JP4773975B2 - Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors - Google Patents
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Description
本発明は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｍ．） ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。 The present invention relates to mycobacterial diseases, in particular pathogenic mycobacteria such as Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. cerevisiae. M. avium and M. a. It relates to novel substituted quinoline derivatives useful for the treatment of diseases caused by M. marinum.
発明の背景
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、世界的に蔓延している重大で且つ潜在的に致死的な感染症である結核症（ＴＢ）を引き起こす剤である。世界保健機構からの推定は、毎年８００万人より多い人間がＴＢにかかり、そして２００万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の１０年間では、ＴＢ症例は世界的に２０％増えており、最貧困社会では最高の負担となっている。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生率は今後２０年間に４１％ほど増加するであろう。有効な化学療法の導入以来５０年間において、ＴＢは世界中の成人死亡率の第一位の感染原因であるエイズ（ＡＩＤＳ）の次である。ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株およびＨＩＶに伴う致死的な共生の上昇形勢である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染している人間はＨＩＶ−陰性である人間より３０倍以上活発にＴＢを進行させるようであり、そしてＴＢは世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳのある人間の３人に１人の死亡に起因する。
BACKGROUND OF THE INVENTION Mycobacterium tuberculosis is an agent that causes tuberculosis (TB), a serious and potentially fatal infection that is prevalent worldwide. Estimates from the World Health Organization show that more than 8 million people get TB each year and 2 million die from tuberculosis each year. In the last decade, TB cases have increased by 20% globally, placing the highest burden on the poorest societies. If these trends continue, TB incidence will increase by 41% over the next 20 years. In the 50 years since the introduction of effective chemotherapy, TB follows AIDS, the leading cause of adult mortality worldwide. The exacerbation of the TB epidemic is an increasing trend of lethal symbiosis associated with multiple drug-resistant strains and HIV. Humans who are HIV-positive and infected with TB appear to progress TB more than 30 times more actively than humans who are HIV-negative, and TB is one of three people with HIV / AIDS worldwide. Due to the death of one person.
結核症の処置のための現存する方法は多種剤の組み合わせを全て包含する。例えば、米国公衆衛生局により推奨される処方は、２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせとその後のさらに２ヶ月間にわたる単独のイソニアジドおよびリファムピシンである。これらの薬品はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間にわたり続けられる。結核菌の多種薬剤耐性菌株に感染した患者に対しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き剤が組み合わせ療法に加えられる。結核症の臨床処置において有効である単独剤または６ヶ月間より短い期間の療法の可能性を与える剤の組み合わせは存在しない。 Existing methods for the treatment of tuberculosis encompass all combinations of multiple agents. For example, the prescription recommended by the US Public Health Service is a combination of isoniazid, rifampicin and pyrazinamide for 2 months followed by a single isoniazid and rifampicin for an additional 2 months. These drugs continue for an additional 7 months in patients infected with HIV. For patients infected with multi-drug resistant strains of Mycobacterium tuberculosis, for example, ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, ethionamide, etionamide Agents such as cycloserine, ciprofoxacin and ofloxacin are added to the combination therapy. There are no single agents that are effective in clinical treatment of tuberculosis or combinations of agents that give the possibility of therapy for a period of less than 6 months.
患者および提供者のコンプライアンスを増進させる処方を可能にすることにより最新の処置を改良する新薬に関する大きな医学的要望がある。より短期間の処方およびより少ない監督を必要とするものがこれを達成するための最良の方法である。処置からの利点のほとんどは最初の２ヶ月間に、集中期間中に、または４種の薬品が一緒に与えられる時には殺細菌段階にあり、細菌負荷は大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除するためおよび再発危険性を最少にするためには、４〜６ヶ月間の持続段階、すなわち殺菌段階、が必要である。処置を２ヶ月間もしくはそれ以下に短縮する有効な殺菌薬品は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督を必要とすることによりコンプライアンスを増進させる薬品も要求される。もちろん、合計処置期間および薬品投与頻度の両者を減ずる化合物は最大の利点を与えるであろう。 There is a great medical need for new drugs that improve current treatment by enabling prescriptions that enhance patient and provider compliance. Those that require shorter prescriptions and less supervision are the best ways to achieve this. Most of the benefits from the treatment are in the bactericidal stage during the first two months, during the intensive period, or when four drugs are given together, the bacterial load is greatly reduced, and the patient becomes non-infectious Become. In order to eliminate the remaining gonococci and to minimize the risk of recurrence, a continuous phase of 4-6 months, ie a sterilization phase, is required. An effective disinfectant that shortens the treatment to 2 months or less would be very beneficial. Drugs that increase compliance by requiring less intensive supervision are also required. Of course, compounds that reduce both the total treatment period and the frequency of drug administration will provide the greatest benefit.
ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。世界
の全症例の４％まではＭＤＲ−ＴＢ、すなわち４種の薬品標準の最も有効な薬品であるイソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、であると考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置の場合には致死性であり、そして２年間までの「第二系統」薬品を必要とする処置である標準的療法によっては適切に処置できない。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾病を進行し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染症を生ずる。ＭＤＲ菌株に対する活性を示すような新規な活性機構を有する新薬に対する大きな医学的要望がある。
The exacerbation of the TB epidemic is an increased incidence of multi-drug-resistant strains or MDR-TB. Up to 4% of all cases worldwide are considered to be MDR-TB, ie, resistant to isoniazid and rifampin, the most effective drugs of the four drug standards. MDR-TB is lethal if untreated and cannot be adequately treated by standard therapies, treatments requiring “second line” drugs for up to 2 years. These drugs are often toxic, expensive and barely effective. In the absence of effective therapy, infectious MDR-TB patients continue to progress disease and develop new infections with MDR-TB strains. There is a great medical need for new drugs with novel activity mechanisms that show activity against MDR strains.
以上でまたは以下で使用される用語「薬剤耐性」（“ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ”）は、微生物学における専門家に良く理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品にもはや感受性がなく、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品による抗生物質攻撃に耐える能力を発生させたマイコバクテリウムである。薬剤耐性菌株はその耐性能力をその子孫に継代させる。該耐性は単一薬品または異なる薬品類に対する細胞の感受性を変える細菌細胞内の不規則的な遺伝的変異によりうる。ＭＤＲ結核症が、現在では２種の最も強力な抗−ＴＢ薬品であるイソニアジドおよびリファムピシンの少なくとも１種に耐性である細菌（他の薬品に耐性であるかまたは耐性でない）による薬剤耐性結核症の具体的形態である。 The term “drug resistant” as used above or below is a term well understood by experts in microbiology. A drug resistant mycobacterium is a mycobacterium that is no longer sensitive to at least one previously effective drug and has generated the ability to withstand antibiotic attack by at least one previously effective drug. Drug resistant strains pass their resistance ability to their offspring. The resistance may be due to irregular genetic variations in the bacterial cell that alter the sensitivity of the cell to a single drug or to different drugs. MDR tuberculosis is currently a drug-resistant tuberculosis disease caused by bacteria (resistant or not resistant to other drugs) that are resistant to at least one of the two most potent anti-TB drugs, isoniazid and rifampicin It is a specific form.
