JP4764009B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用するためのイミノ酸誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用するためのイミノ酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、オクタヒドロインドールカルボン酸、及び、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸の新規誘導体、それらの製法、ならびに、それらの医薬品としての使用に関する。
骨関節症及びリウマチのような疾患においては、関節が破壊され、この破壊は、特にコラゲナーゼによるコラーゲンのたんぱく質分解によるものである。コラゲナーゼは、メタロプロテイナーゼ（MP）またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）のスーパーファミリーに属する。ＭＭＰは、亜鉛に依存する酵素の１つのグループを形成しており、これらは細胞外マトリックスの生物学的分解に関与している（D.Yip等、Investigational New Drugs 17 (1999)、387-399 及び Michaelides等、Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787-819）。特に、これらＭＭＰは繊維性および非繊維性コラーゲン、ならびにプロテオグリカンを分解することが可能であり、双方ともに重要なマトリックスの構成物質である。ＭＭＰは創傷治癒、腫瘍浸潤、転移遊走の過程において、ならびに血管新生、多発性硬化症、及び心疾患に関与している（Michaelides等 788頁、上記参照）特に、これらは、関節症と関節炎の場合、それが骨関節炎、骨関節症又は慢性関節リウマチであろうと、関節のマトリックス分解で重要な役割を果たす。
ＭＭＰの活性は、更にいろいろな過程において重要であり、これらはアテローム性硬化症のプラーク形成において、例えば、炎症細胞浸潤、平滑筋細胞の移動及び増殖、ならびに血管形成にも重要な役割をはたす(S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9
(5), 993-1007)。更に、ＭＭＰによるマトリックスの分解は、プラークの不安定性から破裂に至るあらゆることをひきおこし、このことによりアテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞、又は脳卒中の臨床症状に至らしめる（E.J.M. Creemers等、Circulation Res. 89, 201-210 (2001)）。全般的にみて、完全なＭＭＰファミリーは血管細胞外マトリックスの全ての構成要素を破壊することが可能であり、この理由から、これらの活性は正常の血管における調整メカニズムに大きく支配されている。プラーク生成におけるＭＭＰ活性の増加や、プラーク不安定性は、サイトカインに刺激された、及び、成長因子に刺激された遺伝子転写の増加、チモーゲン活性化の増加、ならびに、ＭＭＰ／ＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害物質）比の不均衡によって起こる。それ故、ＭＭＰ阻害又はＭＭＰ／ＴＩＭＰ平衡の再達成がアテローム性動脈硬化性疾患の治療において支援となると考えられる。又、アテローム性動脈硬化症以外でも、ＭＭＰ活性の増加が、他の再狭窄、拡張型心筋症、及び、既に述べた心筋梗塞等の心血管疾患の少なくとも１つの有力な原因であることがこれまでに明らかになっている。実験動物モデルに合成阻害剤を投与することで、これらの疾患において、例えば、アテローム性動脈硬化性組織障害の形成、脈管内膜新成、左心室リモデリング、ポンプ出力機能不全、又は梗塞の治療に関して、著しい改善を達成できることが示されてきた。ＭＭＰ阻害剤を用いたいろいろな前臨床試験において、詳細な組織分析はコラーゲン損傷の縮小、細胞外マトリックスリモデリングの改善、及び、心筋と血管の構造と機能の改善を示した。これらのプロセス中で、マトリックスリモデリングプロセスとＭＭＰに調節された繊維形成は、特に、心筋疾患（梗塞）の進行において重要な構成要素であると考えられる（Drugs 61, 1239-1252 (2001)）。
ＭＭＰは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチン、又はゼラチンのようなマトリックスたんぱく質を切断し、ならびに、また切断により、多数の他のたんぱく質と酵素を生理学的条件下で処理（すなわち、活性化又は不活化）し、このことは、これらが生物全体において重要な役割を果していることを意味しており、この役割は特に結合組織と骨において重要である。
多数の異なったＭＭＰの阻害剤が知られている(EP0606046；WO94／28889；WO96／27583；又はCurrent Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001)のような総説) 。ヒトにおける最初の臨床試験によれば、ＭＭＰには副作用を引き起こすことが判った。主に言及された副作用は筋骨格痛、又は関節痛（anthralgias）であった。先行技術では、より選択性のある阻害剤が当該副作用を軽減できると期待されている（Yip, 387頁、上記参照）。これらの好ましくない副作用がＭＭＰ−１の阻害によって明らかにより強く発生していることから、この場合はＭＭＰ−１に関する特異性が特に強調されるべきである。
既知のＭＭＰ阻害剤はそれ故、しばしば特異性の欠如という欠点を有している。ＭＭＰの触媒領域の構造が類似していることから、殆どのＭＭＰ阻害剤は多くのＭＭＰを同時に阻害する。結果として、これら阻害剤は生命に必須のものを含む酵素に作用するという、好ましくない特性を持つ（MassovaI.等, The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095）。
結合組織疾患を治療するために有効な化合物を発見する試みにおいて、今般、本発明によって使用された誘導体が、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３の強力な阻害剤であり、他方ＭＭＰ−１には弱い阻害効果しか有さないことが判明した。
本発明は、それ故、式Ｉ
Figure 0004764009
 の化合物、及び／又は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、及び／又は、これらの形態のすべての配合比での混合物、及び／又は、生理的に許容される式Ｉの化合物の塩に関連する。
式中、
Aは-(C0-C4)-アルキレンであり、
B、D及びEは、同一又は異なり、そして、相互に独立して、
1. -(C0-C4)-アルキレン、
2. -(C2-C4)-アルケニレン、
3. -S(O)o-、 ここでoはゼロ、１又は２の整数であり、
4. -NH-、
5. -NH-C(O)-、
6. -C(O)-NH-、
7. -NH-SO2-、
8. -NH-C(O)-NH-、
9. -NH-C(S)-、
10. -NH-C(O)-O-、
11. -O-、
12. -O-C(O)-NH-、
13. -C(O)-、
14. -O-(CH2)n-O-、ここにおいてｎは２又は３の整数であり、又は
15. -O-(CH2)m-NH-、ここにおいてｍは２又は３の整数であり、
ring１、ring２又はring３は、同一であるか又は異なり、そして相互に独立して、
1. 共有結合、
2. -(C6-C14)-アリール、ここにおいてアリールは非置換又はＧにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
3. ５又は６員の芳香族ヘテロアリール環であり、ここにおいてヘテロアリール環は非
置換又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、
