JP4782329B2

JP4782329B2 - Chiral phase transfer catalyst and method for producing asymmetric peptide using the same

Info

Publication number: JP4782329B2
Application number: JP2001301866A
Authority: JP
Inventors: 啓二丸岡
Original assignee: Nagase and Co Ltd
Current assignee: Nagase and Co Ltd
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2021-09-28
Also published as: JP2003081976A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キラル相間移動触媒およびそれを用いた不斉ペプチドの製造方法に関し、より詳細には、相間移動触媒、特に軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩の新規化合物と該化合物を製造するための中間体、ならびに当該相間移動触媒を用いた不斉オリゴペプチドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩に関する化合物については、本願発明の発明者により合成された多くの化合物が明らかにされている。例えば、式ＶＩＩ
【０００３】
【化８】

【０００４】
（ここで、Ｒ^５およびＲ^６はともに水素原子、フェニル、β―ナフチル、または３，４，５−トリフルオロフェニルである）で表される化合物、および式ＶＩＩＩ：
【０００５】
【化９】

【０００６】
（ここで、Ｒ^５およびＲ^６はともに水素原子であり、Ａはともにフェニル基またはα−ナフチル基である）で表される化合物が、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１巻、２７号、６５１９ページ、１９９９年および同１２２巻、２１号、５２２８ページ、２０００年に開示されている。そして、これらの化合物が、天然または非天然であることを問わず、α−アミノ酸を立体選択的に合成する相間移動触媒として有効に機能することも開示されている。
【０００７】
ペプチド合成については、アミノ基を保護されたアミノ酸と、カルボキシル基を保護されたアミノ酸とを縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等を単独で、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を併用して、反応させることが行われている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩の新規化合物、特にスピロ型の化合物であって、相間移動触媒として、アミノ酸のα位の炭素素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を導入して天然または非天然であることを問わず、光学活性なアミノ酸の合成に有効であり、特に、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド等のオリゴペプチドのＮ−末端アミノ酸単位におけるα位の炭素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を立体選択的に導入する際の触媒として優れた効果を有する化合物を提供することにある。さらに、当該触媒を使用したオリゴペプチドのＮ−末端アミノ酸単位におけるα位の炭素原子にアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル等の基を立体選択的に導入したオリゴペプチドの製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明は、式Ｉで表される、Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩化合物：
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）である。
【００１２】
１つの実施態様では、Ａｒ−（Ｒ^Ｘ）_ｎおよびＡｒ−（Ｒ^Ｙ）_ｍは同一の基である。
【００１３】
１つの実施態様では、Ａｒはフェニル基である。
【００１４】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲ^ＸおよびＲ^Ｙは分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。
【００１５】
１つの実施態様では、上記分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基はｔ−ブチル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００１６】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲ^ＸおよびＲ^Ｙは、２つの分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基で置換されたフェニル基である。
【００１７】
１つの実施態様では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり、そしてＡｒにおける置換位置が３位および５位である。
【００１８】
１つの実施態様では、Ｘは臭素原子である。
【００１９】
１つの実施態様では、ビナフチル部分の立体配置はともにＳ，Ｓ配置である。
【００２０】
本発明はまた、式ＩＩで表される、ハロゲン化化合物：
【００２１】
【化１１】

【００２２】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）である。
【００２３】
１つの実施態様では、Ａｒ−（Ｒ^Ｘ）_ｎおよびＡｒ−（Ｒ^Ｙ）_ｍは同一の基である。
【００２４】
１つの実施態様では、Ａｒはフェニル基である。
【００２５】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲ^ＸおよびＲ^Ｙは分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基である。
【００２６】
１つの実施態様では、上記分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基はｔ−ブチル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００２７】
１つの実施態様では、ｎおよびｍはともに２であり、かつＲ^ＸおよびＲ^Ｙは、２つの分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基で置換されたフェニル基である。
【００２８】
１つの実施態様では、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり、そしてＡｒにおける置換位置は３位および５位である。
【００２９】
１つの実施態様では、Ｙは臭素原子である。
【００３０】
１つの実施態様では、ビナフチルの部分の立体配置はＳ配置である。
【００３１】
本発明はまた、式ＩＩＩ
【００３２】
【化１２】

【００３３】
（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子であるか、もしくは１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子である場合を除き；Ｒ^３は、水素原子であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルコキシ基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルケニル基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキニル基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり；そしてＺは、Ｃ末端が分岐または環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成してなるα−アミノ酸、またはα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基である）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒および水からなる２相系中、塩基および上記式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＩＶで表される化合物：
【００３４】
【化１３】

【００３５】
（ここで、Ｒ^４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギルまたは置換プロパルギル基であり、そしてＷは脱離能を有する官能基である）と立体選択的に反応させる工程、を包含する、式Ｖ：
【００３６】
【化１４】

【００３７】
（ここで、Ｒ^１〜Ｒ^４およびＺ、は上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子を示す）で示される化合物の製造方法である。
【００３８】
１つの実施態様では、上記式ＩＩの化合物と、式ＶＩ：
【００３９】
【化１５】

【００４０】
で表されるアミン化合物を、有機溶媒中、酸補足剤の存在下に反応させる工程を包含する、以下の式Ｉ：
【００４１】
【化１６】

【００４２】
（ここで、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ独立して、ｎまたはｍのいずれかが２以上である場合、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子であるか、あるいは、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、そしてｎおよびｍの両方が１である場合、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；Ａｒはアリール基であり；そしてＸはハロゲン原子である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の製造方法である。
【００４３】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Ｉ
【００４４】
【化１７】

【００４５】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数、好ましくは１以上５以下の整数であり、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙはそれぞれ同じでも異なっていても良くｎまたはｍのいずれかが２以上でＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；ｎおよびｍの両方が１で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、１つまたは複数のＣ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、Ａｒはアリール基、Ｘはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子）、チオシアン酸または重硫酸である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩であり、当該化合物の提供により本発明が達成される。
【００４６】
上記化合物は、軸不斉を有する光学活性な構造体であることができ、Ｓ，Ｓ−体、Ｒ，Ｒ−体が存在し、両者は本発明に含まれる。
【００４７】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、
（１）Ａｒ−（Ｒ^Ｘ）_ｎおよびＡｒ−（Ｒ^Ｙ）_ｍが同一基であるＮ−スピロ４級アンモニウム塩化合物；
（２）Ａｒがフェニル基である（１）記載の化合物；
（３）Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基であって、ｎ，ｍが共に２であることを特徴とする（２）記載の化合物；
（４）Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基であって、ｎおよびｍが共に２であり、Ａｒ基における置換位置が３位および５位であることを特徴とする（２）記載の化合物；
（５）Ｘが臭素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物；
（６）ビナフチル部分の立体配置が共にＳ，Ｓ位置である（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物；
（７）分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基がｔ−ブチル基である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物；に係るものである。
【００４８】
また、本発明は、上記式Ｉで示される化合物の製造に必要な重要な中間体に関するものである。即ち、式ＩＩ
【００４９】
【化１８】

【００５０】
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１以上の整数、好ましくは１以上５以下の整数であり、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙはそれぞれ同じでも異なっていても良くｎまたはｍのいずれかが２以上でＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基；低級アルキニル基；ハロゲン原子；Ｃ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり；ｎおよびｍの両方が１で１つまたは複数のＣ１〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、１つまたは複数のＣ２〜Ｃ８の直鎖又は分岐しても良い低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、Ａｒはアリール基、Ｙはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子）である）で表されるハロゲン化化合物に関する。
【００５１】
ここにおいて、
（ａ）Ａｒ−（Ｒ^Ｘ）_ｎおよびＡｒ−（Ｒ^Ｙ）_ｍが同一の基であるハロゲン化化合物；
（ｂ）Ａｒがフェニル基である（ａ）記載の化合物；
（ｃ）Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基であって、ｎおよびｍが共に２であることを特徴とする（ｂ）記載の化合物；
（ｄ）Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基であって、ｎおよびｍが共に２であり、Ａｒ基における置換位置が３位および５位であることを特徴とする（ｂ）記載の化合物；
（ｅ）Ｘが臭素原子である（ａ）〜（ｄ）のいずれかに記載の化合物；
（ｆ）ビナフチル部分の立体配置が共にＳ配置である（ａ）〜（ｅ）のいずれかに記載の化合物；
（ｇ）分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基が、ジ−ｔ−ブチル基である（ａ）〜（ｆ）に記載の化合物；
に関するものである。ここにおいて、分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ８の低級アルコキシ基としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、アミルオキシ、イソアミルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ８の低級アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチルー２−ブテニル、１−メチルー３−ブテニル、１，１−ジメチルー２−プロペニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチルー１−ペンテニル、３−メチルー１−ペンテニル、４−メチルー１−ペンテニル、２−メチルー２−ペンテニル、３−メチルー２−ペンテニル、２−エチルー１−ブテニル、３，３−ジメチルー１−ブテニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ８の低級アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−メチルー１−ペンテニル、１―ヘキシニル、１−オクチニル等が挙げられる。そしてアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。これらは同一であっても異なっていてもよく、その置換位置は、Ａｒがフェニル基であるとき、その３位と５位であることができ、このことはＲ^ＸおよびＲ^Ｙが分岐していても良いＣ１〜Ｃ８のアルキル基を二個置換したフェニル基である場合においても同様であり、当該フェニル基は、Ａｒがフェニル基であるそのフェニル基の３位と５位に置換しているものであることができる。
【００５２】
さらに、本発明は、式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩化合物を使用した、立体選択的配置構造を可能とする天然または非天然のアミノ酸オリゴマーの製造方法に関する。すなわち、式ＩＩＩ
【００５３】
【化１９】