本発明の目的は、薬剤耐性または多種薬剤耐性マイコバクテリアを包含するマイコバクテリアの成長を抑制する性質を有しておりそしてその結果としてマイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用である新規な化合物、特に、置換されたキノリン誘導体を提供することである。 The object of the present invention has the property of inhibiting the growth of mycobacteria, including drug-resistant or multi-drug-resistant mycobacteria, and as a result mycobacterial diseases, in particular pathogenic mycobacteria such as Mycobacterium tuberculosis. M. bovis, M.). M. avium, M. M. smegmatis and M. smegmatis. It is to provide novel compounds, in particular substituted quinoline derivatives, that are useful in the treatment of diseases caused by M. marinum.
置換されたキノリン類は、特許文献１に抗生物質耐性感染症を処置するためにそして特許文献２に細菌性微生物の成長を抑制するために既に開示されている。これらの文献のどれも本発明に従う置換されたキノリン誘導体を開示していない。
発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides compounds of formulas (Ia) and (Ib)
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
R 1 is hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroxy, Ar, Het, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl;
p is an integer equal to 1, 2, 3 or 4;
R 2 is hydrogen, hydroxy, thio, alkyloxy, alkyloxyalkyloxy, alkylthio, mono or di (alkyl) amino or the formula
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり、
Ｒ８はオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原
子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
R 3 is alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het or Het-alkyl;
R 4 is hydrogen, alkyl or benzyl,
R 5 is hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, Ar, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl, or two adjacent R 5 groups are Together with the phenyl ring to which is attached can form naphthyl,
r is an integer equal to 1, 2, 3, 4 or 5, and R 6 is hydrogen, alkyl, Ar or Het;
R 7 is hydrogen or alkyl;
R 8 is oxo, or R 7 and R 8 together form the group —CH═CH—N═,
Z is CH 2 or C (═O),
Alkyl is a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a branched saturated hydrocarbon group, wherein each carbon atom is optionally substituted with halo, hydroxy, alkyloxy or oxo. Well,
Ar is a homocycle selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each substituent being hydroxy, halo, Independently selected from the group of cyano, nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, carboxyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, morpholinyl and mono- or dialkylaminocarbonyl;
Het is a monocyclic heterocycle selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, or quinolinyl, quinoxalinyl , Indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo [1, 3] a bicyclic heterocycle selected from the group of dioxolyl, each monocyclic and bicyclic heterocycle optionally selected on the carbon atom from the group of halo, hydroxy, alkyl or alkyloxy, 2 or 3 positions It may be substituted with a group,
Halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro, bromo and iodo, and haloalkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms A saturated hydrocarbon group, wherein one or more carbon atoms are replaced by one or more halo-atoms]
Substituted quinoline derivatives according to the invention, their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, their quaternary amines, their stereochemically isomeric forms, their tautomeric forms and their Of the N-oxide form.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物は、Ｒ８がオキソに相当する式（Ｉｂ）に従う化合物がＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である（ケト−エノール互変異性）点で関連がある。 Compounds according to formula (Ia) or (Ib), compound according to formula (Ib) in which R 8 corresponds to oxo is the tautomeric equivalent of a compound according to formula (Ia) in which R 2 corresponds to hydroxy (keto -Enol tautomerism).
詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。
Detailed Description Within the framework of this application, is alkyl a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms? Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, wherein each carbon atom is optionally halo, hydroxy Optionally substituted with alkyloxy or oxo. Preferably alkyl is methyl, ethyl or cyclohexylmethyl.
本出願の枠内で、Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは各々が場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。 Within the framework of this application, Ar is an allocyclic ring selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, Substituents are independent of the group of hydroxy, halo, cyano, nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, carboxyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, morpholinyl and mono- or dialkylaminocarbonyl To be selected. Preferably Ar is naphthyl or phenyl, each optionally substituted with 1 or 2 halo substituents.
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルまたはフラニルまたはピリジルであり、最も好ましくはＨｅｔはフラニルである。
Within the framework of this application, Het is a monocyclic selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl. A heterocyclic ring, or quinolinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzimidazolyl,
From the group of benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo [1,3] dioxolyl A selected bicyclic heterocycle, wherein each monocyclic and bicyclic heterocycle is optionally substituted on the carbon atom by 1, 2 or 3 substitutions selected from the group of halo, hydroxy, alkyl or alkyloxy It may be substituted with a group. Preferably Het is thienyl or furanyl or pyridyl, most preferably Het is furanyl.
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロでありそして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。 Within the framework of this application, halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro, bromo and iodo, and haloalkyl is substituted with one or more halo-atoms. Or a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. Preferably halo is bromo, fluoro or chloro and preferably haloalkyl is trifluoromethyl.
以下で使用されるときには常に、用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの第四級アミン類、それらの互変異性体形態およびそれらの立体化学的異性体形態も包含することを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が特に興味がある。 Whenever used below, the term “compound of formula (Ia) or (Ib)” refers to their N-oxide forms, their salts, their quaternary amines, their tautomeric forms and Their stereochemically isomeric forms are also meant to be included. Of particular interest are compounds of formula (Ia) or (Ib) which are stereochemically pure.
本発明の興味ある態様は、
ＺがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
An interesting aspect of the present invention is:
Z is CH 2 ,
R 1 is hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroxy, Ar, Het, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl;
p is an integer equal to 1, 2, 3 or 4;
R 2 is hydrogen, hydroxy, thio, alkyloxy, alkyloxyalkyloxy, alkylthio, mono or di (alkyl) amino or the formula
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
R 3 is alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het or Het-alkyl;
R 4 is hydrogen, alkyl or benzyl,
R 5 is hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, Ar, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl, or two adjacent R 5 groups are Together with the phenyl ring to which is attached can form naphthyl,
r is an integer equal to 1, 2, 3, 4 or 5, and R 6 is hydrogen, alkyl, Ar or Het;
R 7 is hydrogen or alkyl,
R 8 is oxo, or R 7 and R 8 together form the group —CH═CH—N═,
Alkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or a linear chain having 1 to 6 carbon atoms Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a branched saturated hydrocarbon group, wherein each carbon atom is optionally substituted with halo, hydroxy, alkyloxy or oxo. Well,
Ar is a homocycle selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each substituent being hydroxy, halo, Independently selected from the group of cyano, nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, carboxyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, morpholinyl and mono- or dialkylaminocarbonyl;
A monocyclic heterocycle wherein Het is selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, or quinolinyl, quinoxalinyl , Indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo [1, 3] a bicyclic heterocycle selected from the group of dioxolyl, each monocyclic and bicyclic heterocycle optionally selected on the carbon atom from the group of halo, hydroxy, alkyl or alkyloxy, 2 or 3 positions It may be substituted with a group,
Halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro, bromo and iodo, and haloalkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms A saturated hydrocarbon group, wherein one or more carbon atoms are replaced by one or more halo-atoms,
Relates to compounds of formula (Ia) or (Ib), their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, their stereochemically isomeric forms, their tautomeric forms and their N-oxide forms .
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである。 Preferably R 5 is hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, Ar, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl.
