JP4761112B2 - ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物 - Google Patents
ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物に関する。
骨組織は極めて動的な組織であり、一生を通じて骨代謝回転によるリモデリング（再構築）が進行する。骨代謝回転は、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収という相反する過程から構成されており、この一連の過程が繰り返されることによって骨構造が維持されている。エストロゲンは、主に骨吸収に作用することによって、骨代謝回転に関与しており、卵巣切除または閉経によって生体内のエストロゲンレベルが低下すると、骨吸収が骨形成を上回るため、骨リモデリングの不均衡が生じ、結果として骨代謝疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病（Paget’s disease）、ベヒテレフ病（Bechterew's disease）、高カルシウム血症など）を誘発する。
このような背景から、エストロゲン製剤は、閉経後骨粗鬆症の主病因であるエストロゲン欠乏を是正するという生理的な治療剤と考えられてきたが、一方で、子宮および乳腺に対するエストロゲンの刺激作用は、閉経後女性にとって子宮癌や乳癌などの副作用を引き起こす可能性があることから、わが国では以前から使用頻度は低く、さらに、最近の臨床試験成績からは、エストロゲンの補充により心血管系の死亡率および痴呆のリスクが増加することも示唆されている。骨粗鬆症が長期治療を必要とする慢性疾患であることを考えると、エストロゲンと同様の生理的な骨の回復作用を有し、かつ高い安全性を有するエストロゲン代替薬（非ホルモン治療剤）の開発が望まれている。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（Selective Estrogen ReceptorModulator：ＳＥＲＭ）は、エストロゲン感受性の組織において、ある組織に対してはエストロゲンにアゴニスティックに、また、ある組織に対してはアンタゴニスティックに作用する。
その代表的な薬物である塩酸ラロキシフェン（raloxifene：RAL）は、ベンゾチオフェン骨格を有する薬物である（例えば、特許文献１を参照のこと）。本薬剤は、エストロゲン受容体を介して、骨に対する有効性を示すが、子宮および***に対しては刺激作用を持たないため、生殖器系副作用を伴わない骨粗鬆症の予防と治療が可能になり、世界的にも閉経後骨粗鬆症の予防および治療薬として承認されている、ＳＥＲＭに属する化合物である。
欧州特許出願公開第０５８４９５２号明細書
本発明は、エストロゲンと同様の生理的な骨の回復作用を有し、かつ高い安全性を有する、新しい型のエストロゲン代替薬（非ホルモン治療剤）を提供することにより、骨代謝疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病（Paget’s disease）、ベヒテレフ病（Bechterew's disease）、高カルシウム血症など）の予防剤または治療剤に多様性を持たせ、治療の選択範囲を広げることを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ベンゾフラン誘導体が、エストラジオール（Ｅ２）と同等以上の骨吸収抑制作用、骨代謝調整、軟骨再生作用などを有するが、Ｅ２に固有の子宮に対する刺激作用がないことを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関する。
（１） 式（Ｉ）：
｛式（Ｉ）中、Ｚは、下式Ｚａ、ＺｂおよびＺｄ
のいずれかを示す
〔式Ｚ中、Ｘ３は、結合手、または
〔式Ｚ中、Ｘ３は、結合手、または
[ここで、Ｙ３は、水素原子、またはハロゲン原子を示す]
を示し；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ（Ａｌｋは、以下独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である）、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
を示し；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ（Ａｌｋは、以下独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である）、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
［ここで、Ｒ５、Ｒ６は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、および−ＣＯＯＡｌｋからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示すか、あるいは
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］、
または
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］、
または
［ここで、Ｘ４、Ｘ５は、同一または異なって、結合手、Ｃ１−６アルキレン基（該アルキレン基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）、または
を示し；
Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］
を示し；
Ｘ６は、結合手、Ｃ１−６アルキレン基、または
Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］
を示し；
Ｘ６は、結合手、Ｃ１−６アルキレン基、または
［ここで、Ｘ９は、結合手、−ＣＨ＝Ｎ−、または−ＣＯ−ＮＨ−を示し、
Ｒ１８は、水素原子、水酸基、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＡｌｋ、またはＣ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の水酸基により置換されていてもよい）を示す］
を示し；
Ｘ７は、結合手、−ＨＮ−ＣＯ−、または−Ｎ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９は、水素原子、またはシアノ基を示し；
Ｒ１０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示すか、
あるいは、Ｒ９、Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子とともに複素芳香環を形成して、その結果、Ｚｂが、
Ｒ１８は、水素原子、水酸基、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＡｌｋ、またはＣ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の水酸基により置換されていてもよい）を示す］
を示し；
Ｘ７は、結合手、−ＨＮ−ＣＯ−、または−Ｎ＝ＣＨ−を示し；
Ｒ９は、水素原子、またはシアノ基を示し；
Ｒ１０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示すか、
あるいは、Ｒ９、Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子とともに複素芳香環を形成して、その結果、Ｚｂが、
であってもよく；
Ｒ１１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示し；
Ｘ８は、結合手、またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、アミノ基［該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい］、または５〜7員複素環を示す〕；
式（Ｉ）中、Ｘ１は、結合手、−Ｏ−、
Ｒ１１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示し；
Ｘ８は、結合手、またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、アミノ基［該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい］、または５〜7員複素環を示す〕；
式（Ｉ）中、Ｘ１は、結合手、−Ｏ−、
、または
を示す；
式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい］を示すか、あるいは、
Ｒ１は、Ｚａであってもよい；
式（Ｉ）中、Ｘ２は、結合手、Ｃ１−６アルキレン基、
式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキル基［該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい］を示すか、あるいは、
Ｒ１は、Ｚａであってもよい；
式（Ｉ）中、Ｘ２は、結合手、Ｃ１−６アルキレン基、
［Ｒ１３は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基を示す］、
、または
を示す；
式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基[該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる置換基により一置換または二置換されていてもよい]、水酸基、
式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基[該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる置換基により一置換または二置換されていてもよい]、水酸基、
［Ｒ１４は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示す］、
−ＣＯＯＡｌｋ、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基、ならびに、ＺがＺｂであるときはＺａ、からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示す；
式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、または
−ＣＯＯＡｌｋ、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基、ならびに、ＺがＺｂであるときはＺａ、からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示す；
式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、または
［Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基（該アリール−アルキル基中のアリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示す］
を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。
を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。
（２） 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病、ベヒテレフ病、または高カルシウム血症である、（１）に記載の組成物。
（３） 前記式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ−Ｚｂ）：
｛式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ１、Ｙ２は、（１）で定義した通りである｝
で表わされる化合物である、（１）または（２）に記載の組成物。
で表わされる化合物である、（１）または（２）に記載の組成物。
（４） 前記式（Ｉ−Ｚｂ）の化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；または
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド、
である、（３）に記載の組成物。
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；または
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド、
である、（３）に記載の組成物。
（５） 前記式（Ｉ）で表される化合物が、以下の式（Ｉ−Ｚｄ）：
｛式中、Ｒ２は、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示し、Ｘ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｒ１、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｙ１、Ｙ２は、（１）で定義した通りである｝
で表わされる化合物である、（１）または（２）に記載の組成物。
で表わされる化合物である、（１）または（２）に記載の組成物。
（６） 前記式（Ｉ−Ｚｄ）の化合物が、
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール；または
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
である、（５）に記載の組成物。
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール；または
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
である、（５）に記載の組成物。
（７） 式（Ｘ）：
｛式（Ｘ）中、Ｒ１９は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す；
式（Ｘ）中、Ｒ２0は、−ＣＨ＝ＣＲ２１−Ｒ２２を示す
〔ここで、Ｒ２１は、水素原子、または
式（Ｘ）中、Ｒ２0は、−ＣＨ＝ＣＲ２１−Ｒ２２を示す
〔ここで、Ｒ２１は、水素原子、または
［ここで、Ｒ２３、Ｒ２４は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基を示す］
を示し；
Ｒ２２は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
を示し；
Ｒ２２は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
［ここで、Ｒ２５、Ｒ２６は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、および−ＣＯＯＡｌｋからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示すか、あるいは、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］
、または
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］
、または
［ここで、Ｘ10、Ｘ11は、同一または異なって、結合手、Ｃ１−６アルキレン基（該アルキレン基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）、または
を示し；
Ｒ2７、Ｒ2８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］
を示す〕；
式（Ｘ）中、Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。
Ｒ2７、Ｒ2８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］
を示す〕；
式（Ｘ）中、Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。
（８） ４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；または
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
あるいはその医薬上許容される塩。
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
あるいはその医薬上許容される塩。
（９） （７）または（８）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含んでなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。
（１０） 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病、ベヒテレフ病、または高カルシウム血症である、（９）に記載の組成物。
（１１） 式（ＸＩ）：
｛式中、Ｒ１９は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示し；
Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。
Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。
本発明によって、エストロゲンと同様の生理的な骨の回復作用を有し、かつ高い安全性を有する、新しい型のエストロゲン代替薬（非ホルモン治療剤）が提供される。このようなエストロゲン代替薬は、骨代謝疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病（Paget’s disease）、ベヒテレフ病（Bechterew's disease）、高カルシウム血症など）の新たな予防剤または治療剤として有用である。
本明細書中に用いられている各記号について、以下に説明する。
式（Ｉ）において、置換基Ｚ（Ｚａ、ＺｂおよびＺｄ）は、ベンゾフラン環上の置換可能などの位置に置換してもよく、置換される位置としては、例えば、２，３，４，５，６または７位が挙げられ、好ましくは、２、３、４、５または７位であり、より好ましくは、２、３、４、５位である。
式（Ｉ）において、置換基Ｚ（Ｚａ、ＺｂおよびＺｄ）は、ベンゾフラン環上の置換可能などの位置に置換してもよく、置換される位置としては、例えば、２，３，４，５，６または７位が挙げられ、好ましくは、２、３、４、５または７位であり、より好ましくは、２、３、４、５位である。
ここで、ＺがＺａであるとき、置換される位置は、好ましくは、２、３、４、５または７位であり、より好ましくは、２、３、４または５位である。
また、ＺがＺｂであるとき、置換される位置は、好ましくは、２、３または４位であり、より好ましくは、２位または３位、さらに好ましくは、３位である。
ＺがＺｄであるとき、置換される位置は、好ましくは、２、３または４位であり、より好ましくは、２位または３位、さらに好ましくは、２位である。
置換基−Ｘ１−Ｒ１はベンゾフラン環上の置換可能などの位置に置換してもよく、置換される位置としては、例えば、２，３，４，５，６または７位が挙げられ、好ましくは、３、５、６または７位である。
置換基−Ｘ２−Ｒ２はベンゾフラン環上の２または３位に置換できる。
置換基Ｙ１、Ｙ２はベンゾフラン環上の置換可能などの位置に置換してもよく、置換される位置としては、例えば、２，３，４，５，６または７位が挙げられ、好ましくは、２，３，４，５または６位である。
また、別の局面において、置換基Ｙ１、Ｙ２は４、５、６または７位に置換できるが、好ましくは、４、５、６位である。
また、別の局面において、置換基Ｙ１、Ｙ２は４、５、６または７位に置換できるが、好ましくは、４、５、６位である。
なお、本発明において、置換基の位置は、特にことわりのない限り、置換可能な位置であれば特に限定されない。
Ｙ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
Ｒ３のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ４の好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ２Ｈ５であり、更に好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。
Ｒ４のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。置換基の数は、例えば、０〜３個、好ましくは、０〜２個、より好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｒ４が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ５、Ｒ６のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
前記Ｃ１−６アルキル基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｒ５、Ｒ６が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ５、Ｒ６のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基および−ＣＯＯＡｌｋからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。該Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。前記−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ５、Ｒ６が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ５、Ｒ６がそれらが結合する窒素原子とともに形成してもよい５〜７員複素環にさらに含まれていてもよいＮまたはＯの数としては、例えば、０〜２個、好ましくは、０〜１個である。該複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、［１，４］ジアゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，２］ジアゼパン、モルホリン、［１，３］オキサジナン、［１，２］オキサジナン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、［１，４］オキサゼパン、［１，３］オキサゼパン、［１，２］オキサゼパンなどが挙げられ、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンである。
該複素環はＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。前記Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。該複素環の置換基の数は、０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ５、Ｒ６がそれらが結合する窒素原子とともに無置換の複素環を形成することを意味する。また、該複素環の置換基の位置は特に限定はされないが、該複素環にさらにＮが含まれている場合には、Ｎが置換されていることが好ましい。