【００５４】
（式中Ｒ^１およびＲ^２は同じでも異なっていても良く水素原子；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基を示すが、同時に水素原子であることは除き、Ｒ^３は水素原子；Ｃ１〜Ｃ６の分岐又は環を形成していても良い低級アルキル基；低級アルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ４の低級アルケニル基；低級アルキニル基；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いアリール基；１つまたは複数のＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分岐しても良い低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基を示し、ＺはＣ末端が分岐、又は環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成したα−アミノ酸又はα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基を示す）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒と水又は有機溶媒と固体とからなる２相系中、塩基、式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＶＩ
【００５５】
【化２０】

【００５６】
（式中Ｒ^４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐又は環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギル基または置換プロパルギル基であり、Ｗは脱離能を有する官能基である）で示される化合物とを立体選択的に反応させることを特徴とする、式Ｖ
【００５７】
【化２１】

【００５８】
（式中Ｒ^１〜Ｒ^４とＺとは上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子示す）で示される化合物の製造方法である。ここで、Ｃ１〜Ｃ４の分岐または環を形成していても良いアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクルブチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル基としてはビニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル等が挙げられる。アルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基としては上述のほかに１−メチルブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられある。アリールおよびヘテロアリールとしてはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラニル、ピリジル、キノニル、インドリル、フリル、チエニル、ピロリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
【００５９】
また、脱離能を有する官能基としては、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００６０】
反応に使用される適宜の媒体としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等が、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
【００６１】
なお、本発明により提供される式Ｉで示される化合物において、Ｘが、例えばチオシアン酸、重硫酸等であるＮ−スピロ４級アンモニウム塩は、ＸがＢｒである化合物をチオシアン酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）との反応により、Ｎ−スピロ４級チオシアン酸アンモニウム塩を得、さらに重硫酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）と反応させて、Ｎ−スピロ４級重硫酸アンモニウム塩を得ることができる。また、ここに得られるＮ−スピロ４級重硫酸アンモニは弗化カリウムとの反応によりＮ−スピロ４級フルオロアンモニウム塩へと変換することができ、得られるＮ−スピロ４級フルオロアンモニウム塩は、シリルエノールエーテルのアルドール反応に使用される。チオシアン酸Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩への変換は、当該化合物を例えば、ジクロロメタンを溶媒としてチオシアン酸アルカリ（例えばカリウム、ナトリウム）の飽和溶液を加えて振とうすることによって簡単に行うことができる。得られたチオシアン酸Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩は、水中に懸濁し、濃硫酸を加え、加熱した後、水中において硫酸水素カリウム又は硫酸水素ナトリウムを飽和させることにより重硫酸塩に誘導される。更に、このものは、例えばテトラヒドロフランを溶媒として弗化カリウム等と室温で混合し反応させることによりフルオロＮ−スピロ４級アンモニウム塩へと誘導することができ、引き続き、次の反応に、そのままで使用される。
【００６２】
かくて提供される式Ｖで示される化合物は、天然に存在するアミノ酸の縮合物としてのオリゴマーである場合、又非天然のアミノ酸を含む縮合物としてのオリゴマーである場合とを包含することができるところ、本願発明に依れば、非天然のアミノ酸を含む縮合物であるオリゴマーを提供する上において、優れた効果を発揮する。即ち、本願発明は、式ＩＶで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物に反応させる場合、Ｒ^４として多岐に亘るものの中から選択され使用される式ＩＶの化合物の選択に応じて、非天然のアミノ酸を縮合した型のオリゴマーとすることができ、加えて、反応部位であるところの炭素原子（Ｒ^４が導入される）に結合する置換基の結合様式を、使用する相間移動触媒のビナフチル部分の立体配置に応じて、Ｓ体またはＲ体のいずれかを選択的に選ぶことができるからである。
【００６３】
ここに得られるオリゴマーは医薬品として、又はその中間体としての利用が期待される。例えば、ジペプチド誘導体にはアスパルテーム（甘味料）、エナラプリル（抗高血圧作用）、リジノプリル（抗高血圧作用）、アリテーム（甘味料）、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｒｐ（新生血管形成阻害作用）、バシリシン（抗生物質）等有用な化合物が知られている。
【００６４】
上記式Ｉ記載の化合物は以下に記述するところに従い製造することができる。
即ち、式ＩＸ
【００６５】
【化２２】

【００６６】
で表される公知化合物（該ビナフチル体はＳ体又はＲ体であることができる。以下同じ）に、式Ｘ
【００６７】
【化２３】

【００６８】
（式中Ｒ^７は、２以上の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキニル基またはハロゲン原子で置換されたアリール基；１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖または分岐しても良いアルキニル基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基で置換されたアリール基である）をＳｕｚｕｋｉカップリングの条件下反応させて、式ＸＩ
【００６９】
【化２４】

【００７０】
（式中Ｒ^７は前記と同じ。）で示される化合物を得る。ここにおいて、Ｒ^７で示される基として、例えば３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）フェニル等の基が挙げられる。
【００７１】
得られた式ＸＩで示される化合物を適宜溶媒中、ラジカル反応開始剤の存在下ハロゲン化剤（ハロゲンラジカル発生化剤）を作用させ２−および２’−メチル基を共にハロゲン化する。ここにおいて使用されるハロゲン化剤としては、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等が挙げられ、ラジカル反応開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が、適宜の溶媒としてはベンゼン、ヘキサン、アセトニトリル、シクロヘキサン等が挙げられる。反応は室温から使用溶媒の沸点までの適宜な温度、好適には６０〜１００℃で、３０分から５時間攪拌することにより行うことができる。
【００７２】
かくて得られる式ＸＩＩ
【００７３】
【化２５】

【００７４】
（式中Ｒ^７は前記と同じ、Ｘはハロゲン原子を示す）で示される化合物を、３，５−ジヒドロ−４Ｈ−［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピン（このものは、Ｓ体であること、Ｒ体であることができる）と反応させることにより、本願発明の対象化合物であるところの式Ｉで示される化合物を得ることができる。ここにおいて、反応は、適宜溶媒中、酸補足剤の存在下に行うことができる。使用される適宜溶媒としてはアルコール系、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等、酸補足剤としては無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、溶媒中で加熱還流することにより、両者の反応が進行する。反応混合物からの目的物の単離はジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクレン、四塩化炭素等による抽出、シリカゲルクロマトグラフィにより行うことができる。
【００７５】
【発明の効果】
かくて得られる式Ｉで示される化合物は、反応原料として選択される式ＩＩ及び３，５−ジヒドロ−４Ｈ−［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピンにおける立体配置に応じてＳ，Ｓ−体又はＲ，Ｒ体であることができる。当該化合物は、前記した通り、式ＩＩＩで示されるシッフベースアミノ酸オリゴマーへのアルキル化を極めて高い立体選択性において行うことができる相間移動触媒として使用される。ここにおいて、該オリゴマー中の他の部分のアミノ酸残基中に存在する不斉中心に何らの影響を及ぼすことなく、目的位置のアルキル化をジアステレオ選択的に行うことができる特徴を備えている。
【００７６】
【実施例】
以下に、本願発明を具体的に説明するために、実施例を記述するが、本願発明を限定するものではない。
【００７７】
＜実施例１＞
【００７８】
【化２６】

【００７９】
ＤＭＥ２．２ｍＬと水０．４５ｍＬ中で、化合物１（Ｓ体）２５８mg（０．４４６ｍｍｏｌ），3，5−ジ−ｔ−ブチルフェニル硼酸２２９ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ），水酸化バリウム８水和物４２２ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン１４ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物からアルゴンを流してガスを追い出した。
【００８０】
混合物を加熱し、７時間還流した。室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和液を加えた。全混合物をエチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せて、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。固形残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液ヘキサン：ジクロロメタン＝７：１→５：１）に掛け、白色の固体化合物２（Ｓ体）を得た（得量２５８ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）収率８８％）。
【００８１】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３２００ＭＨ_Ｚ）δ７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．８９（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４７−７．３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），１．９８（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３８（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００８２】
＜実施例２＞
【００８３】
【化２７】