好ましくは、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
Preferably, the invention is that R 1 is hydrogen, halo, cyano, Ar, Het, alkyl, and alkyloxy;
p is an integer equal to 1, 2, 3 or 4;
R 2 is hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyloxyalkyloxy, alkylthio or the formula
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の
飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
R 3 is alkyl, Ar, Ar-alkyl or Het;
R 4 is hydrogen, alkyl or benzyl,
R 5 is hydrogen, halo or alkyl, or two adjacent R 5 groups together with the phenyl ring to which they are attached can form a naphthyl;
r is an integer equal to 1 and R 6 is hydrogen;
R 7 is hydrogen or alkyl,
R 8 is oxo, or R 7 and R 8 together form the group —CH═CH—N═,
Alkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or a linear chain having 1 to 6 carbon atoms Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a branched saturated hydrocarbon group, wherein each carbon atom may be optionally substituted with halo or hydroxy,
Ar is a homocycle selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each substituent being halo, haloalkyl, Independently selected from the group of cyano, alkyloxy and morpholinyl;
A monocyclic heterocycle wherein Het is selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo A bicyclic heterocycle selected from the group of [1,3] dioxolyl, each monocyclic and bicyclic heterocycle optionally substituted with 1, 2 or 3 alkyl substituents on the carbon atom And halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro and bromo,
It relates to compounds of formula (Ia) or (Ib).
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物に関しては、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。 For compounds according to either formula (Ia) or (Ib), preferably R 1 is hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl or alkyloxy. More preferably, R 1 is halo. Most preferably R 1 is bromo.
好ましくは、ｐは１に等しい。 Preferably p is equal to 1.
好ましくは、Ｒ２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。 Preferably R 2 is hydrogen, alkyloxy or alkylthio. More preferably, R 2 is alkyloxy. Most preferably R 2 is methyloxy.
好ましくは、Ｒ３は１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、置換基は好ましくはハロおよびハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３はナフチルまたはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。 Preferably R 3 is naphthyl, phenyl or Het optionally substituted with 1 or 2 substituents, the substituents preferably being halo and haloalkyl, most preferably halo. More preferably, R 3 is naphthyl or phenyl. Most preferably R 3 is naphthyl.
好ましくは、Ｒ４は水素またはアルキルであり、より好ましくはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。最も好ましくはＲ４はメチルである。 Preferably R 4 is hydrogen or alkyl, more preferably alkyl, such as methyl or ethyl. Most preferably R 4 is methyl.
好ましくは、Ｒ５は水素、アルキルまたはハロである。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。 Preferably R 5 is hydrogen, alkyl or halo. Most preferably R 5 is hydrogen.
好ましくは、ｒは１または２である。 Preferably, r is 1 or 2.
好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。 Preferably R 6 is hydrogen or methyl. Most preferably R 6 is hydrogen.
好ましくは、ＺはＣＨ２である。 Preferably, Z is CH 2.
好ましくは、ＺはＣ（＝Ｏ）である。 Preferably Z is C (= O).
式（Ｉｂ）に従う化合物だけに関しては、好ましくは、Ｒ７はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ８は酸素である。 As regards only the compounds according to formula (Ib), preferably R 7 is alkyl, preferably methyl, and R 8 is oxygen.
興味ある化合物群は、式（Ｉａ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。 Compounds of interest are compounds of formula (Ia), their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, their quaternary amines, their stereochemically isomeric forms, their tautomerism Body forms and their N-oxide forms.
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキ
シであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが１に等しい整数でありそしてＲ６が水素である、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。
An interesting group of compounds is that R 1 is hydrogen, halo, Ar, Het, alkyl or alkyloxy, p = 1, R 2 is hydrogen, alkyloxy or alkylthio and R 3 is optionally halo And naphthyl, phenyl or Het optionally substituted with one or two substituents selected from the group of haloalkyl, R 4 is hydrogen or alkyl, R 5 is hydrogen, alkyl or halo, compounds according to formula (Ia), their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, their quaternary amines, their stereochemistry, wherein r is an integer equal to 1 and R 6 is hydrogen Isomeric forms, their tautomeric forms and their N-oxide forms.
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、例えばブロモ、アルキル、例えばメチル、またはＨｅｔ、例えばフラニルであり、Ｒ２がアルキルオキシ、例えばメチルオキシであり、Ｒ３が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔ、例えば場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ４がアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ５が水素またはハロ、例えばクロロであり、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉａ）に従う化合物である。 Interesting compounds are those wherein R 1 is hydrogen, halo, such as bromo, alkyl, such as methyl, or Het, such as furanyl, R 2 is alkyloxy, such as methyloxy, and R 3 is optionally each halo. Optionally substituted naphthyl, phenyl or Het, such as phenyl, naphthyl or furanyl optionally substituted with halo, R 4 is alkyl, such as methyl or ethyl, R 5 is hydrogen or halo, A compound according to formula (Ia), for example chloro, R 6 is hydrogen and Z is CH 2 or C (═O).
製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより、得られうる。 Pharmaceutically acceptable acid addition salts are defined as comprising a therapeutically active non-toxic acid addition salt form that a compound according to either formula (Ia) or (Ib) can form. The acid addition salts can be obtained by converting the base form of the compounds of formula (Ia) or (Ib) to suitable acids, such as inorganic acids, such as hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; organic acids For example, acetic acid, hydroxyacetic acid, propanoic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, It can be obtained by treatment with p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid and pamoic acid.
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類、有機塩基類との塩類、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。 Compounds according to either formula (Ia) or (Ib) containing acidic protons can also be converted to their therapeutically active non-toxic base addition salt forms by treatment with suitable organic and inorganic bases. . Suitable base salt forms are, for example, ammonium salts, alkali and alkaline earth metal salts, in particular lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium salts, salts with organic bases such as benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydramine. Salts and salts with amino acids such as arginine and lysine.
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることもできる。 Conversely, the acid or base addition salt form can be converted to the free form by treatment with a suitable base or acid.
本出願の枠内で使用される用語である付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレート、である。 The term addition salt as used within the framework of the present application also comprises compounds according to formula (Ia) or (Ib) as well as the solvates that these salts can form. Such solvates are, for example, hydrates and alcoholates.
以上で使用された用語「第四級アミン」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルを使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。 As used above, the term “quaternary amine” means that a compound according to either formula (Ia) or (Ib) is suitable for quaternization with a basic nitrogen of the compound of formula (Ia) or (Ib). Quaternary ammonium salts are defined which can be formed by reaction with an agent such as an optionally substituted alkyl halide, aryl halide or arylalkyl halide such as methyl iodide or benzyl iodide. Other reactants with good leaving groups, such as alkyl trifluoromethanesulfonate, alkyl methanesulfonate, and alkyl p-toluenesulfonate can also be used. Quaternary amines have a positively charged nitrogen. Pharmaceutically acceptable counterions include chloro, bromo, iodo, trifluoroacetate and acetate. The selected counter ion can be introduced using an ion exchange resin.
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別に記載されるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は可能な全ての立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。 The term “stereochemical isomeric form” as used herein defines all possible isomeric forms that a compound of either formula (Ia) or (Ib) may have. Unless otherwise stated or indicated, the chemical representation of a compound indicates a mixture of all possible stereochemically isomeric forms, the mixture containing all diastereomers and enantiomers of the basic molecular structure. To do. More particularly, the stereogenic center can have an R- or S-configuration, and substituents on a divalent cyclic (partially) saturated group can have either a cis- or trans-configuration. it can. The stereochemically isomeric forms of either compound of formula (Ia) or (Ib) are of course intended to be included within the scope of the present invention.
