JP4760139B2 - Pyrrolidine derivatives and process for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は優れた中枢性カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な新規ピロリジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩に関する。 The present invention relates to a novel pyrrolidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof having excellent central cannabinoid (CB1) receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical.
***を摂取すると、時間・空間感覚の混乱、多幸感、記憶の障害、痛覚の低下、幻覚など多様な精神神経反応がみられることはよく知られている。これらの作用の多くは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）をはじめとするカンナビノイドと総称される化合物によるものである。カンナビノイドの効果は、体内に存在する特異的な高親和性受容体との相互作用に因るものと考えられている。これまで、２つのカンナビノイド受容体（ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体）が同定・遺伝子クローニングされており、ＣＢ１受容体は脳などの中枢神経系（ＣＮＳ）に分布し（非特許文献１）、ＣＢ２受容体は脾臓などの免疫組織に分布する（非特許文献２）。 It is well known that cannabis can cause various neuropsychiatric reactions such as confusion in time and space, euphoria, memory impairment, decreased pain, and hallucinations. Many of these actions are due to compounds collectively called cannabinoids including Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). The effects of cannabinoids are thought to be due to interactions with specific high affinity receptors present in the body. So far, two cannabinoid receptors (CB1 receptor, CB2 receptor) have been identified and cloned, and CB1 receptors are distributed in the central nervous system (CNS) such as the brain (Non-patent Document 1). Receptors are distributed in immune tissues such as the spleen (Non-patent Document 2).
これらカンナビノイド受容体に対して親和性を有する物質（作動物質、拮抗物質、逆作動物質）は、***同様多様な薬理作用を示し、特に中枢性のＣＢ１受容体に対して親和性を有する物質は、精神病学的障害、神経学的障害などのＣＮＳ疾患の治療に有用である。
ＣＢ１受容体に対し親和性を有する物質としては、特許文献１〜３記載の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、特許文献４〜７記載の１Ｈ−イミダゾール誘導体、特許文献８、９記載のピラジン誘導体、特許文献１０、１１記載の１Ｈ−ピラゾール誘導体、特許文献１２〜１４記載のピリジン誘導体、特許文献１５、１６記載のアゼチジン誘導体、特許文献１７，１８記載のアリールアミド誘導体、特許文献１９記載の１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体、特許文献２０記載のピロール誘導体、特許文献２１記載の１，２，４−トリアゾール誘導体などが知られている。
Substances having an affinity for these cannabinoid receptors (agonists, antagonists, and inverse agonists) exhibit various pharmacological actions like cannabis, and in particular, substances having an affinity for the central CB1 receptor are It is useful for the treatment of CNS diseases such as psychological disorders and neurological disorders.
Examples of substances having affinity for the CB1 receptor include 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives described in Patent Documents 1 to 3, 1H-imidazole derivatives described in Patent Documents 4 to 7, and Patent Documents 8 and 9. Pyrazine derivatives, 1H-pyrazole derivatives described in Patent Documents 10 and 11, pyridine derivatives described in Patent Documents 12 to 14, azetidine derivatives described in Patent Documents 15 and 16, arylamide derivatives described in Patent Documents 17 and 18, and Patent Document 19 described 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo [3,2-c] pyridine derivatives, pyrrole derivatives described in Patent Document 20, 1,2,4-triazole derivatives described in Patent Document 21, and the like are known.
一方、特許文献２２には、特定のピロリジン誘導体４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−（ジフェニルメチル）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−イル］ベンズアミドが、マウスの胃排出能を促進することが記載されているが、ＣＢ１受容体に対する拮抗作用に関しては一切記載されていない。 On the other hand, in Patent Document 22, a specific pyrrolidine derivative 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (diphenylmethyl) -5-hydroxymethylpyrrolidin-3-yl] benzamide is present in the stomach of a mouse. Although it is described to promote excretion ability, there is no description regarding antagonism to the CB1 receptor.
本発明の目的は、優れたＣＢ１受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な新規ピロリジン誘導体およびその製法を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a novel pyrrolidine derivative having an excellent CB1 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, and a method for producing the same.
本発明は、一般式［Ｉ］： The present invention relates to general formula [I]:
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、
（Ａ）それぞれ独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ハロゲン原子およびアルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキル基、
（４）ハロゲン原子、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、ピロリジニル基およびモルホリノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、
（５）アルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基およびモノもしくはジアルキルアミノアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（６）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
（７）アルキルスルホニル基、
（８）シクロアルキルオキシ基、
（９）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（１０）ニトロ基、
（１１）アルキルチオ基、
（１２）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、
（１３）アルキルスルフィニル基、
（１４）アルキレンオキシ基、および
（１５）アルキレンジオキシ基
からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいアリール（もしくはヘテロアリール）基、或いは
（Ｂ）互いに結合して隣接するＣＨ基と共に式：
[Where:
R 1 and R 2 are
(A) Independently
(1) a halogen atom,
(2) a cyano group,
(3) an alkyl group which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a halogen atom and an alkyloxy group;
(4) an alkyloxy group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a cycloalkyl group, an alkyloxy group, a mono- or dialkylamino group, a pyrrolidinyl group and a morpholino group;
(5) an amino group optionally substituted with a group selected from an alkyl group, an alkyloxyalkyl group, a cycloalkyl group, and a mono- or dialkylaminoalkyl group,
(6) a carbamoyloxy group optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups,
(7) an alkylsulfonyl group,
(8) a cycloalkyloxy group,
(9) a carbamoyl group optionally substituted by 1 or 2 alkyl groups,
(10) a nitro group,
(11) an alkylthio group,
(12) an aminosulfonyl group which may be substituted with one or two alkyl groups,
(13) an alkylsulfinyl group,
(14) an alkyleneoxy group, and (15) an aryl (or heteroaryl) group optionally substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of alkylenedioxy groups, or (B) each other Together with adjacent CH groups, the formula:
で示される環式基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキルオキシ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）ヘテロ環式基、カルバモイル基またはモノもしくはジアルキルカルバモイル基（該基のアルキル部分はハロゲン原子、水酸基、モノもしくはジアルキルアミノ基および飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる基で置換されていてもよい）であるか、或いは両者が一緒になってオキソ基、
Ｒ５は水素原子またはアルキル基、
Ｙは単結合手、酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ７）−で示される基、
Ｒ６は（１）置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基（該炭化水素基は分子内に１以上の二重もしくは三重結合を含んでいてもよい）、或いは（２）置換基を有していてもよい環式基（該環式基は硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有していてもよい）、
Ｒ７はアルキル基またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す。但し、Ｙが単結合手であって、Ｒ３及びＲ４の一方が水素原子、他方がヒドロキシメチル基である場合、Ｒ６が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル基となることはない。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
A cyclic group represented by
One of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a dialkylaminoalkyl group, an alkyloxy group, an alkyloxyalkyl group, an alkyloxyalkyloxy group, a carboxyl group, an alkyloxycarbonyl A group, a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group, a carbamoyl group or a mono- or dialkylcarbamoyl group (the alkyl part of the group is a halogen atom, a hydroxyl group, a mono- or dialkylamino group and a saturated or An unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group, which may be substituted with a group selected from these groups, or an oxo group together.
