JP4778997B2 - 加圧ガス状流体による粉末処理 - Google Patents
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Description
この出願は、一般的に、溶液から固体又は半固体材の粒子を処理し、同時にキャリヤー材料中にこれら処理した粒子を保持かつ分散させるために加圧ガス状流体を利用する方法に関する。この方法は、固体又は半固体材料粒子とキャリヤー材料のブレンド、固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料との造粒、固体又は半固体材料粒子で部分的若しくは全体的に被覆されたキャリヤー材料、又はそれらの混合物を生成するための製薬的かつ化学的処理で有利に使用することができる。
錠剤及びカプセル剤のような医薬品の固体剤形は、粉末ベース製剤中で薬剤の均一な分散を達成するため、薬物材料の微粉末の使用を必要とする。さらに、非常に低い溶解度及び溶解速度を有する薬物は、十分なバイオアベイラビリティーを達成するため、10μm以下程度のレベルに大きさを減少させる必要があることが多い。場合によっては、例外的に不十分な水溶性の薬物では1μm未満の粒子が必要である。
粒径を小さくするための機械的製粉も熱分解を引き起こし得る。これらの方法はすべて粒径が可変になりかねない。
超臨界流体(SCF)は、その臨界温度及び臨界圧力(CO2では31℃、7.377×106Pa(1,070psi)より上の物質である。CO2のようなSCFは、本質的に穏やかな温度で、圧縮された高拡散及び高密度の流体である。それは、比較的無毒、安価、かつ非反応性である。SFEは、種々の成分を選択的に抽出するためにしばしば使用される。抽出後、SCF混合物は低圧で保持された収集容器中で膨張する。低圧ガスの低い溶解力のため、該化合物は沈殿し、容器内で集められる。流出低圧ガスは排気され或いはプロセスに再利用される。SCFsの特性に関する豊富な情報が技術文献で入手可能である(McHugh, M.及びKrukonis, V., Supercritical Fluid Extraction, Principles and Practice, 2nd Ed., Butterworth-Heinemann, Boston. 1993)。
SCFに溶けた材料は圧力の急速な低下によって沈殿し得るという概念は1世紀以上前から知られている(J.B. Hannay及びJ. Hogarth, “On the solubility of solids in gases”, Proceedings of the Roy. Soc. London, 29, 324-326, 1879)。RESS法(米国特許第4,582,731号)は、SCFsのこの性質を利用して、粒径と、考えられる他の物理的及びバルク特性とが主要関心事である所望の固体物質を結晶化させる。
流出ガスはマイクロフィルターを通過してから排気或いは再利用される。圧力が実質的にいかなる変化もせずにSCFの溶解力を急速に減じる代替法は、該溶質物質が実質的に不溶性である窒素又はヘリウムのような不活性ガスとSCF溶液を接触させる工程から成る。不活性ガスは、SCF溶液の圧力と同様の圧力で維持し得る。不活性ガスは、急速にSCFと混ざり、その溶解力を低減させ、かつ溶質を沈殿させる。
両パラメーターは、比較的低温で広範囲にわたって容易にコントロールすることができ、同様に広範囲にわたって溶剤除去速度をコントロールできる。SAS法のいくつかの変形が開発されている。Coenenら(米国特許第4,828,702号)は、固体溶質の液体溶液をCO2のようなSCF反溶剤中に噴霧し、該固体材料を粉末として回収する対向流法を報告している。Fisher及びMuller(米国特許第5,043,280号)は、活性物質の液体溶液をキャリヤー材料のSCF溶液中に微細な霧として噴霧し、キャリヤー材料内に包埋された活性物質の無菌マイクロ粒子を生成する方法を報告している。Yeoら(Biotechnology and Bioengineering, 1993, Vol. 41, p. 341)及びDebenedetti(米国特許第6,063,910号)もSCFを含有する高圧容器中に微細な霧としてノズルを横断して溶液を噴霧して該溶質の微粉末を生成する方法を報告している。Schmids(米国特許第5,707,634号)は、SCF反溶剤を含有する高圧容器中に注入された溶液から非無菌溶質を回収する方法を報告している。Subramanianら(米国特許第5,833,891号)は、超音波ノズルを用いて液体溶液噴霧の微粒化を高め、活性材料の微細なマイクロ粒子及びナノ粒子の生成を助ける方法について述べている。