【００８４】
実施例１における３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル硼酸に代えて、化合物１と３，５−ビス−ジ〔（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）〕フェニル硼酸を使用したほかは、実施例１と同様にして反応させ、ヘキサン：ジクロロメタン＝１０：１を溶離液としてシリカゲルクロマトに掛け、白色の固体化合物４（Ｓ体）を収率９３％で得た。ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【００８５】
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ８．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．７８（２Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ），７．５５−７．４７（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），２．１１（６Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３８（７２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００８６】
＜実施例３＞
【００８７】
【化２８】

【００８８】
実施例１において得た化合物２（Ｓ体）２２４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ），Ｎ−ブロモコハク酸イミド１３３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ），アゾビスイソブチロニトリル６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をベンゼン１．７ｍＬ中で１時間還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。粗組成物をシリカゲルカラムクロマトに掛け、ヘキサン：ジクロロメタン＝７：１→５：１を溶離液として、白色固体化合物６（Ｓ体）を得た（得量２１４ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）収率７７％）。
【００８９】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３２００ＭＨ_Ｚ）δ７．９５（２H，ｓ，Ａｒ），７．９３（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Hｚ，Aｒ），７．５６−７．４５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），４．２６（４Ｈ，ｓ，ＣＨ_２），１．３９（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００９０】
＜実施例４＞
【００９１】
【化２９】

【００９２】
実施例２において得た化合物４（Ｓ体）を用い、実施例３と同様の反応を行い、ヘキサン：ジクロロメタン＝６：１→３：１を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトに掛け８（Ｓ体）を得た（収率９７％）。
【００９３】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ８．１０（２H，ｓ，Ａｒ），７．９７（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Hｚ，Aｒ），７．８８（２H，ｓ，Ａｒ），７．８５（４H，ｓ，Aｒ），７．５８（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．４８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），４．４３（４Ｈ，ｓ，ＣＨ_２），１．３９（７２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【００９４】
＜実施例５＞
【００９５】
【化３０】

【００９６】
実施例３で得た化合物６（Ｓ体）２１４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と化合物１０（Ｓ体）７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２．６ｍＬ中、室温で３０分撹拌した。次いで炭酸カリウム１０４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１．５時間撹拌し、３時間還流させた。室温に冷却した後、揮発分を除いた。残渣をシリカゲルクロマトに掛け、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１→１５：１を溶離液とし、白色固体化合物１１（Ｓ，Ｓ体）を得た（得量２１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）収率８１％）。
【００９７】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３２００ＭＨ_Ｚ）δ８．３４（２H，ｓ，Ａｒ），８．１３（４H，ｄ，Ｊ＝８．１Hｚ，Aｒ），７．８５（２H，ｓ，Ａｒ），７．７９（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Aｒ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ａｒ），７．４２−６．９２（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），５．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ_２），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ_２），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ_２），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ_２），１．６８（１８Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．１３（１８Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０５５，２９６１，２８６８，１６２２，１５９３，１４５４，１３９４，１３６４，１２９６，１２４８，１２００，１０３２，８８５，８５６，８１２，７５２，７２１ｃｍ^−１。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_７２Ｈ_７２Ｎとして［（Ｍ−Ｂｒ）^＋］：理論値９５０．５６６５，実測値９５０．５６６７。
［α］_Ｄ ^２６＝＋４８．４（Ｃ０．５，ＣＨＣｌ_３）。
【００９８】
＜実施例６＞
【００９９】
【化３１】

【０１００】
実施例４で得た化合物８（Ｓ体）を用いて、実施例５と同様に処理して、白色固体化合物１３（Ｓ，Ｓ体）を収率６４％で得た。
【０１０１】
ここに得た化合物のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ８．５０（２H，ｓ，Ａｒ），８．４７（２H，ｓ，Ａｒ），８．１５（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Hｚ，Aｒ），８．１１（２H，ｓ，Ａｒ），７．８４（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Aｒ），７．７８（４Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．７２−７．６５（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．４８−７．３５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．３０−７．１２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Aｒ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Hｚ，ＣＨ_２），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Hｚ，ＣＨ_２），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Hｚ，ＣＨ_２），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Hｚ，ＣＨ_２），１．４８（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．２５（３６Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
ＩＲ（ＫＢｒ），２９６１，２８６８，１６２０，１５８７，１４７７，１３９３，１３６２，１３０８，１２４８，１２０２，８６８，８１２，７５６，７４８，７１６ｃｍ^−１。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１１２Ｈ_１２０Ｎとして［（Ｍ−Ｂｒ）^＋］：理論値１４７８．９４２１，実測値１４７８．９４４９。
［α］_Ｄ ^２６＝−８．５（Ｃ０．５，ＣＨＣｌ_３）。
【０１０２】
＜実施例7＞
【０１０３】
【化３２】

【０１０４】
水７５μＬに水酸化セシウム３７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン５ｍＬ、実施例６で得た触媒１６ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）、２２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物１４そしてＣ_２Ｈ_５Ｉ４４μＬ（０．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中０℃で加えた。混合物を６時間同温度で撹拌した。反応混合物を水でうすめ、エチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せ、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液ヘキサン：酢酸エチル４：１→２：１）に掛け、アルキル化生成物（１５，１６混合物）を無色粘稠オイルとして得た（得量２０２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）収率８６％）。
【０１０５】
ジアステレオマー比：ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ，溶離液ヘキサン：イソプロパノール＝２０：１，流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）１６（８．３分）：１５（１２．６分）：その他（１３．６分、２４．６分）＝１．２：９８．７：１９８％ｄｅ（１５ｖｓ．１６）。
【０１０６】
１５，１６のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【０１０７】
１５：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ７．６１−７．５８（２H，ｍ，Ａｒ），７．４７−７．３４（６H，ｍ，Ａｒ），７．２３（１H，ｄ，Ｊ＝８．８Hｚ，ＮＨ），７．１２−７．０１（５H，ｍ，Ａｒ），６．９７−６．９３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕ^ｔ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），１．８６−１．７２（２Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ_３），１．４４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hｚ，ＣＨ_２ＣＨ _３）。
【０１０８】
１６：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ７．５９−７．５６（２H，ｍ，Ａｒ），７．４３−７．３９（４H，ｍ，Ａｒ），７．３６−７．２３（８H，ｍ，ＮＨおよびＡｒ），７．１１−７．０７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕ^ｔ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，ＣＨＣＯＮＨ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），１．７９−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ_３），１．３４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hｚ，ＣＨ_２ＣＨ _３）。
【０１０９】
＜実施例８＞
【０１１０】
【化３３】

【０１１１】
トルエン２ｍＬに８３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の化合物１７，ＰｈＣＨ_２Ｂｒ２６μL（０．２２ｍｍｏｌ），実施例６で得た触媒６ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）を加えた混合物へ水酸化セシウム１水和物０．１７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でうすめ、エチルエーテルで抽出（３回）した。抽出液を合せ、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。
【０１１２】
油状残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）に掛け、アルキル化生成物（１８，１９混合物）を無色粘稠オイルとして得た（得量８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）収率８７％）。
【０１１３】
ジアステレオマー比：ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ（溶離液ヘキサン：エタノール＝５０：１，流量０．５ｍＬ／ｍｉｎ）１９（２０．０分）：１８（２２．８分）：その他（２５．７分，３１．４分）＝３．８：９５．９：０．３９２％ｄｅ（１８ｖｓ．１９）。
【０１１４】
１８，１９のＮＭＲスペクトルは以下のとおりであった。
【０１１５】
１８：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ７．９１（１H，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），７．８８（１H，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨ），７．４９（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．２５−７．１５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ａｒ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ），６．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，Ａｒ），４．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕ^ｔ）３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８Hｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Hｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），１．４７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．３４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１１６】
１９：
ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ＝Ｌ−Ｐｈｅ（Ｍｅ）−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＢｕ^ｔ６ｂ（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓｖｉｓｃｏｕｓｏｉｌ（無色の粘稠なオイル））
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３４００ＭＨ_Ｚ）δ７．９２（１H，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＨ），７．６２（１H，ｓ，ＣＨ＝Ｎ），７．５１（２H，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．３９（２H，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｃｌ−Ａｒ），７．１７−７．０６（８Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９５（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＯＯＢｕ^ｔ，）３．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｐｈ），１．４２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．３７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）。
【０１１７】
＜実施例９，１０＞
実施例７において、ＥｔＩの代りにβ−ナフチルメチルブロミド、又はアリルブロミドを使用し、水−水酸化セシウムの溶液に代えてトルエン−５０％水酸化カリウム水溶液３：１（容量比）を使用して、各々の基が導入されたジペプチドを製造した。得られたジペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
β−ナフチルメチルブロミドの場合：収率９２％、光学純度９６ｄｅ；
アリルブロミドの場合：収率８９％、光学純度９８ｄｅ。
【０１１８】
＜実施例１１＞
実施例８におけるベンジルブロミドの代りにアリルブロミドを使用して、ジペプチドを製造した。得られたジペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
収率９１％、光学純度９２％ｄｅ。
【０１１９】
＜実施例１２＞
【０１２０】
【化３４】