ＣＡＳ−命名協定に従い、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、ＲまたはＳ表示は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則を基準として）最も低い番号が付いたキラル中心である参照中心に指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的表示［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一キラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性を有する中心を示す。例えば、分子内で最も低い番号が付いたキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二中心がＲである場合には、立体表示はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最も低い環番号を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は随意に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。参照原子上の最高優先度の置換基の位置に対する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は、それが環系により決められる中間面の同一側面上にある場合には「α」と命名され、またはそれが環系により決められる中間面の他の側面上にある場合には「β」と命名される。 If two stereogenic centers of known absolute configuration are present in the molecule according to the CAS-naming convention, the R or S designation is (Cahn-Ingold-Prelog) sequence rule. As the reference center, which is the lowest-numbered chiral center. The configuration of the second stereogenic center is indicated using the relative notation [R * , R * ] or [R * , S * ], where R * is always designated as the reference center and [R * , R * ] indicates a center having the same chirality, and [R * , S * ] indicates a center having different chirality. For example, if the lowest-numbered chiral center in the molecule has the S configuration and the second center is R, then the stereo display will be designated as S- [R * , S * ]. Let's go. When “α” and “β” are used, the position of the highest priority substituent on the asymmetric carbon atom in the ring system with the lowest ring number is optionally always an intermediate plane determined by the ring system. In the “α” position. The position of the highest priority substituent on other asymmetric carbon atoms in the ring system relative to the position of the highest priority substituent on the reference atom is on the same side of the intermediate plane as determined by the ring system In some cases it is named “α”, or “β” if it is on the other side of the intermediate plane determined by the ring system.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物および中間体化合物のあるものはそれらの構造内に少なくとも１個のステレオジェン中心を可変的に有し、それは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造をもたらしうる。 Some of the compounds of either formula (Ia) or (Ib) and intermediate compounds variably have at least one stereogenic center in their structure, which is at least four stereochemically different Can result in structure.
下記の方法で製造される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物はエナンチオマー類のラセミ体混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知である分割工程に従い互いに分離されうる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのラセミ体化合物を適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそれらからアルカリにより遊離される。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれか化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は対応する適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から、反応が立体特異的に起きる条件下で、誘導されうる。好ましくは、特異的立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。 Compounds of formula (Ia) or (Ib) prepared by the following methods can be synthesized in the form of racemic mixtures of enantiomers, which are separated from each other according to resolution steps known in the art. sell. Racemic compounds of either formula (Ia) or (Ib) can be converted to the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. The diastereomeric salt forms are subsequently separated, for example, by selective or fractional crystallization and the enantiomers are liberated from them by alkali. Another method for separation of enantiomeric forms of either compounds of formula (Ia) or (Ib) involves liquid chromatography using a chiral stationary phase. The pure stereochemically isomeric form can be derived from the pure stereochemically isomeric form of the corresponding appropriate starting material under conditions in which the reaction occurs stereospecifically. Preferably, if a specific stereoisomer is desired, the compound will be synthesized by a stereospecific manufacturing method. These methods will advantageously use enantiomerically pure starting materials.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体形態は、例えばエノール基がケト基に転化されている（ケト−エノール互変異性）、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。 Tautomeric forms of the compounds of either formula (Ia) or (Ib) are for example those in which the enol group is converted to a keto group (keto-enol tautomerism), of formula (Ia) or (Ib) Means comprising any compound.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシド類を含んでなることを意味する。 The N-oxide form of either compound of formula (Ia) or (Ib) is according to either formula (Ia) or (Ib) in which one or several nitrogen atoms are oxidized to the so-called N-oxide. It is meant to comprise compounds, particularly N-oxides in which the nitrogen of the amine group is oxidized.
本発明はまた、インビボで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般に「プロ−ドラッグ」と称する）も含んでなる。プロ−ドラッグは（必ずしも必要でないが）一般にはそれらが分解されて生成する化合物より低い効力を標的受容体において有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難にするかまたは無効にする化学的または物理的性質を有する場合に、特に有用である。例えば、所望する化合物は劣悪にしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜表皮を超えて劣悪に輸送されるかもしれず、またはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグに関するさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。 The present invention also comprises derivative compounds of the pharmacologically active compounds according to the present invention (generally referred to as “pro-drugs”) that degrade in vivo to produce the compounds according to the present invention. Pro-drugs (though not necessarily required) generally have a lower potency at the target receptor than the compounds that are produced when they are degraded. Pro-drugs are particularly useful when the desired compound has chemical or physical properties that make its administration difficult or ineffective. For example, the desired compound may be poorly soluble, it may be poorly transported across the mucosal epidermis, or it may have an undesirably short plasma half-life. For further discussion on pro-drugs, see Stella, V. et al. J. et al. et al. , "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176 and Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基： Pro-drug forms of pharmacologically active compounds according to the invention are generally compounds according to either formula (Ia) or (Ib) having an acid group that is esterified or amidated, their pharmaceutical Acceptable acid or base addition salts, their stereochemically isomeric forms, their tautomeric forms and their N-oxide forms. Such esterified acid groups include groups of formula —COOR x , where R x is C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl or the following group:
アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。 Amidated groups include groups of formula —CONR y R z , where R y is C 1-6 alkyl, phenyl or benzyl and R z is —OH, H, C 1-6 alkyl, phenyl Or benzyl.
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化されてマンニッヒ塩基を生成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。 A compound according to the invention having an amino group can be derivatized with a ketone or an aldehyde, such as formaldehyde, to produce a Mannich base. This base will hydrolyze with first order kinetics in aqueous solution.
本発明に従う化合物は驚くべきことに、マイコバクテリア疾病、特に薬剤耐性および多種薬剤耐性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を包含する病原性マイコバクテリア、により引き起こされる疾病の処置に適することが示された。本発明は、それ故、薬品としての使用のための、以上で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態にも関する。 The compounds according to the invention are surprisingly mycobacterial diseases, in particular drug-resistant and multi-drug resistant mycobacteria such as Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. pneumoniae. M. avium, M. M. smegmatis and M. smegmatis. It has been shown to be suitable for the treatment of diseases caused by pathogenic mycobacteria, including M. marinum. The present invention therefore provides a compound of formula (Ia) or (Ib) as defined above, their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, Are also related to their stereochemically isomeric forms, their tautomeric forms and their N-oxide forms.
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的用の種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造す
るためには、活性成分としての、有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的投与または非経口的注射に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態での組成物の製造においては、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合にはいずれかの一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類などを使用することができ、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般に少なくとも大部分では殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。適切な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁液を使用することもできる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。
The invention also relates to a composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of a compound according to the invention as an active ingredient. The compounds according to the invention can be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes. Suitable compositions may include all compositions commonly used for systemically administered drugs. In order to produce the pharmaceutical composition of the present invention, an effective amount of a specific compound as an active ingredient, optionally in addition salt form, can take various forms depending on the form of preparation desired for administration. Combine intimately with a pharmaceutically acceptable carrier. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration or parenteral injection. For example, in the preparation of a composition in an oral dosage form, any common pharmaceutical vehicle for oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs, emulsions and solutions. For example, water, glycols, oils, alcohols, etc. can be used, or in the case of powders, pills, capsules and tablets, solid carriers such as starches, sugars, kaolins, diluents, lubricants , Binders, disintegrants and the like can be used. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the most advantageous oral dosage unit form in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. For parenteral compositions, the carrier will generally comprise at least a majority of sterile water, but may contain other ingredients such as to aid dissolution. For example, an injection solution can be prepared in which the carrier comprises saline, glucose solution or a mixture of saline and glucose solution. It is also possible to use injection suspensions which can use suitable liquid carriers, suspensions and the like. Also included are solid form preparations that are intended to be converted to liquid form preparations immediately prior to use.