SEDS(米国特許第5,851,453及び第6,063,138号)は、同軸の非超音波ノズルの使用を含む。高い物質移動速度は、超臨界流体の溶剤に対する高い比率で達成され、SCFの高速度が溶液の微粒化を促進する。
2.現在の方法は、微細粉末の凝集する傾向に関する問題に焦点を当てていない。粒子が急速に結晶化するSAS法では、湿った粒子が相互に接触して融合又は凝集し得る。同様に、RESSでは、半固体又は接着性粒子が急速に凝集するので、満足いくように処理できない。材料の物理的性質とは関係なく、高い表面自由エネルギーを示す材料のマイクロ粒子及びナノ粒子は、近接すると凝集及び融合して大きい粒子を形成する傾向がある。薬物を処理するとき、凝集は有効粒径を大きくし、かつ薬物の溶解速度及びバイオアべイラビリティを下げることになり得る。結晶化材料の凝集は、小さいミクロン及びナノメーターサイズの粒子を被覆するその効率を制限する。従って、この点に関して現在の方法は制限される。
10μmより小さいコア粒子はしばしば不安定な流動床を形成する。小さい粒子は、凝集体又は噴出をもたらし得る亀裂を形成するダンプのように作用する。このような処理の困難性は、少なくとも一部は流動床処理が製薬処理で見いだしてきた限定された用途に原因がある。技術文献は、小さい粒子の流体床処理に関する問題の十分な説明を提供している。
本発明は、一般的には、加圧ガス状(例えば、超臨界)流体特有の性質を利用して、溶液から溶質粒子を沈殿させ、その沈殿した粒子を良い流れ及び取扱い特性を有するキャリヤー材料中に効率的に保持かつ分散させることによる、キャリヤー材料中における溶質粒子の沈殿、保持及び分散の方法に関する。溶質は、液体溶剤又は加圧ガス状流体溶液のいずれから沈殿させられてもよい。本明細書で述べるように、この方法は製薬業に広範な適用性を有する。
キャリヤー材料中における粒子の沈殿及び保持方法であって、以下の工程:
(a)(1) 加圧ガス状流体中に固体又は半固体材料を溶解させることによって、ガス状流体溶剤と、固体又は半固体材料の溶解した溶質を含む溶液を生成する工程
又は
(a)(2) 液体溶剤中に固体又は半固体材料を溶解させることによって、液体溶剤と、固体又は半固体材料の溶解した溶質を含む溶液を生成する工程;
(b)(1) 工程(a)(1)で生成されたガス状流体溶液を、より低圧の領域中又は不活性ガスを含有する領域中に導入することによって、該ガス状流体溶液から前記固体又は半固体材料の粒子を沈殿させる工程
又は
(b)(2) 工程(a)(2)で生成された液体溶液を、(1)前記液体溶剤は実質的に可溶性であるが、前記固体又は半固体材料は実質的に不溶性である加圧ガス状流体を含有する領域、若しくは(2)前記加圧ガス状流体を引き続き導入し、該加圧ガス状流体中への前記液体溶剤の可溶化と、前記固体又は半固体材料の粒子の沈殿とを起こさせる領域のどちらかに導入することによって、前記液体溶液から前記固体又は半固体材料の粒子を沈殿させる工程;(c) 工程(b)(1)又は(b)(2)で生成された導入溶液と、その結果沈殿した粒子とを、キャリヤー材料の混合床の上又は中に方向づける工程;及び
(d) 前記キャリヤー材料中の沈殿粒子の少なくともいくらかを保持かつ分散させて、前記固体又は半固体材料とキャリヤー材料のブレンド、前記固体又は半固体材料のキャリヤー材料との造粒、前記固体又は半固体材料粒子で部分的若しくは全体的に被覆されたキャリヤー材料、或いはそれらの混合物を生成する工程。
1.キャリヤー材料中の薬物装填が高すぎない場合、処理粉末の粒度分布は処理前のキャリヤー材料自体の粒度分布に近いかもしれない。従って、処理粉末の流れ特性はキャリヤー自体の流れ特性と同様に良いかもしれない。これは、下流処理における粉末の排出及び取扱いの困難性を軽減する。
2.キャリヤーを薬物で被覆した後、封入材料で被覆することができる。好ましくは薬粒子間の実質的な凝集を起こさせずに、この手順を繰り返して薬物装填を増やすことができる。被覆は、水若しくは酸素に対して化学的に感受性であるか或いは感光性である薬物に水分、光又はガスバリアを提供するタイプでもよい。被覆は、基材からの薬物の放出を制御するための拡散バリア、又は溶解若しくは溶解度エンハンサーとして働くタイプでもよい。