【０１２１】
実施例８で得た化合物１８から誘導された化合物２０に、トルエンと５０％水酸化カリウム水溶液３：１（容量比）の混合物中、実施例５で得た相間移動触媒（０．０２当量）を用い、アルキル化剤としてβ−ナフチルメチルブロミド（１．１当量）を使用して、０℃、２時間反応させ、化合物２１を得た。得られたトリペプチドの収率、光学純度は以下の通りであった：
収率９６％、光学純度９５％ｄｅ。
【０１２２】
＜実施例１３＞
【０１２３】
【化３５】

【０１２４】
化合物２２に対して、ベンジルブロミド１．１倍当量、実施例６で得た触媒０．０２培当量をトルエンー５０％水酸化カリウム水溶液３：１の混合溶媒中、０℃で７時間反応して、実施例７と同様の処理をして、化合物２３を収率９２％得た。選られた化合物の光学純度は９３％ｄｅであった。
【０１２５】
＜実施例１４＞
【０１２６】
【化３６】

【０１２７】
実施例１３において使用した原料化合物２２の代わりに、化合物２４を使用したほかは実施例１３と同様にして化合物２５を収率９１％で得た。選られた化合物の光学純度は９６％ｄｅであった。
【０１２８】
＜実施例１５＞
【０１２９】
【化３７】

【０１３０】
化合物２６に対して、ベンジルブロミド１．１倍当量、実施例５で得た触媒０．０２培当量をトルエン−５０％水酸化カリウム水溶液３：１の混合溶媒中、０℃で６時間反応して、実施例７と同様の処理をして、化合物２７を収率９３％得た。選られた化合物の光学純度は８６％ｄｅであった。
【０１３１】
＜実施例１６＞
実施例１５において、触媒を実施例６で得た触媒に代えたほかは、実施例１５と同様にして化合物２７を収率９７％で得た。選られた化合物の光学純度は９７％ｄｅであった。
【０１３２】
＜参考例＞
実施例１２において使用した原料であるトリペプチド化合物は、実施例８で得た化合物１８をテトラヒドロフラン中、１０％クエン酸処理して、末端アミノ基遊離化合物を得、これにＤＣＣを縮合剤として、Ｎ−ベンジルグリシンをジクロロメタン中で縮合し、酢酸エチルエーテルーメタノール中パラジウム炭素を使って接触還元して脱ベンジルを行い、塩酸塩に変えた後、ジクロロメタン中、イミノベンゾフェノンを反応させて得られた化合物（全収率８３％）を使用した。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a chiral phase transfer catalyst and a method for producing an asymmetric peptide using the same, and more particularly, to a phase transfer catalyst, particularly a novel compound of an optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry and the compound. The present invention relates to an intermediate for production, and a method for producing an asymmetric oligopeptide using the phase transfer catalyst.
[0002]
[Prior art]
As for compounds relating to optically active quaternary ammonium salts having axial asymmetry, many compounds synthesized by the inventors of the present invention have been clarified. For example, the formula VII
[0003]
[Chemical 8]

[0004]
(Where R⁵And R⁶Are both a hydrogen atom, phenyl, β-naphthyl, or 3,4,5-trifluorophenyl), and formula VIII:
[0005]
[Chemical 9]

[0006]
(Where R⁵And R⁶Are both hydrogen atoms, and A is a phenyl group or an α-naphthyl group). Am. Chem. Soc. 121, 27, 6519, 1999 and 122, 21, 5228, 2000. It is also disclosed that these compounds effectively function as phase transfer catalysts for stereoselectively synthesizing α-amino acids regardless of whether they are natural or non-natural.
[0007]
For peptide synthesis, a condensing agent such as an amino group-protected amino acid and a carboxyl group-protected amino acid, such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, etc. Or in combination with an additive such as N-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is a novel compound of an optically active quaternary ammonium salt having axial asymmetry, particularly a spiro-type compound, and as a phase transfer catalyst, an alkyl, aralkyl, hetero, Regardless of whether it is natural or non-natural by introducing a group such as aralkyl, it is effective for the synthesis of optically active amino acids, particularly in the N-terminal amino acid unit of oligopeptides such as dipeptides, tripeptides and tetrapeptides. An object of the present invention is to provide a compound having an excellent effect as a catalyst when a group such as alkyl, aralkyl and heteroaralkyl is stereoselectively introduced into a carbon atom at the α-position. Furthermore, it is providing the manufacturing method of the oligopeptide which introduce | transduced stereoselectively groups, such as an alkyl, an aralkyl, and heteroaralkyl, in the alpha-position carbon atom in the N-terminal amino acid unit of the oligopeptide using the said catalyst.
[0009]
The present invention relates to an N-spiro quaternary ammonium salt compound represented by the formula I:
[0010]
[Chemical Formula 10]

[0011]
(Where n and m are each independently an integer of 1 or more; R^XAnd R^YEach independently, when either n or m is 2 or more, a C1-C8 linear or branched alkyl group, a C1-C8 linear or branched alkoxy group, a C2-C8 A linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or a halogen atom, or one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy group, C2-C8 linear or branched alkenyl group, C2-C8 linear or branched alkynyl group, or aryl optionally substituted with a halogen atom And when both n and m are 1, one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy groups, A C2-C8 linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom; Ar is an aryl group; and X Is a halogen atom).
[0012]
In one embodiment, Ar- (R^X)_nAnd Ar- (R^Y)_mAre the same groups.
[0013]
In one embodiment, Ar is a phenyl group.
[0014]
In one embodiment, n and m are both 2 and R^XAnd R^YIs a C1-C8 alkyl group which may be branched.
[0015]
In one embodiment, the optionally branched C1-C8 alkyl group is a t-butyl group, and the substitution positions in Ar are the 3-position and 5-position.
[0016]
In one embodiment, n and m are both 2 and R^XAnd R^YIs a phenyl group substituted with two optionally branched C1-C8 alkyl groups.
[0017]
In one embodiment, R^XAnd R^YIs a phenyl group in which the 3-position and the 5-position are substituted with a t-butyl group, and the substitution positions in Ar are the 3-position and 5-position.
[0018]
In one embodiment, X is a bromine atom.
[0019]
In one embodiment, the configuration of the binaphthyl moiety is both S and S configurations.
[0020]
The present invention also provides a halogenated compound represented by Formula II:
[0021]
Embedded image

[0022]
(Where n and m are each independently an integer of 1 or more; R^XAnd R^YEach independently, when either n or m is 2 or more, a C1-C8 linear or branched alkyl group, a C1-C8 linear or branched alkoxy group, a C2-C8 A linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or a halogen atom, or one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy group, C2-C8 linear or branched alkenyl group, C2-C8 linear or branched alkynyl group, or aryl optionally substituted with a halogen atom And when both n and m are 1, one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy groups, A C2-C8 linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom; Ar is an aryl group; and X Is a halogen atom).
[0023]
In one embodiment, Ar- (R^X)_nAnd Ar- (R^Y)_mAre the same groups.
[0024]
In one embodiment, Ar is a phenyl group.
[0025]
In one embodiment, n and m are both 2 and R^XAnd R^YIs a C1-C8 alkyl group which may be branched.
[0026]
In one embodiment, the optionally branched C1-C8 alkyl group is a t-butyl group, and the substitution positions in Ar are the 3-position and 5-position.
[0027]
In one embodiment, n and m are both 2 and R^XAnd R^YIs a phenyl group substituted with two optionally branched C1-C8 alkyl groups.
[0028]
In one embodiment, R^XAnd R^YIs a phenyl group in which the 3-position and 5-position are substituted with a t-butyl group, and the substitution positions in Ar are the 3-position and 5-position.
[0029]
In one embodiment, Y is a bromine atom.
[0030]
In one embodiment, the configuration of the binaphthyl moiety is the S configuration.
[0031]
The present invention also provides a compound of formula III
[0032]
Embedded image

[0033]
(Where R¹And R²Are each independently a hydrogen atom, or one or more C1-C4 linear or branched alkyl group, C1-C4 linear or branched alkoxy group, C2-C4 A linear or branched alkenyl group, a C2-C4 linear or branched alkynyl group, or an aryl group optionally substituted by a halogen atom, provided that R¹And R²Unless both are hydrogen atoms; R³Is a hydrogen atom, an alkyl group which may form a C1-C6 branch or ring, an alkoxy group which may form a C1-C6 branch or ring, An alkenyl group which may form a C6 branch or ring, an alkynyl group which may form a C2 to C6 branch or ring, or one or more C1-C6 straight chain Or a branched alkyl group, a C1-C6 linear or branched alkoxy group, a C2-C6 linear or branched alkenyl group, a C2-C6 linear or branched alkynyl group, or a halogen atom An aryl group which may be substituted, or one or more C1-C4 linear or branched alkyl groups, C1-C4 linear or branched alkoxy groups, C1-C4 linear groups Or minutes A chain alkenyl group, a C1-C4 linear or branched alkynyl group, or a heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom; and Z may form a branch or ring at the C-terminus An oligopeptide derivative represented by an α-amino acid formed by forming an ester with a C1-C6 alkyl group or an oligopeptide residue having an α-amino acid residue number of 3 or less, comprising an organic solvent and water. In the phase system, in the presence of a base and an N-spiro quaternary ammonium salt of formula I above, a compound of formula IV:
[0034]
Embedded image