R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group,
Y is a single bond, an oxygen atom or a group represented by the formula: —N (R 7 ) —
R 6 is (1) a linear or branched hydrocarbon group which may have a substituent (the hydrocarbon group may contain one or more double or triple bonds in the molecule); Or (2) a cyclic group which may have a substituent (the cyclic group may contain one or more hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom),
R 7 represents an alkyl group or an alkyloxycarbonylalkyl group. However, when Y is a single bond and one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is a hydroxymethyl group, R 6 is a 4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl group. There is no. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体に対して優れた拮抗作用を有し、精神***病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を包含する消化管疾患の予防・治療、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、***、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤、禁煙補助剤（喫煙からの離脱）として特に有用である。 The compounds of the present invention have excellent antagonism against the CB1 receptor, psychosis including schizophrenia, anxiety disorders, stress, depression, epilepsy, neurodegeneration, cerebellum and old cerebellar disorders, recognition Disorder, cranial trauma, panic attack, peripheral neuropathy, glaucoma, migraine, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Raynaud's syndrome, tremor, obsessive compulsive disorder, amnesia, senile dementia, thymus disorder, Tourette syndrome, delayed Dyskinesia, bipolar disorder, cancer, drug-induced movement disorders, ataxia, endotoxemic shock, hemorrhagic shock, hypotension, insomnia, immunological diseases including inflammation, multiple sclerosis Disease, vomiting, diarrhea, asthma, appetite disorder (bulimia, anorexia), obesity, non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), memory impairment Prevention and treatment of gastrointestinal diseases including urological diseases, cardiovascular diseases, infertility, infectious diseases, demyelinating diseases, neuritis, viral encephalitis, cerebrovascular disorders, cirrhosis, intestinal transit disorders, Withdrawal from chronic treatment and alcohol or drug abuse (e.g. opioids, barbiturates, cannabis, ***e, amphetamines, phencyclides, hallucinogens, benzodiazepines), analgesic or potentiating the analgesic activity of anesthetic and non-anesthetic drugs; It is particularly useful as a smoking cessation aid (withdrawal from smoking).
本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ１及びＲ２におけるアリール基の具体例としては、例えば、フェニル基などの如き５〜６員アリール基があげられ、ヘテロアリール基の具体例としては、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基等の如き、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール基があげられる。当該アリール（もしくはヘテロアリール）基は、（１）ハロゲン原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、アルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキル基、（４）ハロゲン原子、シクロアルキル基、アルキルオキシ基、モノもしくはジアルキルアミノ基、ピロリジニル基およびモルホリノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよいアルキルオキシ基、（５）アルキル基、アルキルオキシアルキル基、シクロアルキル基およびモノもしくはジアルキルアミノアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、（６）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、（７）アルキルスルホニル基、（８）シクロアルキルオキシ基、（９）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、（１０）ニトロ基、（１１）アルキルチオ基、（１２）１もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノスルホニル基、（１３）アルキルスルフィニル基、（１４）アルキレンオキシ基、および（１５）アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。 In the compound [I] of the present invention, specific examples of the aryl group in R 1 and R 2 include a 5- to 6-membered aryl group such as a phenyl group, and specific examples of the heteroaryl group include thienyl. 5 having at least one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, such as a group, pyridyl group, pyrimidinyl, pyrazinyl group, thiazolyl group, benzofuryl group, benzimidazolyl group, quinolyl group, benzothiazolyl group, etc. A 10-membered heteroaryl group. The aryl (or heteroaryl) group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a halogen atom and an alkyloxy group. Alkyl group, (4) alkyloxy group optionally substituted by 1 to 3 same or different groups selected from halogen atom, cycloalkyl group, alkyloxy group, mono- or dialkylamino group, pyrrolidinyl group and morpholino group (5) an amino group which may be substituted with a group selected from an alkyl group, an alkyloxyalkyl group, a cycloalkyl group and a mono- or dialkylaminoalkyl group, (6) substituted with 1 or 2 alkyl groups Carbamoyloxy group, (7) alkylsulfonyl group, (8) cycloalkyl group (9) a carbamoyl group optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups, (10) a nitro group, (11) an alkylthio group, (12) substituted with 1 or 2 alkyl groups May be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of an aminosulfonyl group, (13) alkylsulfinyl group, (14) alkyleneoxy group, and (15) alkylenedioxy group. .
Ｒ３及びＲ４における飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基としては、例えば、ピロリジニル基、モルホリニル基又はピリジル基等のヘテロ環式基があげられ、このうち、飽和もしくは不飽和５〜６員含窒素へテロ環式基が好ましい。 Examples of the saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group in R 3 and R 4 include heterocyclic groups such as a pyrrolidinyl group, a morpholinyl group, and a pyridyl group. Of these, a saturated or unsaturated 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group is preferred.