3.この発明は、粉末に限定されない。本発明は、例えば、結晶化マイクロ粒子及びナノ粒子をより大きいサイズの材料とブレンドするのに利用でき、或いは顆粒、ペレット、ノンパレル(non-pareils)、錠剤、カプセル又は他の混合材料の被覆に利用することができる。同様に、本方法を用いて固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料との造粒を形成することができる。
1.分離している或いはルーズに付着している薬物マイクロ粒子及びナノ粒子と、キャリヤー材料との均質ブレンドを生成すること。
2.分離している或いはルーズに付着しているキャリヤー粒子と、薬物粒子との均質ブレンドを生成すること。
3.薬物マイクロ粒子及びナノ粒子のキャリヤー粒子との造粒を生成すること。液体若しくはガス状流体溶液中の薬物との混合物中、又はキャリヤー粉末床内の混合物中のどちらかに、ポリビニルピロリドン(PVP)のような結合剤が存在し得る。
4.被覆材料で薬物を被覆すること。被覆は、水分若しくは酸素に対して化学的に感受性であるか、或いは感光性である薬物に水分、光又はガスバリアを与えるタイプでもよい。
被覆は、該物質からの薬物の放出を制御するための拡散バリアとして働くか、或いはその放出を促すタイプでもよい。
5.キャリヤーの薬物による被覆後、封入材料で被覆すること。好ましくは薬物粒子間の実質的な凝集を起こさせずに、この手順を繰り返して薬物装填を増やすことができる。
この出願で使用するすべての用語は、特に言及しない限り、技術的に知られている普通の意味で解釈するものとする。本出願で使用する特定の用語の他のさらに特有の定義は、以下のとおりである。
挙げた値に関する用語“約”は、その挙げた値の±20%、好ましくは±10%、さらに好ましくは±5%、なおさらに好ましくは±1%を意味する。用語“約”を値の範囲に関して使用するときは、用語“約”は、その範囲の挙げた各終点に資格を与えることを意図している。例えば、句“約0.8〜1.6Tc”は、“約0.8〜約1.6Tc”に等しい。
用語“ブレンド”は、均一又は不均一な混合物を意味する。
“マイクロ粒子”は、約1〜500μmの範囲、好ましくは約1〜10μmの範囲の平均粒径を有する粒子を意味する。
“ナノ粒子”は、約0.001〜1μmの範囲、好ましくは約0.05〜0.5μmの範囲内の平均粒径を有する粒子を意味する。
キャリヤー材料について“非流動化”は、混合床内のキャリヤー材料がガス懸濁流動化状態でないことを意味する。例えば、本発明のプロセスの間、該床内のキャリヤー材料の単なる撹拌又は振り混ぜだけでは、キャリヤー材料床の少なくともいくらかを膨張させる効果はあるが、これはキャリヤー材料のガス懸濁流動化ではない。
“半固体”は、少なくともいくらかの液体タイプの物理的性質を有する固体材料を意味する。半固体材料の例としては、ゲル、粘性液体、油、界面活性剤、ポリマー、ワックス、及び脂肪酸が挙げられる。
用語“半固体材料”は、周囲又は処理条件で半固体である1種以上の物質を意味する。
従って、語“半固体材料”は、該半固体材料が異なる半固体材料の混合物である可能性を包含するものである。
用語“固体材料”は、周囲又は処理条件で固体である1種以上の物質を意味する。従って、語“固体材料”は、該固体材料が異なる固体材料の混合物である可能性を包含するものである。
用語“処理条件”は、本発明の処理を行う特定の条件を意味する。
例えば、態様2のガス状流体中の固体又は半固体材料の溶解度について用語“実質的に不溶性”は、選択した処理条件下、固体又は半固体材料が、ガス状流体中に、約50質量%しか溶解せず、好ましくは約25質量%しか溶解せず、さらに好ましくは約5質量%しか溶解しないことを意味する。選択した処理条件下、固体又は半固体材料がガス状流体に、本質的に完全に不溶性であることが好ましい。
用語“態様1”は、上述した工程(a)(1)と(b)(1)を用いる本発明の方法を意味し、固体又は半固体材料がガス状流体溶液から沈殿する。
用語“態様2”は、上述した工程(a)(2)と(b)(2)を用いる本発明の方法を意味し、固体又は半固体材料が液体溶液から沈殿する。