Ｘ４、Ｘ５のＣ１−６アルキレン基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンである。
前記Ｃ１−６アルキレン基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、例えば、０〜３個、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｘ４、Ｘ５が無置換のＣ１−６アルキレン基であることを意味する。
前記Ｃ１−６アルキレン基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、例えば、０〜３個、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｘ４、Ｘ５が無置換のＣ１−６アルキレン基であることを意味する。
Ｒ７、Ｒ８のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシ、メチレンジオキシであり、より好ましくは、メトキシである。また、置換基の数は、好ましくは、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ７、Ｒ８が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ７、Ｒ８のＣ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられ、好ましくは、メチルチオである。
該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよく、前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、置換基の数は０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基が０個とは、Ｒ７、Ｒ８が無置換のアルキルチオ基であることを意味する。
該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよく、前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、置換基の数は０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基が０個とは、Ｒ７、Ｒ８が無置換のアルキルチオ基であることを意味する。
Ｘ６のＣ１−６アルキレン基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、より好ましくは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
Ｒ１８の−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。
Ｒ１８のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。該アルキル基は、１個または２個以上の水酸基により置換されていてもよい。置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とはＲ１８が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ１０のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ１０のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基である該アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ１０が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１０のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｒ１１のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ１１のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基である該アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ１１が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１１のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｘ８のＣ１−６アルキレン基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンである。
Ｒ１７のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
Ｒ１７の好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ２Ｈ５であり、更に好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。
Ｒ１７のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。該アルキル基は、ハロゲン原子およびシアノ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ１７が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ１７のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基である該アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられる。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ１７が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１７がアミノ基である場合、該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい。置換基である該アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。
また、置換基である該アルキル基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、置換基であるＣ１−６アルキル基が無置換であることを意味する。
また、置換基である該アルキル基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、置換基であるＣ１−６アルキル基が無置換であることを意味する。
Ｒ１７の５〜７員複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、［１，４］ジアゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，２］ジアゼパン、モルホリン、［１，３］オキサジナン、［１，２］オキサジナン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、［１，４］オキサゼパン、［１，３］オキサゼパン、［１，２］オキサゼパンなどが挙げられ、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンである。
Ｒ１のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
Ｒ１のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシ、メチレンジオキシであり、より好ましくは、メトキシである。また、置換基の数は、例えば、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシ、メチレンジオキシであり、より好ましくは、メトキシである。また、置換基の数は、例えば、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。該アルキル基に置換していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
該アルキル基に置換していてもよい好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられる。
該アルキル基に置換していてもよいアミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい。該アミノ基に置換していてもよいＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。即ち、アミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２等が好ましい。
該アルキル基に置換していてもよい好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられる。
該アルキル基に置換していてもよいアミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい。該アミノ基に置換していてもよいＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。即ち、アミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２等が好ましい。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリールは１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。該アリールに置換するハロゲン原子の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基のＣ６−１４アリール部分が無置換であることを意味する。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。前記Ｃ６−１４アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、該アリール基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、前記Ｃ６−１４アリール基が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１が無置換のアルキル基であることを意味する。
式（Ｉ）中のＺがＺｂであるときは、Ｒ１はＺａであってもよい。この場合、式（Ｉ）中のベンゾフラン骨格の側鎖中に置換基ＺａとＺｂとが同時に存在する。このときＸ１は、好ましくは、結合手であり、Ｒ１であるＺａ中のＸ３は、好ましくは、結合手であり、Ｒ３は、好ましくは、メチル基である。好ましいＲ４は、
または
であり、このときＲ５、Ｒ６は、好ましくは、水素原子、エチル基であるか、またはＲ５、Ｒ６がそれらが結合する窒素原子とともに、フェニルにより置換されていてもよいピペラジン、モルホリンを形成する。また、Ｘ４、Ｘ５は、好ましくは、結合手、−ＣＯ−、またはメチレン基、エチレン基であって、Ｒ７、Ｒ８は、好ましくは、メトキシ基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基または水素原子である。
また、別の局面において、Ｒ１はＺａであってもよい。この場合、式（Ｉ）中のベンゾフラン骨格の側鎖中に置換基Ｚ（Ｚａ、ＺｂまたはＺｄ）とＺａとが同時に存在する。ここで式（Ｉ）中の置換基ＺとしてのＺａとＲ１としてのＺａとは、上述の定義の範囲内で同一であっても異なっていてもよい。このときＸ１は、好ましくは、結合手であり、Ｒ１であるＺａ中のＸ３は、好ましくは、結合手であり、Ｒ３は、好ましくは、メチル基である。好ましいＲ４は、−ＣＯＯＡｌｋ（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５など）、
または
であり、このときＲ５、Ｒ６は、好ましくは、水素原子、エチル基であるか、またはＲ５、Ｒ６がそれらが結合する窒素原子とともにフェニルにより置換されていてもよいピペラジン、モルホリンを形成する。また、Ｘ４、Ｘ５は、好ましくは、結合手、−ＣＯ−、またはメチレン基、エチレン基であって、Ｒ７、Ｒ８は、好ましくは、メトキシ基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基、または水素原子である。
Ｘ２のＣ１−６アルキレン基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン、プロピレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、より好ましくは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
Ｒ１３のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。
Ｒ１３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
Ｒ２がアミノ基である場合、該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる置換基により一置換または二置換されていてもよい。置換基であるＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。
Ｒ２のアミノ基の置換基であるＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、該アリール基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、前記Ｃ６−１４アリール基が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ２の好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。
Ｒ２のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
Ｒ２のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。該アルキル基は１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子または臭素原子である。該アルキル基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ２が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ２のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
Ｒ２のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。該アルキル基は１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子または臭素原子である。該アルキル基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ２が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ２のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＺがＺｂであるときはＺａからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。
置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
置換基であるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
置換基であるＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
また、式（Ｉ）中のＺがＺｂである場合、ＺａがＲ２のアリール基に置換されていてもよく、この場合Ｘ２は、好ましくは、
であり、該アリール基はフェニルである。Ｒ２であるＺａ中のＸ３は、好ましくは、結合手であり、Ｒ３は、好ましくは、メチル基である。好ましいＲ４は
であり、このときＸ４、Ｘ５は、好ましくは、結合手、−ＣＯ−、またはメチレン基、エチレン基であり、Ｒ７、Ｒ８は、好ましくは、メトキシ基により一置換または二置換されていてもよいフェニル基または水素原子である。
Ｒ２のＣ６−１４アリール基の置換基の数は、特に限定されないが、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。置換基の数が０個とは、Ｒ２のアリール基が無置換のアリール基であることを意味する。
Ｒ２のＣ６−１４アリール基の置換基の数は、特に限定されないが、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。置換基の数が０個とは、Ｒ２のアリール基が無置換のアリール基であることを意味する。
Ｒ１４のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。
Ｙ１、Ｙ２のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、臭素原子である。
Ｙ１、Ｙ２のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなどが挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
Ｙ１、Ｙ２のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。該Ｃ６−１４アリール基の置換基の数は、特に限定されないが、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。置換基の数が０個とは、アリール基が無置換のアリール基であることを意味する。
Ｒ１２のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｒ１２のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、該アリール基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１２が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１２のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、該アリール基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１２が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１２のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。Ｃ６−１４アリール部分は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、Ｃ６−１４アリール部分の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｃ６−１４アリール部分が無置換のＣ６−１４アリールであることを意味する。また、該アリール−アルキル基のＣ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｚｂ）：
｛式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ１、Ｙ２は、上記で定義した通りである｝
で表わされる化合物である。
で表わされる化合物である。
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｚｄ）：
｛式中、Ｒ２は、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示し、Ｘ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｒ１、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｙ１、Ｙ２は、上記で定義した通りである｝
で表わされる化合物である。
で表わされる化合物である。
本発明において、式（Ｉ）（式（Ｉ−Ｚｂ）または式（Ｉ−Ｚｄ））で表される化合物またはその医薬上許容される塩の好適な具体例としては、
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール；および
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
ならびにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール；および
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
ならびにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
なお、式（Ｉ）中の置換基ＺがＺａである場合、二重結合部において立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在するが、いずれの異性体とも本発明に包含される。
また、本発明に用いられる化合物中の二重結合部において立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在する場合は、特にことわりのない限りいずれの異性体とも本発明に包含される。
また、本発明に用いられる化合物中の二重結合部において立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在する場合は、特にことわりのない限りいずれの異性体とも本発明に包含される。
式（Ｘ）において、置換基Ｗ１は、式（Ｘ）の化合物のベンゼン環上の置換可能などの位置に置換してもよい。
Ｒ１９のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ１９のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基である該アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ１９が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ１９のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
Ｒ2３、Ｒ２４のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ２２の好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ２Ｈ５であり、更に好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。
Ｒ２２のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。置換基であるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。該Ｃ６−１４アリール基の置換基の数は、特に限定されないが、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。置換基の数が０個とは、Ｒ２２のアリール基が無置換のアリール基であることを意味する。
