可視化される薄層クロマトグラフィーを意味する。精密濾過装置を用いて実施される層分離について：ポリエチレンフリットを有する層分離カートリッジはＷｈａｔｍａｎまたはＡｌｌｔｅｃｈによりフリット化する。ＳＣＸは：ＶａｒｉａｎからのＳＣＸ−カートリッジ（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を意味する。

溶液は、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。

塩化メチレンは、水酸化カルシウムにより再蒸留し、テトラヒドロフランはナトリウムにより再蒸留した。

以下の略号は本文中で用いられる：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ｓｔｄ＝飽和。

エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、その異性体が決定されていない単一のエナンチオマーとしての、本発明の化合物またはその中間体を意味する。

中間体１
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−クロロ−ナフタレンカルボアルデヒド（１．９３ｇ）溶液をＴＨＦ（１０．１ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド１Ｍ溶液に−３０℃で窒素雰囲気下にて滴加した。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下にて−３０℃〜−５℃で１時間攪拌し、次いでそれを−６０℃でまで冷却し、反応混合物の内部温度を＜−５５℃に保ったままＥｔ２Ｏ（１１ｍＬ）中のメチルリチウム１．６Ｍ溶液を加えた。得られた暗紫色の反応混合物を４０分間−５０℃で窒素雰囲気下にて攪拌し、次いでそれを−５０℃で水性２ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いてｐＨ＝２になるまで加え、注意深く停止させた。反応物を減圧にて濃縮し、水性残渣を１：１ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで分離した水相を、０℃でＮａＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＝１４）にした。この塩基性水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物（１．１２ｇ）を黄色油状物として得た。
T. l.c.:AcOEt/MeOH 82:, Rf=0.25 (ニンヒドリンで検出）。
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 8.14 (dd, 1H);7.94-7.85 (m, 2H);7.73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H);4.80 (q, 1H);1.35 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z＝189[M-NH₂]^＋。

中間体２および中間体３
［１−（３−クロロ−１−ナフタリニル）エチル］アミン（エナンチオマー２）および［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン（エナンチオマー１）
アセトン（１０ｍＬ）中の中間体１（１．１２ｇ）溶液に、アセトン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（０．９ｇ）溶液を加えた。濃い懸濁液を５６℃で４０分間加熱し、次いでそれを室温で一晩攪拌した。スラリーを濾過し、固体残渣をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体（０．８７ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中で１時間還流温度まで加熱し、室温まで冷却して一晩攪拌することにより粉砕した。懸濁液を濾過し、固体残渣（０．６ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、前記のように再び粉砕して、［１−（３−クロロ−ナフタリン−１−イル）−エチル］アミン（０．４５ｇ）の（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た。固体を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中で攪拌した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物中間体２（０．２５ｇ）を無色油状物として得た。
沈殿および最初の粉砕による母液を収集し、減圧にて濃縮し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色油状物（１ｇ）を前記（沈殿１回および粉砕２回）したようにアセトン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（０．８ｇ）で処理して、１−（３−クロロ−ナフタリン−１−イル）−エチルアミンの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（０．４３ｇ）を得た。この固体の一部（２００ｍｇ）を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中にて攪拌した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物中間体３（０．１００ｇ）を無色油状物として得た。

中間体２（エナンチオマー２）：
NMR(d₆-DMSO):δ (ppm) 8.14 (dd, 1H);7.94-7.85 (m, 2H);7.73 (d, 1H);7.58-7.50 (m, 2H);4.80 (q, 1H);1.35 (d, 3H）。
MS (ES/+):m/z=189[M-NH₂]^＋。
[α]_D＝+69.7 (c=0.96, CH₃CN)
SFC (Gilson) 分析条件：カラム:Chiralcel OD 25x4.6mm; 移動相:CO₂ エタノール + 0.1 % イソプロパノール 92/8 v/v; 流速＝2.5 L/分; P ＝180 bar; T ＝35℃; 検出:λ=225 nm) :保持時間＝13.8分; 純度(a/a %) >99%。