[0035]
(Where R⁴Is an alkyl group which may form a C1-C10 branch or ring; an allyl group or a substituted allyl group which may form a C3-C10 branch or ring; a C1-C4 alkyl group, C1-C3 An alkoxy group, a halogen atom, or a C1-C4 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group or a halogen Aralkyl group optionally substituted by heteroaryl group optionally substituted by atom; C1-C3 alkyl group, C1-C3 alkoxy group, halogen atom, C1-C3 alkyl group, C1-C3 An alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, or a C1-C4 alkyl group, C1 A C3 alkoxy group, or a heteroaralkyl group optionally substituted with a heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom; or a C3-C9 optionally branched propargyl or substituted propargyl group, and W is a functional group having a leaving ability) and a step of stereoselectively reacting with a compound of formula V:
[0036]
Embedded image

[0037]
(Where R¹~ R⁴And Z is the same group as described above, and * represents an asymmetric carbon atom).
[0038]
In one embodiment, the compound of formula II above and formula VI:
[0039]
Embedded image

[0040]
Comprising the step of reacting an amine compound of formula I in an organic solvent in the presence of an acid scavenger:
[0041]
Embedded image

[0042]
(Where n and m are each independently an integer of 1 or more; R^XAnd R^YEach independently, when either n or m is 2 or more, a C1-C8 linear or branched alkyl group, a C1-C8 linear or branched alkoxy group, a C2-C8 A linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or a halogen atom, or one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy group, C2-C8 linear or branched alkenyl group, C2-C8 linear or branched alkynyl group, or aryl optionally substituted with a halogen atom And when both n and m are 1, one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy groups, A C2-C8 linear or branched alkenyl group, a C2-C8 linear or branched alkynyl group, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom; Ar is an aryl group; and X Is a halogen atom) and is a method for producing an N-spiro quaternary ammonium salt.
[0043]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention provides compounds of formula I
[0044]
Embedded image

[0045]
Wherein n and m are each independently an integer of 1 or more, preferably an integer of 1 to 5,^XAnd R^YEach may be the same or different, and either n or m is 2 or more and is a C1-C8 linear or branched lower alkyl group; a lower alkoxy group; a C2-C8 linear or branched Good lower alkenyl group; lower alkynyl group; halogen atom; C1-C8 linear or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, C2-C8 linear or branched lower alkenyl group, lower alkynyl Group, an aryl group which may be substituted with a halogen atom; both n and m are 1, and one or more C1-C8 linear or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, 1 One or more C2-C8 straight or branched lower alkenyl groups, lower alkynyl groups, aryl groups optionally substituted with halogen atoms, Ar is aryl , X is an N-spiro quaternary ammonium salt represented by a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), thiocyanic acid or bisulfuric acid). The invention is achieved.
[0046]
The above compound can be an optically active structure having axial asymmetry, and there are S, S-form and R, R-form, both of which are included in the present invention.
[0047]
Furthermore, the present invention provides a compound of formula I
(1) Ar- (R^X)_nAnd Ar- (R^Y)_mN-spiro quaternary ammonium salt compounds in which are the same group;
(2) The compound according to (1), wherein Ar is a phenyl group;
(3) R^XAnd R^Y(2) is a C1-C8 alkyl group which may be branched, and n and m are both 2,
(4) R^XAnd R^YA phenyl group obtained by substituting two C1-C8 alkyl groups which may be branched, wherein n and m are both 2, and the substitution positions in the Ar group are the 3-position and 5-position, The compound according to (2);
(5) The compound according to any one of (1) to (4), wherein X is a bromine atom;
(6) The compound according to any one of (1) to (5), wherein the configuration of the binaphthyl moiety is both S and S positions;
(7) The compound according to any one of (1) to (6), wherein the C1-C8 alkyl group which may be branched is a t-butyl group.
[0048]
The present invention also relates to an important intermediate necessary for the production of the compound represented by the above formula I. That is, Formula II
[0049]
Embedded image

[0050]
Wherein n and m are each independently an integer of 1 or more, preferably an integer of 1 to 5,^XAnd R^YEach may be the same or different, and either n or m is 2 or more and is a C1-C8 linear or branched lower alkyl group; a lower alkoxy group; a C2-C8 linear or branched Good lower alkenyl group; lower alkynyl group; halogen atom; C1-C8 linear or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, C2-C8 linear or branched lower alkenyl group, lower alkynyl Group, an aryl group which may be substituted with a halogen atom; both n and m are 1, and one or more C1-C8 linear or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, 1 One or more C2-C8 straight or branched lower alkenyl groups, lower alkynyl groups, aryl groups optionally substituted with halogen atoms, Ar is aryl , Y is a halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom) regarding a halogenated compound represented by a is).
[0051]
put it here,
(A) Ar- (R^X)_nAnd Ar- (R^Y)_mHalogenated compounds wherein are the same groups;
(B) The compound according to (a), wherein Ar is a phenyl group;
(C) R^XAnd R^YWherein C is an optionally branched C1-C8 alkyl group, and n and m are both 2, the compound according to (b);
(D) R^XAnd R^YA phenyl group obtained by substituting two C1-C8 alkyl groups which may be branched, wherein n and m are both 2, and the substitution positions in the Ar group are the 3-position and 5-position, The compound according to (b);
(E) The compound according to any one of (a) to (d), wherein X is a bromine atom;
(F) The compound according to any one of (a) to (e), wherein the steric configuration of the binaphthyl moiety is both S configuration;
(G) The compound as described in (a)-(f) whose C1-C8 alkyl group which may be branched is a di-t-butyl group;
It is about. Here, the C1-C8 alkyl group which may be branched includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl and the like. Is mentioned. Examples of the C1-C8 lower alkoxy group include methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, amyloxy, isoamyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like. It is done. Examples of the C2-C8 lower alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl and 4-pentenyl. 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-1- Butenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 1-octenyl, 2-octene Le, 3-octenyl, 4-octenyl, and the like. Examples of the C2-C8 lower alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 4- Examples include methyl-1-pentenyl, 1-hexynyl, 1-octynyl and the like. Examples of the aryl group include phenyl, biphenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. These may be the same or different, and their substitution positions can be the 3 and 5 positions when Ar is a phenyl group, which means that R^XAnd R^YThe same applies to a phenyl group in which two C1-C8 alkyl groups which may be branched are substituted, and the phenyl group is in the 3-position and 5-position of the phenyl group in which Ar is a phenyl group. It can be a replacement.
[0052]
Furthermore, the present invention relates to a method for producing a natural or non-natural amino acid oligomer that enables a stereoselective arrangement structure using an N-spiro quaternary ammonium salt compound represented by the formula I. That is, the formula III
[0053]
Embedded image

[0054]
(Where R¹And R²May be the same or different and each represents a hydrogen atom; one or more C1-C4 straight or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, C2-C4 lower alkenyl group, lower alkynyl group, halogen atom Represents an aryl group which may be substituted with, except that it is simultaneously a hydrogen atom, R³Is a hydrogen atom; a lower alkyl group that may form a C1-C6 branch or ring; a lower alkoxy group; a C2-C4 lower alkenyl group; a lower alkynyl group; one or more C1-C4 straight chain or A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom; one or more C1-C4 straight chain or branched A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom, Z represents a C1-C6 group in which the C-terminal may branch or form a ring An oligopeptide derivative having an α-amino acid or an α-amino acid residue having 3 or less α-amino acid residues that form an ester with an alkyl group) In a two-phase system consisting of an organic solvent and water or an organic solvent and a solid, in the presence of a base, an N-spiro quaternary ammonium salt of formula I, formula VI
[0055]
Embedded image

[0056]
(Where R⁴Is an alkyl group which may form a C1-C10 branch or ring; an allyl group or a substituted allyl group which may form a C3-C10 branch or ring; a C1-C4 alkyl group, C1-C3 An alkoxy group, a halogen atom, or a C1-C4 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, Or an aralkyl group that may be substituted with a heteroaryl group that may be substituted with a halogen atom; a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, a halogen atom, or a C1-C3 alkyl group; A C3 alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, C A C3 alkoxy group, or a heteroaralkyl group optionally substituted with a heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom; or a C3-C9 optionally branched propargyl group or substituted propargyl group. , W is a functional group having a leaving ability) and a compound represented by the formula V
[0057]
Embedded image