Ｒ２５、Ｒ２６のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
前記Ｃ１−６アルキル基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｒ２５、Ｒ２６が無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ２５、Ｒ２６のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基および−ＣＯＯＡｌｋからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。該Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。前記−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ２５、Ｒ２６が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ２５、Ｒ２６がそれらが結合する窒素原子とともに形成してもよい５〜７員複素環にさらに含まれていてもよいＮまたはＯの数としては、例えば、０〜２個、好ましくは、０〜１個である。該複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、［１，４］ジアゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，２］ジアゼパン、モルホリン、［１，３］オキサジナン、［１，２］オキサジナン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、［１，４］オキサゼパン、［１，３］オキサゼパン、［１，２］オキサゼパンなどが挙げられ、好ましくは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンである。
該複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。前記Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルである。該複素環の置換基の数は、０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｒ２５、Ｒ２６がそれらが結合する窒素原子とともに無置換の複素環を形成することを意味する。また、該複素環の置換基の位置は特に限定はされないが、該複素環にさらにＮが含まれている場合には、Ｎが置換されていることが好ましい。
Ｘ１０、Ｘ１１のＣ１−６アルキレン基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンである。
前記Ｃ１−６アルキレン基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、例えば、０〜３個、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｘ１０、Ｘ１１が無置換のＣ１−６アルキレン基であることを意味する。
前記Ｃ１−６アルキレン基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、例えば、０〜３個、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｘ１０、Ｘ１１が無置換のＣ１−６アルキレン基であることを意味する。
Ｒ２７、Ｒ２８のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該Ｃ６−１４アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシ、メチレンジオキシであり、より好ましくは、メトキシである。また、置換基の数は、好ましくは、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ２７、Ｒ２８が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｒ２７、Ｒ２８のＣ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられ、好ましくは、メチルチオである。
該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよく、前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、置換基の数は０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基が０個とは、Ｒ２７、Ｒ２８が無置換のアルキルチオ基であることを意味する。
該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよく、前記Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、置換基の数は０〜３個が例示されるが、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基が０個とは、Ｒ２７、Ｒ２８が無置換のアルキルチオ基であることを意味する。
Ｗ１のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｗ１のＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。置換基である該アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また置換基の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が挙げられ、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個であるとは、Ｗ１が無置換のＣ６−１４アリール基であることを意味する。
Ｗ１のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。また、Ｃ１−６アルキル部分としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルである。
好適な実施形態では、Ｒ２０は、その分子内に、１個以上のＣ１−６アルコキシ基、好ましくは、エトキシを含む。
本発明において、式（Ｘ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の好適な具体例としては、
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；および
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
ならびにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；および
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
ならびにこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
なお、式（Ｘ）中の二重結合部において立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在するが、特にことわりのない限りいずれの異性体とも本発明に包含される。
上記の式（Ｉ）または（Ｘ）で表されるベンゾフラン誘導体（これらをまとめて、ベンゾフラン誘導体ともいう）は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。ベンゾフラン誘導体が、塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
また、ベンゾフラン誘導体がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩など）を形成することができる。
また、ベンゾフラン誘導体がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩など）を形成することができる。
本発明のベンゾフラン誘導体は、プロドラッグとして用いてもよく、このようなプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で、酵素や胃酸等による反応によって、本発明のベンゾフラン誘導体に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明のベンゾフラン誘導体に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして本発明のベンゾフラン誘導体に変化する化合物をいう。
本発明のベンゾフラン誘導体のプロドラッグとしては、ベンゾフラン誘導体のアミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；ベンゾフラン誘導体の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；ベンゾフラン誘導体のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって本発明のベンゾフラン誘導体から製造することができる。また、本発明のベンゾフラン誘導体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明のベンゾフラン誘導体に変化するものであってもよい。
本発明のベンゾフラン誘導体のプロドラッグとしては、ベンゾフラン誘導体のアミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；ベンゾフラン誘導体の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；ベンゾフラン誘導体のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、ベンゾフラン誘導体のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって本発明のベンゾフラン誘導体から製造することができる。また、本発明のベンゾフラン誘導体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明のベンゾフラン誘導体に変化するものであってもよい。
式（Ｉ）で表される化合物（ベンゾフラン誘導体（Ｉ）または化合物（Ｉ）ともいう）およびその医薬上許容される塩は、以下に示す式（ＩＩ）を有する化合物（化合物（ＩＩ））等から、以下の製法のいずれか、あるいはこれらに準じた方法を用いることにより製造することができる（ＷＯ２００４／１０６３１７もまた参照のこと）。
（製法１）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｚｃはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。〕
製法１は、式（ＩＩ）中、Ｚｃがハロゲン原子である式（ＩＩａ）を有する化合物（化合物（ＩＩａ））と、式（ＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩ））とを反応させ、式（Ｉ）中、ＺがＺａであり、Ｘ３が結合手である式（Ｉａ）を有する化合物（化合物（Ｉａ））を製造する方法である。
本製法は一般にヘック反応（オーガニックリアクションズ、第２７巻、３４５ページ、１９８２年）で例示される反応に付すことによって行われる。反応は通常、溶媒中、パラジウム触媒存在下にて行われる。
製法１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法１における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法１におけるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムゼオライト、パラジウムシリカ、酸化パラジウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常０．００１−０．５モル、好ましくは、０．００１−０．１モルである。
製法１において、触媒活性を維持する目的でホスフィン配位子を添加することもでき、ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン配位子の使用量はパラジウム触媒１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から２４時間である。また、必要に応じて封管を使用し、閉鎖系にて反応させる場合もある。
本製法は一般にヘック反応（オーガニックリアクションズ、第２７巻、３４５ページ、１９８２年）で例示される反応に付すことによって行われる。反応は通常、溶媒中、パラジウム触媒存在下にて行われる。
製法１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法１における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法１におけるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムゼオライト、パラジウムシリカ、酸化パラジウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常０．００１−０．５モル、好ましくは、０．００１−０．１モルである。
製法１において、触媒活性を維持する目的でホスフィン配位子を添加することもでき、ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン配位子の使用量はパラジウム触媒１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から２４時間である。また、必要に応じて封管を使用し、閉鎖系にて反応させる場合もある。
なお、化合物（ＩＩａ）は以下のいずれかの方法により製造することができる。
（製法ａ−１）
｛式中、Ｒ２、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｒ１はＣ１−６アルキル基〔該アルキル基はハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕を、Ｙ４およびＺｃはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。｝
製法ａ−１は、式（ＩＶａ−１）を有する化合物（化合物（ＩＶａ−１））と、式（Ｖ−１）を有する化合物（化合物（Ｖ−１））とを反応させ、式（ＩＩａ）中のＸ１が酸素原子である式（ＩＩａ−１）を有する化合物（化合物（ＩＩａ−１））を製造する方法である。製法ａ−１の反応は通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。
製法ａ−１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法ａ−１において使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法ａ−１における化合物（Ｖ−１）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＶａ−１）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法ａ−１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
製法ａ−１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法ａ−１において使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法ａ−１における化合物（Ｖ−１）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＶａ−１）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法ａ−１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
（製法ａ−２）
｛式中、Ｒ２、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｒ１はＣ６−１４アリール基（該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基はハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基はＣ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕を、Ｙ５およびＺｃはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。｝
製法ａ−２は、式（ＩＶａ−２）を有する化合物（化合物（ＩＶａ−２））と、式（Ｖ−２）を有する化合物（化合物（Ｖ−２））とを反応させ、式（ＩＩａ）中、Ｘ１が
である式（ＩＩａ−２）を有する化合物（化合物（ＩＩａ−２））を製造する方法である。
製法ａ−２においては、まず化合物（Ｖ−２’）から常法により酸ハライドである化合物（Ｖ−２）を製造する。酸ハライドの調製に用いられる試薬としては特に限定はなく、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどが挙げられる。該試薬の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｖ−２’）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。酸ハライド調製のための反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬によって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から１２時間である。過剰の試薬は留去等によって除去される。
次に化合物（Ｖ−２）と化合物（ＩＶａ−２）とを反応させる。該反応は通常、溶媒中行われる。該反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
該反応における化合物（Ｖ−２）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＶａ−２）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。 該反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
製法ａ−２においては、まず化合物（Ｖ−２’）から常法により酸ハライドである化合物（Ｖ−２）を製造する。酸ハライドの調製に用いられる試薬としては特に限定はなく、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどが挙げられる。該試薬の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｖ−２’）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。酸ハライド調製のための反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬によって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から１２時間である。過剰の試薬は留去等によって除去される。
次に化合物（Ｖ−２）と化合物（ＩＶａ−２）とを反応させる。該反応は通常、溶媒中行われる。該反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
該反応における化合物（Ｖ−２）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＶａ−２）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。 該反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＶａ−１）は製法ｂに示す方法により製造することができる。
（製法ｂ）
｛式中、Ｒ２、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｚｃはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。｝
製法ｂにおいては化合物（ＶＩａ−１）のベンゾフラン環の置換可能な位置を、自体公知の方法でハロゲン化することにより、化合物（ＩＶａ−１）を製造できる。
化合物（ＩＶａ−２）も製法ｂに準じて製造することができる。
化合物（ＩＶａ−２）も製法ｂに準じて製造することができる。
（製法２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基等を示す。）
製法２は、式（ＩＩ）中、Ｚｃが
である式（ＩＩａ−３）を有する化合物（化合物（ＩＩａ−３））と、式（ＶＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩ））とを反応させ、式（Ｉ）中、ＺがＺａである式（Ｉａ−２）を有する化合物（化合物（Ｉａ−２））を製造する方法である。
本製法は一般にウィティヒ−ホーナー−エモンズ反応（ケミストリーレビュー、第７４巻、８７ページ、１９７４年）で例示される反応に付すことによって行われ得る。反応は通常、溶媒中にて行われる。
製法２において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法２における化合物（ＶＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ−３）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法２における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＩａ−３）は（製法１）中の（製法ａ−１）または（製法ａ−２）に準じて製造することができる。
本製法は一般にウィティヒ−ホーナー−エモンズ反応（ケミストリーレビュー、第７４巻、８７ページ、１９７４年）で例示される反応に付すことによって行われ得る。反応は通常、溶媒中にて行われる。
製法２において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法２における化合物（ＶＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ−３）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
製法２における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＩａ−３）は（製法１）中の（製法ａ−１）または（製法ａ−２）に準じて製造することができる。
（製法３）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｙ６はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。〕
製法３は、式（ＩＩ）中、Ｚｃが−Ｘ６−ＮＨ２である式（ＩＩｂ）を有する化合物（化合物（ＩＩｂ））と、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩＩ））とを反応させ、式（Ｉ）中、ＺがＺｂである式（Ｉｂ−１）を有する化合物（化合物（Ｉｂ−１））を製造する方法である。