Ｒ６が置換基を有していてもよい直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、このような炭化水素基としては、Ｃ１−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基があげられ、より具体的には、（１）置換基を有していてもよいＣ１−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、（２）置換基を有していてもよいＣ２−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル基または（３）置換基を有していてもよいＣ２−１２の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキニル基があげられる。 When R 6 is an optionally substituted linear or branched hydrocarbon group, such a hydrocarbon group includes a C 1-12 linear or branched hydrocarbon group. More specifically, (1) a C 1-12 linear or branched alkyl group which may have a substituent, and (2) a C which may have a substituent. Examples thereof include a 2-12 linear or branched alkenyl group or (3) a C 2-12 linear or branched alkynyl group which may have a substituent.
Ｒ６が置換基を有する直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、このような炭化水素基としては、例えば、下記（１）〜（１５）：
（１）ベンゼン環と縮合していてもよいシクロアルキル基、
（２）アミノ基（該アミノ基は、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノアルキルカルボニル基及びアルキルオキシカルボニルカルバモイル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）、
（３）アリール（もしくはビアリール）基（該基はハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、トリハロゲノアルキル基、トリハロゲノアルキルオキシ基、アルキルオキシアルキルオキシ基、モルホリノアルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、モノもしくはジアルキルアミノ基及びアルキルオキシカルボニルアミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（４）飽和もしくは不飽和の３〜１４員、含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基（該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、トリハロゲノアルキル基、アルキルチオ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（５）水酸基、
（６）アルキルオキシ基（該基のアルキル部分はアルキルオキシ及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（７）アルケニルオキシ基、
（８）アリールオキシ基（該基のアリール部分はシクロアルキル環と縮合していてもよく、かつハロゲン原子、アルキル基及びトリハロゲノアルキルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（９）式：−ＳＲａで示される基（式中、Ｒａはアリール基、アリールアルキル基または飽和もしくは不飽和の４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基を表す）、
（１０）アルキルオキシカルボニル基、
（１１）アリールアルキルオキシカルボニル基、
（１２）シクロアルキルカルボニル基、
（１３）アリールカルボニル基（該基のアリール部分はハロゲン原子及びトリハロゲノアルキル基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１４）アリールスルホニル基、および
（１５）ハロゲン原子
からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１乃至３個の基で置換された炭化水素基があげられる。
When R 6 is a linear or branched hydrocarbon group having a substituent, examples of such a hydrocarbon group include the following (1) to (15):
(1) a cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring,
(2) an amino group (the amino group is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, a morpholinocarbonyl group, a mono- or dialkylcarbamoyl group, a mono- or dialkylaminosulfonyl group, Optionally substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from a halogenoalkylcarbonyl group and an alkyloxycarbonylcarbamoyl group),
(3) Aryl (or biaryl) group (the group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkyloxy group, a trihalogenoalkyl group, a trihalogenoalkyloxy group, an alkyloxyalkyloxy group, a morpholinoalkyloxy group, an alkyloxycarbonyl group) Group, a mono- or dialkylamino group and an alkyloxycarbonylamino group which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups),
(4) Saturated or unsaturated 3- to 14-membered, sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group is a halogen atom, oxo group, alkyl group, alkyloxycarbonyl group, aryl Optionally substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from alkyloxycarbonyl group, trihalogenoalkyl group, alkylthio group and aryl group),
(5) hydroxyl group,
(6) an alkyloxy group (the alkyl part of the group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from alkyloxy and aryl groups),
(7) an alkenyloxy group,
(8) Aryloxy group (the aryl part of the group may be condensed with a cycloalkyl ring and substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a halogen atom, an alkyl group and a trihalogenoalkyloxy group) May be)
(9) Formula: a group represented by —SR a (wherein, R a represents an aryl group, an arylalkyl group, or a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group) ,
(10) an alkyloxycarbonyl group,
(11) an arylalkyloxycarbonyl group,
(12) a cycloalkylcarbonyl group,
(13) an arylcarbonyl group (the aryl part of the group may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a halogen atom and a trihalogenoalkyl group),
(14) an arylsulfonyl group, and (15) a hydrocarbon group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms.
上記において、Ｒ６が飽和もしくは不飽和の３〜１４員含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基である場合、当該へテロ環式基の具体例としては、例えば、式： In the above, when R 6 is a linear or branched hydrocarbon group substituted with a saturated or unsaturated 3- to 14-membered sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing heterocyclic group, the heterocyclic ring Specific examples of the formula group include, for example, the formula:
で示される基から選ばれるヘテロ環式基（該へテロ環式基は更に一部が水素化されていてもよい）があげられる。 And a heterocyclic group selected from the groups represented by the above (the heterocyclic group may be further partially hydrogenated).
Ｒ６が置換基を有していてもよい環式基である場合、当該環式基としては、例えば、（１）６〜１４員の単環式、二環式もしくは三環式アリール基、（２）Ｃ３−１０のモノシクロ、ビシクロもしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）、および（３）飽和もしくは不飽和の３〜１４員、含硫、含酸素もしくは含窒素へテロ環式基（該へテロ環式基はシクロアルキル環とスピロ結合していてもよい）からなる群より選ばれる環式基があげられる。 When R 6 is an optionally substituted cyclic group, examples of the cyclic group include (1) 6 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups, (2) a C 3-10 monocyclo, bicyclo or tricycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring), and (3) a saturated or unsaturated 3 to 14 membered, sulfur-containing, Examples thereof include a cyclic group selected from the group consisting of oxygen-containing or nitrogen-containing heterocyclic groups (which may be spiro-bonded to a cycloalkyl ring).
Ｒ６で示される環式基がアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基等があげられる。 When the cyclic group represented by R 6 is an aryl group, examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, and the like.
また、Ｒ６で示される環式基がモノシクロ、ビシクロもしくはトリシクロアルキル基である場合、当該シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、トリシクロ［２．２．１．０］へプチル基等があげられる。 When the cyclic group represented by R 6 is a monocyclo, bicyclo or tricycloalkyl group, the cycloalkyl group includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a tricyclo [2.2 .1.0] heptyl group and the like.