中間体３（エナンチオマー１）：
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94-7.85 (m, 2H);7.73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H);1.35 (d, 3H)。
MS (ES/+):m/z=189 [M-NH₂]^＋。
[α]_D=-66.9 (c=1.065, CH₃CN)
SFC (Gilson) 分析条件：カラム:Chiralcel OD 25x4.6mm; 移動相:CO₂ エタノール+ 0.1 % イソプロパノール 92/8 v/v; 流速＝2.5 L/分; P ＝180 bar; T ＝35℃; 検出:λ=225 nm) :保持時間＝12.4分; 純度(a/a %) >99%。

中間体４
［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンズアルデヒド（５４．３ｇ）溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ−３４０ｍＬ中の１Ｍ溶液）に−３０℃で窒素雰囲気下にて滴加した。得られた橙色混合物を窒素雰囲気中にて１時間攪拌しながら−５℃まで温め、次いで、それを−６０℃まで冷却し、反応混合物の内部温度を＜−５５℃に保ったままメチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ−２９０ｍＬ中の１．６Ｍ溶液）を加えた。
得られた暗紫色の反応混合物を１時間−６０℃で窒素雰囲気下にて攪拌し、次いでそれを２Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）に続いて６Ｎ塩酸溶液を用いて−６０℃で注意深く停止させてｐＨ＝２にした。反応混合物を減圧にて濃縮し、水性残渣を１：１ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで分離した水相を、０℃でＮａＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＝１４）にした。この塩基性水相をＥｔ２Ｏ（４ｘ４００ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物（６０ｇ）を黄色油状物として得た。
T. l.c.:DCM/MeOH 9:1, Rf=0.5 (ニンヒドリンで検出)。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H);4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z＝190 [M+H]^＋。

中間体５および中間体６
［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン（エナンチオマー１）および［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］アミン（エナンチオマー２）
アセトン（１４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（２３ｇ）溶液をアセトン（１４０ｍＬ）中の中間体４（２５ｇ）の溶液に加えた。濃い懸濁液を５６℃で１時間加熱し、次いでそれを室温で一晩攪拌した。スラリーを濾過し、固体残渣をアセトン（２００ｍＬ）で洗浄した。固体（４７ｇ）を１時間還流温度まで加熱し、室温まで冷却して一晩攪拌することによりアセトン（５００ｍＬ）中で粉砕した。懸濁液を濾過し、固体残渣（２９ｇ）をアセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、前記したように３回粉砕して、［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］アミンの（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩（１６．６ｇ）を得た。固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物中にて攪拌した。有機相を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物中間体５（８．２ｇ）を無色油状物として得た。
中間体４（７．５ｇ）の別のバッチにおいて同様の手順を行って標記化合物中間体５（１．６ｇ）を得た；沈殿による母液を減圧にて蒸発させて残渣（９．５ｇ）を得て、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色油状物（５ｇ）を前記（沈殿１回および粉砕２回）のようにアセトン中（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（４．３ｇ）で処理して、［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］アミンの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩（３．２６ｇ）を得た。固体を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物中にて攪拌した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物中間体６（１．６ｇ）を無色油状物として得た。

中間体５：（エナンチオマー１）
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H);4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z＝190[M+H]^＋。
HPLC (カラム:キラル-AGP 15cm x 2mm, 5μm; 注入量=1μL; 可動相:リン酸アンモニウム緩衝液 100mM pH=4.4/ MeOH アイソクラチック 99/1 % v/v; 流速＝0.13 mL/分; 検出:λ=210 nm) :保持時間＝5.4分; 純度(a/a %) >98%。

中間体６：（エナンチオマー２）
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 7.25-7.15 (m, 3H);4.05 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z＝190[M+H]^＋。
HPLC (カラム:キラル-AGP 15cm x 2mm, 5μm; 注入量=1μL; 可動相:リン酸アンモニウム緩衝液 100mM pH=4.4/ MeOH アイソクラチック 99/1 % v/v; 流速＝0.13 mL/分; 検出:λ=21 0 nm) :保持時間＝6.2分; 純度(a/a %) >99%。

中間体７
１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）メタンアミン
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶かした３−クロロ−１−ナフタレンカルボアルデヒド（２ｇ）を、予め−４０℃に冷却したＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍに滴加した。得られた黄色混合物を−４０℃〜−２０℃で１．５ｈ以上攪拌し；次いでそれを−５０℃で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０．６ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍを加えた；その混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次いでそれをＨＣｌ２Ｎ（１０ｍＬ）を用いて停止させ、室温にした。反応混合物をさらなる水性ＨＣｌ２Ｎ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ１／１（５０ｍＬ）で抽出した。酸性の水相を、０℃でＮａＯＨペレットを用いてｐＨ＝１４まで塩基性にし、次いでそれをジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧にて濃縮して標記化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。
T. l.c.:DCM/MeOH 8:2, Rf=0.43 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z＝175 [M-NH₂]^＋。