投与方式によって、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの活性成分、および、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は全組成物を基準とする。 Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition is preferably 0.05 to 99% by weight, more preferably 0.1 to 70% by weight of any active ingredient of formula (Ia) or (Ib), and 1 to It comprises 99.95% by weight, more preferably 30-99.9% by weight of a pharmaceutically acceptable carrier, all percentages being based on the total composition.
製薬学的組成物はさらに種々の当該技術で既知である他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有しうる。 The pharmaceutical composition further comprises various other ingredients known in the art, such as lubricants, stabilizers, buffers, emulsifiers, viscosity-regulators, surfactants, preservatives, flavoring agents or coloring agents. May contain.
投与の容易さおよび薬用量の均一性のためには、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量に適する物理的に分離した単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用される化合物、投与方式、所望される処置および指示されるマイコバクテリア疾病に応じて変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物がｋｇの体重当たり１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の、１日薬用量で投与される時に満足な結果が得られるであろう。 It is especially advantageous to formulate the aforementioned pharmaceutical compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. As used herein, unit dosage form refers to physically discrete units suitable for unit dosage, each unit being pre-determined to produce the desired therapeutic effect with the required pharmaceutical carrier. Containing a large amount of active ingredient. Examples of such unit dosage forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, suppositories, injection solutions or suspensions, and the like It is divided into multiple minutes. The daily dosage of the compounds according to the invention will of course vary depending on the compound used, the mode of administration, the desired treatment and the indicated mycobacterial disease. In general, however, satisfactory results will be obtained when the compound according to the invention is administered at a daily dosage not exceeding 1 gram per kg body weight, for example in the range of 10-50 mg.
さらに、本発明はマイコバクテリア疾病の予防または処置用の薬品の製造のための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態、並びに上記の製薬学的組成物の使用にも関する。 Furthermore, the present invention relates to a compound of formula (Ia) or (Ib), their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of mycobacterial diseases, It also relates to their stereochemical isomeric forms, their tautomeric forms and their N-oxide forms, and the use of the pharmaceutical compositions described above.
従って、別の面で、本発明は患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなるマイコバクテリア疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者を処置する方法を提供する。 Accordingly, in another aspect, the present invention is suffering from or at risk for a mycobacterial disease comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition according to the present invention. A method of treating a patient is provided.
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤と組み合わせることができる。 The compounds of the present invention can be combined with one or more other antimycobacterial agents.
従って、本発明は、また、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種
もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
Accordingly, the present invention also relates to a combination of (a) a compound of formula (Ia) or (Ib) and (b) one or more other antimycobacterial agents.
本発明は、また、薬品としての使用のための（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。 The invention also relates to a combination of (a) a compound of formula (Ia) or (Ib) and (b) one or more other antimycobacterial agents for use as a medicament.
製薬学的に許容可能な担体、並びに、活性成分としての、治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤を含んでなる製薬学的組成物も本発明により含まれる。 Pharmaceutically acceptable carriers and therapeutically effective amounts of (a) a compound of formula (Ia) or (Ib) and (b) one or more other antimycos as active ingredients Pharmaceutical compositions comprising bacterial agents are also encompassed by the present invention.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせうる他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（＝リファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ））、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、カプレオマイシン（ｃｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）、ＰＡ−８２４、キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、マクロライド類、例えばクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）とクラブラニック・アシド（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）、リファマイシン類（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、リバブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。 Other mycobacterial agents that can be combined with the compounds of formula (Ia) or (Ib) are, for example, rifampicin (= rifampin), isoniazid, pyrazinamide, amikacin, amikacin, (Ethionamide), moxifloxacin, ethambutol, streptomycin, para-aminosalicylic acid, cycloserine, etiocine, z 824, Quinolones / Fluo Quinolones such as ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin, macrolides such as clarithromycin, clofazimine, amoxicillin clamicil -Acidic (clavulanic acid), rifamycins (rifamycins), ributin (rifabutin), rifapentine (rifapentine).
好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物はリファペンチンおよびモキシフロキサシンと組み合わされる。 Preferably, the compound of formula (Ia) or (Ib) is combined with rifapentine and moxifloxacin.
一般的製造
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
General preparation The compounds according to the invention can generally be prepared by successive steps, each of which is known to a person skilled in the art.
式（Ｉａ−１）および（Ｉｂ−１）により表示される化合物であるＺがＣＨ２である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばトルエン、の存在下で、式（ＩＩａ−１）および（ＩＩｂ−１）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。 Compounds of formula (Ia) and (Ib) in which Z is CH 2 , which are compounds represented by formulas (Ia-1) and (Ib-1), are prepared in the presence of a suitable solvent, for example toluene. It can be produced by reacting the intermediates (IIa-1) and (IIb-1) with paraformaldehyde.
当業者は、どの方法を使用すべきか、どの溶媒が使用に最も適するかまたはそれが最適な単離方法を見出すための日常的実験に属することを認識するであろう。 One skilled in the art will recognize which method should be used, which solvent is most suitable for use, or that it belongs to routine experimentation to find the optimal isolation method.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、さらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術で既知である変換法に従い互いに転化することによっても製造することができる。 Compounds of formula (Ia) or (Ib) can also be prepared by converting compounds of formula (Ia) or (Ib) to each other according to transformation methods known in the art.
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知である工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適当な有機または無機化酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ−過酸化ｔ．ブチルを含んでなる。適する溶
媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
A compound of formula (Ia) or (Ib) can be converted to the corresponding N-oxide form according to processes known in the art for converting trivalent nitrogen to its N-oxide form. The N-oxidation reaction can generally be carried out by reacting the starting material of formula (Ia) or (Ib) with a suitable organic or mineralized oxide. Suitable mineralized oxides include, for example, hydrogen peroxide, alkali metal or alkaline earth metallized oxides such as sodium peroxide, potassium peroxide, and suitable organic peroxides are peroxy acids such as benzene carbohydrate. Peroxo acids or halo-substituted benzene carboperoxo acids such as 3-chlorobenzene carboperoxo acids, peroxoalkanoic acids such as peroxoacetic acids, alkyl hydroperoxides such as hydro-peroxide t. Comprises butyl. Suitable solvents include, for example, water, lower alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as toluene, ketones such as 2-butanone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and mixtures of such solvents. Can comprise.
Ｒ４がアルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアセトンの存在下における、適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、例えばＩＣＨ３との反応により、適当な第四級アミンに転化させることができる。 A compound of formula (Ia) or (Ib) in which R 4 is alkyl is a suitable quaternizing agent, for example an optionally substituted alkyl halide, in the presence of a suitable solvent, for example acetone, For example, it can be converted to a suitable quaternary amine by reaction with ICH 3 .
