JP4771565B2 - 持続放出性製剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、塩酸ベンラファキシン（venlafaxine）の持続放出性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、持続放出性の医薬製剤は、ヒドロゲル錠剤技術によって圧縮錠として製造されてきた。これらの徐放性錠剤という医薬製剤を製造するには、有効成分を、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテルと、必要に応じて他の賦形剤を用いて調合し、得られた混合物を錠剤に圧縮成形することが行われてきた。このような錠剤を経口投与すると、錠剤中のセルロースエーテルが消化系の水分で水和して膨潤し、それによって有効成分が水分と接触することが制限される。セルロースエーテルが水分によって徐々に除去されるにつれて、水がゲルマトリクスにより深く浸透し、有効成分がゆっくり溶解し、ゲルを通じて拡散することによって、体吸収されるようになる。鎮痛薬／抗炎症薬であるエトドラク［ロジン（Lodine）］の徐放性製剤の一例が米国特許第4,966,768号に開示されている。
【０００３】
医薬品工業の分野では、錠剤の製造が容易でなければ、持続放出性または徐放性を与える医薬カプセル製剤を調製するのが普通である。この場合、持続放出性カプセル製剤は、例えば、薬物を１種またはそれ以上の結合剤と混合して均一な混合物を形成し、これを水または溶媒（例えば、エタノール）で湿潤させて押出し可能な可塑物を形成し、これから径の小さい（典型的には、１ｍｍ）の円筒形の薬物／マトリクスを押出し、適当な長さに切断し、標準的な細粒化装置を用いて細粒剤に成形することによって製造される。これらの細粒剤は、溶解を遅らせるために、乾燥後にフィルムコーティングしてもよい。フィルムコーティングした細粒剤は、所望の治療効果を得るのに必要な量をゼラチンカプセルに充填する。所望の放出速度および血中レベルを得るために、様々な速度で薬物を放出する細粒剤を組み合わせてゼラチンカプセルに充填してもよい。米国特許第4,138,475号には、プロパノロールを微結晶セルロースと混合してなるフィルムコーティング細粒剤を充填した硬質ゼラチンカプセルからなる徐放性医薬組成物が開示されている。ここで、フィルムコーティングは、エチルセルロース、所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または可塑剤からなる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ベンラファキシン（すなわち、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール）は、うつ病の治療に用いられる神経薬理学的な手段における重要な薬物である。ベンラファキシンおよびその酸付加塩は、米国特許第4,535,186号に開示されている。塩酸ベンラファキシンは、現在のところ、成人に対して、圧縮錠の形態で、７５〜３５０ｍｇ／日の投与量および１日に２〜３回の分割量で投与されている。塩酸ベンラファキシンの錠剤を治療で投与する際には、急速に溶解すると、投与直後に有効成分の血漿レベルが急速に上昇した後、数時間で血漿レベルが減少する。なぜなら、投与してから約１２時間後に治療上有効な血漿レベル以下に達するまで、有効成分が除去または代謝されるからである。かくして、さらに薬物を投与する必要性が生じる。毎日複数回投与する方法を用いた場合の最も一般的な副作用は悪心であり、塩酸ベンラファキシンで治療している患者の約４５％が経験する。また、約１７％の患者は嘔吐を起こす。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、塩酸ベンラファキシンを有効な医薬成分として含有するカプセル剤形態の持続放出性製剤が提供される。この製剤は、一回量で２４時間にわたって治療上有効な血清レベルを与える。
【０００６】
本発明の塩酸ベンラファキシン製剤を投与することによって、時間に対して平坦な薬物血漿濃度プロフィールが得られ、それによって、毎日多数回投与して得られる場合に比べて、より堅実で治療上有効な血漿レベルの範囲を制御し得る方法が提供される。言い換えれば、本発明は、従来の塩酸ベンラファキシン速放性錠剤を毎日多数回投与することによって生じる血漿薬物レベルの急峻なピークやトラフ（濃度の高い所や低い所）をなくす方法を提供する。本質的には、塩酸ベンラファキシンの血漿レベルは、本発明の持続放出性製剤を投与してから約５〜約８時間（最適には約６時間）は上昇し、次いで、２４時間の残りの期間はピーク血漿レベルから延びる実質的に直線的な減少によって低下し、２４時間全体にわたって少なくとも薬物の治療上有効な閾値レベルを維持する。これとは対照的に、従来の塩酸ベンラファキシン速放性錠剤は、２〜４時間でピーク血漿レベルを与える。従って、本発明の用途態様によれば、塩酸ベンラファキシンを用いた治療を必要とする患者に、１日１回の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を投与することによって、塩酸ベンラファキシンを毎日多数回投与する錠剤の薬物速度論的な利用に伴う複数の血漿レベルピークやトラフを緩和する方法が提供される。