ring４は
1. -(C6-C14)-アリール、ここにおいてアリールは非置換又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、
2. ５又は６員の芳香族ヘテロアリール環、ここにおいて芳香族ヘテロアリール環は非置換又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、
3. ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは非置換又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、又は、
4. 下記の基の１つであり、
Figure 0004764009
 そしてこれらの基は非置換又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、
Gは、
1. 水素原子、
2. ハロゲン、
3. R４、そのR4は
a) 水素原子、
b) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換又はハロゲン、-(C3-C6)-シクロアルキル、 -(C6-C14)-アリール、もしくはヘテロアリールで１回、２回、もしくは３回置換されており、
c) -(C6-C14)-アリール、
d) ヘテロアリール、
e) -C(O)-O-R5、ここにおいてR5は
e)1) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換又は -(C3-C6)-シクロアルキル、-(C6-C14)-アリールもしくはヘテロアリールで１回もしくは２回置換されており、又は
e)2) -(C6-C14)-アリール又はヘテロアリール、
f) -C(S)-O-R5、ここにおいてR5は上記のように定義され、
g) -C(O)-NH-R6、ここにおいてR6は
g)1) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換又は-(C3-C6)-シクロアルキル、 -(C6-C14)-アリールもしくはヘテロアリールで１回もしくは２回置換され、又は
g)2) -(C6-C14)-アリールもしくはヘテロアリール、又は
h) -C(S)-NH-R6、ここにおいてR６は上記のように定義され、
4. -O-R4、ここにおいてR4は上記のように定義され、
5. -C(O)-R5、ここにおいてR5は上記のように定義され、
6. -S(O)p-R4、ここにおいてR4は上記のように定義され、そしてｐはゼロ、１又は２の整数であり、
7. -NO2、
8. -CN、又は
9. -N(R3)-R4、ここにおいてR3は
9.1) 水素原子、又は
9.2) -(C1-C6)-アルキルであり、そしてR4は上記のように定義され、
Xは-OH又は-NH-OHであり、
X1とX2は、同一又は異なり、そして、相互に独立して、水素原子又は-(C1-C6)-アルキルであるか、又は一緒になって基＝Ｏを形成し、
n1とn2は、同一又は異なり、そして相互に独立してゼロ、１又は２であり、
R1は、
1. 水素原子、又は
2. -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又は-(C3-C6)-シクロアルキル、-(C6-C14)-アリールもしくはヘテロアリールで１回もしくは２回置換されており、
R2とR3は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は-(C1-C6)- アルキルである。
本発明は、更に式Ｉの化合物に関連する。
式中、
Aは-(C0-C4)-アルキレンであり、
B、D及びEは、同一又は異なり、そして相互に独立して
1. -(C0-C4)-アルキレン、
2. -(C2-C4)-アルケニレン、
3． -S(O)o-、ここでoはゼロ、１又は２の整数であり、
4. -NH-、
5. -NH-C(O)-、
6. -C(O)-NH-、
7. -NH-SO2-、
8. -NH-C(O)-NH-、
9. -NH-C(S)-、
10. -NH-C(O)-O-、
11. -O-、
12. -O-C(O)-NH-、
13. -C(O)-、
14. -O-(CH2)n-O-、ここにおいてｎは２もしくは３の整数であり、又は
15. -O-(CH2)m-NH-、ここにおいてｍは２又は３の整数であり、
ring１、ring２又はring３は、同一又は異なり、相互に独立して
1. 共有結合、
2. -(C6-C14)-アリール、ここにおいてアリールはフェニル、ナフチル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-ビフェニリル、3-ビフェニリル、4-ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルのシリーズからの基であり、そしてこれらは非置換、又はＧにより相互に独立して１回、２回もしくは３回置換されており、又は
3．５又は６員の芳香族へテロアリール環であり、ここにおいてヘテロアリール環はジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリダニジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル又はチオピラニルのシリーズからの基であり、及びこれらは非置換、又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、
ring4は
1. -(C6-C14)-アリール、ここにおいてアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルのシリーズからの基であり、そしてこれらは非置換、又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
2．５又は６員の芳香族へテロアリール環であり、ここにおいてヘテロアリール環はジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、モルホリニル、オ
キサゾリル、オキソチオラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニルもしくはチオピラニルのシリーズからの基であり、及び、これらは非置換、又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
3． ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは アクリジニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル、カルバゾリル, 4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフラン[2,3-b]テトラヒドロフラン、フアラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアダジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルのシリーズからの基であり、ならびに、これらは非置換、又はGにより相互に独立して１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
4．下記の基の１つであり、
Figure 0004764009
 そしてこれらの基は、非置換、又はGにより、相互に独立して1回、２回、もしくは３回置換されており、
G は
1. 水素原子、
2. ハロゲン、
3. R4、そしてR4は
a)水素原子
b) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又はハロゲン、(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールにより置換されており、ここで、ヘテロアリールは上記のように定義され、