製法３においては、まず化合物（ＶＩＩＩ’）から常法により酸ハライドである化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。酸ハライドの調製に用いられる試薬としては特に限定はなく、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどが挙げられる。該試薬の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＶＩＩＩ’）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。酸ハライド調製のための反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬によって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から１２時間である。過剰の試薬は留去等によって除去される。
次に化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＩｂ）とを反応させる。該反応は通常、溶媒中行われる。該反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
該反応における化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
該反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＩｂ）は（製法１）中の（製法ａ−１）または（製法ａ−２）に準じて製造することができる。
製法３は、式（ＩＩ）中、Ｚｃが−Ｘ６−ＮＨ２である式（ＩＩｂ）を有する化合物（化合物（ＩＩｂ））と、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩＩ））とを反応させ、式（Ｉ）中、ＺがＺｂである式（Ｉｂ−１）を有する化合物（化合物（Ｉｂ−１））を製造する方法である。
製法３においては、まず化合物（ＶＩＩＩ’）から常法により酸ハライドである化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。酸ハライドの調製に用いられる試薬としては特に限定はなく、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リンなどが挙げられる。該試薬の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＶＩＩＩ’）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。酸ハライド調製のための反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬によって異なるが、通常−３０〜１５０℃で、３０分から１２時間である。過剰の試薬は留去等によって除去される。
次に化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＩｂ）とを反応させる。該反応は通常、溶媒中行われる。該反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
該反応における化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩｂ）１モルに対して、通常、１−５モル、好ましくは、１−３モルである。
該反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常−３０〜１５０℃、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＩｂ）は（製法１）中の（製法ａ−１）または（製法ａ−２）に準じて製造することができる。
（製法４）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２は上記で定義した通りであり、Ｙ５は製法３で定義した通りである。〕
製法４は、まず製法３に準じた方法で、化合物（ＩＩｂ）と、式（ＶＩＩＩ−２）を有する化合物（化合物（ＶＩＩＩ−２））とを反応させ、式（Ｉｂ−２）を有する化合物（化合物（Ｉｂ−２））を得、さらに化合物（Ｉｂ−２）を加水分解して式（Ｉｂ−３）を有する化合物（化合物（Ｉｂ−３））を製造する方法である。
製法４の加水分解反応においては、化合物（Ｉｂ−２）を溶媒中、塩基存在下で反応させる。
製法４の加水分解反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法４の加水分解反応に用いられる塩基としては、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法４の加水分解反応に用いられる塩基の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉｂ−２）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。
製法４の加水分解反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
製法４の加水分解反応においては、化合物（Ｉｂ−２）を溶媒中、塩基存在下で反応させる。
製法４の加水分解反応に用いられる溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法４の加水分解反応に用いられる塩基としては、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法４の加水分解反応に用いられる塩基の使用量は、特に限定はなく、化合物（Ｉｂ−２）１モルに対して、通常、１−３０モル、好ましくは、１−１５モルである。
製法４の加水分解反応における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
式（Ｘ）で表される化合物（ベンゾフラン誘導体（Ｘ）または化合物（Ｘ）ともいう）およびその医薬上許容される塩は、以下の製法、あるいはこれらに準じた方法を用いることにより製造することができる。
（製法Ａ）
（式中、Ｒ２０は、−ＣＨ＝ＣＲ２１−Ｒ２２を示し、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｗ１は、上記で定義したとおりである）
製法Ａは、式（ＸＩＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩＩ））から、式（ＸＩ）で表される化合物（化合物（ＸＩ））を得、次いで、化合物（ＸＩ）と、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（化合物ＸＩＩＩ）とを反応させて、式（Ｘ）で表される化合物（化合物（Ｘ））を製造する方法である。
（化合物（ＸＩＩ）からの化合物（ＸＩ）の合成）
初めに、化合物（ＸＩＩ）を、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下、無水溶媒中、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、またはＣＯＣｌ２等の試薬を用いて閉環反応に供する。
初めに、化合物（ＸＩＩ）を、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下、無水溶媒中、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、またはＣＯＣｌ２等の試薬を用いて閉環反応に供する。
閉環反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
閉環反応に用いられる試薬の使用量は、特に限定はなく、例えば、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常、２〜１０モル、好ましくは、２〜５モルである。
閉環反応における、反応温度、反応時間などは、用いられる試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−１０℃〜１５０℃、３時間〜４８時間である。
次いで、得られた生成物を、溶媒中、トリエチルアミン、または水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で処理することにより、化合物（ＸＩ）が得られる。
この反応に用いられる溶媒は、水、あるいは水とクロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、または酢酸等との混合溶媒などが挙げられる。
この反応に用いられる塩基の使用量は、特に限定はなく、例えば、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して、通常、２〜１０モル、好ましくは、２〜５モルである。
この反応における、反応温度、反応時間などは、用いられる試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、１０℃〜３０℃、１５分〜２時間である。
（化合物（ＸＩ）からの化合物（Ｘ）の合成）
化合物（Ｘ）の合成は、通常、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下、無水溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを反応させることにより行われる。
化合物（Ｘ）の合成は、通常、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴンなど）雰囲気下、無水溶媒中、塩基の存在下で化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ）とを反応させることにより行われる。
この反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびこれらの混合溶媒などが挙げられる。
この反応に用いられる塩基としては、例えば、ＮａＨ、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等などが挙げられる。
この反応に用いられる塩基の使用量は、特に限定はなく、例えば、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
この反応に用いられる化合物（ＸＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、例えば、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
この反応における、反応温度、反応時間などは、用いられる試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−１０℃〜１５０℃、１時間〜２４時間である。
上記製法で得られたベンゾフラン誘導体は、常法により単離することができ、必要に応じて常法、例えば、再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
ベンゾフラン誘導体は、自体既知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明のベンゾフラン誘導体またはその医薬上許容される塩を含有してなる組成物は、さらに、添加剤などを配合することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用または注射剤、坐剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
ベンゾフラン誘導体またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、骨粗鬆症に罹患した成人に対して経口投与する場合、１回量として、１〜５００ｍｇ程度を１日１〜３回程度与える。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用または注射剤、坐剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
ベンゾフラン誘導体またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、骨粗鬆症に罹患した成人に対して経口投与する場合、１回量として、１〜５００ｍｇ程度を１日１〜３回程度与える。
本発明の組成物は、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、マウス、ハムスターなど）に対して、優れた骨吸収抑制作用、骨代謝調整、軟骨再生作用などを示し、骨代謝疾患（例えば、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病（Paget’s disease）、ベヒテレフ病（Bechterew's disease）、高カルシウム血症など）の予防または治療に有用である。
次に実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１〜６の化合物は、ＷＯ２００４／１０６３１７に従って合成した。
（実施例１）
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド
融点 ２６３．３〜２６５．３℃
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド
融点 ２６３．３〜２６５．３℃
（実施例２）
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２６１．５〜２６２．８℃
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２６１．５〜２６２．８℃
（実施例３）
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２２３〜２２９℃
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２２３〜２２９℃
（実施例４）
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２０４〜２０６℃
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド
融点 ２０４〜２０６℃
（実施例５）
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール
融点 １０５．８〜１０６．５℃
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール
融点 １０５．８〜１０６．５℃
（実施例６）
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
融点 ２０３．５〜２０５．０℃
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン
融点 ２０３．５〜２０５．０℃
（実施例７）
［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−アセトアルデヒド
［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−アセトアルデヒド
乾燥ＤＭＦ ２ｍｌを三顕フラスコに入れ、窒素置換後、ＰＯＣｌ３ １．２ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＤＭＦ４０ｍｌに溶解した原料２．５ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、２０時間室温で攪拌した。ＴＬＣにより、原料が消失したので反応を終了した。固体が析出したので吸引ろ過し、固体を取り出した。この固体を２５０ｍｌの水に溶解し、クロロホルム８０ｍｌとトリエチルアミン １．８２ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）の混合液に滴下したのち２５分攪拌し、反応を終了させた。反応液をクロロホルム抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒留去した。得られた固体を酢酸エチルとクロロホルムで再結晶して、標題化合物を、黄色結晶（０．３４ｇ）として得た（収率４１．４％）。
m.p. 214.2-217.7℃
Rf=0.78(CHCl3：AcOEt=20:1)
1H-NMR(400MHz:CDCl3)δ：5.72(1H, d, J=8.1Hz, CHCHO),6.79(1H, d, J=16.2Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl ),7.43-7.45(3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.45(1H, d, J=8.5Hz, Bf7-H), 7.59-7.62(2H, m,phenyl-2,6-H), 7.63(1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz, Bf6-H), 7.77(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 8.05(1H, d, J=2.1Hz, Bf4-H), 10.3(1H, d, J=8.1Hz,-CHCHO)
13C-NMR(500MHz:CDCl3)δ：98.66, 114.09, 118.02,118.09, 123.58, 124.20, 128.16, 129.16, 130.70, 132.20, 132.41, 134.46, 137.96,142.48, 153.07, 155.79, 156.92, 185.84
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%) 393(M+,100), 364(53.46),103(42.21), 77(40.32)
Analysis(Found: C,60.74; H,2.88;N,3.54.C20H12BrNO3requires C,60.93;H,3.07; N,3.55.)
Rf=0.78(CHCl3：AcOEt=20:1)
1H-NMR(400MHz:CDCl3)δ：5.72(1H, d, J=8.1Hz, CHCHO),6.79(1H, d, J=16.2Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl ),7.43-7.45(3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.45(1H, d, J=8.5Hz, Bf7-H), 7.59-7.62(2H, m,phenyl-2,6-H), 7.63(1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz, Bf6-H), 7.77(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 8.05(1H, d, J=2.1Hz, Bf4-H), 10.3(1H, d, J=8.1Hz,-CHCHO)
13C-NMR(500MHz:CDCl3)δ：98.66, 114.09, 118.02,118.09, 123.58, 124.20, 128.16, 129.16, 130.70, 132.20, 132.41, 134.46, 137.96,142.48, 153.07, 155.79, 156.92, 185.84
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%) 393(M+,100), 364(53.46),103(42.21), 77(40.32)
Analysis(Found: C,60.74; H,2.88;N,3.54.C20H12BrNO3requires C,60.93;H,3.07; N,3.55.)
実施例７に準じて、実施例８の化合物を合成した。
（実施例８）
［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−アセトアルデヒド
［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−アセトアルデヒド
Rf=0.58(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.208.6-210.5℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHZ)δ:2.04(3H, dd, J=7.0Hz, 1.5Hz, -CH=CHCH 3),
5.67(1H, d, J=8.1Hz, CHCHO),6.20(1H, dq, J=15.6Hz, 1.8Hz, -CH=CHCH3),
7.09(1H, qd, J=15.5Hz, 7.0Hz, -CH=CHCH3), 7.44(1H, d, J=8.8Hz,Bf7-H),
7.61(1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz, Bf6-H), 8.01(1H,d, J=2.2Hz, Bf4-H), 10.2(1H, d, J=8.1Hz, -CHCHO)
13C-NMR(400MHz:CDCl3)δ：98.50, 114.04, 117.92,122.67, 123.56, 124.23, 132.10, 132.20, 137.89, 142.71, 153.06, 155.72, 156.28,185.86
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%) 331(M+, 100),316(26.23),302(35.28)
Analysis(Found: C,53.97; H,2.89;N,4.27. C15H10BrNO3 requires C,54.24;
H,3.03; N,4.22.)
m.p.208.6-210.5℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHZ)δ:2.04(3H, dd, J=7.0Hz, 1.5Hz, -CH=CHCH 3),
5.67(1H, d, J=8.1Hz, CHCHO),6.20(1H, dq, J=15.6Hz, 1.8Hz, -CH=CHCH3),
7.09(1H, qd, J=15.5Hz, 7.0Hz, -CH=CHCH3), 7.44(1H, d, J=8.8Hz,Bf7-H),
7.61(1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz, Bf6-H), 8.01(1H,d, J=2.2Hz, Bf4-H), 10.2(1H, d, J=8.1Hz, -CHCHO)
13C-NMR(400MHz:CDCl3)δ：98.50, 114.04, 117.92,122.67, 123.56, 124.23, 132.10, 132.20, 137.89, 142.71, 153.06, 155.72, 156.28,185.86
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%) 331(M+, 100),316(26.23),302(35.28)
Analysis(Found: C,53.97; H,2.89;N,4.27. C15H10BrNO3 requires C,54.24;
H,3.03; N,4.22.)