【０００７】
本発明の１日１回投与用の塩酸ベンラファキシン製剤を用いると、調節によって、毎日複数回投与に伴う悪心のレベルや嘔吐の発生が減少する。塩酸ベンラファキシンの持続放出性に関する臨床試験において、試験の間に悪心を起こす割合は最初の一週間を過ぎれば大きく減少した。ベンラファキシンの持続放出性は、２回の８週間および１回の１２週間にわたる臨床研究において、従来の塩酸ベンラファキシン錠剤に比べて、統計的に有意な向上を示した。かくして、このような本発明の用途態様によれば、塩酸ベンラファキシンを用いた治療を必要とする患者に、塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を治療上有効量で１日１回投与することからなる、塩酸ベンラファキシンの投与に伴う悪心のレベルや嘔吐の発生を減少させる方法が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩は多形である。今日までに単離されて特性決定された形態のうち、形態Ｉは結晶化による速度論的な生成物であると考えられ、結晶化溶媒中で加熱することによって形態ＩＩに変換することができる。形態ＩおよびＩＩは、それらの融点によって区別することはできないが、それらの赤外スペクトルおよびＸ線回折パターンにいくつかの差異を示す。形態Ｉまたは形態ＩＩなどの多形体のいずれを本発明の製剤に用いてもよい。
【０００９】
本発明の持続放出性製剤は、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノール塩酸塩からなる。ビーズまたは細粒剤として形成され、薬物を含有する製剤は、完成品について重量／重量（ｗ／ｗ）の基準で、一般的には約２％〜約１２％、より好ましくは約５％〜約１０％の所望コーティングレベルを与えるように、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされる。なお、最良の結果は約６％〜約８％（ｗ／ｗ）で得られる。より詳しくは、本発明の持続放出性細粒剤は、すべて重量／重量の基準で、約３０％〜約４０％の塩酸ベンラファキシン、約５０％〜約７０％の微結晶セルロース，ＮＦ（アメリカ国民医薬品集）、約０.２５％〜約１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＵＳＰ（米国薬局方）および約５％〜約１０％のフィルムコーティングからなる。また好ましくは、これら細粒剤は、約３５％の塩酸ベンラファキシン、約５５％〜約６０％の微結晶セルロース，ＮＦ［アビセル（Avicel）ＰＨ１０１］、約０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８，ＵＳＰ［Ｋ３、ダウ（Dow）、（２％水溶液の粘度が３ｃｐｓ、メトキシ基の含有量が１９％〜２４％およびヒドロキシプロポキシ基の含有量が４％〜１３％）］および約６％〜約８％のフィルムコーティングからなる。
【００１０】
フィルムコーティングは、重量／重量の基準で、８０％〜９０％のエチルセルロース，ＮＦおよび１０％〜２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２９１０，ＵＳＰからなる。このエチルセルロースは、エトキシ基の含有量が４４.０％〜５１.０％であり、５％水溶液の粘度が５０ｃｐｓであることが好ましい。このヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシ基の含有量が２８.０％〜３０.０％で、かつ、ヒドロキシプロポキシ基の含有量が７.０％〜１２.０％であり、２％水溶液の粘度が６ｃｐｓのＵＳＰ２９１０であることが好ましい。ここで用いられるエチルセルロースは、アクアロン（Aqualon）ＨＧ２８３４である。
【００１１】
フィルムコーティングの典型例としては、４.８１重量％のエチルセルロースおよび０.８５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング、４.０４重量％のエチルセルロースおよび０.７１４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティング、２.４８重量％のエチルセルロースおよび０.４３７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティングなどが挙げられる。
【００１２】
上記名称の特定商品と同一の化学的および物理的な特性を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８および２９１０ＵＳＰ、ならびに、エチルセルロース，ＮＦの等価物は、発明の概念を変更することなく、製剤中に代用してもよい。
【００１３】
本発明の好ましい毎日１回投与用の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤は、３７.３重量％の塩酸ベンラファキシン、６２.１７重量％の微結晶セルロースおよび０.５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８を含有し、２４時間にわたって所望の放出速度を与える溶解プロフィールを有するコーティング細粒剤を与えるのに充分な量の、１５重量％のエチルセルロース・タイプＨＧ２８３４および８５重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース・タイプ２９１０からなる混合物でコーティングされた細粒剤からなる。この持続放出性製剤は、例えば、２４時間にわたって、１５０ｎｇ／ｍｌまでのより低いピーク血清レベルおよび持続した治療上有効な血漿レベルを与えることができる。