中間体８
［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン（エナンチオマー２）
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体２（８０ｍｇ）、２−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）エタン（９２μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０７．５ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間（３サイクル）処理した。さらなる２−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）エタン（２３μＬ）を、マイクロ波照射により１５０℃で１０分間（１サイクル）処理した混合物に加えた。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８５：１５にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
T. l.c.:CH/AcOEt 7:3, Rf=0.26 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z=294[M+H]^＋。

中間体９
Ｎ−（（３−クロロ−１−ナフタリニル）メチル）−２，２−ビス（メチルオキシ）エタンアミン
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体７（１００ｍｇ）、２−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）エタン（７４μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間処理し、混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝１０：０〜９：１にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２７ｍｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 8.03 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.49 (m, 2H);7.45 (s, 1H); 4.49 (t, 1H); 4.22 (s, 2H);3.36 (s, 6H);2.83 (d, 2H）。

中間体１０
（Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−２，２−ビス（メトキシオキシ）エタンアミン
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１００ｍｇ）、２−ブロモ−１，１ビス（メチルオキシ）エタン（１２３μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間（３サイクル）処理した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８５：１５にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+) :m/z=264[M+H]^＋。

中間体１１
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２，２−ビス（メトキシオキシ）エタンアミン（エナンチオマー２）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６（２５０ｍｇ）、２−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）エタン（２１８μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（２６８ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間（３サイクル）処理した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８５：１５にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２５ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+) :m/z=278[M+H]^＋。

中間体１２
Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２，２−ビス（メトキシオキシ）エタンアミン（エナンチオマー１）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５（３５６ｍｇ）、２−ブロモ−１，１−ビス（メチルオキシ）エタン（３３８μＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３４５ｍｇ）の混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間（３サイクル）処理した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜８５：１５にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２５ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (ES/+) :m/z=278[M+H]^＋。

中間体１３
４−（４−フルオロフェニル）−４−イソシアネート−１−メチルピペリジン
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（２７３ｍｇ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下室温にてＴＥＡ（０．３３ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３４ｍＬ）を加えた。混合物を４時間還流させた。次いで水およびＡｃＯＥｔを加え；有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１で溶出）により精製して標記化合物（４７ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+):m/z＝235 [M +H]^＋。

中間体１４
Ｎ−［２，２−ビス（メトキシオキシ）エチル］−Ｎ［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］ウレア
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３（７０ｍｇ）および中間体１０（１１２ｍｇ）溶液を、窒素雰囲気下にて６０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機相を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３〜９５：５にて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（８６ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+):m/z=498[M+H]^＋。

中間体１５
Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］ウレア（エナンチオマー１）
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体１３（４０ｍｇ）および中間体１２（６１．７ｍｇ）溶液を窒素雰囲気下にて６０℃で３．５時間および７０℃で１時間加熱した。無水ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中のさらなる中間体１２（３３ｍｇ）を７０℃でさらに７時間加熱した混合物に加えた。反応を完了させるために、無水トルエン（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させて除去し、中間体１２（４７ｍｇ）を加え、混合物を１４時間還流させた。混合物を減圧にて濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３〜９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（４２ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T. l.c.:DCM/MeOH 95:5, Rf=0.11 (ニンヒドリンで検出)。
MS (ES/+):m/z=512[M+H]^＋。

中間体１５を得るために記載した手順と同じ手順に従って、中間体１６を調製した。

中間体１６
Ｎ−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］ウレア（エナンチオマー２）
中間体１３（３８ｍｇ）および中間体８（１４２．６ｍｇ）から出発して４７ｍｇの標記化合物を白色泡沫として得た。
MS (ES/+) :m/z=528 [M+H]^＋。