（実施例９）
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル
エチルジエチルホスホノアセテート ０．３ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、窒素置換後、ＮａＨ ０．０７６ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を加え、乾燥ＴＨＦに溶解した実施例７の化合物 ０．５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間半２７℃で攪拌した。溶媒留去後、クロロホルム、飽和塩化アンモニウムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭処理後、溶媒留去し酢酸エチルと少量のヘキサンで再結晶して、標題化合物（０．４２ｇ）を得た（収率７１．３％）。
Ｒf =0.77（CHCl3:AcOEt=10:1）
m.p. 198.7- 200.3℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :1.35 (3H, t,J=7.3Hz,-OCH2CH3), 4.26 (2H,ｑ, J=7.0Hz, -OCH2CH3), 5.84(1H, dd, J=11.7Hz,0.7Hz, =CHCH=CHCOOCH2CH3 ), 5.96 (1H ,dd, J=15.4Hz,0.7Hz,＝CHCH=CHCOOCH2CH3), 6.73 (1H, d, J=16.1Hz,-CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl), 7.36(1H, d, J=8.8Hz, Bf-7H), 7.39-7.45 (3H, m,phenyl-3,4,5-H), 7.51 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz, Bf6-H), 7.59-7.62 (2H, m,phenyl-2,6-H), 7.72(1H, d, J=16.2 Hz, -CH=CH-phenyl, -CH=CH-pheny), 7.89 (1H, dd,J=15.4Hz, 12.1Hz, =CHCH=CHCOOCH2CH3), 7.94 (1H, d, J=1.9 Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%)463(M+,100),434(3.89),418(10.43),390(45.69),103(22.32),77(14.73)
Analysis (Found: C, 62.03; H, 3.71; N,2.90. C24H18BrNO4 requires C, 62.08; H, 3.91;N, 3.02)
m.p. 198.7- 200.3℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :1.35 (3H, t,J=7.3Hz,-OCH2CH3), 4.26 (2H,ｑ, J=7.0Hz, -OCH2CH3), 5.84(1H, dd, J=11.7Hz,0.7Hz, =CHCH=CHCOOCH2CH3 ), 5.96 (1H ,dd, J=15.4Hz,0.7Hz,＝CHCH=CHCOOCH2CH3), 6.73 (1H, d, J=16.1Hz,-CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl), 7.36(1H, d, J=8.8Hz, Bf-7H), 7.39-7.45 (3H, m,phenyl-3,4,5-H), 7.51 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz, Bf6-H), 7.59-7.62 (2H, m,phenyl-2,6-H), 7.72(1H, d, J=16.2 Hz, -CH=CH-phenyl, -CH=CH-pheny), 7.89 (1H, dd,J=15.4Hz, 12.1Hz, =CHCH=CHCOOCH2CH3), 7.94 (1H, d, J=1.9 Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%)463(M+,100),434(3.89),418(10.43),390(45.69),103(22.32),77(14.73)
Analysis (Found: C, 62.03; H, 3.71; N,2.90. C24H18BrNO4 requires C, 62.08; H, 3.91;N, 3.02)
（実施例１０)
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル
ジエチル−４−クロロベンジルホスホネート ０．６４ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、氷冷した。窒素置換後、ＮａＨ ０．１４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦに溶解した実施例７の化合物 ０．８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。クロロホルム、飽和塩化アンモニウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭処理後、溶媒留去し、カラム精製（ヘキサン：酢酸エチル＝７：２）し、得られた固体をヘキサンと酢酸エチルで再結晶して、標題化合物（０．１０８ｇ）を得た（収率６．７％）。
Rf=0.77（CHCl3:AcOEt=7:3）
m.p. 194.4- 196.4℃
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ :1.31 (6H, t,J=7.3Hz,-OCH2CH 3 ×2), 4.07-4.18(4H,ｍ, OCH 2CH3×2), 5.68(1H, dd, J=11.9Hz,2.3Hz, =CHCH=(4-chlorophenyl)(PO(OC2H5)2)), 6.76(1H, d, J=16.4Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl),7.32(2H,d, J=8.7Hz, 4-chlorophenyl -2,6-H or -3,5-H), 7.33(1H, m, Bf7-H), 7.40-7.45(5H,m, -CH=CH-phenyl-3,4,5-H, 4-chlorophenyl -2,6-H or -3,5-H), 7.49(1H, dd,J=8.7Hz, 2.3Hz, Bf-6H), 7.78 (1H, d, J=16.1Hz, CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl),7.62-7.64 (2H, m, -CH=CH-phenyl-2,6-H), 7.78(1H, d, J=16.0Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 7.89 (1H, dd, J=21.6Hz, 11.9Hz, =CHCH=C(4-chlorophenyl)(PO(OC2H5)2)), 7.94 (1H, d,J=1.8 Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%) 639(M++2, 100), 637(M+, 72.86), 500(37.73),103(9.95), 77(3.61)
m.p. 194.4- 196.4℃
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ :1.31 (6H, t,J=7.3Hz,-OCH2CH 3 ×2), 4.07-4.18(4H,ｍ, OCH 2CH3×2), 5.68(1H, dd, J=11.9Hz,2.3Hz, =CHCH=(4-chlorophenyl)(PO(OC2H5)2)), 6.76(1H, d, J=16.4Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl),7.32(2H,d, J=8.7Hz, 4-chlorophenyl -2,6-H or -3,5-H), 7.33(1H, m, Bf7-H), 7.40-7.45(5H,m, -CH=CH-phenyl-3,4,5-H, 4-chlorophenyl -2,6-H or -3,5-H), 7.49(1H, dd,J=8.7Hz, 2.3Hz, Bf-6H), 7.78 (1H, d, J=16.1Hz, CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl),7.62-7.64 (2H, m, -CH=CH-phenyl-2,6-H), 7.78(1H, d, J=16.0Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 7.89 (1H, dd, J=21.6Hz, 11.9Hz, =CHCH=C(4-chlorophenyl)(PO(OC2H5)2)), 7.94 (1H, d,J=1.8 Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%) 639(M++2, 100), 637(M+, 72.86), 500(37.73),103(9.95), 77(3.61)
実施例９および１０に準じて、実施例１１〜１３の化合物を合成した。
（実施例１１)
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミド
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミド
Rf=0.61（CHCl3:AcOEt=5:2）
m.p. 189.9-190.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ :1.23(6H, t, J=8.0Hz,-N(CH2CH 3)2),3.48(4H, m,
-N(CH 2CH3)2), 5.88(1H, dd,J=12.6Hz,0.7Hz, CHCHO), 6.37(1H, dd, J=14.6Hz, 0.7Hz, =CHCH=CHCON(CH2CH3)2), 6.71(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 7.33(1H, d, J=8.8Hz, Bf-7H)7.37-7.43(3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.48(1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz, Bf6-H)
7.60-7.63(2H, m, phenyl-2,6-H),7.74(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl) 7.93(1H, d, J=2.2Hz, Bf4-H), 7.95(1H, dd,J=14.6Hz, 12.1Hz, -CHCH=CHCONH-)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%)490(M+,76.46), 418(87.49), 391(100), 103(19.29), 77(10.96)
HREIMS m/z 490.0894(calcd for C26H23O3N2Br,490.0896)
m.p. 189.9-190.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ :1.23(6H, t, J=8.0Hz,-N(CH2CH 3)2),3.48(4H, m,
-N(CH 2CH3)2), 5.88(1H, dd,J=12.6Hz,0.7Hz, CHCHO), 6.37(1H, dd, J=14.6Hz, 0.7Hz, =CHCH=CHCON(CH2CH3)2), 6.71(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 7.33(1H, d, J=8.8Hz, Bf-7H)7.37-7.43(3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.48(1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz, Bf6-H)
7.60-7.63(2H, m, phenyl-2,6-H),7.74(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl) 7.93(1H, d, J=2.2Hz, Bf4-H), 7.95(1H, dd,J=14.6Hz, 12.1Hz, -CHCH=CHCONH-)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.%)490(M+,76.46), 418(87.49), 391(100), 103(19.29), 77(10.96)
HREIMS m/z 490.0894(calcd for C26H23O3N2Br,490.0896)
（実施例１２)
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
Rf=0.53(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.247.1-248.5℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHZ)δ:2.85 (２H, t, J=7.0Hz, NH-CH2-CH 2-), 3.64 (２H, q,J=7.0Hz, -NH-CH 2 -CH2-),3.87(３H, s , -OCH3),3.88(３H, s, -OCH3), 5.51(H, t, J=5.9Hz, NH), 5.79(1H, d,Ｊ=12.1Hz, =CH-CH=CH-CONH-),5.85(1H, d, J=15.1Hz, =CH-CH=CH-CONH-), 6.73(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 6.76(1H, d , J=8.8Hz, -CH2CH2-phenyl-6-H),6.78(1H, s , -CH2CH2-phenyl-2-H), 6.83(1H, d,J=7.7Hz, -CH2CH2-phenyl-5-H), 7.34(H, d,J=8.8Hz,,Bf7-H), 7.38-7.44(3H, m, -CH=CH-phenyl3,4,5-H), 7.49(1H, dd,J=8.8Hz, 2.2Hz,,Bf6-H), 7.61-7.63(2H, m, -CH=CH-phenyl2,6-H), 7.74(H, d,J=16.1Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl), 7.88(1H, q, J=15.0Hz,14.7Hz, =CH-CH=CH-CONH-),7.94(1H, d, J=1.8Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):598(M+，12.82),447(7.77), 418(11.91), 390(4.58), 103(12.58)
Analysis(Found: C,63.95; H,4.39;N,4.65. C32H27BrN2O5 requiresC,64.21;
H,4.52; N,4.68.)
m.p.247.1-248.5℃
1H-NMR(CDCl3, 400MHZ)δ:2.85 (２H, t, J=7.0Hz, NH-CH2-CH 2-), 3.64 (２H, q,J=7.0Hz, -NH-CH 2 -CH2-),3.87(３H, s , -OCH3),3.88(３H, s, -OCH3), 5.51(H, t, J=5.9Hz, NH), 5.79(1H, d,Ｊ=12.1Hz, =CH-CH=CH-CONH-),5.85(1H, d, J=15.1Hz, =CH-CH=CH-CONH-), 6.73(1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl), 6.76(1H, d , J=8.8Hz, -CH2CH2-phenyl-6-H),6.78(1H, s , -CH2CH2-phenyl-2-H), 6.83(1H, d,J=7.7Hz, -CH2CH2-phenyl-5-H), 7.34(H, d,J=8.8Hz,,Bf7-H), 7.38-7.44(3H, m, -CH=CH-phenyl3,4,5-H), 7.49(1H, dd,J=8.8Hz, 2.2Hz,,Bf6-H), 7.61-7.63(2H, m, -CH=CH-phenyl2,6-H), 7.74(H, d,J=16.1Hz, -CH=CH-phenyl or -CH=CH-phenyl), 7.88(1H, q, J=15.0Hz,14.7Hz, =CH-CH=CH-CONH-),7.94(1H, d, J=1.8Hz, Bf4-H)
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):598(M+，12.82),447(7.77), 418(11.91), 390(4.58), 103(12.58)
Analysis(Found: C,63.95; H,4.39;N,4.65. C32H27BrN2O5 requiresC,64.21;
H,4.52; N,4.68.)