[0058]
(Where R¹~ R⁴And Z are the same groups as described above, and * represents an asymmetric carbon atom). Here, as the alkyl group which may form a C1-C4 branch or ring, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclylbutyl, Examples include 2-methylcyclopropyl and cyclopropylmethyl. C2-C4 alkenyl groups include vinyl, propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl , 2-methyl-2-propenyl and the like. Alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl. Examples of the alkyl group that may form a C1-C6 branch or ring include 1-methylbutyl, pentyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl and the like in addition to the above. Aryl and heteroaryl include phenyl, biphenyl, naphthyl, anthranyl, pyridyl, quinonyl, indolyl, furyl, thienyl, pyrrolidyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl and the like.
[0059]
In addition, examples of the functional group having a leaving ability include chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, and the like.
[0060]
As an appropriate medium used for the reaction, benzene, toluene, xylene, ethyl ether, isopropyl ether, dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, etc., as a base, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, Examples thereof include calcium hydroxide.
[0061]
In addition, in the compound represented by the formula I provided by the present invention, an N-spiro quaternary ammonium salt in which X is, for example, thiocyanic acid or bisulfuric acid is an alkali thiocyanate (for example, potassium , Sodium) to obtain an N-spiro quaternary ammonium thiocyanate, and further react with an alkali bisulfate (for example, potassium, sodium) to obtain an N-spiro quaternary ammonium bisulfate. Moreover, the N-spiro quaternary ammonium bisulfate obtained here can be converted to an N-spiro quaternary fluoroammonium salt by reaction with potassium fluoride. Used in aldol reaction of silyl enol ether. Conversion to the thiocyanic acid N-spiro quaternary ammonium salt can be easily performed by shaking the compound with, for example, a saturated solution of alkali thiocyanate (for example, potassium or sodium) using dichloromethane as a solvent. The obtained thiocyanic acid N-spiro quaternary ammonium salt is derivatized into a bisulfate by suspending in water, adding concentrated sulfuric acid, heating, and then saturating potassium hydrogen sulfate or sodium hydrogen sulfate in water. Furthermore, this can be derived into a fluoro N-spiro quaternary ammonium salt by mixing and reacting with potassium fluoride or the like at room temperature, for example, using tetrahydrofuran as a solvent, and subsequently used as it is in the next reaction. Is done.
[0062]
Thus provided compounds of formula V can include oligomers as condensates of naturally occurring amino acids and oligomers as condensates containing unnatural amino acids. However, according to the present invention, an excellent effect is exhibited in providing an oligomer that is a condensate containing an unnatural amino acid. That is, in the present invention, when the compound represented by the formula IV is reacted with the compound represented by the formula III, R⁴Depending on the selection of the compound of formula IV, which is selected from a wide variety of compounds, a non-natural amino acid can be made into an oligomer of a condensed type, and in addition, the carbon atom ( R⁴This is because either the S-form or the R-form can be selectively selected according to the configuration of the binaphthyl moiety of the phase transfer catalyst to be used.
[0063]
The oligomer obtained here is expected to be used as a pharmaceutical or an intermediate thereof. For example, dipeptide derivatives include aspartame (sweetener), enalapril (antihypertensive action), lysinopril (antihypertensive action), aritem (sweetener), L-Glu-L-Trp (neovascularization inhibitory action), basilicin (antibiotic) Useful compounds are known.
[0064]
The compounds of formula I above can be prepared as described below.
That is, the formula IX
[0065]
Embedded image

[0066]
(Wherein the binaphthyl form can be the S form or the R form. The same shall apply hereinafter)
[0067]
Embedded image

[0068]
(Where R⁷Are two or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 linear or branched alkoxy groups, C2-C8 linear or branched alkenyl groups. , A C2-C8 linear or branched alkynyl group or an aryl group substituted with a halogen atom; one or more C1-C8 linear or branched alkyl groups, C1-C8 It may be substituted with a linear or branched alkoxy group, a C2 to C8 linear or branched alkenyl group, a C2 to C8 linear or branched alkynyl group or a halogen atom. Which is an aryl group substituted with an aryl group) under the conditions of Suzuki coupling to give a compound of formula XI
[0069]
Embedded image

[0070]
(Where R⁷Is the same as above. ) Is obtained. Where R⁷Examples of the group represented by: include groups such as 3,5-di-t-butylphenyl and 3,5-bis- (3,5-di-t-butylphenyl) phenyl.
[0071]
The obtained compound represented by the formula XI is appropriately halogenated in the presence of a radical reaction initiator in the presence of a radical reaction initiator to halogenate both 2- and 2'-methyl groups. Examples of the halogenating agent used herein include N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide. Examples of the radical reaction initiator include azobisisobutyronitrile and benzoyl peroxide. Suitable solvents include benzene, hexane, acetonitrile, cyclohexane and the like. The reaction can be carried out by stirring at an appropriate temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably 60 to 100 ° C., for 30 minutes to 5 hours.
[0072]
Formula XII thus obtained
[0073]
Embedded image

[0074]
(Where R⁷Is the same as above, X represents a halogen atom, and 3,5-dihydro-4H- [2,1-c: 1 ′, 2′-e] azepine (this is an S-form) The compound represented by the formula I, which is the target compound of the present invention, can be obtained. Here, the reaction can be carried out in an appropriate solvent in the presence of an acid scavenger. Suitable solvents used include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc., and acid scavengers include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate. The reaction proceeds. The target product can be isolated from the reaction mixture by extraction with dichloromethane, dichloroethane, trichrene, carbon tetrachloride, etc., and silica gel chromatography.
[0075]
【The invention's effect】
The compound of formula I thus obtained depends on the configuration in formula II and 3,5-dihydro-4H- [2,1-c: 1 ′, 2′-e] azepine selected as reaction raw materials. S, S-form or R, R-form. As described above, the compound is used as a phase transfer catalyst capable of performing alkylation to a Schiff base amino acid oligomer represented by the formula III with extremely high stereoselectivity. Here, it has a feature that the alkylation at the target position can be performed diastereoselectively without any influence on the asymmetric center existing in the amino acid residue of the other part in the oligomer. .
[0076]
【Example】
Hereinafter, examples will be described in order to specifically describe the present invention, but the present invention is not limited thereto.
[0077]
<Example 1>
[0078]
Embedded image

[0079]
In 2.2 mL of DME and 0.45 mL of water, 258 mg (0.446 mmol) of Compound 1 (S form), 229 mg (0.98 mmol) of 3,5-di-tert-butylphenylboric acid, 422 mg of barium hydroxide octahydrate (1.34 mmol), palladium acetate 5 mg (0.02 mmol), and triphenylphosphine 14 mg (0.053 mmol) were flushed with argon to expel the gas.
[0080]
The mixture was heated to reflux for 7 hours. Cool to room temperature and add saturated ammonium chloride. The whole mixture was extracted with ethyl ether (3 times). The extracts were combined, washed with brine and dried (Na₂SO_FourAnd concentrated. The solid residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent hexane: dichloromethane = 7: 1 → 5: 1) to obtain white solid compound 2 (S form) (yield 258 mg (0.391 mmol), yield 88%). .
[0081]
The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
¹1 H NMR (CDCl₃ 200MH_Z) Δ 7.91 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.89 (2H, s, Ar), 7.47-7.37 (4H, m, Ar), 7.31 (4H, d, J = 1.8 Hz, Ar), 7.24 (2H, dd, J = 6.4, 0.8 Hz, Ar), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 1 .98 (6H, s, Me), 1.38 (36H, s, t-Bu).
[0082]
<Example 2>
[0083]
Embedded image

[0084]
Aside from using Compound 1 and 3,5-bis-di [(3,5-di-t-butylphenyl)] phenylboric acid instead of 3,5-di-t-butylphenylboric acid in Example 1, The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and the mixture was subjected to silica gel chromatography using hexane: dichloromethane = 10: 1 as an eluent to obtain white solid compound 4 (S form) in a yield of 93%. The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
[0085]
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ 8.02 (2H, s, Ar), 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.78 (2H, s, Ar), 7.65 (4H, d, J = 1.2Hz, Ar), 7.55-7.47 (12H, m, Ar), 7.44 (2H, t, J = 7.4Hz, Ar), 7.27 (2H, d, J = 7) .6 Hz, Ar), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 2.11 (6H, s, Me), 1.38 (72 H, s, t-Bu).
[0086]
<Example 3>
[0087]
Embedded image

[0088]
224 mg (0.34 mmol) of the compound 2 (S form) obtained in Example 1, 133 mg (0.75 mmol) of N-bromosuccinimide, and 6 mg (0.03 mmol) of azobisisobutyronitrile in 1.7 mL of benzene Refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The crude composition was subjected to silica gel column chromatography, and white solid compound 6 (S form) was obtained using hexane: dichloromethane = 7: 1 → 5: 1 as an eluent (yield 214 mg (0.262 mmol), yield 77%). ).
[0089]
The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
¹1 H NMR (CDCl₃ 200MH_Z) Δ 7.95 (2H, s, Ar), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.56-7.45 (4H, m, Ar), 7.48 (4H, s, Ar), 7.34-7.24 (2H, m, Ar), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 4.26 (4H, s, CH₂), 1.39 (36H, s, t-Bu).
[0090]
<Example 4>
[0091]
Embedded image