更に、Ｒ６で示される環式基がヘテロ環式基である場合、当該へテロ環式基としては、例えば、（１）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、３Ｈ−ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピラニル基およびモルホリニル基から選ばれる単環式ヘテロ環式基、（２）１Ｈ−インダゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピラゾロピリミジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、クロメニル基、ベンゾトリアゾリル基、２Ｈ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、フタルイミド基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フロピリジル基および式： Further, when the cyclic group represented by R 6 is a heterocyclic group, examples of the heterocyclic group include (1) pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, 3H— Pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, thiazolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, azetidinyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, thienyl group, thiyl group , Furyl group, pyranyl group and morpholinyl group, (1) 1H-indazolyl group, indolizinyl group, indolyl group, 3H-indolyl group, isoindolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, purinyl group , Kinori Group, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, tetrahydroisoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, chromanyl group, isochromanyl group, chromenyl group, benzoyl group Triazolyl group, 2H-benzotriazolyl group, benzofuranyl group, dihydrobenzofuranyl group, isobenzofuranyl group, phthalimide group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzoxa Dinyl group, benzimidazolyl group, furopyridyl group and formula:
で示される基から選ばれる二環式へテロ環式基、（３）フロナフチル基、ジヒドロフロナフチル基、カルバゾリル基、βーカルボリニル基および式： (3) Furonaphtyl group, dihydrofuronaphthyl group, carbazolyl group, β-carbolinyl group and formula:
で示される基から選ばれる三環式へテロ環式基、並びに（４）オキサスピロデシル基から選ばれる飽和もしくは不飽和ヘテロ環式基があげられ、該ヘテロ環式基は一部が更に水素化されていてもよい。 And a saturated or unsaturated heterocyclic group selected from (4) oxaspirodecyl group, and part of the heterocyclic group is further hydrogenated. It may be made.
上記のうち、好ましいヘテロ環式基としては、例えば、式： Among the above, preferred heterocyclic groups include, for example, the formula:
で示されるヘテロ環式基（当該へテロ環式基は一部が更に水素化されていてもよい）があげられる。 (The heterocyclic group may be partly further hydrogenated).
Ｒ６が置換された環式基である場合、当該環式基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）オキソ基、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、アリールカルボニル基、モノ、ジもしくはトリハロゲノアリールカルボニル基、アリール基、水酸基、オキソ基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基、アルキルオキシ基およびイミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（６）アミノアルキル基（該基のアミノ部分は、アルキルオキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキル基、アルキルオキシアルキル基およびシクロアルキル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）
（７）シクロアルキル基、
（８）アルキルオキシカルボニルアルケニル基、
（９）アミノ基（該アミノ基は、アルキル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルオキシアルキル基及びハロゲノアルキルカルボニル基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されていてもよい）、
（１０）アリール基（該アリール基は、ハロゲン原子及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１１）飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基（該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１２）アルキルオキシ基（該基のアルキル部分は、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基及びモノもしくはジアルキルアミノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至３個の基で置換されていてもよい）、
（１３）シクロアルキルオキシ基、
（１４）シクロアルケニルオキシ基、
（１５）アリールオキシ基、
（１６）アリールカルボニル基（該基のアリール部分は、同一又は異なる１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（１７）アルキルカルボニル基、
（１８）アルキルオキシカルボニル基、
（１９）アリールアルキルオキシカルボニル基、
（２０）式：−ＳＯ２Ｒｂで示される基（式中、Ｒｂはアルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、または同一もしくは異なる１乃至３個のアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基を表す）、
（２１）アルキニル基（該アルキニル基はモノもしくはジアルキルアミノ基及び飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（２２）アルキルチオ基（該基のアルキル部分は水酸基及びアルキルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（２３）カルバモイル基（該カルバモイル基はアルキル基で置換されていてもよい）、及び
（２４）カルバモイルオキシ基（該基は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる同一又は異なる１乃至４個の置換基を有する環式基があげられる。
When R 6 is a substituted cyclic group, the cyclic group includes
(1) a halogen atom,
(2) an oxo group,
(3) Nitro group,
(4) a cyano group,
(5) an alkyl group (the alkyl group is a saturated or unsaturated 4- to 10-membered group which may be substituted with a halogen atom, an arylcarbonyl group, a mono-, di- or trihalogenoarylcarbonyl group, an aryl group, a hydroxyl group or an oxo group) A nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group, an alkyloxy group and an imino group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups),
(6) Aminoalkyl group (the amino part of the group is the same or different one or two selected from alkyloxycarbonyl group, arylcarbonyl group, arylalkyloxycarbonyl group, alkyl group, alkyloxyalkyl group and cycloalkyl group) May be substituted with a group of
(7) a cycloalkyl group,
(8) an alkyloxycarbonylalkenyl group,
(9) Amino group (the amino group is substituted with one or two identical or different groups selected from an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, an alkyloxyalkyl group, and a halogenoalkylcarbonyl group. You may)
(10) an aryl group (the aryl group is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a halogen atom and a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group You may)
(11) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group (the heterocyclic group includes a halogen atom, an oxo group, and a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or Oxygenated) may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from heterocyclic groups),
(12) an alkyloxy group (the alkyl part of the group is a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group, and a mono- or dialkylamino group) May be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from
(13) a cycloalkyloxy group,
(14) a cycloalkenyloxy group,
(15) an aryloxy group,
(16) an arylcarbonyl group (the aryl part of the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(17) an alkylcarbonyl group,
(18) an alkyloxycarbonyl group,
(19) arylalkyloxycarbonyl group,
(20) Formula: a group represented by —SO 2 R b (wherein R b is an alkyl group, an aryl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a substituent with 1 to 2 alkyl groups) An amino group which may be substituted, or a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group which may be substituted with the same or different 1 to 3 alkyl groups),
(21) an alkynyl group (the alkynyl group may be substituted with a group selected from a mono- or dialkylamino group and a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group),
(22) an alkylthio group (the alkyl part of the group may be substituted with a group selected from a hydroxyl group and an alkyloxy group),
(23) A group consisting of a carbamoyl group (the carbamoyl group may be substituted with an alkyl group), and (24) a carbamoyloxy group (the group may be substituted with 1 to 2 alkyl groups). And cyclic groups having the same or different 1 to 4 substituents selected from:
上記本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ６で示される直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基または環式基上の置換基がアリール基またはアリール基を含む基である場合、当該アリール基の具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基等の如き６〜１４員単環式、二環式もしくは三環式アリール基があげられ、このうちフェニル基が好ましい。また、ビアリール基としては、例えばビフェニル基等があげられる。 In the compound [I] of the present invention, when the substituent on the linear or branched hydrocarbon group represented by R 6 or the cyclic group is an aryl group or an aryl group-containing group, Specific examples include 6 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl groups such as a phenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, etc. Among them, a phenyl group is preferable. Examples of the biaryl group include a biphenyl group.