【００１４】
塩酸ベンラファキシンを含有する持続放出性製剤が得られたことは、ベンラファキシンの塩酸塩が水に易溶性であることが判明したので、全く予想されなかった。持続放出性錠剤をヒドロゲル技術によって製造する数多くの試みは、圧縮錠が物理的に不安定であり（圧縮性が劣ったり、キャッピングの問題が発生する）、溶解の研究では非常に急速に溶解したので、実を結ばないことが判明した。ヒドロゲルを用いた徐放性製剤として調製された錠剤は、典型的には、２時間で４０％〜５０％、４時間で６０％〜７０％および８時間で８５％〜１００％が溶解した。
【００１５】
良好な押出しが可能である適当な造粒用混合物を与える処方を見い出すために、様々な等級の微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、様々な割合の塩酸ベンラファキシンおよび充填剤、様々な結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、メチルセルロース、水、および様々な分子量範囲のポリエチレングリコールを用いて、数多くの細粒剤を調製した。押出し工程では、発熱によって押出物が乾燥し、押出した円筒状物を細粒剤に変換するのが困難であった。塩酸ベンラファキシンおよび微結晶セルロースの混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８を添加することによって、細粒剤の製造が実用化された。
【００１６】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の持続放出性製剤の製造を例示するものであって、本発明を限定することを意図したものではない。
【００１７】
実施例１
塩酸ベンラファキシンの持続放出性カプセル製剤
４４.８部（遊離塩基は８８.４％）の塩酸ベンラファキシン、７４.６部の微結晶セルロース，ＮＦおよび０.６０部のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２２０８，ＵＳＰの混合物に、４１.０部の水を添加して配合する。この可塑性材料を押出し、細粒化し、乾燥させて、薬物を含有する非コーティング細粒剤を得る。
【００１８】
３８.２５部のエチルセルロース・タイプＨＧ２８３４，ＮＦおよび６.７５部のヒドロキシプロピルメチルセルロース・タイプ２９１０，ＵＳＰを、塩化メチレンおよび無水エタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合物中で、フィルムコーティング剤の溶液が完成するまで撹拌する。
【００１９】
非コーティング細粒剤の流動床に、非コーティング細粒剤１部あたり０.６６７部のコーティング溶液を添加して、コーティングレベルが３％の持続放出性フィルムコーティング細粒剤を得る。
【００２０】
この細粒剤を分級して、粒経が０.８５〜１.７６ｍｍのコーティング細粒剤を得る。分級したフィルムコーティング細粒剤は、常法によって、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００２１】
実施例２
非コーティング細粒剤１部あたり１.１１部のフィルムコーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様にして、コーティングレベルが５％の持続放出性フィルムコーティング細粒剤を得る。
【００２２】
実施例３
非コーティング細粒剤１部あたり１.３３部のフィルムコーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様にして、コーティングレベルが６％の持続放出性フィルムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプセルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を得る。
【００２３】
実施例４
非コーティング細粒剤１部あたり１.５５部のフィルムコーティング溶液を用いること以外は、実施例１と同様にして、コーティングレベルが７％の持続放出性フィルムコーティング細粒剤を得て、これを硬質ゼラチンカプセルに充填して塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤を得る。
【００２４】
コーティングレベルの許容性に関する試験は、カプセルに充填する前に、完成したコーティング細粒剤の溶解速度を分析することで行う。溶解試験は、ＵＳＰ装置１（バスケット）を用いて、３７℃の純水中、１００ｒｐｍで行う。表１に示した溶解速度によれば、カプセル剤の形態である本発明の持続放出性製剤の薬物成分につき、２４時間にわたって治療上有効な血中濃度を与える。なお、コーティング細粒剤の薬物放出速度が遅すぎて、所望の溶解プロフィールに適合しない場合には、非コーティング細粒剤またはコーティングレベルの低い細粒剤を一部添加して充分に混合すれば、血中の薬物レベルを急速に上昇させるための充填物が得られる。逆に、薬物放出速度が速すぎるコーティング細粒剤は、さらにフィルムコーティングを施すことによって、所望の溶解プロフィールが得られる。