中間体１７
４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジンアミン
ＴＥＡ（１．３ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．９８ｍＬ）を窒素雰囲気下にて乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（５００ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を９０℃で加熱し、一晩攪拌した。次いでそれを室温まで冷却し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧濃縮して白色固体を得た。この物質をＨＣｌ５Ｍ（１０ｍＬ）中にて懸濁し、反応混合物を還流温度まで加熱し、一晩攪拌した。次いでそれを０℃まで冷却し、４ＭＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９まで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得て、それをシリカカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ９０：５：５まで）により精製して標記化合物（７０ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.:DCM/MeOH/TEA 8:1:1, Rf=0.34 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z=209 [M+H]^＋。

中間体１８
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］ウレア
１−クロロ−２−イソシアネートエタン（３８ｍｇ）の溶液および無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１７（７５ｍｇ）を窒素雰囲気下にて室温で８時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３〜９５：５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（９２ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T. l.c.:DCM/MeOH 9:1, Rf=0.45 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z=314 [M+H]^＋。

中間体１９
１−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン
中間体１８（９２ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃で窒素雰囲気下にて鉱油中に６０％分散させたＮａＨ（１４ｍｇ）を加えた。混合物を室温まで温め、この条件下で８時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え；有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９：１〜８：２で溶出）により精製して標記化合物（７８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+) :m/z＝278 [M +H]^＋。

中間体２０
４−（ブロモメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（２００ｍｇ）溶液にＣＢｒ_４（５４２．８ｍｇ）および（Ｐｈ）_３Ｐを加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで４０ｍＬの水で停止させた。水相をＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ８：２〜１：１）により精製して標記化合物（２１６ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+) :m/z=247 [M+H]^＋。

中間体２１および２２
メチル４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボキシレートおよびメチル４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボキシレート
ジメトキシエタン（１８ｍＬ）中に溶かした亜硝酸イソアミル（３．５６ｍＬ）および、ジメトキシエタン（１８ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（４．１１ｇ）溶液の両方を、ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−クマル酸メチルエステル（３ｇ）および触媒量のトリフルオロ酢酸（２１ｍｇ）の還流溶液に、別経路で９０分以上かける混合速度にて加えた。その反応混合物を添加終了後1時間、還流温度で加熱した。次いで温度を５０℃まで下げ、トルエン（４０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温まで冷却し、相分離させ、その有機相を水性０．５ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）、水性５％メタ重亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、水性２ＭＨＣｌ（２０ｍＬ）および最後に水（２０ｍＬ）で抽出した。次いで溶媒を減圧下にて蒸発させて除去し、粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９５：５で溶出するバイオテージ（Biotage）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物２１（６２５ｍｇ）および標記化合物２２（５４７ｍｇ）を黄色油状物として得た。

中間体２１
T. l.c.:CH/AcOEt 7:3, Rf=0.67。
NMR(CDCl₃):δ (ppm) 8.48 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.46 (td, 1H);3.96 (s, 3H）。

中間体２２
T. l.c.:CH/AcOEt 7:3, Rf=0.60。
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 8.53 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.94 (dd, 1H);7.88 (d, 1H); 7.34 (td, 1H); 3.96 (s, 3H）。

中間体２３
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸
中間体２１（９７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かし、次いでＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５７７ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、２ＭＨＣｌ水溶液を加えた。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、減圧にて蒸発させて標記化合物（８５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 13.4 (bs, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.23 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.07(dd, 1H);7.71 (td,1H）。

中間体２４
４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸
中間体２２（３．８９ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かし、次いでＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、２ＭＨＣｌ水溶液を加えた。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、減圧にて蒸発させて標記化合物（３．４ｇ）を黄色固体として得た。
HPLC (LC/MS):t_R＝4.00分
MS (ES/-) :m/z=267 [M-H]^-

中間体２５
４−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド
中間体２３（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、次いでＴＢＴＵ（１．３２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下にて３０分間攪拌し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（２８６ｍｇ）を加え；２時間攪拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得て、それをペンタンで粉砕して標記化合物（３６０ｍｇ）を白っぽい（withish）固体として得た。
MS (ES/+) :m/z=284 [M+H]^＋。

中間体２６
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体２５（３６０ｍｇ）を窒素雰囲気下にて室温でフルオロベンゼン（１１ｍＬ）に懸濁し、三臭化リン（３５８ｍＬ）を５分以上混合物に滴下した。懸濁液を８０℃で１８時間還流させた；次いでそれを室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を収集し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９８：２で抽出するバイオテージフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２００ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 8.66 (s, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.84 (dt, 1H)。