c）フェニルもしくはナフチル
d）ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは上記のように定義され、
e) -C(O)-O-R5、ここにおいてR5は
e)1) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は-C3-C6)-シクロア
ルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールにより置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
e)2) フェニルもしくはナフチル、又は
e)3) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、置換されており、
f) -C(S)-O-R5、ここにおいてR5は上記のように定義され、
g）-C(O)-NH-R6、ここにおいてR6は
g)1) -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は-(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールで置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
g)2) フェニルもしくはナフチル、又は
g)3) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、置換され、又は
h）-C(S)-NH-R6、ここにおいてR6は上記のように定義され、
4．-O-R4、ここにおいてR４は上記のように定義され、
5．-C(O)-R5、ここにおいてR5は上記のように定義され、
6．-S(O)p-R4、ここにおいてR4は上記のように定義され、そしてｐはゼロ、１又は２の整数であり、
7．-NO2、
8. -CN、又は
9．-N(R3)-R4、ここにおいてR3は
9.1）水素原子、又は
9.2）-(C1-C6)-アルキル、および、R4 は上記のように定義される
Xは-OH又は-NH-OH、
X1とX2は、同一又は異なり、そして相互に独立して、水素原子もしくは-(C1-C6)-アルキル、又は一緒になって基＝Ｏを形成し、
n1とn2は、同一又は異なり、そして相互に独立して、ゼロ、１又は２であり、
R1は、
1．水素原子、又は
2. -(C1-C6)-アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換、又は-(C3-C6)-シクロアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールで１回もしくは２回置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
R2とR3は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は-(C1-C6)-アルキルである。
本発明は、更に式Ｉの化合物に関連する。
式中、
Aは、-(C0-C4)-アルキレン、
B、D及びEは、同一又は異なり、そして、相互に独立して
１．-(C0-C2)-アルキレン、
２．-C2-アルケニレン、
３．-S(O)o-、ここでoは２の整数であり、
４．-NH-、
５．-NH-C(O)-、
６．-C(O)-NH-、
７．-NH-C(O)-NH-、
８．-O-、又は
９．-C(O)-、
ring１、ring２又はring３は、同一又は異なり、そして、相互に独立して、
１．共有結合
２．フェニル又はナフチル、及び非置換、又はGにより、相互に独立して、1回、２回、
もしくは３回置換されており、又は
３．５又は６員の芳香族へテロアリール環であり、ここにおいてそのヘテロアリール環はジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、又はチオフェニルのシリーズからなる基で、非置換、又はGにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
ring４は、
１．フェニル又はナフチル、及び非置換、又はGにより、相互に独立して、1回、２回、もしくは３回置換されており、
２．５又は６員の芳香族へテロアリール環であり、ここにおいて、そのヘテロアリール環は、ジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、又はチオフェニルのシリーズの基で、非置換、又はGにより、相互に独立して、1回、２回、もしくは３回置換されており、
３．ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリドチオフェニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、又はチオフェニルのシリーズの基で、非置換、又はGにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
４．下記の基の１つであり
Figure 0004764009
 そして、これらの基は非置換、又はGにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
Gは
１．水素原子
２．臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素
３．R4、そしてR4は
a) 水素原子
b) -(C1-C4)-アルキル、ここにおいて、アルキルは
非置換、又は臭素、塩素、フッ素、-C3-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールにより相互に独立して、1回、２回、又は３回置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
c）フェニル又はナフチル、
d）ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは上記のように定義される
e) -C(O)-O-R5、ここにおいてR５は
e)1) -(C1-C4)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は-C3-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールにより１回もしくは２回置換されており、ここで、ヘテロアリールは上記のように定義され、
e)2) フェニルもしくはナフチル、又は
e)3) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、置換され、又は
f）-C(O)-NH-R6、ここにおいてR6は
f)1) -(C1-C4)-アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は-C3-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、もしくはヘテロアリールにより１回もしくは２回置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
f)2) フェニルもしくはナフチル、又は
f)3) ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、置換されており、
４．-O-R4、ここにおいてR4は上記のように定義され、
５．-C(O)-R5、ここにおいてR5は上記のように定義され、
６．-S(O)p-R4、ここにおいてR4は上記のように定義され、そしてｐは２の整数である
７．-NO2
８．-CN、又は
９．-N(R3)-R4、ここにおいてR3は
9.1) 水素原子、又は
9.2) -(C1-C6)-アルキル、そしてR4は上記のように定義され、
Xは-H又は-NH-OH、
X1とX2は同一で、そして水素原子、