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは立体化学的異性体形態の混合物よりなりうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知である工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体を物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ体混合物から、最初に該ラセミ体混合物を適当な分割剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーなど、により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化させることにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも、介在する反応が立体特異的に起きるという条件下で得ることができる。 Some of the compounds of formula (I) and some of the intermediates in the present invention may consist of a mixture of stereochemically isomeric forms. Pure stereochemically isomeric forms of the compounds and intermediates can be obtained by application of processes known in the art. For example, diastereoisomers can be separated by physical methods such as selective crystallization or chromatographic techniques such as countercurrent distribution, liquid chromatography and the like. Enantiomers are obtained from a racemic mixture by first converting the racemic mixture to a diastereomeric salt or mixture of compounds using a suitable resolving agent, such as a chiral acid, and then the diastereomeric salt or compound. Obtaining the mixture physically by, for example, selective crystallization or chromatographic techniques, such as liquid chromatography, and finally converting the separated diastereomeric salts or compounds to the corresponding enantiomers. Can do. Pure stereochemically isomeric forms can also be obtained from the appropriate intermediates and pure stereochemically isomeric forms of the starting materials under conditions where the intervening reaction occurs stereospecifically.
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。 Another method of separating the enantiomeric forms of the compounds of formula (I) and intermediates involves liquid chromatography, in particular liquid chromatography using a chiral stationary phase.
上記のまたは下記の製造において、反応生成物は反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることを理解すべきである。 In the above or below production, the reaction product can be isolated from the reaction medium and, if necessary, in a manner generally known in the art, eg extraction, crystallization, distillation, grinding. It should be understood that further purification can be performed according to chromatography.
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知である工程に従い製造することができる。 Some of the intermediates and starting materials are known compounds and are either commercially available or can be prepared according to processes known in the art.
式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、および適当なアルコール、例えばメタノールなど中で、式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体を適当な脱保護剤、例えばクロロ蟻酸１−クロロエチルと反応させることにより製造することができる。 Intermediates of formulas (II-a) and (II-b) are prepared in formulas (IV-a) and (IV-b) in a suitable solvent such as 1,2-dichloroethane and a suitable alcohol such as methanol. )) With an appropriate deprotecting agent such as 1-chloroethyl chloroformate.
式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体は、適当な還元剤、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することもができる。 Intermediates of formulas (IV-a) and (IV-b) are prepared in the presence of a suitable reducing agent, such as n-BuLi, in the presence of a suitable base, such as N, N-diisopropylamine, and It can also be prepared by reacting the intermediates of formula (Va) and (Vb) with the intermediate of formula (VI) in the presence of a solvent, for example tetrahydrofuran.
反応スキーム（１）は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化メチレン、の存在下で、適当に置換されたアニリンを適当な塩化アシル、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニル、と反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｂ）では、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、の存在下で、段階（ａ）で得られた付加物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（フィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ）、その後の環化）。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｃ）では、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、の存在下で、段階（ｂ）で得られた中間体化合物を化合物−Ｘ−Ａｌｋ［式中、Ｘ＝ＳまたはＯでありそしてＡｌｋは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りのアルキル基である］、例えばナトリウムメタノレ−ト、と反応させることにより、Ｒ２がアルキルオキシまたはアルキルチオ基である特定のＲ２基が導入されうる。
Reaction scheme (1) comprises the reaction of an appropriately substituted aniline in the presence of a suitable base, such as triethylamine, and a suitable reaction-inert solvent, such as methylene chloride or methylene dichloride, with a suitable acyl chloride, such as chloride. Reacting with 3-phenylpropionyl, 3-fluorobenzenepropionyl chloride or p-chlorobenzenepropionyl chloride (a). The reaction can conveniently be carried out at a temperature ranging between room temperature and reflux temperature. In the next step (b), the adduct obtained in step (a) is reacted with phosphoryl chloride (POCl 3 ) in the presence of a suitable solvent, for example N, N-dimethylformamide (Firsmeier-Hark). Formylation (Vilsmeier-Haack formulation), followed by cyclization). The reaction can conveniently be carried out at a temperature ranging between room temperature and reflux temperature. In the next step (c), the intermediate compound obtained in step (b) is compound-X-Alk [wherein X = S or O, in the presence of a suitable solvent, for example an alcohol such as methanol. And Alk is an alkyl group as defined in formulas (Ia) and (Ib)], for example by reacting with sodium methanolate, a specific R 2 wherein R 2 is an alkyloxy or alkylthio group Two groups can be introduced.
式（Ｖ−ａ−２）に従う中間体は下記の反応スキーム（２）に従い製造することができ、ここで最初の段階（ａ）では、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、置換されたインドール−２，３−ジオンを置換された３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（フィジンガー反応）、その後に次の段階（ｂ）でカルボン酸化合物を高温において適当な反応−不活性溶媒、例えばジフェニルエーテルの存在下で脱カルボキシル化する。 Intermediates according to formula (Va-2) can be prepared according to the following reaction scheme (2), wherein in the first step (a) the substitution is carried out in the presence of a suitable base, for example sodium hydroxide. Reacting the indole-2,3-dione with a substituted 3-phenylpropionaldehyde (Fisinger reaction), and then in the next step (b) the carboxylic acid compound is reacted at high temperature with a suitable reaction-inert solvent, For example, decarboxylation is performed in the presence of diphenyl ether.
式（ＶＩ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術で既知である従来工程に従い製造することができる化合物である。例えば、式（ＶＩ）の中間化合物は下記の反応スキーム（３）に従い製造することができる： Intermediates of formula (VI) are compounds that are commercially available or can be prepared according to conventional processes known in the art. For example, an intermediate compound of formula (VI) can be prepared according to the following reaction scheme (3):
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明はそれらに限定されない。 The following examples illustrate the present invention and the invention is not limited thereto.
実験の部
ある種の化合物では、内部にある１個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学配置は実験的に決定されていなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」とそして第二のものは「Ｂ」と指定され、実際の立体化学的配置にはさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は当業者により当該技術で既知である方法、例えば、Ｘ線回折、を使用して明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記載される。
Experimental Part For certain compounds, the absolute stereochemical configuration of one or more internal stereogenic carbon atoms has not been experimentally determined. In those cases, the first isolated stereochemical isomeric form is designated “A” and the second is designated “B”, without further reference to the actual stereochemical configuration. However, the “A” and “B” isomeric forms can be clearly identified by those skilled in the art using methods known in the art, eg, X-ray diffraction. The isolation method is described in detail below.
中間体のあるものおよび最終化合物のあるものに関しては、立体化学的配置が構造において示される。これらの立体配置は中心になる基が分子の同一または反対面に置かれることを示す相対的立体配置である For some intermediates and some final compounds, the stereochemical configuration is shown in structure. These configurations are relative configurations indicating that the central group is located on the same or opposite side of the molecule
＊Ｓは、キラル中心が絶対的Ｒまたは絶対的Ｓであることを意味する。
* S means that the chiral center is absolute R or absolute S.
実験部分
以下で、用語「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味する。
Below the experimental part , the term “MP” means melting point, “THF” means tetrahydrofuran, “EtOAc” means ethyl acetate, “MeOH” means methanol, “DME” means Dimethyl ether means “DIPE” means diisopropyl ether, “DMF” means N, N-dimethylformamide, “Et 3 N” means triethylamine, “Pd (PPh 3 ) 4 ” means tetrakis (Triphenylphosphine) palladium means “CDI” means 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole.
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
A. Intermediate production
Example A1
Production of intermediate 1
実施例Ａ２
中間体２の製造
Example A2
Production of intermediate 2
実施例Ａ３
中間体３の製造
Example A3
Production of intermediate 3
実施例Ａ４
ａ）中間体４および５の製造
Example A4
a) Preparation of intermediates 4 and 5
実施例Ａ５
ａ）中間体７の製造
Example A5
a) Production of intermediate 7
５０モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌した。室温において水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離しそして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３；２０−４５μｍ）上で精製して、油を与えた。収量：４．２ｇの中間体７。
A mixture of 50 mol) in acetonitrile (100 ml) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added at room temperature. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was separated and dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent was evaporated. The residue (6 g) column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH97 / 3; 20-45μm) was purified on to give an oil. Yield: 4.2 g of intermediate 7.