本発明の方法の工程(a)(1)と(b)(1)は、より低圧の領域又は不活性ガスを含有する領域中に溶液を導入することによって加圧ガス状流体溶液からガス状流体(例えば、SCF)溶質材料を沈殿させるRESS法に類似している。このような方法は、例えば、それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる以下の米国特許第4,582,731号及び第4,734,451号で記述されている。技術的に公知のRESS法に基づき、本技術の当業者は、容易に、本発明の方法にRESS法を適合させ、かつ利用することができる。
本発明の工程(a)(2)と(b)(2)は、液体溶剤(例えば、有機溶剤又は有機溶剤と水の混合物)中の材料の溶液を、前記液体溶剤は可溶性であるが溶解溶質は実質的に不溶性である加圧ガス状流体を含有する領域中に導入するか、或いは該溶液を、加圧ガス状流体が引き続き添加されて該ガス状流体不溶性材料の沈殿を生じさせる領域中に導入することによって、該溶液からガス状流体不溶性材料を沈殿させるSAS及びGAS法と同様である。GAS、SAS、ASES及びそれらのSEDS変形を含むこのような方法は、例えば、それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる以下の米国特許に記述されている:U.S. 5,360,478; U.S. 5,389,263; US 4,828,702;US 5,833,891; US 5,874,029; US 5,707,634; US 6,063,910; US 5,851,453; US 6,063,138; US 5,795,594; US 5,770,559及びUS 5,803,966。技術的に公知のSAS法に基づき、本技術の当業者は、容易に、本発明の方法にSAS法を適合させ、かつ利用することができる。
本発明の方法の工程(c)及び(d)では、前述した態様1(工程(a)(1)と(b)(1))又は態様2(工程(a)(2)と(b)(2))によって生成された導入溶液とその結果の沈殿粒子を、キャリヤー材料中に沈殿粒子を保持させるようにキャリヤー材料床の上又は中に方向づける。これは、(a)(1)又は(a)(2)のガス状流体溶液又は液体溶剤溶液を工程(b)(1)又は(b)(2)で特定した適切な領域中に、またガス状流体又は液体溶剤溶液から沈殿している粒子の少なくともいくらかがキャリヤー材料によって保持されるように、キャリヤー材料の混合床の上又は中に導入することによって達成される。処理パラメーターによって、これは、固体又は半固体沈殿粒子のキャリヤー材料とのブレンド、固体又は半固体沈殿粒子のキャリヤー材料との造粒、或いはキャリヤー材料で部分的若しくは全体的に被覆されたキャリヤー材料、或いはそれらの混合物の生成となる。
被覆法の場合、最初に被覆したキャリヤー材料上に、同じ又は異なる被覆材料で本発明の方法を1回以上繰り返すことができる。具体的には、工程(d)で生成された被覆キャリヤー材料を、さらに前記被覆キャリヤー材料上に本発明の被覆方法を1回以上行うことによって被覆することができ、最初に用いた固体又は半固体材料と、その後の被覆方法は、各被覆方法間で同じ或いは異なってよい。
造粒の場合、液体若しくは加圧ガス状流体溶液中の薬物との混合物中、又はキャリヤー粉末床内の混合物中のどちらかにPVPのような結合剤が存在し得る。
図1は、本発明の方法の特定の2実施形態、態様1及び2を示す流れ図を示す。
例えば、沈殿させられる固体又は半固体材料は、化学薬品、及び除草剤や肥料のような農薬用材料のような生理活性材料から選択することができる。固体又は半固体材料は、工業薬品、食品、精薬品、化粧薬品、写真用薬品、染料、塗料、ポリマー、封入材料、水分保護材料、光保護材料、ガス保護材料、拡散バリア材料又は溶解若しくは分散促進材料でもよい。好ましい実施形態では、固体又は半固体材料は、生理活性材料である。当然、異なる固体又は半固体材料の混合物が考えられ、本発明によって処理することができる。
本発明の方法で用いるガス状流体は、例えば、SFE、RESS及びSASのような従来の超臨界流体法で普通に使用されるいずれのガス状流体をも包含する。好適なガス状流体の例としては、二酸化炭素、亜酸化窒素、トリフルオロメタン、エタン、エチレン、プロパン、六フッ化イオウ、プロピレン、ブタン、イソブタン、ペンタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
1つの好ましい実施形態では、キャリヤー材料は製薬的に許容性のキャリヤー、アジュバント若しくは賦形剤のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子、或いは生理活性材料のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子、或いはそれらの混合物を含む粉末である。