Ｒ６で示される直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基または環式基上の置換基が、飽和もしくは不飽和４〜１０員含窒素（もしくは含酸素）へテロ環式基または当該環式基を含む基である場合、このようなヘテロ環式基の具体例としては、例えば、フリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基等があげられる。 The linear or branched hydrocarbon group represented by R 6 or a substituent on the cyclic group is a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing (or oxygen-containing) heterocyclic group or the cyclic group Specific examples of such heterocyclic groups include a furyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group, a piperazinyl group, a benzimidazolyl group, and the like.
上記本発明の化合物［Ｉ］をより具体的に説明すれば、例えば、一般式［Ｉ］において、
（ａ）Ｒ１及びＲ２が、（ｉ）同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基及びシアノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基であるか、或いは（ｉｉ）両者が隣接するＣＨ基と一緒になって式：
The compound [I] of the present invention will be described more specifically. For example, in the general formula [I],
(A) R 1 and R 2 are (i) a phenyl group which is the same or different and may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyloxy group and a cyano group. Or (ii) both of which together with adjacent CH groups have the formula:
で示される基を形成し、Ｒ３及びＲ４の一方が水素原子であり、他方が水素原子又は水酸基、Ｒ５が水素原子またはＣ１−６アルキル基、Ｙが単結合手または−Ｏ−、並びにＲ６が下記（１）〜（１７）：
（１）Ｃ３−８シクロアルキル基；（２）ベンゾ−Ｃ３−８シクロアルキル基；（３）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、及び１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノスルホニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（４）フェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基から選ばれるアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル−アミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（５）ハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基；（６）飽和もしくは不飽和５〜１４員含硫、含窒素もしくは含酸素ヘテロ環式基（当該へテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（７）水酸基；（８）Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基は、Ｃ１−６アルキルオキシ基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（９）Ｃ２−６アルケニルオキシ基；（１０）フェノキシ基及びナフチルオキシ基から選ばれるアリールオキシ基（該基のアリール部分は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基及びトリハロゲノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよく、かつＣ３−８シクロアルキル基と縮合していてもよい）；（１１）フェニルチオ基；（１２）ピリジルチオ基；（１３）Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基（該基のアルキル部分はフェニル基で置換されていてもよい）；（１４）Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基；（１５）ベンゾイル基；（１６）ベンゼンスルホニル基；及び（１７）ハロゲン原子；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基であるである化合物、
（ｂ）Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子、Ｒ５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ６が下記（１）〜（３）：
（１）フェニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ基及びモルホリノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
（２）飽和又は不飽和５〜１０員含窒素もしくは含酸素ヘテロ環式基（該ヘテロ環式基はハロゲン原子で置換されていてもよい）；及び
（３）フェニル−Ｃ１−６アルキルチオ基；
からなる群より選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状Ｃ２−６アルケニル（もしくはＣ２−６アルキニル）基である化合物、
（ｃ）Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、（ｉ）下記（１）〜（１６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）ニトロ基；（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；（５）Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基；（６）Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基及びモルホリノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（７）Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ基；（８）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（９）ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基；（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基；（１１）Ｃ１−３アルキレンオキシ基；（１２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；（１３）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル基；（１４）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（１５）ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；及び（１６）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、或いは（ｉｉ）下記（１）〜（６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）Ｃ１−６アルキル基（該基はハロゲン原子及びＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（４）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；（５）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基；及び（６）Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキル基及びＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい含硫、含窒素もしくは含酸素５〜１０員の単環もしくは二環式へテロアリール基、Ｒ３及びＲ４が（ｉ）一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基（該基は、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、モルホリノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基およびピリジル−Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、モルホリノ基又はピロリジニル基であるか、或いは（ｉｉ）Ｒ３及びＲ４の両者が一緒になってオキソ基、Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基、Ｙが単結合手、Ｒ６が下記（１）〜（２５）：
（１）ハロゲン原子；（２）オキソ基；（３）ニトロ基；（４）シアノ基；（５）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、フェニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基及びベンズイミダゾリル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（６）アミノ−Ｃ１−６アルキル基（該基のアミノ部分はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基及びフェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（７）Ｃ３−８シクロアルキル基；（８）Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル基；（９）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基およびフェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（１０）フェニル基；（１１）ピラゾリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基及びモルホリノ基から選ばれるヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、ハロゲン原子、オキソ基及びピリミジニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１２）Ｃ１−９アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、フェニル基、モルホリノ基および１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１３）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基；（１４）Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基；（１５）フェノキシ基；（１６）ベンゾイル基；（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；（１８）Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基；（１９）アミノスルホニル基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（２０）ピペラジニルスルホニル基（該基は１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい）；（２１）Ｃ２−６アルキニル基（該基は、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基およびピロリジニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）；（２２）水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；（２３）Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルチオ基；（２４）１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；および（２５）ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい６〜１１員単環式、二環式もしくは三環式アリール基である化合物、
（ｄ）Ｒ１およびＲ２が、同一又は異なって、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子で、他方が水素原子またはＣ１−６アルキルオキシ基、Ｒ５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ６が下記（１）〜（６）：
（１）オキソ基；（２）Ｃ１−６アルキル基（該基はハロゲノフェニルカルボニル基で置換されていてもよい）；（３）アミノ−Ｃ１−６アルキル基（該基のアミノ部分は、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基で置換されていてもよい）；（４）アミノ基（該基はＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル基で置換されていてもよい）；（５）フェニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；および（６）ベンゾイル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
からなる群より選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいＣ３−１０モノ−、ビ−もしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）である化合物、