実施例Ａ６
ａ）中間体９の製造
Example A6
a) Production of intermediate 9
実施例Ａ７
中間体１７の製造
Example A7
Production of intermediate 17
実施例Ａ８
ａ−１）中間体１３および１４の製造
Example A8
a-1) Production of intermediates 13 and 14
ａ−２）中間体１５および１６の製造 a-2) Production of intermediates 15 and 16
ａ−３）中間体４４および４５の製造 a-3) Production of intermediates 44 and 45
実施例Ａ９
中間体１８の製造
Example A9
Production of intermediate 18
し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体１８（ジアステレオ異性体Ａ）（８４％）。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
B. Compound production
Example B1
Production of compound 1
実施例Ｂ２
化合物２の製造
Example B2
Production of compound 2
実施例Ｂ３
化合物３の製造
Example B3
Production of compound 3
実施例Ｂ４
化合物４の製造
Example B4
Production of compound 4
実施例Ｂ５
化合物５の製造
Example B5
Production of compound 5
実施例Ｂ６
化合物２０の製造
Example B6
Production of compound 20
Ｃ．分析方法
化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）で記録した。下記の３種の方法を使用した。データは以下の表１にまとめられている。
C. Analytical Method The mass of the compound was recorded by LCMS (Liquid Chromatography Mass Spectroscopy). The following three methods were used. The data is summarized in Table 1 below.
ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析（正方式における電子噴霧イオン化、１００〜９００ａｍｕの走査方式）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、モントルコン、フランス；５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％のアセトニトリル＋３０％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、５分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａまで、および２分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS-Method 1
LCMS analysis (electrospray ionization in positive mode, 100-900 amu scanning mode) on a Chromasil C18 column (Interchim, Montorcon, France; 5 μm, 4.6 × 150 mm) with a flow rate of 1 ml / min. went. 100% A over 1 minute using two mobile phases (mobile phase A: 30% 6.5 mM ammonium acetate + 40% acetonitrile + 30% formic acid (2 ml / l); mobile phase B: 100% acetonitrile) Re-equilibration gradient conditions were performed from 100% B over 4 minutes to 100% B over 5 minutes to 100% A over 3 minutes and 100% A over 2 minutes.
ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム、モントルコン、フランス；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS-Method 2
LCMS analysis (electrospray ionization in both positive and negative (pulsed) mode scanning at 100-1000 amu) on a Chromasil C18 column (Interkim, Montorcon, France; 3.5 μm, 4.6 × 100 mm) Per minute. 100% A over 1 minute using two mobile phases (mobile phase A: 35% 6.5 mM ammonium acetate + 30% acetonitrile + 35% formic acid (2 ml / l); mobile phase B: 100% acetonitrile) From 100% B for 4 minutes to 100% B at a flow rate of 1.2 ml / min for 4 minutes to 100% A for 0.8 minutes / minute for 3 minutes and 100% A for 1.5 minutes. Equilibrium gradient conditions were performed.
ＬＣＭＳ−方法３
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアー（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS-Method 3
LCMS analysis (electrospray ionization in both positive and negative (pulsed) mode scanning at 100-1000 amu) was performed on a Sunfire C18 column (Waters, Milford, USA; 3.5 μm, 4.6 ×). 100 mm) using a flow rate of 0.8 ml / min. 100% A over 1 minute using two mobile phases (mobile phase A: 35% 6.5 mM ammonium acetate + 30% acetonitrile + 35% formic acid (2 ml / l); mobile phase B: 100% acetonitrile) From 100% B for 4 minutes to 100% B at a flow rate of 1.2 ml / min for 4 minutes to 100% A for 0.8 minutes / minute for 3 minutes and 100% A for 1.5 minutes. Equilibrium gradient conditions were performed.
ＬＣＭＳ−方法４
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアーＣ１８カラム（ウォーターズ、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：２５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％のアセトニトリル＋２５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS-Method 4
LCMS analysis (electrospray ionization in both positive and negative (pulsed) mode scanning at 100-1000 amu) was performed on a Sunfire C18 column (Waters, Milford, USA; 3.5 μm, 4.6 × 100 mm). The flow rate was 8 ml / min. 100% A over 1 minute using two mobile phases (mobile phase A: 25% 6.5 mM ammonium acetate + 50% acetonitrile + 25% formic acid (2 ml / l); mobile phase B: 100% acetonitrile) From 100% B for 4 minutes to 100% B at a flow rate of 1.2 ml / min for 4 minutes to 100% A for 0.8 minutes / minute for 3 minutes and 100% A for 1.5 minutes. Equilibrium gradient conditions were performed.
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェルプラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の株溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物をカラム２〜１１からのマイクロ
タイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約５０００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドロブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において７日間にわたり湿った雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーション最終日の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベートした。７日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。
D. Pharmacological Example D. 1. In vitro method for testing compounds against M. tuberculosis.
A flat bottom, bactericidal 96-well plastic microtiter plate was filled with 100 μl of Middlebrook (1 ×) broth medium. Subsequently, a stock solution of compounds (10 × final test concentration) was added in a volume of 25 μl to a series of duplicate wells in column 2 to assess their effect on bacterial growth. Sequential 5-fold dilutions were made directly using a custom-made robotic system (Zymark Corp., Hopkinton, Mass.) In microtiter plates from columns 2-11. The pipette tip was changed after each of the three dilutions to minimize pipetting errors due to highly hydrophobic compounds. Untreated control samples with inoculum (column 1) and without (column 12) were included in each microtiter plate. Approximately 5000 CFU per well of Mycobacterium tuberculosis (strain H37RV) was added to columns A-H in a 100 μl volume in Midrobrook (1 ×) broth medium, except for column 12. In column 12, the same amount of broth medium without inoculum was added to rows AH. Cultures were incubated at 37 ° C. for 7 days in a humid atmosphere (incubator with open air valve and continuous exhaust). On day 6 after inoculation, one day before the last day of incubation, Resazurin (1: 5) was added to all wells in a 20 μl volume and the plates were incubated at 37 ° C. for an additional 24 hours. On day 7, bacterial growth was quantified by fluorescence.
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（スペクトラマックス・ジェミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ）・ＥＭ、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において読み取った。化合物により得られた百分率成長抑制を標準的方法に従い計算し、そしてＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算した。
Fluorescence is computer-controlled fluorimeter (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices
In Devices)) at an excitation wavelength of 530 nm and an emission wavelength of 590 nm. The percent growth inhibition obtained with the compounds was calculated according to standard methods and MIC data (representing IC90 expressed in micrograms / ml) was calculated.