(a) 加圧ガス状流体中に固体又は半固体生理活性材料を溶解させることによって、加圧ガス状流体溶剤と、溶解した生理活性材料とを含む溶液を生成する工程;
(b) 工程(a)で生成されたガス状流体溶液を、より低圧の領域中又は不活性ガスを含有する領域中に導入することによって、該溶液から前記生理活性材料のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を沈殿させる工程;
(c) 工程(b)で生成された導入溶液とその結果のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を、粉末化キャリヤー材料の混合床の上又は中に方向づける工程であって、前記粉末化キャリヤー材料は、製薬的に許容性のキャリヤー、アジュバント若しくは賦形剤のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を含む、工程;及び
(d) 前記粉末化キャリヤー材料中に工程(b)で生成されたマイクロ粒子及び/又はナノ粒子の少なくともいくらかを保持して、前記生理活性材料粒子とキャリヤー材料のブレンド、前記生理活性材料粒子のキャリヤー材料との造粒、前記生理活性材料で部分的若しくは全体的に被覆されたキャリヤー材料、又はそれらの混合物を生成する工程
を含む方法に関する。
(a) 液体溶剤中に固体又は半固体生理活性材料を溶解させることによって、液体溶剤と、溶解した生理活性材料とを含む溶液を生成する工程;
(b) 工程(a)で生成された液体溶液を、(1)前記液体溶剤は実質的に可溶性であるが、前記生理活性材料は実質的に不溶性である加圧ガス状流体を含有する領域、又は(2)前記加圧ガス状流体を引き続き導入し、該加圧ガス状流体中への前記液体溶剤の可溶化と、前記マイクロ粒子及び/又はナノ粒子の沈殿とを起こさせる領域のどちらかにオリフィスを通じて導入することによって、該液体溶液から前記生理活性材料のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を沈殿させる工程;
(c) 工程(b)で生成された導入溶液とその結果のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を、粉末化キャリヤー材料の混合床の上又は中に方向づける工程であって、前記粉末化キャリヤー材料は、製薬的に許容性のキャリヤー、アジュバント若しくは賦形剤のマイクロ粒子及び/又はナノ粒子を含む、工程;及び
(d) 前記粉末化キャリヤー材料中に工程(b)で生成されたマイクロ粒子及び/又はナノ粒子の少なくともいくらかを保持して、前記生理活性材料粒子とキャリヤー材料のブレンド、前記生理活性材料粒子のキャリヤー材料との造粒、前記生理活性材料で部分的若しくは全体的に被覆されたキャリヤー材料、又はそれらの混合物を生成する工程
を含む方法に関する。
さらなる実施形態は、上述した態様2の方法であって、工程(a)で、固体又は半固体生理活性材料と、固体又は半固体結合剤材料が、両方とも液体溶液中に溶解し;液体溶剤が、メタノール又はエタノールであり;キャリヤー材料が、ラクトースであり;及び/又はキャリヤー材料の混合床が、約20〜1,000RPM、好ましくは約300〜1,000RPMの速度で混合することによって混合状態で維持される方法に関する。
これら実施例の目的は、本発明を用いて有機溶液若しくはガス状流体又はそれらの混合物から溶質を析出させ、溶質が、分離している粒子、キャリヤー粒子の周囲の被覆、又は被覆と分離している粒子の混合物のいずれかとして大部分がキャリヤー上に分布している、キャリヤー上の溶質材料のブレンドを生成できることを実証することである。
5gの薬物を不活性材料(珪藻土)と混合し、1リットルの容器に充填した。80℃及び310バールの超臨界CO2を用いて薬物を抽出かつ可溶化した。薬物を積んで流れ出るCO2ストリームを、40〜80μmの範囲の粒径のポリスチレンジビニルベンゼンビーズから成る25gの白色粉末を含有する300mLの混合容器内に位置する75μmオリフィスノズルを通じて、より低圧に膨張させた。駆動軸に取り付けられた2つの4ブレードの傾斜した放射状羽根を用いて1,000RPMで粉末を混合した。底の羽根は容器の底近傍に位置した。ノズルリップは、薬物がマイクロ粒子及びナノ粒子として沈殿し、かつ迅速に粉末と混合するように、粉末床の上面近傍に配置した。混合容器の温度及び圧力は40〜50℃及び7×106Pa(1,000psig)までだった。流れ出るCO2は、60μmフィルターフリットを通って排出した。