中間体２７
４−ブロモ−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体２４（３．２ｇ）、ＴＢＴＵ（４．５８ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．１９ｍＬ）の溶液を室温で１時間窒素雰囲気下にて攪拌した。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（５．０２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水性５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、２ＭＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで有機層を乾燥させ、減圧にて濃縮して化合物中間体（３．１５ｇ）を得て、それを塩化チオニル（４５ｍＬ）に溶かし、２時間窒素雰囲気下にて還流させた。次いで溶媒を減圧にて除去し、標記化合物を薄茶色固体（１．６６ｇ）として得た。
NMR(CDCl₃):δ (ppm) 8.18 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.43 (td, 1H)。

中間体２８
４−エテニル−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
乾燥トルエン（１ｍＬ）中の中間体２６（２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）、トリブチル（エテニル）スタンナン（３２ｍＬ）および1つの結晶ヒドロキノンの溶液を１１０℃で４時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＡｃＯＥｔを加え；有機相を分離し、１０％ＫＦ水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得た。次いでそれをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１４ｍｇ）を黄色固体として得た。
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 8.51 (s, 1H); 8.40 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.92 (dd, 1H); 7.70 (td, 1H); 7.57 (dd, 3H);6.07 (d, 1H); 5.65 (d, 1H)。

中間体２９
４−エテニル−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の中間体２７（１．６６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８５ｍｇ）、トリブチル（エテニル）スタンナン（２．３４ｍＬ）および１つの結晶のヒドロキノンの溶液を１１０℃で４時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＡｃＯＥｔを加え；有機相を分離し、１０％ＫＦ水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得た。次いでそれをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１．２１ｇ）を黄色固体として得た。
T. l.c.:CH/AcOEt 95:5, Rf=0.39。
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 8.13 (s, 1H); 7.91 (dd, 1H); 7.72 (dd, 1H);7.71 (s, 1H); 7.38 (td, 1H); 7.25 (dd, 1H);5.83 (d, 1H); 5.61 (d, 1H)。

中間体３０
７−フルオロ−４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体２８（１４ｍｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶かし；４％四酸化オスミウム水溶液（２２ｍＬ）および過ヨウ酸ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、溶液を室温で窒素雰囲気下にて４時間激しく攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中のメタ亜硫酸水素ナトリウム（sodium methbisolfite）の５％溶液を加え；有機相をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて標記化合物（１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
NMR (d₆-DMSO):δ (ppm) 10.38 (s, 1H); 9.23 (dd, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.03 (dd,1H);7.87 (td, 1H)。

中間体３１
６−フルオロ−４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体２９（１００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし；４％四酸化オスミウム水溶液（３１０ｍＬ）および過ヨウ酸ナトリウム（２１７ｍｇ）を加え、溶液を室温で窒素雰囲気下にて４時間激しく攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中のメタ亜硫酸ナトリウムの５％溶液を加え；有機相をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、減圧にて蒸発させて標記化合物（９９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 10.31 (s, 1H); 9.00 (dd, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.01 (dd,1H);7.50 (td, 1H)。

中間体３２
４−（ブロモメチル）−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体３０（５４０ｍｇ）を窒素雰囲気下にてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃で冷却し、ＮａＢＨ_４（１０２ｍｇ）を少しずつ加えた。１時間後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加え、溶液を１／２時間攪拌した。次いでＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、減圧にて濃縮した粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物中間体｛ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ]^＋｝（３８３ｍｇ）を白色固体として得た。
この化合物の一部（２００ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下にてＤＣＥ（１０ｍＬ）中に懸濁し；次いでトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ）および四臭化炭素（４９８ｍｇ）を加え、溶液をこの条件下にて２時間攪拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得て、それををＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 8.2 (dd, 1H);8.15 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.53 (td, 1H); 4.86 (s, 2H）。