[0092]
Using compound 4 (S form) obtained in Example 2, the same reaction as in Example 3 was carried out, and subjected to silica gel column chromatography using hexane: dichloromethane = 6: 1 → 3: 1 as the eluent, 8 (S form). (Yield 97%).
[0093]
The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ 8.10 (2H, s, Ar), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.88 (2H, s, Ar), 7.85 (4H, s, Ar) 7.58 (8H, d, J = 2.0 Hz, Ar), 7.54 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.48 (4H, s, Ar), 7.32 ( 2H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.24 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar), 4.43 (4H, s, CH₂), 1.39 (72H, s, t-Bu).
[0094]
<Example 5>
[0095]
Embedded image

[0096]
214 mg (0.26 mmol) of the compound 6 (S form) obtained in Example 3 and 74 mg (0.25 mmol) of the compound 10 (S form) were stirred in 2.6 mL of acetonitrile at room temperature for 30 minutes. Then, 104 mg (0.75 mmol) of potassium carbonate was added. The mixture was stirred for an additional 1.5 hours and refluxed for 3 hours. After cooling to room temperature, volatiles were removed. The residue was subjected to silica gel chromatography, and dichloromethane: methanol = 30: 1 → 15: 1 was used as an eluent to obtain white solid compound 11 (S, S form) (amount 217 mg (0.21 mmol) yield 81%) .
[0097]
The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
¹1 H NMR (CDCl₃ 200MH_Z) Δ 8.34 (2H, s, Ar), 8.13 (4H, d, J = 8.1 Hz, Ar), 7.85 (2H, s, Ar), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.65 (2H, t, J = 7.0 Hz, Ar), 7.49 (2H, t, J = 6.9 Hz, Ar), 7.42-6.92 (12H , M, Ar), 6.14 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 5.03 (2H, d, J = 13.6 Hz, CH₂), 4.37 (2H, d, J = 13.2 Hz, CH₂), 4.14 (2H, d, J = 13.2 Hz, CH₂), 3.55 (2H, d, J = 12.8 Hz, CH₂), 1.68 (18H, s, t-Bu), 1.13 (18H, s, t-Bu).
IR (KBr) 3055, 2961, 2868, 1622, 1593, 1454, 1394, 1364, 1296, 1248, 1200, 1032, 885, 856, 812, 752, 721 cm^-1.
HRMS (FAB) C₇₂H₇₂N as [(M-Br)⁺]: Theoretical value 950.5665, actually measured value 950.5667.
[Α]_D ²⁶= +48.4 (C0.5, CHCl₃).
[0098]
<Example 6>
[0099]
Embedded image

[0100]
The compound 8 (S form) obtained in Example 4 was treated in the same manner as in Example 5 to obtain white solid compound 13 (S, S form) in a yield of 64%.
[0101]
The NMR spectrum of the compound obtained here was as follows.
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ 8.50 (2H, s, Ar), 8.47 (2H, s, Ar), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 8.11 (2H, s, Ar) 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.78 (4H, s, Ar), 7.72-7.65 (4H, m, Ar), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar), 7.48-7.35 (6H, m, Ar), 7.30-7.12 (10H, m, Ar), 7.06 (2H, d, J) = 8.8 Hz, Ar), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 5.12 (2H, d, J = 14.0 Hz, CH₂), 4.32 (2H, d, J = 13.2 Hz, CH₂), 4.25 (2H, d, J = 14.0 Hz, CH₂), 3.67 (2H, d, J = 13.2 Hz, CH₂), 1.48 (36H, s, t-Bu), 1.25 (36H, s, t-Bu).
IR (KBr), 2961, 2868, 1620, 1587, 1477, 1393, 1362, 1308, 1248, 1202, 868, 812, 756, 748, 716 cm^-1.
HRMS (FAB) C₁₁₂H₁₂₀N as [(M-Br)⁺]: Theoretical value 14788.921, measured value 14788.9449.
[Α]_D ²⁶= -8.5 (C0.5, CHCl₃).
[0102]
<Example 7>
[0103]
Embedded image

[0104]
5 mL of toluene in a solution of 375 mg (2.5 mmol) of cesium hydroxide in 75 μL of water, 16 mg (0.010 mmol) of the catalyst obtained in Example 6, 221 mg (0.5 mmol) of compound 14 and C₂H₅44 μL (0.55 mmol) was added at 0 ° C. in an argon atmosphere. The mixture was stirred for 6 hours at the same temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl ether (3 times). Combine the extracts, wash with brine and dry (Na₂SO₄And concentrated. The oily residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 4: 1 → 2: 1) to obtain an alkylated product (15,16 mixture) as a colorless viscous oil (yield 202 mg (0.43 mmol)). ) Yield 86%).
[0105]
Diastereomer ratio: HPLC (DAICEL Chiralpak-AD, eluent hexane: isopropanol = 20: 1, flow rate 1.0 mL / min) 16 (8.3 minutes): 15 (12.6 minutes): Others (13.6 Min, 24.6 min) = 1.2: 98.7: 1 98% de (15 vs. 16).
[0106]
The NMR spectra of 15 and 16 were as follows.
[0107]
15:
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ 7.61-7.58 (2H, m, Ar), 7.47-7.34 (6H, m, Ar), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz, NH), 7. 12-7.01 (5H, m, Ar), 6.97-6.93 (2H, m, Ar), 4.85-4.80 (1H, m, C)HCOOBu^t), 3.85 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz, CH₂Ph), 3.03 (1H, dd, J = 13.6, 6.8 Hz, CH₂Ph), 1.86-1.72 (2H, CH ₂CH₃), 1.44 (9H, s, t-Bu), 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH₂CH ₃).
[0108]
16:
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) 7.59-7.56 (2H, m, Ar), 7.43-7.39 (4H, m, Ar), 7.36-7.23 (8H, m, NH and Ar), 7. 11-7.07 (2H, m, Ar), 4.80 (1H, m, CHCOOBu^t), 3.88 (1H, dd, J = 6.4, 5.2 Hz, CHCONH), 3.16 (1H, dd, J = 13.6, 6.4 Hz, CH₂Ph), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz, CH₂Ph), 1.79-1.70 (2H, m, CH ₂CH₃), 1.34 (9H, s, t-Bu), 0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH₂CH ₃).
[0109]
<Example 8>
[0110]
Embedded image

[0111]
83 mg (0.20 mmol) of compound 17, PhCH in 2 mL of toluene₂To a mixture in which 26 μL (0.22 mmol) of Br and 6 mg (0.004 mmol) of the catalyst obtained in Example 6 were added, 0.17 g (1.0 mmol) of cesium hydroxide monohydrate was added at 0 ° C., and the mixture was heated at the same temperature. For 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl ether (3 times). Combine the extracts, wash with brine and dry (Na₂SO₄And concentrated.
[0112]
The oily residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to obtain an alkylated product (18, 19 mixture) as a colorless viscous oil (yield 88 mg (0. 17 mmol) Yield 87%).
[0113]
Diastereomeric ratio: HPLC (DAICEL Chiral Pak-AD (eluent hexane: ethanol = 50: 1, flow rate 0.5 mL / min) 19 (20.0 minutes): 18 (22.8 minutes): Others (25. 7 min, 31.4 min) = 3.8: 95.9: 0.3 92% de (18 vs. 19).
[0114]
The NMR spectra of 18 and 19 were as follows.
[0115]
18:
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ 7.91 (1H, s, CH = N), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz, NH), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cl-Ar), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz, Cl-Ar), 7.25-7.15 (6H, m, Ar), 7.02 (1H, d, J = 4.0 Hz, Ar) , 7.00 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar), 6.89 (2H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar), 4.82 (1H, m, CHCOOBu^t3.21 (1H, d, J = 12.8 Hz, CH₂Ph), 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 4.8 Hz, CH₂Ph), 2.91 (1H, d, J = 13.2 Hz, CH₂Ph), 2.84 (1H, dd, J = 13.6, 6.0 Hz, CH₂Ph), 1.47 (3H, s, Me), 1.34 (9H, s, t-Bu).
[0116]
19:
p-Cl-Ph = L-Phe (Me) -L-Phe-OBu^t6b (colorless viscous oil)
¹1 H NMR (CDCl₃ 400MH_Z) Δ7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH), 7.62 (1H, s, CH = N), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz, Cl-Ar), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cl-Ar), 7.17-7.06 (8H, m, Ar), 6.95 (2H, m, Ar), 4.79 (1H , M, CHCOOBu^t) 3.08 (4H, m, CH₂Ph), 1.42 (9H, s, t-Bu), 1.37 (3H, s, Me).
[0117]
<Examples 9 and 10>
In Example 7, β-naphthylmethyl bromide or allyl bromide was used instead of EtI, and a toluene-50% aqueous potassium hydroxide solution 3: 1 (volume ratio) was used instead of the water-cesium hydroxide solution. Thus, dipeptides into which each group was introduced were produced. The yield and optical purity of the obtained dipeptide were as follows:
In the case of β-naphthylmethyl bromide: yield 92%, optical purity 96 de;
In the case of allyl bromide: yield 89%, optical purity 98 de.
[0118]
<Example 11>
The dipeptide was prepared using allyl bromide instead of benzyl bromide in Example 8. The yield and optical purity of the obtained dipeptide were as follows:
Yield 91%, optical purity 92% de.
[0119]
<Example 12>
[0120]
Embedded image