ビーズは球状に見え、高圧CO2で損傷を受けない。図3は、本発明に従って処理したビーズの光学顕微鏡像を示す。表面は異質の材料で覆われているようであり、被覆はその表面上に析出しているように見える。薬物はビーズに付着しているように見えた。
この実施例では、上記実施例で用いたビーズを、錠剤の配合で広範に使用されている賦形剤材料であるラクトース一水和物と交換した。処理した粉末は約10%の薬物を含み、黄色がかった色を有し、未処理ラクトースと同様の流れ特性を有するようだった。光学顕微鏡(又は明視野顕微鏡)及び走査型電子顕微鏡は、処理粉末内の薬物の位置についての証拠を与えなかった。薬物は明るく蛍光性であり、かつラクトースは蛍光性でないので、蛍光顕微鏡を用いて薬物粒子がラクトース粒子と完全に会合していることを実証した。
処理した乾燥粉末から、小量の粉末をスライドガラス上にまき、3滴の非蛍光性浸漬油を加え、かつ1.5番カバーガラスで覆うことによって試料を調製した。プレパラートを室温で1日未満放置し、顕微鏡で調べる時以外は光から保護した。
顕微鏡は、イソチオシアネート放出中の蛍光に合わせた帯域フィルターを備えたNikon Microphotだった。試料は、明視野(タングステン)及びUV照射(高圧水銀灯)内、20倍、40倍及び60倍の対物レンズで調べた。倍率較正は、Don Santo対物ミクロメーター(10μm間隔に分割された1mm)で行った。像はSVMicroデジタルカメラでとらえた。
各粒子は蛍光性であり、各ラクトース粒子が薬物と会合していることを示している。従って、この方法を用いて密接かつ均一に混合した粉末を生成することができる。
焦点深度が非常に浅いので、粒子を通る“光切片”である像を高数口径の対物レンズを用いて得ることができた。これら像は、蛍光性薬物が選択的にほとんど“殻”又は被覆としてラクトース粒子の表面上に位置することを示している。たとえあったにしても、非常に小さい薬物がラクトース粒子内に見られた。
標準的な撹拌バスケット法で上記薬物−ラクトース混合物の溶解を行い、同じ溶解法による薬物−ラクトースの従来の物理的な粉末混合物の溶解と比較した。分析した2つの薬物−ラクトース混合物は、同一の薬物/ラクトース比だった。溶解プロフィルは、超臨界流体処理した材料はより速い溶解を示し、時には、時間毎の薬物放出量の2倍だった(図6参照)。
この実施例では、25gのラクトース練薬(大体の大きさ:99%が63μm未満)を恒温(50℃)水浴に浸した300mLの容器中に充填した。容器を閉じ、1000rpmで混合を開始し、容器を通るCO2流を確立した。所望圧力1.0×107Pa(1,500psig)に達したら、メタノール中25mg/mL薬物の溶液約95mLを75μmノズルを通じて約1時間1.5mL/分で噴霧した。ノズルリップは、静止した粉末床の約10cm(約4インチ)上方に設定した。溶液を迅速に超臨界CO2と混合し、CO2不溶性薬物を急速に結晶化かつ床内でブレンドした。溶液の添加後、約2時間乾燥させた。流出溶剤−超臨界CO2混合物は60μmフィルターを通過させ、大気レベルに膨張させた。冷トラップに溶剤を回収し、ガス状CO2を大気に排出した。流れ出る大気圧に近いCO2の流速は、この時間中約45標準リットル/分だった。
この実施例は、ノズルを、静止した粉末床の約2.5cm(約1インチ)上方に下げたこと以外、実施例3の繰返しだった。予想どおり、撹拌中、床がノズルを覆った。
実施例3と4の2つの結果生成物間には何ら差異は見られなかった。結果生成物は、理論的に10%の薬物装填を含み、視覚的には顆粒状に見え、かつ処理前のキャリヤー出発原料の特性ではない許容性の流れを有していた。フィルターを覆い隠すこともなく、ラクトースが非常に効率的に溶質を捕捉したことを示している。図7A〜7Cは、処理前の賦形剤ラクトースのSEM顕微鏡写真を示す(図7Aは40倍;図7Bは200倍;図7Cは5,000倍である)。