中間体３３
４−（ブロモメチル）−６−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体３１（８３００ｍｇ）を窒素雰囲気下にてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃で冷却し、ＮａＢＨ_４（１５８ｍｇ）を数回に分けて加えた。１時間後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加え、溶液を１／２時間攪拌した。次いでＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、減圧にて濃縮した粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物中間体｛ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ]^＋｝（３８３ｍｇ）を白色固体として得た。
この化合物の一部（１８０ｍｇ）を室温で窒素雰囲気下にてＤＣＥ中に懸濁し；次いでトリフェニルホスフィン（４７３ｍｇ）および四臭化炭素（４５０ｍｇ）を加え、溶液をこの条件下にて２時間攪拌した。水を加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、減圧にて蒸発させて粗製物を得て、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１２４ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) :δ (ppm) 8.2 (s, 1H); 7.96 (dd, 1H); 7.78 (dd, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.43 (td, 1H); 4.83 (s, 2H）。

実施例１
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
中間体１４（８６ｍｇ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かし、２ＭＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で０．５時間加熱し、次いで溶媒を減圧下にて蒸発させて除去した。ＤＣＭおよび２ＮＮａＯＨ水溶液を粗残渣に加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１〜８０：２０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（７５ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR(-CDCl₃):δ (ppm) 7.31 (s, 1H); 7.29 (s, 2H);7.23 (dd, 2H);7.04 (m, 2H);; 6.45 (2d, 1H); 6.28 (2d, 1H);4.74 (s, 2H);2.95 (bd, 4H); 2.5/2.3 (m, 4H);; 2.4 (s, 3H)。
MS (ES/+):m/z=434[M+H]^＋。

実施例２
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩
実施例１（１５０ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（０．４２ｍＬ）中のＨＣｌ１Ｍ溶液で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、それを減圧にて濃縮し、残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（１４８．０ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR(d₆-DMSO):δ 12 (ppm) 9.8-9.6 (br, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.34 (s, 2H);7.20 (dd, 2H);7.00 (m, 2H);; 6.5 (2d, 1H);6.20 (2d, 1H);4.55 (s, 2H);2.90 (bd, 4H);2.5 (m, 4H);; 2.4 (s, 3H）。

実施例３
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
無水１，２−ジクロロエタン（１００μＬ）中の実施例２（１１ｍｇ）、１−クロロエチルクロリド炭酸塩（４μＬ）およびＴＥＡ（６．５μＬ）の混合物を窒素雰囲気下にて１時間還流させた。さらなる１−クロロエチルクロリド炭酸塩（３ｘ４μＬ）およびＴＥＡ（３ｘ６．５μＬ）を続いて５時間攪拌しながら加えた。混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（２００μＬ）を残渣に加え、得られた混合物を１時間還流させた。ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を粗残渣に加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を収集し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９：１、次いで０．５％ＮＨ_４ＯＨを含む８：２で溶出）により精製して標記化合物（５．８ｍｇ）をオフ白色の泡沫として得た。
T. l.c.: 0.5% NH₄OHを含むDCM/MeOH 8:2, Rf=0.45 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z=420[M+H]^＋。
HPLC (段階的に上げる):t_R＝4.27分。

実施例４
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（エナンチオマー１）
中間体１５（４２ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に溶かし、２ＭＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで溶媒を減圧下にて蒸発させて除去した。ＤＣＭおよび２ＮＮａＯＨ水溶液を粗残渣に加え、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を収集し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１〜８：２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３２ｍｇ）を白色泡沫として得た。
T.l.c.:DCM/MeOH 95:5, Rf=0.13 (ニンヒドリンで検出）。
MS (ES/+) :m/z=448 [M+H]^＋。

実施例４を得るために記載した手順と同じ手順に従って、実施例５を調製した。

実施例５
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタリニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（エナンチオマー２）
中間体１６（４７ｍｇ）から出発して、３８ｍｇの標記化合物を白色泡沫として得た。
MS (ES/+) :m/z=464[M+H]^＋。

実施例６
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例４（３２ｍｇ）をＥｔ２Ｏ（１．４ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（０．１２８ｍＬ）中のＨＣｌ１Ｍ溶液で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いでそれを減圧にて濃縮し、残渣をペンタンで粉砕して標記化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (d₆-DMSO):δ(ppm) 9.98 (bs, 1H); 7.50 (bs, 1H); 7.19 (bs, 2H);7.13 (t, 2H);7.06 (m, 2H);6.99 (d, 1H);6.91 (d, 1H); 5.20 (q, 1H); 3.47 (bm, 2H);3.14-2.85 (bm, 4H);2.79 (s, 3H);2.27 (m, 2H); 1.62 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z=448[M+H]^＋。
HPLC (段階的に上げる):t_R＝4.39分。