（実施例１３)
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン−１−オン
４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−モルホリン−４−イル−ブタ−２−エン−１−オン
Rf =0.43（CHCl3:AcOEt=5:2）
m.p. 221.5-223.6℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.72-3.73(8H, m, morpholine-H), 4.37 ( 1H, dd, J=12.1Hz, 8.0Hz, ＝CHCH:CHCO-morpholine ), 6.37 (1H ,d, J=14.2Hz,＝CHCH:CHCO-morpholine ), 6.73 (1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor
-CH=CH-phenyl ), 7.36(1H, d,J=8.8Hz, Bf-7H), 7.38-7.44 (3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.50 (1H, dd, J=8.7Hz,2.2Hz, Bf6-H), 7.60-7.63 (2H, m, phenyl-2,6-H), 7.74(1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl ), 7.95 (1H, d,J=1.9 Hz, Bf4-H), 7.97 (1H, dd, J=14.6Hz, 11.2Hz, =CHCH=CHCO-morpholine)
EIMS (70eV) m/z (rel.int.,%) 506(M+, 86.26), 420(100),418(97.07), 390(27.70), 103(16.67)
Analysis (Found: C, 61.68; H, 4.11; N,5.42. C24H18BrNO4 requires C, 61.79; H, 4.19;N, 5.54)
m.p. 221.5-223.6℃
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.72-3.73(8H, m, morpholine-H), 4.37 ( 1H, dd, J=12.1Hz, 8.0Hz, ＝CHCH:CHCO-morpholine ), 6.37 (1H ,d, J=14.2Hz,＝CHCH:CHCO-morpholine ), 6.73 (1H, d, J=16.1Hz, -CH=CH-phenylor
-CH=CH-phenyl ), 7.36(1H, d,J=8.8Hz, Bf-7H), 7.38-7.44 (3H, m, phenyl-3,4,5-H), 7.50 (1H, dd, J=8.7Hz,2.2Hz, Bf6-H), 7.60-7.63 (2H, m, phenyl-2,6-H), 7.74(1H, d, J=16.1 Hz, -CH=CH-phenylor -CH=CH-phenyl ), 7.95 (1H, d,J=1.9 Hz, Bf4-H), 7.97 (1H, dd, J=14.6Hz, 11.2Hz, =CHCH=CHCO-morpholine)
EIMS (70eV) m/z (rel.int.,%) 506(M+, 86.26), 420(100),418(97.07), 390(27.70), 103(16.67)
Analysis (Found: C, 61.68; H, 4.11; N,5.42. C24H18BrNO4 requires C, 61.79; H, 4.19;N, 5.54)
（試験例１)
マウス頭蓋骨由来骨芽細胞様細胞とマウス下肢の長幹骨より調製した骨髄細胞との共培養により得られた破骨細胞様細胞を用い、骨吸収能評価法としてPit assay法を用いて、実施例１、２、３、４、５、６、９、１０の化合物の破骨細胞の骨吸収に対する影響を検討した。
マウス頭蓋骨由来骨芽細胞様細胞とマウス下肢の長幹骨より調製した骨髄細胞との共培養により得られた破骨細胞様細胞を用い、骨吸収能評価法としてPit assay法を用いて、実施例１、２、３、４、５、６、９、１０の化合物の破骨細胞の骨吸収に対する影響を検討した。
（胎仔カルバリアからの骨芽細胞の調製）
生後１〜２日のｄｄＹマウス（Shizuoka Laboratories AnimalCenter, Kyoto, Japan）を７０％エタノール溶液に浸け消毒し頭部を切断後、頭頂骨および前頭骨を無菌的に摘出し、付帯した筋肉、血球を可及的に除きＰＢＳにて洗浄した。コラゲナーゼ（細胞分散用、０３４−１０５３３,Wako Pure Chemical industries）５ｍｇを、２．５％トリプシン（Dainippon Pharmaceutical Co.,Osaka, Japan)５０ｍｌに使用直前に無菌的に溶解し、酵素液を調製した。骨片を酵素液１０ｍｌに移し、手で５分間温めながら振とうした（＃１）。＃１の細胞浮遊画分を吸引除去し、新たに酵素液１０ｍｌを加えた。３分間ピペットマンで撹拌し、７分間手で温めながら振とうした。この操作を４回繰り返し、細胞浮遊液を集め（＃２〜５）、遠心分離機（ＬＣ−１００，Tomy,Tokyo, Japan）で、１０００×ｇ，１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、沈渣に１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ, Moregate, Australiaand New Zealand）を含むα−ＭＥＭを加えよく懸濁し、１００ｍｍ細胞培養用マイクロテストプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した。＃２〜５の細胞を、１０％ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ２の条件下、ＣＯ２インキュベーターで培養し、２日おきに培地交換を行った。ｐｒｅｃｏｎｆｌｕｅｎｔになった細胞をＰＢＳで洗い、０．２５％トリプシンを加え細胞懸濁液とした。これを新しいα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、本試験に用いた。
生後１〜２日のｄｄＹマウス（Shizuoka Laboratories AnimalCenter, Kyoto, Japan）を７０％エタノール溶液に浸け消毒し頭部を切断後、頭頂骨および前頭骨を無菌的に摘出し、付帯した筋肉、血球を可及的に除きＰＢＳにて洗浄した。コラゲナーゼ（細胞分散用、０３４−１０５３３,Wako Pure Chemical industries）５ｍｇを、２．５％トリプシン（Dainippon Pharmaceutical Co.,Osaka, Japan)５０ｍｌに使用直前に無菌的に溶解し、酵素液を調製した。骨片を酵素液１０ｍｌに移し、手で５分間温めながら振とうした（＃１）。＃１の細胞浮遊画分を吸引除去し、新たに酵素液１０ｍｌを加えた。３分間ピペットマンで撹拌し、７分間手で温めながら振とうした。この操作を４回繰り返し、細胞浮遊液を集め（＃２〜５）、遠心分離機（ＬＣ−１００，Tomy,Tokyo, Japan）で、１０００×ｇ，１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、沈渣に１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ, Moregate, Australiaand New Zealand）を含むα−ＭＥＭを加えよく懸濁し、１００ｍｍ細胞培養用マイクロテストプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した。＃２〜５の細胞を、１０％ＦＣＳを含むα−ＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ２の条件下、ＣＯ２インキュベーターで培養し、２日おきに培地交換を行った。ｐｒｅｃｏｎｆｌｕｅｎｔになった細胞をＰＢＳで洗い、０．２５％トリプシンを加え細胞懸濁液とした。これを新しいα−ＭＥＭ培地中に懸濁し、本試験に用いた。
（破骨細胞の形成）
ｃｏｌｌａｇｅｎ溶液（cell matrix Type I-A 3.0mg / ml,Nitta Gelatin Inc., Osaka Japan）５ｍｌ、５倍濃度α−ＭＥＭ（Gibco BRL, Paisley, Scotland, UK）１．４ｍｌ、および２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（２．２％ＮａＨＣＯを含有）（ｐＨ７．４）０．７ｍｌを氷冷下で混合し、１００ｍｍディッシュ１枚あたり３ｍｌ加え、ディッシュ全面が覆われるように軽くゆすり、３７℃のＣＯ２インキュベーターにて、３０分間放置して、コラーゲンゲルを作製した。このコラーゲンゲル上に頭蓋骨由来骨芽細胞（１０×１０５ ｃｅｌｌ／１００ｍｍディッシュ）を播種した。ｄｄＹ系雄マウス１０匹（５週齢）（ShizuokaLaboratories Animal Center）を頸椎脱臼により屠殺後、大腿骨と脛骨を摘出し、付帯した筋肉を剥離し氷冷滅菌ＰＢＳ中で保存した。骨の両端を切断し、骨髄細胞を取り出した。遠心分離機（LC-100,Tomy）で、１０００×ｇ、１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、１０％ ＦＣＳを含むα−ＭＥＭを加え懸濁し、コラーゲンゲル上に播種した。３時間後、骨吸収因子であるｃａｒｃｉｔｒｉｏｌ（WakoPure Chemical Industries）を１０ｎＭ、およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２，Ｐ−５６４０,Sigma Chemical Co.）を１μＭ加え、２日ごとに培養液（ｃａｒｃｉｔｒｉｏｌ，ＰＧＥ２添加）を交換しながら、７日間共培養してＰｉｔ ａｓｓａｙに用いた。
ｃｏｌｌａｇｅｎ溶液（cell matrix Type I-A 3.0mg / ml,Nitta Gelatin Inc., Osaka Japan）５ｍｌ、５倍濃度α−ＭＥＭ（Gibco BRL, Paisley, Scotland, UK）１．４ｍｌ、および２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（２．２％ＮａＨＣＯを含有）（ｐＨ７．４）０．７ｍｌを氷冷下で混合し、１００ｍｍディッシュ１枚あたり３ｍｌ加え、ディッシュ全面が覆われるように軽くゆすり、３７℃のＣＯ２インキュベーターにて、３０分間放置して、コラーゲンゲルを作製した。このコラーゲンゲル上に頭蓋骨由来骨芽細胞（１０×１０５ ｃｅｌｌ／１００ｍｍディッシュ）を播種した。ｄｄＹ系雄マウス１０匹（５週齢）（ShizuokaLaboratories Animal Center）を頸椎脱臼により屠殺後、大腿骨と脛骨を摘出し、付帯した筋肉を剥離し氷冷滅菌ＰＢＳ中で保存した。骨の両端を切断し、骨髄細胞を取り出した。遠心分離機（LC-100,Tomy）で、１０００×ｇ、１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、１０％ ＦＣＳを含むα−ＭＥＭを加え懸濁し、コラーゲンゲル上に播種した。３時間後、骨吸収因子であるｃａｒｃｉｔｒｉｏｌ（WakoPure Chemical Industries）を１０ｎＭ、およびプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２，Ｐ−５６４０,Sigma Chemical Co.）を１μＭ加え、２日ごとに培養液（ｃａｒｃｉｔｒｉｏｌ，ＰＧＥ２添加）を交換しながら、７日間共培養してＰｉｔ ａｓｓａｙに用いた。
（Ｐｉｔ ａｓｓａｙ）
コラーゲンゲル上の培地を吸引除去し、ＰＢＳで２回洗浄し、０．２％コラゲナーゼ溶液でコラーゲンゲルを消化した。消化液を遠沈管に移し、１０００×ｇ、１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、１００ｍｍディッシュ１枚あたり ５ｍｌのＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を加えて懸濁した。４８ウェルプレートの１ウェルあたりＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を５００μｌ加え、アルコール滅菌した象牙切片（直径１０ｍｍ、厚さ６４０μｍ）をｗｅｌｌ中に沈め、その上から細胞懸濁液を３００μｌ加えた。３時間培養後、象牙切片を取り出し、薬剤を添加したＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を１ｍｌ入れた２４ウェル細胞培養用マイクロテストプレート（２４ウェルプレート, Falcon）に移し、２日間培養した。２日後、象牙切片を培養液からマイクロチューブに移し、０．０１Ｎ ＮａＯＨを１ｍｌ加え、５分間超音波処理し、象牙切片から細胞を除去した。象牙切片を水洗後、ｐｉｔ染色液（０．１％トルイジンブルーを含有する１％ホウ酸ナトリウム）で染色し、風乾後、生物顕微鏡（ＳＣＢ−１,Nikon Co., Tokyo, Japan）を用いてｐｉｔの数を計数した。