（ｅ）Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、（ｉ）下記（１）〜（６）：
（１）ハロゲン原子；（２）シアノ基；（３）Ｃ１−６アルキルオキシ基；（４）トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基；（５）Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置換されたアミノ基；及び（６）ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル基、或いは、（ｉｉ）下記（１）〜（５）：
（１）Ｃ１−６アルキルオキシ基；（２）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；（３）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基；（４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基；及び（５）トリハロゲノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい含硫、含酸素もしくは含窒素５〜１０員の単環もしくはニ環式ヘテロアリール基、Ｒ３及びＲ４の一方が水素原子で、他方が水素原子又はＣ１−６アルキルオキシ基、Ｒ５が水素原子、Ｙが単結合手、Ｒ６が下記（１）〜（１５）：
（１）オキソ基；（２）ハロゲン原子；（３）シアノ基；（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基、イミノ基、フェニル基及びピロリジニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（５）アミノ−Ｃ１−６アルキル基（該基のアミノ部分は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（６）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）；（７）フェニル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；（８）フリル基、ピリジル基及びピリミジニル基から選ばれるヘテロ環式基；（９）Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基は、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）；（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；（１１）Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基；（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；（１３）アミノスルホニル基；（１４）ベンゼンスルホニル基（該基のベンゼン部分は１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；及び（１５）モルホリノスルホニル基；
からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい飽和又は不飽和３〜１４員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロ環式基（該ヘテロ環式基はＣ３−８シクロアルキル環とスピロ結合していてもよい）である化合物、又は、
（ｆ）Ｒ１及びＲ２が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子、Ｒ５が水素原子、Ｙが式：−ＮＲ７−で示される基、Ｒ６がフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ７がＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基である化合物、
等があげられる。
In which one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, the other is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R 5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and Y is a single bond or —O—. And R 6 is the following (1) to (17):
(1) C 3-8 cycloalkyl group; (2) benzo-C 3-8 cycloalkyl group; (3) amino group (the group is a C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxy-carbonyl- Carbamoyl group, C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, trihalogeno-C 1-6 alkyl-carbonyl group, phenyl-C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, C 1-6 alkyl a sulfonyl group, a morpholinocarbonyl group 1 to 2, selected from one or two C 1-6 alkyl-substituted carbamoyl group by group, and one to two C 1-6 aminosulfonyl group substituted with an alkyl group (4) an aryl group selected from a phenyl group, a naphthyl group and a fluorenyl group (the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group) , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy group, a trihalogeno -C 1-6 alkyl group, a trihalogeno -C 1-6 alkyl group, di (C 1-6 alkyl) amino group and a C 1-6 (Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from alkyloxy-carbonyl-amino groups); (5) a biphenyl group optionally substituted with a halogen atom; (6) saturated or unsaturated 5-14 A sulfur-containing, nitrogen-containing or oxygen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group includes a halogen atom, an oxo group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, phenyl-C 1- 6 alkyloxy - group, trihalogeno -C 1-6 alkyl group, optionally substituted with one to two groups selected from C 1-6 alkylthio group and a phenyl group); (7) hydroxyl ; (8) C 1-6 alkyloxy (in which the group may be substituted with one to two groups selected from C 1-6 alkyl group and phenyl group); (9) C 2- ( 6 ) an aryloxy group selected from a phenoxy group and a naphthyloxy group (the aryl part of the group is selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a trihalogeno-C 1-6 alkyloxy group) Optionally substituted with 1 to 2 groups and optionally condensed with a C 3-8 cycloalkyl group); (11) phenylthio group; (12) pyridylthio group; (13) C 1-6. An alkyloxy-carbonyl group (the alkyl part of the group may be substituted with a phenyl group); (14) a C 3-8 cycloalkylcarbonyl group; (15) a benzoyl group; Sulfonyl group; and (17) a halogen atom;
A compound which is a linear or branched C 1-10 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of:
(B) R 1 and R 2 are the same or different and may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, R 5 is a hydrogen atom, and Y is Single bond, R 6 is the following (1) to (3):
(1) a phenyl group (the group includes a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a trihalogeno-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy group, a C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, a C 1- And optionally substituted with 1 to 3 groups selected from a 6 alkyloxy-C 1-6 alkyloxy group and a morpholino-C 1-6 alkyloxy group);
(2) a saturated or unsaturated 5- to 10-membered nitrogen-containing or oxygen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a halogen atom); and (3) a phenyl-C 1-6 alkylthio group ;
A compound which is a linear or branched C 2-6 alkenyl (or C 2-6 alkynyl) group optionally substituted by 1 to 2 groups selected from the group consisting of:
(C) R 1 and R 2 are the same or different and (i) the following (1) to (16):
(1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a nitro group; (4) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms); (5) C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group; (6) C 1-6 alkyloxy group (the group is selected from a halogen atom, a di (C 1-6 alkyl) amino group, a pyrrolidinyl group, and a morpholino group) (7) a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyloxy group; (8) an amino group (the group is a C 1-6 alkyl group). Substituted with 1 to 2 groups selected from C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group and di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group may be); (9) di (C 1-6 alkyl) Karubamoi Group; (10) C 1-6 alkylthio group; (11) C 1-3 alkylene group; (12) C 1-3 alkylenedioxy group; (13) di (C 1-6 alkyl) aminosulfonyl group; (14) a C 1-6 alkylsulfonyl group; (15) a di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group; and (16) a C 1-6 alkylsulfinyl group;
A phenyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of: or (ii) the following (1) to (6):
(1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a C 1-6 alkyl group (which may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyloxy group) (4) a di (C 1-6 alkyl) amino group; (5) a C 3-8 cycloalkyloxy group; and (6) a C 1-6 alkyloxy group (the group is a halogen atom, C 3- Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from an 8 cycloalkyl group and a C 1-6 alkyloxy group);