実施例６を得るために記載した手順と同じ手順に従って、実施例７を調製した。

実施例７
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタリニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（エナンチオマー２）
実施例５（３８ｍｇ）から出発して、３２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
NMR(d₆-DMSO):δ (ppm) 10.10 (bs, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.09 (m, 2H);7.03 (m, 2H);6.83 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 5.95 (q, 1H); 3.48 (bm, 2H); 3.1-2.5 (bm, 4H);2.75 (bs, 3H);2.3 (bt, 2H);1.72 (d, 3H)。
MS (ES/+) :m/z=464[M+H]^＋。
HPLC (段階的に上げる) :t_R＝4.55分

実施例８
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン
中間体１９（４５ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下にて０℃で鉱油中に６０％分散させたＮａＨ（８ｍｇ）を加え、その溶液を２０分間攪拌した。次いで１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼン（３４ｍｇ）を加え、その溶液を室温で８時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え；有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下にて蒸発させて粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９：１〜８：２で溶出）により精製して標記化合物（１２ｍｇ）を白色泡沫として得た。
MS (ES/+) :m/z＝436 [M +H]^＋。
NMR (-CDCl₃):δ (ppm) 7.4 (m, 2H);7.29 (s, 1H); 7.15 (s, 2H);7.04 (t, 2H);; 4.30 (s, 2H); 3.1 (bd, 4H);2.85 (bm, 2H);2.70 (bm, 2H) ;2.4 (t, 2H);; 2.35 (s, 3H), 2.15 (bt, 2H）。

実施例８を得るために記載した手順と同じ手順に従って、実施例９、１０、１１および１２を調製した。

実施例９
４−（｛３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１９（５０ｍｇ）および中間体２０（４４ｍｇ）から出発して、３２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 8.3 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.0 (dd, 1H); 7.7 (td, 1H); 7.7 (td, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.4 (dd, 2H);7.0 (t, 2H);4.8 (s, 2H);3.1 (s, 4H);2.9 (b, 4H);2.6 (b, 2H);2.4 (s, 3H);2.3 (b, 2H）。

実施例１０
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１９（３０ｍｇ）および中間体３２（２６ｍｇ）から出発して、３２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 8.3 (dd, 1H); 8.2 (s, 1H); 7.6 (dtd, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.4 (dd, 2H);7.0 (t, 2H);4.8 (s, 2H);3.1 (s, 4H);2.9 (b, 4H);2.6 (b, 2H);2.4 (s, 3H);2.3 (b, 2H）。

実施例１１
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］メチル｝−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１９（３０ｍｇ）および中間体３３（２６ｍｇ）から出発して、３２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 8.3 (dd, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.0 (dd, 1H); 8.0 (dd, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.5 (dd, 1H); 7.0 (t, 2H);4.8 (s, 2H);3.1 (s, 4H);2.8-3.0 (b, 4H);2.2 (b, 2H);2.4 (s, 3H);2.2 (b, 2H）。

実施例１２
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体９（４０ｍｇ）および中間体１３（３３，５ｍｇ）の溶液をマイクロ波照射により１５０℃で１０分間（２サイクル）処理した。溶媒を減圧下にて除去して粗製物を得て、それを、ＸＴｅｒｒａＰｒｅｐＭＳＣ１８（３０×１５０ｍｍ；１０ｍ）（可動相：９９％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］および１％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］から１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］まで、８分３０秒；１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］６分間；１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］から９９％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］および１％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］まで、３０秒；９９％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］および１％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］１２秒間）；Ｔ＝ｒｔ；流速＝４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ；ＭＳ検出モード：ＥＳ（＋）／ＥＳ（−）、質量範囲：１００−９００］にて行われるＷａｔｅｒｓによるＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（System Fraction Lynx^TM）により精製して、化合物中間体（２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
この中間体をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶かし、２ＭＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で０．５時間加熱した、次いで溶媒を減圧下にて蒸発させて除去した。得られた組成物をＥｔ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮで同時蒸発させて化合物（２１ｍｇ）を得て、その一部（１５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした。次いで飽和２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液（１．５ｍＬ）を加え、相分離および有機溶媒の蒸発により標記化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃):δ (ppm) 7.94 (d, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.14 (dd, 2H);6.95 (t, 2H);6.35 (d, 1H); 6.12 (d, 1H)。5.14 (m, 2H);2.94 (m, 2H);2.76 (m, 2H);2.28 (m, 4H);2.28 (m, 3H）。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
・Ｒは、以下：