コラーゲンゲル上の培地を吸引除去し、ＰＢＳで２回洗浄し、０．２％コラゲナーゼ溶液でコラーゲンゲルを消化した。消化液を遠沈管に移し、１０００×ｇ、１０分間遠心分離した。上清を吸引除去し、１００ｍｍディッシュ１枚あたり ５ｍｌのＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を加えて懸濁した。４８ウェルプレートの１ウェルあたりＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を５００μｌ加え、アルコール滅菌した象牙切片（直径１０ｍｍ、厚さ６４０μｍ）をｗｅｌｌ中に沈め、その上から細胞懸濁液を３００μｌ加えた。３時間培養後、象牙切片を取り出し、薬剤を添加したＰｉｔ ａｓｓａｙ用α−ＭＥＭ（ｐＨ７．０）を１ｍｌ入れた２４ウェル細胞培養用マイクロテストプレート（２４ウェルプレート, Falcon）に移し、２日間培養した。２日後、象牙切片を培養液からマイクロチューブに移し、０．０１Ｎ ＮａＯＨを１ｍｌ加え、５分間超音波処理し、象牙切片から細胞を除去した。象牙切片を水洗後、ｐｉｔ染色液（０．１％トルイジンブルーを含有する１％ホウ酸ナトリウム）で染色し、風乾後、生物顕微鏡（ＳＣＢ−１,Nikon Co., Tokyo, Japan）を用いてｐｉｔの数を計数した。
全ての値は平均値±標準誤差で表した。群間の差の検定には多重検定法のＴｕｒｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法を用い、危険率５％以下で有意差ありと判定した。
マウス一次培養破骨細胞系に実施例の化合物（１０ｎＭ）を添加した結果を以下の表に示す。なお、ポジティブコントロールとして、エストラジオール（Ｅ２：１０ｎＭ）を用いた。
「ｖｓ ｃｏｎｔｒｏｌ」は、コントロール（Ｅ２を含まないネガティブコントロール）に対する結果を、「ｖｓ Ｅ２」は、Ｅ２に対する結果を表す。
＋＋：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、危険率１％以下で骨吸収抑制効果が見られた。
＋：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果が見られた。
−：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、骨吸収抑制効果が見られなかった。
±：Ｅ２と比較して、ほぼ同程度の骨吸収抑制効果が見られた。
＋＋：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、危険率１％以下で骨吸収抑制効果が見られた。
＋：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果が見られた。
−：ｃｏｎｔｒｏｌまたはＥ２と比較して、骨吸収抑制効果が見られなかった。
±：Ｅ２と比較して、ほぼ同程度の骨吸収抑制効果が見られた。
Ｅ２は、コントロールに対して、危険率１％以下で骨吸収抑制効果を示した。
実施例１、２、３、４、５、６、９、１０の化合物は、コントロールに対して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果を示した。これらの内、実施例１、９、１０の化合物は、コントロールに対して、危険率１％以下で骨吸収抑制効果を示した。
実施例１の化合物は、Ｅ２に対して、ほぼ同程度の骨吸収抑制効果を示し、実施例１０の化合物は、Ｅ２に対して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果を示した。
実施例１、２、３、４、５、６、９、１０の化合物は、コントロールに対して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果を示した。これらの内、実施例１、９、１０の化合物は、コントロールに対して、危険率１％以下で骨吸収抑制効果を示した。
実施例１の化合物は、Ｅ２に対して、ほぼ同程度の骨吸収抑制効果を示し、実施例１０の化合物は、Ｅ２に対して、危険率５％以下で骨吸収抑制効果を示した。
（試験例２)
ＯＶＸラットは、椎体、大腿骨頸部、脛骨近位部などで骨量が減少して、その構造が破壊されて強度が低下し、そして骨代謝が亢進するため、閉経後骨粗鬆症のモデル動物として利用されている。本試験例では、ＯＶＡラットにおける実施例１の化合物の効果を検討した。
ＯＶＸラットは、椎体、大腿骨頸部、脛骨近位部などで骨量が減少して、その構造が破壊されて強度が低下し、そして骨代謝が亢進するため、閉経後骨粗鬆症のモデル動物として利用されている。本試験例では、ＯＶＡラットにおける実施例１の化合物の効果を検討した。
（ＯＶＸ誘発性骨減少症モデルラットの作製）
１１週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（４８匹）を、１ケージあたり２匹ずつ収納し、温度２３℃、湿度５５％、１２時間の明暗サイクルの環境下で、飼料と水を自由摂取させた。一週間の予備飼育後、ラットの体重を秤量し、群間で偏りのないようにＩ〜ＶＩの６つの群（８匹／各群）に分け、Ｉ群に対して偽手術（ｓｈａｍ）を、ＩＩ群〜ＶＩ群に対しては卵巣摘出術（ＯＶＸ）を行った。
１１週齢の雌性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（４８匹）を、１ケージあたり２匹ずつ収納し、温度２３℃、湿度５５％、１２時間の明暗サイクルの環境下で、飼料と水を自由摂取させた。一週間の予備飼育後、ラットの体重を秤量し、群間で偏りのないようにＩ〜ＶＩの６つの群（８匹／各群）に分け、Ｉ群に対して偽手術（ｓｈａｍ）を、ＩＩ群〜ＶＩ群に対しては卵巣摘出術（ＯＶＸ）を行った。
（薬物の調製と皮下投与）
投与する薬剤を、ｓｅｓａｍｅ ｏｉｌ（Wako Pure Chemical Ind.）に懸濁し、表に示すように各群に皮下投与した。投与は、ＯＶＸ術の１週間後から開始し、８週にわたり、週４回、１３〜１５時の間に行った。投与用量は、体重１ｋｇ当たり０．８ｍｌとし、各週の初日に測定した体重に基づいて算出した。
投与する薬剤を、ｓｅｓａｍｅ ｏｉｌ（Wako Pure Chemical Ind.）に懸濁し、表に示すように各群に皮下投与した。投与は、ＯＶＸ術の１週間後から開始し、８週にわたり、週４回、１３〜１５時の間に行った。投与用量は、体重１ｋｇ当たり０．８ｍｌとし、各週の初日に測定した体重に基づいて算出した。
（組織試料の調製）
ラットを、ネンブタール（Abbott, North Chicago, IL）を用いて麻酔した後、頭部を切断し、左右の大腿骨と脛骨を摘出した。両大腿骨は付帯組織を除去後、直ちに力学的強度を測定し、右脛骨は、氷冷した７０％エタノール溶液に一昼夜浸漬後、骨塩量（bonemineral content：ＢＭＣ）および骨密度（bone mineral density：ＢＭＤ）を測定した。左脛骨は、７０％エタノール溶液で固定し、２−プロパノールで脱水後、水溶性メタクリル酸メチル（ＧＭＡ）で重合および包埋した。これを長軸方向に３μｍで薄切後、ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ ｂｌｕｅ染色を施し、封入した。子宮は膣上部から卵巣接合部までを摘出し、氷冷生理食塩水で洗浄し、濾紙上で生理食塩水を除去後、湿重量を測定し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液（Wako Pure Chemical Ind.）で固定した。脱灰後、パラフィンで包埋、薄切し、ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・ｅｏｓｉｎ（ＨＥ）染色を施した。
ラットを、ネンブタール（Abbott, North Chicago, IL）を用いて麻酔した後、頭部を切断し、左右の大腿骨と脛骨を摘出した。両大腿骨は付帯組織を除去後、直ちに力学的強度を測定し、右脛骨は、氷冷した７０％エタノール溶液に一昼夜浸漬後、骨塩量（bonemineral content：ＢＭＣ）および骨密度（bone mineral density：ＢＭＤ）を測定した。左脛骨は、７０％エタノール溶液で固定し、２−プロパノールで脱水後、水溶性メタクリル酸メチル（ＧＭＡ）で重合および包埋した。これを長軸方向に３μｍで薄切後、ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ ｂｌｕｅ染色を施し、封入した。子宮は膣上部から卵巣接合部までを摘出し、氷冷生理食塩水で洗浄し、濾紙上で生理食塩水を除去後、湿重量を測定し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液（Wako Pure Chemical Ind.）で固定した。脱灰後、パラフィンで包埋、薄切し、ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ・ｅｏｓｉｎ（ＨＥ）染色を施した。
（力学的強度試験）
骨の力学的強度の測定には骨強度試験機（ＫＮ−２５２, Muromachi Kikai Co.,Tokyo, Japan）を用い、右大腿骨は頸部曲げ試験に、左大腿骨は骨幹部の三点曲げ試験に供した。
骨の力学的強度の測定には骨強度試験機（ＫＮ−２５２, Muromachi Kikai Co.,Tokyo, Japan）を用い、右大腿骨は頸部曲げ試験に、左大腿骨は骨幹部の三点曲げ試験に供した。
（頸部曲げ試験）
右大腿骨は、近位端より遠位方向へ２８ｍｍの部位で、骨の長軸に対し垂直方向に切断後、大腿骨頸部保定ホルダー（Osakarika, Osaka, Japan）の穴（直径８ｍｍ、深さ１９ｍｍ）の中に速乾性デンタルセメント ＯＳＴＯＲＯＮ ＩＩ（GC,Co., Tokyo, Japan）を詰め、近位端側を上にして差し込み固定した。セメント硬化後、ホルダー骨強度試験機に装着し、大腿骨骨頭に上方から頸部が破断するまで、骨に最大５０ｋｇの荷重を一定速度（５ｍｍ／ｍｉｎ）で加えた。
右大腿骨は、近位端より遠位方向へ２８ｍｍの部位で、骨の長軸に対し垂直方向に切断後、大腿骨頸部保定ホルダー（Osakarika, Osaka, Japan）の穴（直径８ｍｍ、深さ１９ｍｍ）の中に速乾性デンタルセメント ＯＳＴＯＲＯＮ ＩＩ（GC,Co., Tokyo, Japan）を詰め、近位端側を上にして差し込み固定した。セメント硬化後、ホルダー骨強度試験機に装着し、大腿骨骨頭に上方から頸部が破断するまで、骨に最大５０ｋｇの荷重を一定速度（５ｍｍ／ｍｉｎ）で加えた。
（骨幹部三点曲げ試験）
左大腿骨を下部より二点（１５ｍｍ間隔）で支え、その中央部に垂直上方から荷重した。
左大腿骨を下部より二点（１５ｍｍ間隔）で支え、その中央部に垂直上方から荷重した。
（ＢＭＣとＢＭＤの測定）
小動物用骨塩量測定装置（ＤＣＳ−６００, Aloka, Osaka, Japan）を用い、dualenergy X-ray absorptiometry（ＤＥＸＡ）により測定した。右脛骨は、骨塩量測定装置のＸ線走査面に対して垂直方向に配置し、二波長のＸ線（２２ＫｅＶ，５３ＫｅＶ）を走査速度１０ｍｍ／ｓｅｃで照射し、Ｘ線透過度により照射部位のＢＭＣを測定した。脛骨のＸ線透過像の測定領域（ＲＯＩ）は、脛骨全体（ｔｏｔａｌ）と近位部（ｐｒｏｘｉｍａｌ：近位端から遠位方向５ｍｍまで）の二ヵ所に設定し、それぞれのＲＯＩ内のＢＭＣを算出し、ＢＭＤは、ＢＭＣを骨面積で除して算出した。
小動物用骨塩量測定装置（ＤＣＳ−６００, Aloka, Osaka, Japan）を用い、dualenergy X-ray absorptiometry（ＤＥＸＡ）により測定した。右脛骨は、骨塩量測定装置のＸ線走査面に対して垂直方向に配置し、二波長のＸ線（２２ＫｅＶ，５３ＫｅＶ）を走査速度１０ｍｍ／ｓｅｃで照射し、Ｘ線透過度により照射部位のＢＭＣを測定した。脛骨のＸ線透過像の測定領域（ＲＯＩ）は、脛骨全体（ｔｏｔａｌ）と近位部（ｐｒｏｘｉｍａｌ：近位端から遠位方向５ｍｍまで）の二ヵ所に設定し、それぞれのＲＯＩ内のＢＭＣを算出し、ＢＭＤは、ＢＭＣを骨面積で除して算出した。
全ての値は平均値±標準誤差で表した。群間の差の検定には多重検定法のＴｕｒｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ法を用い、危険率５％以下で有意差ありと判定した。
（子宮重量に対する作用）
ラットの子宮重量は、ＯＶＸ処置により、ｓｈａｍ群に比べ約８１％減少し、肉眼的にも子宮萎縮が観察された。他方、Ｅ２の投与により、ラットの子宮重量はｓｈａｍ群の約８０％まで回復し、子宮の増殖促進作用が見られた。実施例１の化合物は、このＥ２固有の子宮増殖促進作用を欠如しており、ＯＶＸ処置により減少したラットの子宮重量に対して影響を与えなかった。
ラットの子宮重量は、ＯＶＸ処置により、ｓｈａｍ群に比べ約８１％減少し、肉眼的にも子宮萎縮が観察された。他方、Ｅ２の投与により、ラットの子宮重量はｓｈａｍ群の約８０％まで回復し、子宮の増殖促進作用が見られた。実施例１の化合物は、このＥ２固有の子宮増殖促進作用を欠如しており、ＯＶＸ処置により減少したラットの子宮重量に対して影響を与えなかった。
（子宮の組織学的解析）
ＯＶＸ群は、Ｓｈａｍ群に比べて内膜の萎縮が観察された。Ｅ２群では、ＯＶＸ処置による内膜の萎縮は見られず、ｓｈａｍ群と比較すると、明らかに内膜の肥厚が見られた。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）群、高用量群（１００μｇ／ｋｇ）のいずれにおいても、ＯＶＸ群と比べて、内膜の変化は見られず、実施例１の化合物は、子宮に対する刺激効果がないと考えられた。
ＯＶＸ群は、Ｓｈａｍ群に比べて内膜の萎縮が観察された。Ｅ２群では、ＯＶＸ処置による内膜の萎縮は見られず、ｓｈａｍ群と比較すると、明らかに内膜の肥厚が見られた。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）群、高用量群（１００μｇ／ｋｇ）のいずれにおいても、ＯＶＸ群と比べて、内膜の変化は見られず、実施例１の化合物は、子宮に対する刺激効果がないと考えられた。
（脛骨の骨量および骨密度に対する作用）