n1とn2は同一で１、又は、異なってｎ１が２、およびｎ２が１であり、
R1は水素原子、ならびに
R2とR3は同一で、および水素原子である。
「(C1-C6)-アルキル」の用語は、炭化水素基で、この炭素鎖は直鎖、又は分岐鎖であり、１から６個の炭素原子を持つことを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,3-ジメチルブタン、又は、ネオヘキシルがある。
「-(C0-C4)-アルキレン」の用語は、炭化水素基の意味で、この炭素鎖は直鎖、又は分岐鎖であり、１から４個の炭素原子を持つことを意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン又は、第三級ブチレンである。「-C0-アルキレン」 は共有結合である。
「-(CH2)n-は、ここにおいて ｎは整数で、ゼロ、１、又は２」は、ｎがゼロであると共有結合で、ｎが１であるとメチレン基であり、そしてｎが２であるとエチレン基であることを意味し、
「-(C2-C4)-アルケニレン」の用語は、炭化水素基で、その炭素鎖は直鎖、又は分岐鎖であり、そして２から４個の炭素原子を持ち、そして、鎖の長さにより、１又は２つの二重結合を持つことを意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレン、又はブテニレンであり；ここで、原理的に、二重結合上の置換基はＥ配置又はＺ配置を取り得る可能性が存在する。
「-(C2-C6)-アルキニレン」の用語は、炭化水素基で、その炭素鎖は直鎖、又は分岐鎖であり、そして２から６個の炭素原子を持ち、そして、鎖の長さにより、１又は２つの二重結合を持つ、例えば、エチニレン、プロペニレン、イソプロピニレン、イソブチリニレン、ブチニレン、ペンチニレン、もしくはペンチニレンの異性体、又はヘキシニレン、もしくはヘキシニレンの異性体である。
「 (C3-C6)-シクロアルキル」の用語は、３〜６員から成るシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルのような単環から派生した化合物の基を意味する。
その基である
Figure 0004764009
 もしくは
Figure 0004764009
 は、それぞれの場合で、式Ｉの環中の -CH2基で、それぞれの場合の変数n1又はn2は、式Ｉの環中の-CH2基の数を示す。n1の値がゼロの時、共有結合を形成し、そして、できた部分のringは合計４環原子を持つ。n2の値がゼロの時、共有結合を形成し、そして、できた部分の環は合計３環原子を持つ。n1の値が１の時、１つの-CH2基を形成し、そしてできた部分の環は合計５環原子を持つ。n1の値が２の時、１つの-CH2−CH2基を形成し、そしてできた部分の環が合計６環原子を持つ。n1の値が３の時、１つの-CH2-CH2-CH2基を形成し、そしてできた部分の環が合計７環原子を持つ。対応する部分環がn2の場合形成される。
「-(C6-C14)-アリール」の用語は、芳香族炭素基で、６から１４個の炭素基を環の中に持つ。-(C6-C14)-アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル、又は２−ナフチル、アントリル、又はフルオレニルである。ナフチル基と、特に、フェニル基は好ましいアリール基である。
「5又は6員からなる芳香族ヘテロアリール環」の用語は、１つ又は２つの酸素、窒素、及び硫黄のシリーズからの、そしてジヒドロフラン、ジオキソール、ジオキサン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾール、イソキサゾール、イソキサゾリジン、２−イソキサゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、２−イソチアゾリン、モルホリン、オキサゾール、オキソチオラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、 ピラジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピリジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェニル、又は、チオピランから誘導できるヘテロ原子を持つ芳香族環系を意味する。
「ヘテロアリール」の用語は、以下のような基を意味する：アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダザリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジべンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3-b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、2-イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、2-イソキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、 1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H-1,2,5-チアダジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニル。
優先的にはピリジル；例えば2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル；ピロリル; 例えば、2-ピロリル及び3-ピロリル；フリル；例えば2-フリル及び3-フリル; チオフェニル、チエニル；例えば2-チエニル及び3-チエニル；イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、プリニル、及びプテリジニルである。
本発明は、更に式Ｉの化合物、及び／又は、式Ｉの化合物の光学異性体、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩を製造する方法に関し、それは以下の工程を含む；
ａ) 式IV
Figure 0004764009
 （式中、Reは水素原子又は１つのエステル保護基）の化合物と式Ｖ
Figure 0004764009
 （式中、A、B、D、E及びring１、ring２、ring３及びring４は式Ｉに定義され、Rｚは塩素原子、イミダゾリル、又はOH）の化合物とを塩基の存在下で反応させ、又は適切なシリル化剤を用いたシリル化反応後、式VI
Figure 0004764009
 （式中、A、B、D、E、Reとring１、ring２、ring３、及びring４は上記のように定義される）の化合物を得る工程、ならびに
ｂ）Re＝エステルの場合、a) に従って製造した式VIの化合物と、水酸化ナトリウムや水酸化リチウムのようなアルカリ性溶液とを反応させ、そして更に酸で処理し、場合によっては、ring１からring４における環側鎖の１つの修飾が事前に実施されている、X＝OHである（式VIIに対応する）、式Ｉのカルボン酸を得、
Figure 0004764009
 そして更に、この化合物を、式ＩのX＝NH-OHである新規なヒドロキサム酸に転換する工程、
ｃ）工程ａ）又はｂ）に従って製造され、そして、その化学構造のために、鏡像異性体の形態で生成した、式Ｉの化合物を、鏡像異性体的に純粋な酸もしくは塩基を用いた塩の形成、キラルの固定相でのクロマトグラフィー、又は、アミノ酸のようなキラルの鏡像異性体的に純粋な化合物を用いる誘導体化、得られたジアステレオマーの分離、及び、キラルの補助基の脱離により、純粋な鏡像異性体に分離することによる工程、又は
ｄ）工程ｂ）又はｃ）に従って製造された、遊離型の式Ｉの化合物を単離するか、又は、酸性もしくは塩基性の基が存在する場合は、生理的に許容される塩へ転換する工程。
式IVから式VIIまでのような化合物は、例示的な化合物にすぎない；式Ｉに従って、５環の化合物の代わりに４環、６環、そして７環の化合物を構成することも可能である。