【００２５】
【表１】

【００２６】
表１に示すような溶解速度を有するコーティング細粒剤（塩酸ベンラファキシン含有）を、所望の単位用量レベルを与えるのに必要な量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。ここで用いた標準的な単位用量の速放性錠剤は、２５ｍｇ、３７.５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇのベンラファキシンに相当する量の塩酸ベンラファキシンを与える。本発明においては、ここで用いた錠剤と同様の量から約１５０ｍｇまでの塩酸ベンラファキシンを与えるように、コーティング細粒剤をカプセルに充填する。
【００２７】
塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤の溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）に規定されているように、装置１を用いて、０.９リットルの水中、１００ｒｐｍで測定する。溶解媒体の濾過試料を、指定された時間に採取する。透明な溶液の吸光度を溶解媒体に対して２４０〜４５０ｎｍで測定する。ベースラインは、４５０ｎｍから４００ｎｍまで描いて、２４０ｎｍまで延長する。最大吸光度の波長（約２７４ｎｍ）における吸光度は、このベースラインに関して測定する。６個の硬質ゼラチンカプセルに、理論量の塩酸ベンラファキシン細粒剤を充填し、溶解度を測定する。標準試料は、塩酸ベンラファキシンの標準溶液と、ゼラチンカプセル補正溶液とからなる。ベンラファキシンの放出率（％）は、次式から求める。
【００２８】
【数１】

【００２９】
ここで、Ａｓは試料製剤の吸光度、Ｗｒは参照標準の重量（ｍｇ）、Ｓは参照標準の強度（小数値）、Ｖ１は製剤を溶解するのに用いる溶解媒体の容量（ｍｌ）、０.８８４は遊離塩基の割合、Ａｒは標準製剤の吸光度、Ｖ２は参照標準溶液の容量（ｍｌ）、およびＣはカプセルクレーム（capsule claim）（ｍｇ）である。
【００３０】
表２は、ヒト男性被験者に対して、従来の速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に１個ずつ、持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）を２４時間毎に２個ずつ、および持続放出性カプセル剤（１５０ｍｇ／個）を２４時間毎に１個ずつ投与した場合におけるベンラファキシンの血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）の時間的変化を示す。被験者は、すでに投与プロトコルに従って塩酸ベンラファキシンを服用しており、それゆえ、投与を開始する時間０におけるベンラファキシンの血漿レベルは０ではない。
【００３１】
【表２】

【００３２】
表２から明らかなように、２個の塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤（７５ｍｇ／個）および１個の塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤（１５０ｍｇ／個）は、非常に類似した血漿レベルを与えた。また、いずれの持続放出性カプセル剤についても、２４時間後の血漿レベルが、塩酸ベンラファキシン速放性錠剤（７５ｍｇ／個）を１２時間毎に２個ずつ投与した場合における２４時間後の血漿レベルと非常に類似していることがわかる。
【００３３】
さらに、持続放出性カプセル剤を用いて得られるベンラファキシンの血漿レベルは、従来の速放性錠剤を１２時間毎に投与して得られるピークレベルまで上昇していない。塩酸ベンラファキシン速放性錠剤を用いて現在治療中の患者に持続放出性カプセル剤を上記の特定量で投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベルは、約６時間±２時間でピーク（１５０ｎｇ／ｍｌより若干低い）に達する。速放性錠剤を投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベルは、２時間でピーク（２００ｎｇ／ｍｌより若干高い）に達し、その後は急速に低下する。
【００３４】
表３は、初期血漿レベルが０であるヒト男性被験者におけるベンラファキシンの血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示す。やはり、塩酸ベンラファキシン持続放出性カプセル剤を上記の特定量で投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベルは、約６時間でピークに達する。速放性錠剤（５０ｍｇ／個）を１個投与した場合、ベンラファキシンの血漿レベルは、約４時間でピークに達する。なお、比較のために述べると、従来の速放性錠剤（５０ｍｇ／個）を投与した場合におけるベンラファキシンの血漿レベルは、従来の速放性錠剤（１５０ｍｇ／個）を投与した場合に予想される血漿レベルの約３分の１である。
【００３５】
【表３】

【００３６】