図8A〜8Cは、ラクトースの無い溶液から処理かつ撹拌することで沈殿した薬物溶質のSEM顕微鏡写真を示す(図8Aは40倍;図8Bは200倍;図8Cは5,000倍である)。これは、未処理出発原料と同様である。薬物は、とがった伸長した針様粒子の形状で結晶しているのが見える。図9A〜9Cは、実施例4の方法で得られた薬物−ラクトース混合物のSEM顕微鏡写真を示す(図9Aは40倍;図9Bは500倍;図9Cは5,000倍である)。これらは、いろいろな大きさのクラスター又は顆粒のブレンドのように見える。薬物は、分離している粒子、ラクトース粒子に付着した粒子、及び/又はラクトース上に被覆した粒子として見える。
この実施例では、25gのラクトース練薬(大体の大きさ:99%が63μm未満)を恒温(50℃)水浴に浸した300mLの容器中に充填した。メタノール中25mg/mLの薬物を含有する100mLの溶液を容器内のキャリヤーに加えた。容器を閉じ、1000rpmで混合を開始し、容器を通るCO2流を確立した。所望圧力1.0×107Pa(1,500psig)に到達時、処理を2時間続けた。
大気圧に近い圧力でCO2の流速は約45標準リットル/分だった。流れ出る溶剤−超臨界CO2混合物は60μmフィルターを通過させ、大気レベルに膨張させた。冷トラップに溶剤を回収し、ガス状CO2を大気に排出した。この場合、ガス状流体は、有機溶液に溶け、かつ有機溶液を、薬物がもはやガス状流体−有機溶剤混合物に溶けないレベルに膨張させるのに役立った。
実施例5と同様のこの実施例では、25gのラクトース練薬(大体の大きさ:99%が63μm未満)を恒温(50℃)水浴に浸した300mLの容器中に充填した。メタノール中50mg/mLの薬物を含有する50mLの溶液を容器内のキャリヤーに加えた。容器を閉じ、1000rpmで混合を開始し、所望圧力1.4×107Pa(2,000psig)が確立するまでCO2をゆっくり添加した。撹拌速度を20rpmに下げ、30分間結晶化を起こさせた後、容器中へのガス状流体の流れと、容器からの溶剤−ガス状流体混合物の流れを再開して粉末混合物の乾燥を達成した。大気圧に近い圧力で、CO2の流速は約45標準リットル/分だった。羽根の速度を再び約1,000RPMに上げ、処理を1時間15分間続けた。流れ出る溶剤−超臨界CO2混合物は60μmフィルターを通過させ、大気レベルに膨張させた。冷トラップに溶剤を回収し、ガス状CO2を大気に排出した。ガス状流体は、有機溶液に溶け、かつ有機溶液を、薬物がもはやガス状流体−有機溶剤混合物に溶けないレベルに膨張させるのに役立った。
この実施例では、優れた流れを有する25gのラクトース練薬(大体の大きさ:75%が100μm未満)を恒温(50℃)水浴に浸した300mLの容器中に充填した。容器を閉じ、1000rpmで混合を開始し、容器を通るCO2流を確立した。所望圧力1.4×107Pa(2,000psig)に達したら、エタノール中50mg/mL薬物と25mg/mLの結合剤(PVP)の溶液200mLを75μmノズルを通じて約2時間15分間1.5mL/分で噴霧した。ノズルリップは、粉末床の2.5cm(1インチ)上方に設定した。溶液添加後、混合物をさらに1時間15分乾燥させた。溶液を迅速に超臨界CO2と混合し、CO2不溶性薬物を急速に結晶化させ、かつ床内でブレンドした。流れ出る溶剤−超臨界CO2混合物は60μmフィルターを通過させ、大気レベルに膨張させた。冷トラップに溶剤を回収し、ガス状CO2を大気に排出した。流れ出る大気圧に近いCO2の流速は、この時間中約45標準リットル/分だった。
この実施例は、行程の間中撹拌速度を300rpmに下げ、かつ噴霧速度が5mL/分であること以外、実施例7と同様である。200mLの溶液の添加は約45分で完了した。混合物をさらに1時間15分間乾燥させた。
これら最後の3つの実施例7、8、及び9の結果生成物は、非常に自由に流れ、かつ顆粒状だった。乾燥ブレンドは、理論的に25%の薬物、12.5%の結合剤、及び62.5%のラクトースだった。顆粒サイズは、可視的に噴霧速度が増すにつれて大きく見えた。これは、粉末と結合剤が混合される造粒の過程で普通に起こることである。図11は、ラクトース出発原料の顕微鏡写真である。良い流れを促す均一な球形状と大きさが明白である。図12〜19は、実施例7〜9の造粒生成物のSEM顕微鏡写真である。図12〜15は、実施例7の顕微鏡写真である。図12(40倍)は、ラクトースが均一に被覆され、ラクトースの造粒又は凝集が少し起こったことを示している。図13(500倍)と図14(2,000倍)は、伸長した粒子、及び溶剤の抽出後、固体練薬を融合したままである結合剤と薬物材料の液滴の両方として沈殿が起こったことを示している。液滴は、時にはクラスターとして、ラクトース及び薬物の断片をも含有する。図15(5,000倍)は、沈殿したマイクロ粒子及び/又はナノ粒子が、いろいろな程度の結合剤材料が存在する多孔性沈殿であることを示している。実施例8の図16(5,000倍)では、(中程度の噴霧速度3mL/分)、多くの被覆と、より小さい少しの伸長した粒子が見える。実施例9の図17〜19(図17=500倍;図18=5,000倍;図19=10,000倍)では、高速噴霧がラクトース出発原料と、薬物と、結合剤の顆粒を生成した。