（式中、Ｒ_６はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキルもしくはトリフルオロメチルであり、ｐは２もしくは３であるか、またはＲ_６はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチルであり、ｐは０もしくは１である）
から選択される基を示し；
・Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_２−４アルケニル、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、シアノまたはＣ_１−４アルコキシを示し；
・Ｒ_２は、水素または（ＣＨ_２）ｑＲ_７を示し；
・Ｒ_３およびＲ_４は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_５は：
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキル、またはトリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個〜３個の基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール基により置換されたフェニルから独立して選択される１個〜３個の基により置換されたフェニル；
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個〜３個の基により置換されたナフチル；
トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個〜３個の基により置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基を示すか、あるいは
Ｒ_５は_、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４アルキル、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンもしくはＳ（Ｏ）ｒＣ_１−４アルキルから独立して選択される１個〜３個の基により置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
・Ｒ_７は、水素、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミン、Ｃ_１−４アルキルアミン、（Ｃ_１−４アルキル）_２アミン，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９またはＣ（Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９であり；
・Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルを示し；
Ａ−Ｂは、式（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）：
（ｖ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１１）−
（ｖｉ）−Ｃ（Ｒ_１０）＝ＣＨ−、または
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−
（式中、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルである）
で示される二価のラジカルであり；
・ｎは、１または２であり；
・ｑは、１〜４の整数であり；
・ｒは、１または２である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｎが２であるところの、請求項１記載の化合物。
Ｒが、１個もしくは２個のハロゲンまたはＣ_１−４アルキルにより置換されていてもよいフェニルであるところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
Ｒ_１が水素であるところの、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_５が、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素から選択される１個または２個の基により置換されていてもよいフェニル、あるいはＲ_５が、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素より選択される１個の基により置換されていてもよいナフチルであるところの、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_２が、水素またはＣ_１−４アルキルであるところの、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素またはメチルであるところの、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３が水素またはメチルであるところの、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒがフッ素により置換されたフェニル、Ｒ_１が水素、Ｒ_２が水素またはＣ_１−４アルキル、Ｒ_３が水素、Ｒ_４が水素またはメチル、Ｒ_５が、シアノ、塩素、臭素もしくはフッ素より独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２またはＲ_１３が水素であり、ｎが２であるところの、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
化合物が、
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−イミダゾリジノン；
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）］−１−メチル−４−ピペリジニル｝）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
７−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
６−フルオロ−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝メチル）−２−ナフタレンカルボニトリル；
１−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；
または、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１記載の化合物。
（ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ_２ａは式（Ｉ）の記載と同意義であるか、または窒素保護基であり、−Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−である）を、化合物（ＩＩＩ）

（式中、Ｌはハロゲン、メシラートまたはトシレートより選択される適切な脱離基である）と反応させて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ_１２）（Ｒ_１０）−Ｃ（Ｒ_１１）（Ｒ_１３）−である）を得る工程；
（ｂ）式（Ｘ）：

（式中、Ｒ_２ａは式（Ｉ）の記載と同意義であるか、または窒素保護基であり、−Ａ−ＢはＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１１）−である）
で示される化合物を、無機酸存在下にて環化して、請求項１に記載の化合物（ここで、Ａ−Ｂは−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_１１）−である）を得る工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ_２ａは式（Ｉ）の記載と同意義であるか、または窒素保護基であり、−Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ_１０）＝ＣＨ−である）
で示される化合物を、無機酸存在下にて環化して、請求項１に記載の化合物（ここで、Ａ−Ｂは−Ｃ（Ｒ_１０）＝ＣＨ−である）を得る工程；
続いて、要すれば、または所望により、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の生成物を、一つまたは複数の以下の工程：
（ｉ）いずれかの保護基を取り除く工程；
（ｉｉ）化合物をその塩もしくは溶媒和物として単離する工程；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそのエナンチオマーに分離する工程；
を含むところの、請求項１記載の化合物の製造方法。