ベンラファキシンの血漿レベルは、以下の方法で測定した。ヘパリン処理した採血管に被験者の血液試料を採取し、これらの採血管を数回静かに反転させた。できるだけ迅速に、これらの採血管を２５００ｒｐｍで１５分間遠心した。血漿をピッペットでプラスチックチューブに入れ、分析が終了するまで−２０℃で保存した。
【００３７】
プラスチックチューブ中における１ｍｌの各血漿試料に、１５０μｌの保存内部標準溶液（１５０μｇ／ｍｌ）を添加した。飽和ホウ酸ナトリウム溶液（０.２ｍｌ）を各チューブに添加し、ボルテックスミキサーにかけた。５ｍｌのエチルエーテルを各チューブに添加した後、蓋をして、高速度で１０分間振盪した。これらのチューブを３０００ｒｐｍで５分間遠心した。水層をドライアイスで凍結させ、有機層を透明なネジ蓋のチューブに移した。０.３ｍｌの０.０１Ｎ ＨＣｌ溶液を各チューブに添加し、高速度で１０分間振盪した。水層を凍結させ、有機層を除去して捨てた。５０μｌの移動層（アセトニトリル：０.１Ｍ一塩基性リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４.４）＝２３：７７）を各チューブに添加し、ボルテックスミキサーにかけ、５０μｌの試料を、ウォーターズ・ラムダ・マックス（Waters Lambda Max）４８１検出器（２２９ｎｍ）またはその同等品を装備した高速液体クロマトグラフィー装置のスペルコ・スペルコイル（Supelco Supelcoil）ＬＣ−８−ＤＢ、５ｃｍ×４.６ｍｍ、５μカラムに注入した。様々な濃度の塩酸ベンラファキシンの溶液を標準として用いた。
【００３８】
こうして、ヒドロゲル錠剤技術では達成することができない塩酸ベンラファキシンの徐放性製剤による所望の溶解速度は、フィルムコーティング細粒剤を含有するカプセル製剤の形態である本発明の持続放出性製剤によって達成された。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤が得られる。この持続放出性製剤は、１日１回の投与で血漿薬物レベルの急峻なピークやトラフを生じない所望の溶解プロフィールを与えるので、毎日多数回投与する従来の速放性錠剤を用いた場合に生じる悪心や嘔吐などの副作用を低減することができる。

Claims (10)

1. 塩酸ベンラファキシン、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされた治療上有効量の細粒剤を充填した硬質ゼラチンカプセルからなることを特徴とする、塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。
2. 細粒剤が、３７.３重量％の塩酸ベンラファキシン、０.５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース および６２.１７重量％の微結晶セルロースを含む、請求項１記載の持続放出性製剤。
3. フィルムコーティングがエチルセルロース（全重量の４.８１％）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（全重量の０.８５％）からなる請求項１記載の持続放出性製剤。
4. フィルムコーティングがエチルセルロース（全重量の４.０４％）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（全重量の０.７１４％）からなる請求項１記載の持続放出性製剤。
5. フィルムコーティングがエチルセルロース（全重量の２.４８％）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（全重量の０.４３７％）からなる請求項１記載の持続放出性製剤。
6. ３７.３重量％の塩酸ベンラファキシン、６２.１７重量％の微結晶セルロースおよび０.５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース を含有し、２４時間にわたって所望の放出速度を与える溶解プロフィールを有するコーティング細粒剤を与えるのに充分な量の、８５重量％のエチルセルロース および１５重量％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース からなる混合物でコーティングされた細粒剤からなる毎日１回投与用の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。
7. ２４時間にわたって、１５０ｎｇ／ｍｌまでのより低いピーク血清レベルおよび持続した治療上有効な血漿レベルを与える請求項６記載の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。
8. ２４時間にわたってベンラファキシンの治療上有効な血漿濃度を与え、４〜８時間でベンラファキシンのピーク血漿レベルを与えるための医薬として用いるための、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。
9. ２４時間にわたってベンラファキシンの治療上有効な血漿濃度を与え、４〜８時間でベンラファキシンのピーク血漿レベルを与えるための医薬として用いるための、請求項６記載の塩酸ベンラファキシンの持続放出性製剤。
10. １５０ｎｇ／ｍｌ未満のベンラファキシンのピーク血漿レベルを与える、請求項８ 記載の持続放出性製剤。