A sulfur-containing, nitrogen-containing or oxygen-containing 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of R 3 and R 4 are (i ) One is a hydrogen atom, the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a hydroxy-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy group, a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, C 1 -6 alkyloxy-carbonyl group, di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group, carbamoyl group (the group is di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group, morpholino 1-2 groups selected from a -C 1-6 alkyl group, a hydroxy-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group, a halogeno-C 1-6 alkyl group and a pyridyl-C 1-6 alkyl group Is replaced with Or a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyloxy group, a morpholino group or a pyrrolidinyl group, or (ii) both R 3 and R 4 are combined together to form an oxo group, R 5 Is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Y is a single bond, R 6 is the following (1) to (25):
(1) halogen atom; (2) oxo group; (3) nitro group; (4) cyano group; (5) C 1-6 alkyl group (the group is a halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkyloxy group) , Phenyl group, morpholino group, pyrrolidinyl group, oxopyrrolidinyl group and benzimidazolyl group, which may be substituted with 1 to 3 groups); (6) amino-C 1-6 alkyl group The amino part of the group is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkyloxy-carbonyl group and a phenyl-C 1-6 (7) a C 3-8 cycloalkyl group; (8) a C 1-6 alkyloxy-carbonyl-C 2-6, which may be substituted with 1 to 2 groups selected from alkyloxy-carbonyl groups); Alkenyl group (9) an amino group (said group, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy -C 1-6 alkyl group, a trihalogeno -C 1-6 alkyl - carbonyl group, C 1-6 alkyloxy - carbonyl and phenyl -C 1-6 alkyloxy - may be substituted with one to two groups selected from carbonyl group); (10) a phenyl group; (11) a pyrazolyl group, a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group, piperidyl A heterocyclic group selected from a group and a morpholino group (the heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, an oxo group and a pyrimidinyl group); (12) C 1 -9 alkyloxy (in which the group, a halogen atom, C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a substituted with a morpholino group and one to two C 1-6 alkyl groups Bruno may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group); (13) C 3-8 cycloalkyloxy group, (14) C 3-8 cycloalkenyl group; (15) a phenoxy group; (16) Benzoyl group; (17) C 1-6 alkyl-carbonyl group; (18) C 1-6 alkyloxy-carbonyl group; (19) Aminosulfonyl group (the group is 1-2 C 1-6 (20) a piperazinylsulfonyl group (this group may be substituted with 1 to 3 alkyl groups); (21) a C 2-6 alkynyl group (which may be substituted with an alkyl group); The group may be substituted with one or two groups selected from an amino group substituted with one or two C 1-6 alkyl groups and a pyrrolidinyl group); (22) substituted with a hydroxyl group also a C 1-6 alkylthio group (23) C 1-6 alkyloxy -C 1-6 alkylthio group; (24) one to two C 1-6 alkyl carbamoyl group which may be substituted with a group; and (25) di (C 1- 6 alkyl) carbamoyloxy group;
A compound which is a 6-11 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of:
(D) R 1 and R 2 are the same or different and may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom or C 1-6 alkyloxy group, R 5 is a hydrogen atom, Y is a single bond, R 6 is the following (1) to (6):
(1) an oxo group; (2) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with a halogenophenylcarbonyl group); (3) an amino-C 1-6 alkyl group (the amino part of the group is , C 1-6 alkyloxy-carbonyl group may be substituted); (4) amino group (the group may be substituted with C 1-6 alkyloxy-carbonyl group); (5) phenyl A group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms); and (6) a benzoyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
A C 3-10 mono-, bi-, or tricycloalkyl group (which may be condensed with a benzene ring) optionally substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of A compound,
(E) R 1 and R 2 are the same or different and (i) the following (1) to (6):
(1) halogen atom; (2) cyano group; (3) C 1-6 alkyloxy group; (4) trifluoro-C 1-6 alkyl group; (5) C 1-6 alkyl group and C 1-6 An amino group substituted with 1 to 2 groups selected from an alkyloxy-C 1-6 alkyl group; and (6) a di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group;
A phenyl group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of: (ii) the following (1) to (5):
(1) C 1-6 alkyloxy group; (2) di (C 1-6 alkyl) amino group; (3) C 3-8 cycloalkyloxy group; (4) C 3-8 cycloalkyl-C 1- 6 alkyloxy groups; and (5) trihalogeno-C 1-6 alkyloxy groups;
One of sulfur-containing, oxygen-containing or nitrogen-containing monocyclic or bicyclic heteroaryl group, R 3 and R 4 which may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of A hydrogen atom, the other is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyloxy group, R 5 is a hydrogen atom, Y is a single bond, and R 6 is the following (1) to (15):
(1) oxo group; (2) halogen atom; (3) cyano group; (4) C 1-6 alkyl group (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyloxy group, imino group, phenyl group and pyrrolidinyl) (May be substituted with 1 to 3 groups selected from a group); (5) amino-C 1-6 alkyl group (the amino part of the group is substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups) (6) amino group (the group may be substituted with 1 to 2 C 1-6 alkyl groups); (7) phenyl group (the group is 1 to 3 (Optionally substituted with a halogen atom); (8) a heterocyclic group selected from a furyl group, a pyridyl group and a pyrimidinyl group; (9) a C 1-6 alkyloxy group (the group is a halogen atom and a phenyl group) (It may be substituted with 1 to 3 groups selected from :); (10) 1-6 alkyl - carbonyl group; (11) C 1-6 alkyloxy - group; (12) C 1-6 alkylsulfonyl group; (13) aminosulfonyl groups, (14) a benzenesulfonyl group (of the group benzene The moiety may be substituted with 1 to 3 halogen atoms); and (15) a morpholinosulfonyl group;
A saturated or unsaturated 3 to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of A compound that may be spiro-bonded to a 3-8 cycloalkyl ring, or
(F) R 1 and R 2 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, R 5 is a hydrogen atom, Y is a formula: —NR 7 — A group represented by the formula: R 6 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a phenyl group or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and R 7 is a C 1-6 alkyl group Or a compound that is a C 1-6 alkyloxy-carbonyl-C 1-6 alkyl group,
Etc.