Ｄ．２．菌株Ｍ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェル・プラスチック・マイクロタイター板に０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の株溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種材料を、２．８×ムエラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において４８時間にわたり湿った５％ＣＯ２雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーションの最終日である接種後２日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。従って、アラマル・ブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベートした。
D. 2. Strain M. In vitro method for testing compounds against Smegmatis ATCC607.
Flat bottom bactericidal 96-well plastic microtiter plates were filled with 180 μl bactericidal deionized water supplemented with 0.25% BSA. Subsequently, compound stock solutions (7.8 × final test concentration) were added in 45 μl volumes to a series of duplicate wells in column 2 to assess their effect on bacterial growth. Sequential 5-fold dilutions (45 μl in 180 μl) were made directly using a custom robot system (Dimark Corporation, Hopkinton, Mass.) In microtiter plates from columns 2-11. The pipette tip was changed after each of the three dilutions to minimize pipetting errors due to highly hydrophobic compounds. Untreated control samples with inoculum (column 1) and without (column 12) were included in each microtiter plate. Approximately 250 CFU of bacterial inoculum per well was added to rows A-H, except column 12, in a volume of 100 μl in 2.8 × Mueller-Hinton broth medium. In column 12, the same amount of broth medium without inoculum was added to rows AH. Cultures were incubated at 37 ° C. for 48 hours in a humidified 5% CO 2 atmosphere (incubator with open air valve and continuous exhaust). Bacterial growth was quantified by fluorescence on the second day after inoculation, the last day of incubation. Therefore, Alamar Blue (10 ×) was added to all wells in a 20 μl volume and the plates were incubated at 50 ° C. for an additional 2 hours.
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ（増加（ｇａｉｎ）３０）の発光波長において読み取った。化合物により得られた％成長抑制を標準的方法に従い計算した。ｐＩＣ５０を細菌成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。 Fluorescence was read in a computer-controlled fluorimeter (Cytofluor, Biosearch) at an excitation wavelength of 530 nm and an emission wavelength of 590 nm (gain 30). The percent growth inhibition obtained with the compounds was calculated according to standard methods. pIC 50 was defined as the 50% inhibitory concentration for bacterial growth. The results are shown in Table 2.
Claims (11)
Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ2は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
Ｒ3はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ4は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ5は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ5基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ6は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ7は水素またはアルキルであり、
Ｒ8はオキソであり、
ＺはＣＨ2またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのＮ−オキシド形態。formula
R 1 is hydrogen, halo, haloalkyl, cyano, hydroxy, Ar, Het, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl;
p is an integer equal to 1, 2, 3 or 4;
R 2 is hydrogen, hydroxy, thio, alkyloxy, alkyloxyalkyloxy, alkylthio, mono or di (alkyl) amino or the formula
R 3 is alkyl, Ar, Ar-alkyl, Het or Het-alkyl;
R 4 is hydrogen, alkyl or benzyl,
R 5 is hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, Ar, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkyloxyalkyl, alkylthioalkyl, Ar-alkyl or di (Ar) alkyl, or two adjacent R 5 groups are Together with the phenyl ring to which is attached can form naphthyl,
r is an integer equal to 1, 2, 3, 4 or 5 and R 6 is hydrogen, alkyl, Ar or Het;
R 7 is hydrogen or alkyl;
R 8 is oxo ,
Z is CH 2 or C (═O),
Alkyl is a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a branched saturated hydrocarbon group, wherein each carbon atom is optionally substituted with halo, hydroxy, alkyloxy or oxo. Well,
Ar is a carbocycle selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each substituent being hydroxy, halo, cyano Independently selected from the group of nitro, amino, mono- or dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy, carboxyl, alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, morpholinyl and mono- or dialkylaminocarbonyl;
Het is a monocyclic heterocycle selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, or quinolinyl, quinoxalinyl , Indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo [1, 3] a bicyclic heterocycle selected from the group of dioxolyl, each monocyclic and bicyclic heterocycle optionally selected on the carbon atom from the group of halo, hydroxy, alkyl or alkyloxy, 2 or 3 positions It may be substituted with a group,
Halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro, bromo and iodo, and haloalkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic group having 3 to 6 carbon atoms A saturated hydrocarbon group, wherein one or more carbon atoms are replaced by one or more halo-atoms]
Compound, a pharmaceutically acceptable acid or base addition salts, the quaternary Amin, the stereochemically isomeric forms thereof tautomeric form or a N- oxide form.
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
Ｒ3がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ4が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ5が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ5基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が水素またはアルキルであり、
Ｒ8がオキソであり、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
請求項１または２に記載の化合物。R 1 is hydrogen, halo, cyano, Ar, Het, alkyl, and alkyloxy;
p is an integer equal to 1, 2, 3 or 4;
R 2 is hydrogen, hydroxy, alkyloxy, alkyloxyalkyloxy, alkylthio or the formula
R 3 is alkyl, Ar, Ar-alkyl or Het;
R 4 is hydrogen, alkyl or benzyl,
R 5 is hydrogen, halo or alkyl, or two adjacent R 5 groups together with the phenyl ring to which they are attached can form a naphthyl;
r is an integer equal to 1 and R 6 is hydrogen;
R 7 is hydrogen or alkyl;
R 8 is oxo ,
Alkyl is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, or a linear chain having 1 to 6 carbon atoms Or a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms bonded to a branched saturated hydrocarbon group, wherein each carbon atom may be optionally substituted with halo or hydroxy,
Ar is a carbocycle selected from the group of phenyl, naphthyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents, each substituent being halo, haloalkyl, cyano Independently selected from the group of alkyloxy and morpholinyl;
A monocyclic heterocycle wherein Het is selected from the group of N-phenoxypiperidinyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, or benzothienyl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl or benzo A bicyclic heterocycle selected from the group of [1,3] dioxolyl, each monocyclic and bicyclic heterocycle optionally substituted with 1, 2 or 3 alkyl substituents on the carbon atom And halo is a substituent selected from the group of fluoro, chloro and bromo,
The compound according to claim 1 or 2.
或いは、所望に応じて、式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン、互変異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする式（Ｉａ−１）または（Ｉｂ−１）の化合物或いはその製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのＮ−オキシド形態の製造方法。Reacting an intermediate of formula (II-a) and (II-b) with paraformaldehyde in a suitable solvent;
Alternatively, depending on Nozomu Tokoro formula (Ia-1) or (Ib-1) Compound therapeutically active by treatment with therapeutically active acid addition salt or non-toxic bases by treatment with an acid of Convert to a non-toxic base addition salt, or conversely, convert the acid addition salt form to the free base by treatment with alkali, or convert the base addition salt to the free acid addition salt by treatment with acid, and depending on, the stereochemically isomeric forms, quaternary Amin, formula (Ia-1), characterized in that to produce the tautomeric forms or N- oxide forms or compound (Ib-1) Alternatively, a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt thereof, a quaternary amine thereof, a stereochemical isomer form thereof, a tautomer form thereof or a method for producing the N-oxide form thereof .
或いは、所望に応じて、式（Ｉａ−２）または（Ｉｂ−２）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン、互変異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする式（Ｉａ−２）または（Ｉｂ−２）の化合物或いはその製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのＮ−オキシド形態の製造方法。Alternatively, if desired, a compound of formula (Ia-2) or (Ib-2) is treated with an acid to a non-toxic acid addition salt that is therapeutically active or with a base to treat a non-toxic therapeutically active Or, conversely, the acid addition salt form is converted to the free base by treatment with alkali, or the base addition salt is converted to the free acid addition salt by treatment with acid, and optionally A compound of formula (Ia-2) or (Ib-2), characterized in that it produces its stereochemically isomeric form, quaternary amine, tautomeric form or N-oxide form A process for the preparation of a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt, its quaternary amine, its stereochemically isomeric form, its tautomeric form or its N-oxide form.
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