エステルの保護基としてProtective Groups in Organic Synthesis、T.H.Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1991で使用されている基を、エステルの保護基Reとして用いることができる。好ましいエステル保護基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はブチル基があげられる。
用いられる出発物質及び試薬は、既知の方法で製造、又は商業的に入手できる。
反応は、例えば、WO97／18194に記述されているように行う。この反応は工程ａ) の方法に従って、KOH、 NaOH、 LiOH、N、O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（BSA）、N-メチルモルホリン（NMM）、N-エチルモリホリン（NEM）、トリエチルアミン（TEA）、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジン、コリジン、イミダゾール、又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、次のような溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムもしくは塩化メチレン、又は水の存在下でおこる。
側鎖Fにおける修飾は、例えば、一つのニトロ基が金属性の触媒Pd／Cを用いて水素添加されるか、又は、塩化スズ、もしくは亜鉛と通常の条件下で反応させ、そして得られたアミノ基を、式Ｉの化合物の前駆体を得るために、更なる修飾、例えば塩化カルボニル、塩化スルホニル、クロロギ酸エステル、イソシアネート、イソチオシアネート、もしくは、他の反応性、もしくは活性化できる試薬との反応に付する。この場合には、カルボン酸が保護されていない場合、副反応が予期されることから、化合物VIにおいてReがエステルであるならば、しばしば好都合である。
ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物が生じる場合、又は、選択された合成方法でそれらの混合物として生じる場合、式Ｉの化合物は工程ｃ）の方法で分離され、又は、任意のキラルの支持体上のクロマトグラフィーにより、又は、式Ｉのラセミ化合物が塩の生成が可能である場合は、光学的に活性な塩基又は酸を補助物質として使用することにより生じたジアステレオマー塩の分画結晶化により、純粋な立体異性体に分離される。薄層又はカラム用クロマトグラフィーでの鏡像異性体の分離に適切なキラル固定相の例は、修飾シリカゲル担体（これらは Pirkle相と呼ばれる）、及び、トリアセチルセルロースのような高分子量の炭水化物である。当事者には明白な、適切な誘導体化に続いて、キラル固定相上でのガスクロマトグラフィー法が分析目的で用いられる。ラセミ化合物のカルボン酸の鏡像異性体を分離するために、溶解性の異なるジアステレオマー塩が、光学的に活性な、一般的には商業的に入手可能な、(-)-ニコチン、(+)-及び(-)-フェニルエチルアミンのような塩基、キニン塩基、L-リシン又はL-及びD-アルギニンを用いて生成され、より溶解性の低い成分が固形物として分離され、より容易に溶解しやすいジアステレオマーが母液から分離され、そして、純粋な鏡像異性体はこのように得られたジアステレオマーから分離される。アミノ基のような塩基性基を保有している式Ｉのラセミ化合物は、基本的に同じ方法で、(+)-カンファー-10-スルホン酸、D-及びL-酒石酸、D-及びL-乳酸、そして(+)及び(-)-マンデル酸のような光学的に活性な酸を使用することにより純粋な鏡像異性体に転換することが可能である。アルコール、又はアミン官能基を持つキラル化合物は、対応するエステル又はアミドに、適切な活性化された、もしくは任意のN−保護された鏡像異性体的に純粋なアミノ酸を用いて転換することができ、又は、逆に、キラルカルボン酸はカルボキシル保護された鏡像異性体的に純粋なアミノ酸、もしくは、乳酸のような鏡像異性体的に純粋なヒドロキシカルボン酸を用いて、対応するキラルエステルに転換することができる。鏡像異性体的に純粋な形状で導入されたアミノ酸又はアルコール基のキラリティは、次に存在している異性体をジアステレオマーによる分離のために用いることができ、これは、又は結晶化、もしくは適切な固定相上でのクロマトグラフィーにより分離されており、そしてその後、適切な方法で伴出したキラル分子部分を再度削除することができる。
式Ｉの化合物の酸性又はアルカリ性生成物は、それらの塩又は遊離型として存在できる。薬理学的に許容される塩、例えば、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能な燐酸塩、及び、アミノ酸、天然塩基、又はカルボン酸の塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、工程ｄ）の方法に従って、塩を生成することが可能なそれらの立体異性体を含めた式Ｉの化合物から、本質的に知られた方法で製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、炭素水素塩、アルコキシド、及び、アンモニアのような塩基性試薬、又は有機性塩基、例えば、トリメチルアミン、もしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、もしくはトリエタノールアミン、トロメタモール
、又は、他の塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン、もしくはアルギニンとともに安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は任意に置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を持った場合、安定な酸付加塩を、強酸を用いてつくることができる。無機と有機酸の両方、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロール燐酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、及びトリフルオロ酢酸がこの目的にかなっている。
本発明は、更に、少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩、及び／又は、式Ｉの化合物の任意の立体異性体の有効量が、製剤学的に適切で、そして生理学的に許容できる担体物質、添加物、及び／又は、他の活性物質及び補助物質と一緒になっていることにより、特徴づけられる医薬品に関係する。
それらの薬理学的な特性のために、本発明による化合物は、その経過にメタロプロテイナーゼの活性増加が見られる全ての疾患の選択的予防及び治療に適している。これらの疾患は、関節症、脊椎症、又は、関節外傷、もしくは半月板、膝蓋骨損傷、もしくは靭帯断裂後の比較的長期にわたる関節固定化による軟骨減少のような変形性関節疾患を含む。これらは又、膠原病、歯周病、創傷治癒障害のような結合組織疾患、炎症性、免疫的に決定された又は代謝的に決定された急性もしくは慢性関節炎、関節疾患、筋痛のような運動器官の慢性疾患、ならびに骨代謝性疾患に適している。式Ｉの化合物は潰瘍治療、アテローム性動脈硬化症、狭窄症の治療に適している。更に、式Ｉの化合物は更に炎症疾患、ガン疾患、腫瘍転移形成、悪液質、食欲不振、心不全、そして敗血症性ショックの治療に適している。本化合物は更に心筋梗塞及び脳梗塞の予防にも適している。
本発明による医薬品は経口、吸入、経直腸、もしくは経皮により投与することができ、又は、皮下、経関節、経腹、もしくは静脈注射で投与することができる。経口投与が好ましい。
本発明は又、医薬品を製造する方法にも関連し、そこにおいて、方法は、式Ｉの化合物の少なくとも１つを、薬理学的に適切で、及び生理学的に許容する賦形剤、ならびに、場合によって、他の適切な活性化合物、添加物、補助物質と一緒に、投与に適する剤形とする。