これらの図は、薬物の個々の粒子はほとんどなく、結合剤と融合し、或いは共沈殿してキャリヤー物質、すなわちラクトースの上及び間に固体又は半固体材料の沈殿を形成していることを示している。
貯蔵後にこれら錠剤のプロフィルに変化はなく、本方法で安定性が向上したことを示している。図21は、実施例7、8及び9の処理で得られた薬物−ラクトース混合物を用いて調製した錠剤の溶解速度の比較を示す。図21は、プロフィルの類似点を示しており、薬物溶液の異なる噴霧速度での良い処理制御を表している。SEM顕微鏡写真が、薬物と、溶解促進因子として作用し得る結合剤とのより多くの接触を示しているので、5ml/分噴霧速度ではわずかに高い溶解速度が予想される。5ml/分という高い噴霧速度では、溶液は、まずキャリヤー粒子上で析出し、キャリヤー粒子上に広がった溶剤のSFEによって沈殿が起こると考えられる。このSFEによる沈殿の結果、図19で証明されるように、キャリヤー粒子上の沈殿材料の薄い被覆の形成となる。より低い噴霧速度では、いくらかの溶液液滴は、キャリヤーと接触し、かつキャリヤー粒子上に広がる前に乾燥し、それによって図15及び16で証明されるように、沈殿粒子の粒子性の性質をもたらすと考えられる。
Claims (5)
- キャリヤー材料中における粒子の沈殿及び保持方法であって、以下の工程:
(a)(1) 加圧ガス状流体中に固体又は半固体材料を溶解させることによって、ガス状流体溶剤と、固体又は半固体材料の溶解した溶質を含む溶液を生成する工程
又は
(a)(2) 液体溶剤中に固体又は半固体材料を溶解させることによって、液体溶剤と、固体又は半固体材料の溶解した溶質を含む溶液を生成する工程;
(b)(1) 工程(a)(1)で生成されたガス状流体溶液を、より低圧の領域中又は不活性ガスを含有する領域中に導入することによって、該ガス状流体溶液から前記固体又は半固体材料の粒子を沈殿させる工程
又は
(b)(2) 工程(a)(2)で生成された液体溶液を、(1)前記液体溶剤は可溶性であるが、前記固体又は半固体材料は不溶性である加圧ガス状流体を含有する領域、若しくは(2)前記加圧ガス状流体を引き続き導入し、該加圧ガス状流体中への前記液体溶剤の可溶化と、前記固体又は半固体材料の粒子の沈殿とを起こさせる領域のどちらかに導入することによって、前記液体溶液から前記固体又は半固体材料の粒子を沈殿させる工程;(c) 工程(b)(1)又は(b)(2)で生成された導入溶液と、その結果沈殿した粒子とを、キャリヤー材料の非流動化混合物の上又は中に方向づける工程;及び
(d) 前記キャリヤー材料中の沈殿粒子の少なくともいくらかを保持かつ分散させて、前記固体又は半固体材料粒子とキャリヤー材料のブレンド、前記固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料との造粒、或いはそれらの混合物を生成する工程
を含み、かつ前記非流動化混合物内の前記キャリヤー材料は、少なくとも工程(c)及び(d)の間、混合状態で維持される、方法。 - 工程(d)が、固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料とのブレンドを生成する、請求項1に記載の方法。
- 工程(d)で生成された前記固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料とのブレンドが、キャリヤー材料の均一若しくは不均一混合物、固体又は半固体材料の分離している粒子、及び固体又は半固体材料がルーズに付着しているキャリヤー材料を含む、請求項2に記載の方法。
- 工程(d)が、固体又は半固体材料粒子のキャリヤー材料との造粒を生成する、請求項1に記載の方法。
- 工程(d)が、固体又は半固体材料粒子で部分的若しくは全体的に被覆された少なくともいくらかのキャリヤー材料を生成する、請求項1に記載の方法。
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