[0121]
The compound 20 derived from the compound 18 obtained in Example 8 was added to the phase transfer catalyst (0.02 equivalent) obtained in Example 5 in a mixture of toluene and 50% aqueous potassium hydroxide 3: 1 (volume ratio). Was used, and β-naphthylmethyl bromide (1.1 equivalents) was used as an alkylating agent and reacted at 0 ° C. for 2 hours to obtain Compound 21. The yield and optical purity of the obtained tripeptide were as follows:
Yield 96%, optical purity 95% de.
[0122]
<Example 13>
[0123]
Embedded image

[0124]
The compound 22 was reacted with 1.1 times equivalent of benzyl bromide and 0.02 equivalent of the catalyst obtained in Example 6 in a mixed solvent of toluene-50% aqueous potassium hydroxide 3: 1 at 0 ° C. for 7 hours. The product was treated in the same manner as in Example 7 to obtain 92% of the compound 23. The optical purity of the selected compound was 93% de.
[0125]
<Example 14>
[0126]
Embedded image

[0127]
Compound 25 was obtained in a yield of 91% in the same manner as in Example 13, except that compound 24 was used instead of starting material compound 22 used in Example 13. The optical purity of the selected compound was 96% de.
[0128]
<Example 15>
[0129]
Embedded image

[0130]
The compound 26 was reacted with 1.1 times equivalent of benzyl bromide and 0.02 equivalent of the catalyst obtained in Example 5 in a mixed solvent of toluene-50% aqueous potassium hydroxide 3: 1 at 0 ° C. for 6 hours. Then, the same treatment as in Example 7 was performed to obtain 93% of Compound 27. The optical purity of the selected compound was 86% de.
[0131]
<Example 16>
Compound 27 was obtained in 97% yield in the same manner as in Example 15 except that the catalyst in Example 15 was replaced with the catalyst obtained in Example 6. The optical purity of the selected compound was 97% de.
[0132]
<Reference example>
The tripeptide compound which is a raw material used in Example 12 was obtained by treating compound 18 obtained in Example 8 with 10% citric acid in tetrahydrofuran to obtain a terminal amino group free compound, and using DCC as a condensing agent, It was obtained by condensing N-benzylglycine in dichloromethane, catalytic reduction using palladium carbon in ethyl acetate-methanol, debenzylation, changing to hydrochloride, and reaction with iminobenzophenone in dichloromethane. The compound (83% overall yield) was used.

Claims

式Ｉで表される、Ｎ−スピロ４級アンモニウム塩化合物：

ここで、ｎおよびｍはともに２であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＸはハロゲン原子である。N-spiro quaternary ammonium salt compound represented by formula I:

Here, n and m are both 2 ; R ^X and R ^Y are phenyl groups in which 3- and 5-positions are substituted with t-butyl groups ; Ar is a phenyl group ; Are the 3 and 5 positions ; and X is a halogen atom.

Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein X is a bromine atom.

ビナフチル部分の立体配置がともにＳ，Ｓ配置である、請求項１または２に記載の化合物。The compound according to claim 1 or 2 , wherein the steric configuration of the binaphthyl moiety is both S and S configurations.

式ＩＩで表される、ハロゲン化化合物：

ここで、ｎおよびｍはともに２であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＹはハロゲン原子である。Halogenated compounds represented by Formula II:

Here, n and m are both 2 ; R ^X and R ^Y are phenyl groups in which 3- and 5-positions are substituted with t-butyl groups ; Ar is a phenyl group ; Are the 3 and 5 positions ; and Y is a halogen atom.

Ｙが臭素原子である、請求項４に記載のハロゲン化化合物。The halogenated compound according to claim 4 , wherein Y is a bromine atom.

ビナフチルの部分の立体配置がＳ配置である、請求項４または５に記載のハロゲン化化合物。The halogenated compound according to claim 4 or 5 , wherein the configuration of the binaphthyl moiety is the S configuration.

式ＩＩＩ

（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子であるか、もしくは１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であり、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子である場合を除き；
Ｒ^３は、水素原子であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキル基であるか、Ｃ１〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルコキシ基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルケニル基であるか、Ｃ２〜Ｃ６の分岐または環を形成していても良いアルキニル基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基であるか、１つまたは複数の、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、あるいはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基であり；そしてＺは、Ｃ末端が分岐または環を形成しても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基とエステルを形成してなるα−アミノ酸、またはα−アミノ酸残基数が３以下のオリゴペプチド残基である）で示されるオリゴペプチド誘導体を、有機溶媒および水からなる２相系中、塩基および請求項１から３のいずれかの項に記載の式Ｉで示されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の存在下、式ＩＶで表される化合物：

（ここで、Ｒ^４は、Ｃ１〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアルキル基；Ｃ３〜Ｃ１０の分岐または環を形成していても良いアリル基または置換アリル基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いアラルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子、あるいはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いアリール基、あるいはＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても良いヘテロアリール基で置換されていても良いヘテロアラルキル基；もしくは、Ｃ３〜Ｃ９の分岐していても良いプロパルギルまたは置換プロパルギル基であり、そしてＷは脱離能を有する官能基である）と立体選択的に反応させる工程、を包含する、式Ｖ：

（ここで、Ｒ^１〜Ｒ^４およびＺ、は上記と同様の基であり、そして＊は不斉炭素原子を示す）で示される化合物の製造方法。Formula III

Wherein R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, or one or more C1-C4 linear or branched alkyl groups, C1-C4 linear or branched A chain alkoxy group, a C2-C4 linear or branched alkenyl group, a C2-C4 linear or branched alkynyl group, or an aryl group optionally substituted with a halogen atom, provided that R ¹ and Except when both R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a hydrogen atom, an alkyl group that may form a C1-C6 branch or ring, an alkoxy group that may form a C1-C6 branch or ring, An alkenyl group which may form a C2-C6 branch or ring, an alkynyl group which may form a C2-C6 branch or ring, or one or more of C1-C6 A linear or branched alkyl group, a C1 to C6 linear or branched alkoxy group, a C2 to C6 linear or branched alkenyl group, a C2 to C6 linear or branched alkynyl group, or a halogen An aryl group optionally substituted by atoms, or one or more C1-C4 linear or branched alkyl groups, C1-C4 linear or branched alkoxy groups, C1-C4 Linear or Is a branched alkenyl group, a C1-C4 linear or branched alkynyl group, or a heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom; and Z is branched or ring-formed at the C-terminus An α-amino acid formed by forming an ester with a C1-C6 alkyl group or an oligopeptide derivative having an α-amino acid residue number of 3 or less) from an organic solvent and water A compound of formula IV in the presence of a base and an N-spiro quaternary ammonium salt of formula I as defined in any one of claims 1 to 3 in a two-phase system comprising:

(Wherein R ⁴ is an alkyl group that may form a C1-C10 branch or ring; an allyl group or a substituted allyl group that may form a C3-C10 branch or ring; An alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, a halogen atom, or a C1-C4 alkyl group, a C1-C3 alkoxy group or an aryl group optionally substituted with a halogen atom, or a C1-C4 alkyl group, C1- Aralkyl group optionally substituted with C3 alkoxy group or heteroaryl group optionally substituted with halogen atom; C1-C3 alkyl group, C1-C3 alkoxy group, halogen atom, or C1-C3 alkyl group Group, a C1-C3 alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, or a C1-C4 aryl group. An alkyl group, a C1-C3 alkoxy group, or a heteroaralkyl group optionally substituted by a heteroaryl group optionally substituted by a halogen atom; or a C3-C9 optionally branched propargyl or substituted propargyl And V is a functional group having a leaving ability) and stereoselectively reacting with a compound of formula V:

(Where R ^{1 to} R ⁴ and Z are the same groups as described above, and * represents an asymmetric carbon atom).

請求項４から６のいずれかの項に記載の化合物と、式ＶＩ：

で表されるアミン化合物を、有機溶媒中、酸補足剤の存在下に反応させる工程を包含する、以下の式Ｉ：

（ここで、ｎおよびｍはともに２であり；Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、３位と５位とがｔ−ブチル基に置換されたフェニル基であり；Ａｒはフェニル基であり；Ａｒにおける置換位置は３位および５位であり；そしてＸはハロゲン原子である）で表されるＮ−スピロ４級アンモニウム塩の製造方法。7. A compound according to any one of claims 4 to 6 and a compound of formula VI:

Comprising the step of reacting an amine compound of formula I in an organic solvent in the presence of an acid scavenger:

(Where n and m are both 2 ; R ^X and R ^Y are phenyl groups in which the 3- and 5-positions are substituted with t-butyl groups ; Ar is a phenyl group ; substitution in Ar The position is the 3-position and the 5-position ; and X is a halogen atom).