適切な固形又は製剤学的な剤形は、顆粒、粉末、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁剤、乳剤、滴、又は注射用溶液、及び又、活性物質の持続性放出剤形であり、その製造においては、担体物質、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動化剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、甘味料、及び溶解剤のような汎用の補助物質が用いられる。しばしば使用される補助物質として述べられるものは、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、ミルクたんぱく質、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、例えば、タラ肝油、ひまわり油、落花生油、もしくはゴマ油、ポリエチレングリコール及び溶解剤、例えば滅菌水、一価もしくはグリセロールのような多価アルコールである。
医薬品製剤は、製造、及び投与において、単位用量が好ましく、各単位は活性成分として、式Ｉの新規な化合物の一定量を含有する。錠剤、カプセル、糖衣錠又は坐薬のような固形製剤の単位用量としては、この用量は、約１０００mgまで可能であり、好ましくは、約５０から３００mgであり、一方、アンプルの注射用溶液の場合は約３００mgまでは可能であり、好ましくは約１０から１００mgである。
式Ｉの化合物の活性に依存して、一日量で活性物質の約２０mgから１０００mg、好ましくは、約１００mgから５００mgが、体重７０kgの成人患者の治療に必要とされている。しかしながら、これ以上またはこれ以下の一日量も適切である可能性がある。一日量は、一日一回の単一単位用量、もしくは、複数の小さな単位用量により、又は、定められた間隔で複数回投与する分割された投与単位によって投与される。
一般に、最終生成物は質量分析方法（FAB MS, ESI MS）及び1H NMR （４００MHz、DMSO−D６中）；メインピーク又は２つのメインピークがそれぞれの場合に与えられる。温度は摂氏で表わされる；RTは室温を意味する（22℃から26℃）。使用される略号は説明されるか、又は通例の取り決めに従う。
本発明は下記に示す実施例の助けをかりてより詳細に説明される。
１−アリールスルホニルオクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸
一般的指示１：
カルボン酸（6.45mmol）を20ｍLのジメチルホルムアミド（DMF）に溶解し、その後、３Nの水酸化ナトリウム溶液の３等量（6.45ｍL）を０℃で加えた。10分後に、DMFの１０から１５ｍL中のアリールスルホニルクロライドの溶液（1.1等量、7.1mmol）をゆっくりと滴下で加え、混合物が室温に達した後、更に12時間、２０℃と８０℃の間で攪拌し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質はクロマトグラフィーで精製した。
化合物No.4：1-[4-(1,1-ジメチルプロピル)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール‐2‐カルボン酸
オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール‐２‐カルボン酸（6.45mmol）の１ｇを20mLのDMFに溶解し、その後、０℃で３Nの水酸化ナトリウム溶液の３等量（6.45mL）を加えた。10分（min）後にDMFの12mLに1.75ｇの4-(1,1-ジメチルプロピルベンゼンスルホニルクロライド（1.1等量、7.1mmol）の溶液をゆっくりと滴下で加えた。室温（RT）に到達した後、混合物を４０℃で更に６時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質はクロマトグラフィーで精製した。
化合物No.20：1-(4-アセチルベンゼンスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸
オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の１ｇを20mLのDMFに溶解し、０℃で３Nの水酸化ナトリウム溶液の３等量（6.45mL）を加えた。10分（min）後、８mLのDMF中に1.55ｇの4-アセチルベンゼンスルホニルクロライド（1.1等量、7.1mmol）溶液をゆっくりと滴下で加え、室温（RT）に到達した後、混合物を４０℃で更に６時間攪拌し、その後、溶媒は減圧下で除去した。粗製物質はクロマトグラフィーで精製した。
１−アリールスルホニルオクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
一般的指示２：
スルホン化したカルボン酸を10mLのDMFに溶解し、その後、1.1等量のエチルクロロギ酸塩、2.2等量のN-エチルモルホリン、及び３等量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。混合物を80℃で少なくとも４時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
〔実施例〕
化合物No.50：１−（ナフタリン−１−スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［b］−ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
１−（ナフタリン−１−スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−
カルボン酸の200 mg（0.56mmol）を10mLのDMFに溶解した後、0.61mmol のエチルクロロギ酸塩、1.23mmolのN−エチルモルホリン及び1.68mmolのトリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。混合物を８０℃で６時間加温した後、溶媒を除去し、粗製物質をクロマトグラフィー法で精製した。
化合物 No.52： 1-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
1-(4-メタンスルホニルベンゼンスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸の200mg(0.55mmol)を10mLのDMFに溶解した後、0.60mmolのエチルクロロギ酸塩、1.22mmol のN−エチルモルホリン及び1.67mmolのトリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。混合物を80℃で４時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質をクロマトグラフィー法で精製した。
特別指示：