ＯＶＸ後８週間では、脛骨全体の骨塩量は変化しないが、骨頭を含む近位部の骨塩量は、ｓｈａｍ群に比べ約１３％有意に低下した。実施例１の化合物は、高用量（１００μｇ／ｋｇ）において、Ｅ２と同様にこの低下を抑制し、回復率は、約５０％でＯＶＸ群に対し有意差が認められた。
骨密度も脛骨全体では、ＯＶＸ群はｓｈａｍ群に対して変化は見られないが、骨頭を含む近位端の骨密度は、ｓｈａｍ群に比べ約１２％有意に低下した。実施例１の化合物は、高用量（１００μｇ／ｋｇ）で、Ｅ２と同様にこの低下を抑制し、回復率は約６３％を示し、有意差が検出された。
ＯＶＸ後８週間では、脛骨全体の骨塩量は変化しないが、骨頭を含む近位部の骨塩量は、ｓｈａｍ群に比べ約１３％有意に低下した。実施例１の化合物は、高用量（１００μｇ／ｋｇ）において、Ｅ２と同様にこの低下を抑制し、回復率は、約５０％でＯＶＸ群に対し有意差が認められた。
骨密度も脛骨全体では、ＯＶＸ群はｓｈａｍ群に対して変化は見られないが、骨頭を含む近位端の骨密度は、ｓｈａｍ群に比べ約１２％有意に低下した。実施例１の化合物は、高用量（１００μｇ／ｋｇ）で、Ｅ２と同様にこの低下を抑制し、回復率は約６３％を示し、有意差が検出された。
（脛骨近位端部の組織学的解析）
ＯＶＸ群は、ｓｈａｍ群に比べ、成長板付近の海綿骨が減少しているのが観察された。ＯＶＸによる海綿骨減少は、Ｅ２投与により抑制され、緻密な骨梁が観察された。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）では、ＯＶＸ群に比べてわずかに海綿骨の回復が見られ、高用量（１００μｇ／ｋｇ）では、低用量（３０μｇ／ｋｇ）よりもさらに骨梁減少の抑制が認められた。
ＯＶＸ群は、ｓｈａｍ群に比べ、成長板付近の海綿骨が減少しているのが観察された。ＯＶＸによる海綿骨減少は、Ｅ２投与により抑制され、緻密な骨梁が観察された。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）では、ＯＶＸ群に比べてわずかに海綿骨の回復が見られ、高用量（１００μｇ／ｋｇ）では、低用量（３０μｇ／ｋｇ）よりもさらに骨梁減少の抑制が認められた。
（大腿骨頸部の力学的強度に対する作用）
ＯＶＸにより大腿骨頸部の最大破断加重は、ｓｈａｍ群に比べ約１２％有意に低下した。ＯＶＸによる破断荷重の低下は、Ｅ２で有意に抑制された。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群のいずれにおいても、破断荷重の低下を有意に抑制した。これらの効果は、Ｅ２とほぼ同等であった。
ＯＶＸにより破断エネルギーは、ｓｈａｍ群に対し９％低下したが、有意差は検出されなかった。破断エネルギーについて、Ｅ２群、実施例１の化合物の低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群は、ＯＶＸによる骨強度の低下を抑制する傾向を示した。
ＯＶＸにより大腿骨頸部の最大破断加重は、ｓｈａｍ群に比べ約１２％有意に低下した。ＯＶＸによる破断荷重の低下は、Ｅ２で有意に抑制された。実施例１の化合物は、低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群のいずれにおいても、破断荷重の低下を有意に抑制した。これらの効果は、Ｅ２とほぼ同等であった。
ＯＶＸにより破断エネルギーは、ｓｈａｍ群に対し９％低下したが、有意差は検出されなかった。破断エネルギーについて、Ｅ２群、実施例１の化合物の低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群は、ＯＶＸによる骨強度の低下を抑制する傾向を示した。
（大腿骨骨幹部の力学的強度に対する作用）
ＯＶＸ処置によって、大腿骨骨幹部の破断荷重は、ｓｈａｍ群に比べ約１０％、他方、破断エネルギーは、約１８％低下したが、有意差は検出されなかった。
破断荷重および破断エネルギーのいずれにおいても、Ｅ２群、実施例１の化合物の低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群は、ＯＶＸによる骨強度の低下を抑制する傾向を示した。
ＯＶＸ処置によって、大腿骨骨幹部の破断荷重は、ｓｈａｍ群に比べ約１０％、他方、破断エネルギーは、約１８％低下したが、有意差は検出されなかった。
破断荷重および破断エネルギーのいずれにおいても、Ｅ２群、実施例１の化合物の低用量（３０μｇ／ｋｇ）群および高用量（１００μｇ／ｋｇ）群は、ＯＶＸによる骨強度の低下を抑制する傾向を示した。
実施例の化合物の構造式は以下の表の通りである。
Claims (11)
- 式（Ｉ−Ｚｂ）：
Ｒ９は、水素原子、またはシアノ基を示し；
Ｒ１０は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示すか、
あるいは、Ｒ９、Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子とともに複素芳香環を形成して、その結果、部分構造：
Ｒ１１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示し；
Ｘ１は、結合手を示し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または下式Ｚａ
Ｘ３は、結合手、または
を示し；
Ｒ３は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ４は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ（Ａｌｋは、以下独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である）、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］、
または
Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］を示す〕
を示し；
Ｘ２は、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基[該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる置換基により一置換または二置換されていてもよい]、水酸基、
−ＣＯＯＡｌｋ、−ＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基、ならびに、Ｚａからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示し；
Ｙ１、Ｙ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、または
を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。 - 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病、ベヒテレフ病、または高カルシウム血症である、請求項１に記載の組成物。
- 前記式（Ｉ−Ｚｂ）の化合物が、
（Ｚ）−Ｎ−［５−ブロモ−２−（４−クロロベンゾイル）ベンゾフラン−３−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；
２−シアノ−３−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテン酸［５−ブロモ−２−（（Ｅ）−３−フェニルアクリロイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド；または
（Ｅ）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｅ）−２−ジエチルカルバモイル−１−メチルビニル）−２−（３−メトキシフェニルカルバモイル）ベンゾフラン−３−イル］アミド、
である、請求項１または２に記載の組成物。 - 式（Ｉ−Ｚｄ）：
Ｘ９は、結合手、−ＣＨ＝Ｎ−、または−ＣＯ−ＮＨ−を示し；
Ｒ１８は、水素原子、水酸基、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＡｌｋ（Ａｌｋは、以下独立して、水素原子、またはＣ １−６ アルキル基である）、またはＣ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の水酸基により置換されていてもよい）を示し；
Ｘ７は、結合手、−ＨＮ−ＣＯ−、または−Ｎ＝ＣＨ−を示し；
Ｘ８は、結合手、またはＣ１−６アルキレン基を示し；
Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、およびシアノ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、アミノ基［該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい］、または５〜7員複素環を示し；
Ｘ１は、結合手、または−Ｏ−を示し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２は、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を示し；
Ｙ１、Ｙ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、または
を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。 - 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病、ベヒテレフ病、または高カルシウム血症である、請求項４に記載の組成物。
- 前記式（Ｉ−Ｚｄ）の化合物が、
４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−２−メチルチアゾール；または
Ｎ’−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メトキシベンゾフラン−２−イル］−５−ホルミルチアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、
である、請求項４または５に記載の組成物。 - 式（Ｘ）：
式（Ｘ）中、Ｒ２0は、−ＣＨ＝ＣＲ２１−Ｒ２２を示す
〔ここで、Ｒ２１は、水素原子、または
を示し；
Ｒ２２は、シアノ基、−ＣＯＯＡｌｋ（Ａｌｋは、以下独立して、水素原子、またはＣ １−６ アルキル基である）、−ＣＨＯ、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが結合する窒素原子とともに５〜７員複素環（該複素環は、さらにＮおよびＯから選ばれるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、およびＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい］
、または
Ｒ2７、Ｒ2８は、同一または異なって、水素原子、Ｃ６−１４アリール基（該Ｃ６−１４アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ１−６アルキルチオ基（該アルキルチオ基は、１個または２個以上のＣ６−１４アリール基により置換されていてもよい）を示す］
を示す〕；
式（Ｘ）中、Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。 - ４−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；または
［３−［８−ブロモ−２−（（Ｅ）−スチリル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−イリデン］−１−（４−クロロ−フェニル）−プロペニル］−ホスホン酸ジエチルエステル、
あるいはその医薬上許容される塩。 - 請求項７または８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含んでなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物。
- 前記骨代謝疾患が、骨粗鬆症、関節炎、慢性関節リウマチ、関節症、変形性関節症、ページェット病、ベヒテレフ病、または高カルシウム血症である、請求項９に記載の組成物。
- 式（ＸＩ）：
Ｗ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基、およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）、またはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基を示す｝
で表わされる化合物、またはその医薬上許容される塩。
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| JPH06199665A (ja) * | 1992-07-28 | 1994-07-19 | Eli Lilly & Co | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 |
| JPH08511273A (ja) * | 1993-10-12 | 1996-11-26 | ファイザー・インク． | エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 |
| JPH08231394A (ja) * | 1995-01-20 | 1996-09-10 | Eli Lilly & Co | 骨損失抑制用製剤 |
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