化合物No.27：1-(4'-アミノビフェニル−４−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−４−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸（27）の１ｇを15mLのDMFに溶解した後、0.1ｇの水素添加触媒（10％Pd 活性炭上）を加え、そして出発物質を２時間以内に定量的に水素添加した。溶液を除去した後、粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.37：1-(4-アミノベンゼンスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4-ニトロベンゼンスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸（14）の１ｇを15mLのDMFに溶解した後、0.1ｇの水素添加触媒（10％Pd 活性炭上）を加え、出発物質を２時間以内に定量的に水素添加した。溶媒を除去した後、粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.22： 1-(4'-イソプロポキシカルボニルビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の500 mg（1.30mmol）を３mLのDMFに溶解した後、溶液を０℃まで氷浴槽で冷却し、そして2.6mmolのピリジンを加えた。混合物を０℃で15分間攪拌した後、３ｍLのDMF中の２mmolのイソプロピルクロロギ酸塩を加えた。反応溶液はその後室温で更に２時間攪拌した。粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.32：1-(4'-シクロプロピルメトキシカルボニルアミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−4−カルボン酸の500 mg（1.30mmol）を３mLのDMFに溶解した後、溶液を氷浴槽で０℃まで冷却し、2.6mmolのピリジンを加えた。混合物を０℃で15分間攪拌した後、DMF３mL中の２mmolのシクロプロピルメチルクロロギ酸塩を加えた。反応溶液は室温で更に６時間攪拌した。粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.23：1-(4'-メタンスルホニルアミノビフェニル−４−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の500 mg（1.30mmol）を３mLのDMFに溶解した後、溶液を氷浴槽で０℃まで冷却し、2.6mmolのピリジンを加えた。混合物を０℃で15分間攪拌したのち、３mLのDMF中の1.40mmolのメタンスルホニルクロライドを加えた。反応溶液を室温で更に６時間攪拌し
た。粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.25：1-(4'-ベンゼンスルホニルアミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の500 mg（1.30mmol）を３mLのDMFに溶解した後、溶液を氷浴槽で０℃まで冷却し、2.6mmolのピリジンを加えた。溶液を0℃で15分間攪拌した後、６mLのDMF中の1.5mmolのベンゼンスルホニルクロライドを加えた。 反応溶液は室温で更に12時間攪拌した。粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.24：1-(4'-ベンゾイルアミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の500 mg（1.30mmol）を３mLのDMFに溶解した後、溶液を氷浴槽で０℃まで冷却し、2.6mmolのピリジンを加えた。混合物を０℃で15分間攪拌した後、３mL中のDMFの1.8mmolのベンゾイルクロライドを加えた。反応溶液は室温で更に20時間攪拌した。粗製物質はクロマトグラフィー法で精製した。
化合物No.26：1-[4'-(3-フェニルウレイド)ビフェニル−4−スルホニル]オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−２−カルボン酸
1-(4'-アミノビフェニル−4−スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ［b］ピロール−2−カルボン酸の500mg (1.30mmol)を３mLのDMFに溶解した後、溶液を氷浴槽で０℃まで冷却し、1.4mmolのイソシアン酸フェニルを加えた。反応溶液を室温で更に４時間攪拌した。粗製物質はクロマトグラフィーで精製した。
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
Figure 0004764009
〔薬理学的実施例〕
ヒトストロメリシン (MMP-3)及び好中球コラゲナーゼ（MMP-8）の触媒ドメインの酵素活性の調製と測定
２つの酵素、すなわち、ストロメリシン（MMP-3）と好中球コラゲナーゼ（MMP-8）はYe等 (Biochemistry;31(1992)11231-11235頁) に記載されている方法で調製した。酵素活性、又は、酵素阻害剤の効果測定のために、70μLの緩衝溶液と10μLの酵素溶液を、15分間生理的pHで、必要に応じて、酵素阻害剤を含有しているジメチルスルホキシドの10％(v/v) 水性溶液の10μLとともに、インキュベートした。１mmolの基質／Lを含有しているジメチルスルホキシド（DMSO）の10％(v/v)水性溶液の10μLを加えた後、酵素反応を蛍光分光計（328nm(ex)/393nm(em))でモニターした。
酵素反応は吸光／分の増加として記録した。表２に示すIC50値は個々の酵素を５０％阻害する阻害濃度として確定したものである。緩衝溶液は0.05％のBrij (Sigma, Deisenhofen, Germany)と、更に0.1molのTris/HCl/L、0.1molのNaCl/L、0.01molのCaCl2/L 及び 0.1molのピペラジン-N,N'-ビス[2-エタンスルホン酸]/L (pH＝7.5)を含有する。酵素溶液は、Ye等の論文に記載されている方法で調製された酵素ドメインのひとつを５μg／mLで含有する。基質溶液は１mmolの発蛍光性基質(7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-ジニトロフェニル)-L-2,3-ジアミノプロピオニル-Ala-Arg-NH2/L (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有する。
ヒトコラゲナーゼ３（MMP-13）の触媒作用ドメインの酵素活性の測定法
このたんぱく質はINVITEK, Berlinより不活型プロエンザイムとして入手される（カタログNo.30 100 803）。プロエンザイムの活性化：２容量のプロエンザイムを１容量のAPMA溶液と37℃で1.5時間インキュベートした。APMA溶液は、0.1mmol/L NaOH中の10mmol/Lのp-アミノフェニル第二水銀アセテート溶液を３容量のTris／HCl 緩衝溶液、pH7.5で希釈して調製した（下記参照）。pHは1mmolのHCl/Lを加え、7.0と7.5の間に調製した。酵素が活性化された後、Tris/HCl 緩衝溶液で1.67μg/mLの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために, 10μLの酵素溶液を15分間、10μLの３％(v/v)ジメチルスルホキシドの緩衝溶液でインキュベートした（反応１）。 酵素阻害活性の測定のために、10μLの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％(v/v) DMSO緩衝溶液とともにインキュベートした（反応２）。
反応１及び反応２の両方で、酵素反応は、0.75mmolの基質／Lを含有する３％(v/v)のDMSOの水溶液の10μlを加えた後、蛍光分光計(328nm (ex)／393nm(em)) でモニターした。酵素活性は吸光／分の増加で記録した。阻害効果は下記公式に従って百分率阻害として計算した。
％阻害＝100−[(反応２の吸光の増加／分)／(反応１の吸光の増加／分)×100]
IC50、すなわち、酵素活性を50％阻害する阻害濃度は、異なる阻害濃度において、％阻害値をプロッティングすることによりクグラフで確定できる。
緩衝溶液は0.05％のBrij(Sigma、Deisenhofen、Germany)、そして更に0.1 molのTris/HCl/L、0.1molのNaCl/L、そして0.01molのCaCl2/L (pH＝7.5)を含有する。
酵素溶液は1.67μg／mLの酵素ドメインを含有する。
基質溶液は0.75 mmol の発蛍光性基質 (7-メトキシクマリン-4-イル)アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-ジニトロフェニル)-L-2,3-ジアミノプロピオニル-Ala-Arg-NH2/L (Bachem, Heidelberg, Germany)を含有する。
下記表２に結果を示す。
Figure 0004764009

Claims (1)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004764009
     [式中、
    Ａは、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又は直接結合であり、
    Ｂ、Ｄ、及びＥは、同一又は異なり、そして、相互に独立して
    １．−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン又は直接結合、
    ２．−Ｃ2−アルケニレン、
    ３．−Ｓ(Ｏ)o−、ここでｏは２の整数であり、
    ４．−ＮＨ−、
    ５．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
    ６．−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
    ７．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
    ８．−Ｏ−、又は
    ９．−Ｃ(Ｏ)−であり、
    ｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２及びｒｉｎｇ３は、同一又は異なり、そして、相互に独立して、
    １．共有結合
    ２．フェニル又はナフチルであり、非置換、又はＧにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
    ３．５又は６員の複素環であり、ここにおいてその複素環はジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、又はチオフェニルから選択される基であり、非置換、又はＧにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
    ｒｉｎｇ４は、
    １．フェニル又はナフチルであり、非置換、又はＧにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
    ２．５又は６員の複素環であり、ここにおいてその複素環は、上記のように定義され、
    ３．ヘテロアリール、ここにおいてそのヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、又はピリドチオフェニルから選択される基であり、非置換、又はＧにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、又は
    ４．下記の基の１つであり
    Figure 0004764009
    そして、これらの基は非置換、又はＧにより、相互に独立して、１回、２回、もしくは３回置換されており、
    Ｇは
    １．水素原子、
    ２．臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素、
    ３．Ｒ４、そしてＲ４は
    ａ）水素原子、
    ｂ）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいて、アルキルは非置換、又は臭素、塩素、フッ素、−Ｃ3−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５又は６員の複素環又はヘテロアリールにより、１回、２回、もしくは３回置換されており、ここにおいて５又は６員の複素環およびヘテロアリールは上記のように定義され、
    ｃ）フェニル、又はナフチル、
    ｄ）５又は６員の複素環、ここにおいて５又は６員の複素環は上記のように定義され、
    ｅ）ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは上記のように定義され、
    ｆ）−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ５、ここにおいてＲ５は
    ｆ）１）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は−Ｃ3−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５又は６員の複素環もしくはヘテロアリールにより１回、もしくは２回置換されており、ここで、５又は６員の複素環およびヘテロアリールは上記のように定義され、
    ｆ）２）フェニルもしくはナフチル、
    ｆ）３）５又は６員の複素環、ここで５又は６員の複素環は上記のように定義され、
    又は
    ｆ）４）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、又は
    ｇ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ６、ここにおいてＲ６は
    ｇ）１）−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換、又は−Ｃ3−シクロアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールにより１回、もしくは２回置換されており、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
    ｇ）２）フェニルもしくはナフチル、
    ｇ）３）５又は６員の複素環、ここで５又は６員の複素環は上記のように定義され、
    又は
    ｇ）４）ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは上記のように定義され、
    ４．−Ｏ−Ｒ４、ここにおいてＲ４は上記のように定義され、
    ５．−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５、ここにおいてＲ５は上記のように定義され、
    ６．−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ４、ここにおいてＲ４は上記のように定義され、そして
    ｐは２の整数であり、
    ７．−ＮＯ2 、
    ８．−ＣＮ、又は
    ９．−Ｎ(Ｒ３)−Ｒ４、ここにおいてＲ３は
    ９．１）水素原子、又は
    ９．２）−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、そしてＲ４は上記のように定義され、
    Ｘは−ＯＨ又は−ＮＨ−ＯＨであり、
    Ｘ1とＸ2は同一で、そして水素原子であり、
    ｎ１とｎ２は同一で１、又は異なっており、そしてｎ１は２、及びｎ２は１であり、
    Ｒ１は水素原子であり、そして
    Ｒ２とＲ３は同一で、そして水素原子であるが、
    但し、１−（トルエン−４−スルホニル）オクタヒドロインドール−２−カルボン酸および１−（トルエン−４−スルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸は除外される]
    の化合物、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、これらの形態のすべての配合比での混合物、又は、生理的に許容される式Ｉの化合物の塩。
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