上記本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ６で示される環式基が置換基を有するアリール基である場合、このようなアリール基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基、ジフェニル−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、フェニル−Ｃ１−６アルキル基、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル基、ベンズイミダゾリル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−９アルキルオキシ基、ジ−もしくはトリフルオロ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、フェニルオキシ基、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、ピロリル基、オキソピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ１−６アルキルピペラジニルスルホニル基、ピリミジニル置換ピラゾリル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ２−６アルキニル基、Ｎ−（Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｎ−（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｎ−（トリフルオロ−Ｃ１−６アルキルカルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ピロリジニル−Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、モルホリノ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、モルホリノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されたアリール基があげられる。 In the compound [I] of the present invention, when the cyclic group represented by R 6 is an aryl group having a substituent, preferred examples of such an aryl group include, for example, an oxo group, a cyano group, and a nitro group. , Halogen atom, C 1-6 alkyl group, trifluoro-C 1-6 alkyl group, diphenyl-C 1-6 alkyl group, di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group, phenyl-C 1-6 alkyl group, pyrrolidinyl-C 1-6 alkyl group, benzimidazolyl-C 1-6 alkyl group, C 1-9 alkyloxy group, di- or trifluoro-C 1-6 alkyloxy group, phenyloxy group phenyl -C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxy -C 1-6 alkyl group, aminosulfonyl group, a di (C 1-6 alkyl) amino Ruhoniru group, di (C 1-6 alkyl) amino group, C 1-6 alkyloxy - carbonylamino group, C 1-6 alkyloxy - carbonyl group, a phenyl -C 1-6 alkyloxy - carbonylamino group, C 1 -6 alkyloxy-carbonyl-C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, benzoyl group, phenyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyloxy group, C 3-8 A cycloalkyloxy group, a pyrrolyl group, an oxopyrrolidinyl group, a piperidyl group, a C 1-6 alkylpiperazinylsulfonyl group, a pyrimidinyl-substituted pyrazolyl group, a C 1-6 alkyloxy-carbonylamino-C 1-6 alkyl group, phenyl -C 1-6 alkyloxy - carbonylamino -C 1-6 alkyl, di (C 1-6 Alkyl) amino -C 2-6 alkynyl group, N- (C 1-6 alkyloxy -C 1-6 alkyl)-N-(C 1-6 alkyl) amino -C 1-6 alkyl, N-(C 3-8 cycloalkyl) -N- (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group, N- (trifluoro-C 1-6 alkylcarbonyl) -N- (C 1-6 alkyl) amino group Pyrrolidinyl-C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, hydroxy-C 1-6 alkyl group, morpholino-C 1-6 alkyl group, di (C 1-6 alkyl) amino -C 1-6 alkyl group, a morpholino -C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkyloxy -C 1-6 alkylthio group, hydroxy -C 1-6 alkylthio , Di (C 1-6 alkyl) carbamoyl group, and are the same or different one to three aryl group substituted with a group selected from di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group.
また、Ｒ６で示される環式基が置換基を有するシクロアルキル基である場合、このようなシクロアルキル基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノベンゾイル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ基、ハロゲノベンゾイル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基及びＣ１−６アルキルオキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜４個の基で置換されたモノシクロ−、ビシクロ−もしくはトリシクロアルキル基（該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい）があげられる。 In addition, when the cyclic group represented by R 6 is a cycloalkyl group having a substituent, preferred examples of such a cycloalkyl group include, for example, an oxo group, a C 1-6 alkyl group, a halogenobenzoyl-C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxy-carbonylamino group, halogenobenzoyl group, phenyl group, halogenophenyl group and C 1-6 alkyloxy-carbonylamino-C 1-6 alkyl group Examples thereof include a monocyclo-, bicyclo- or tricycloalkyl group substituted with the same or different 1 to 4 groups (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring).
更に、Ｒ６で示される環式基が置換基を有するヘテロ環式基である場合、このようなヘテロ環式基の好ましい例としては、例えば、オキソ基、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジフェニル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、フェニル基、クロロフェニル基、ピロリジニル−Ｃ１−６アルキル基、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、モルホリノスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基及びＣ１−６アルキルオキシ−イミノ−Ｃ１−６アルキル基からなる群から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されたヘテロ環式基があげられる。 Furthermore, when the cyclic group represented by R 6 is a heterocyclic group having a substituent, preferred examples of such a heterocyclic group include, for example, an oxo group, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxy group, diphenyl-C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, trifluoro-C 1-6 alkyl group, trifluoro-C 1-6 alkyl Oxy group, C 1-6 alkyloxy-carbonyl group, di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl group, di (C 1-6 alkyl) amino group, phenyl group, chlorophenyl group, pyrrolidinyl-C 1-6 alkyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, furyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, morpholinosulfonyl group, benzenesulfonyl group, A heterocyclic group substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of a chlorobenzenesulfonyl group, a benzyl group, a benzyloxy group and a C 1-6 alkyloxy-imino-C 1-6 alkyl group; can give.
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｒ１が式： Among the compounds [I] of the present invention, preferred compounds include, for example, R 1 is represented by the formula:
で示される基、Ｒ２が式： R 2 is a group represented by the formula:
で示される基、Ｒ１１およびＲ２１がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル基（該基はハロゲン原子及びＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基または式： R 11 and R 21 each independently represents a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, or a C 1-6 alkyloxy group (the group is selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyloxy group) A C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyloxy group) , Di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group, C 3-8 cycloalkyloxy group, C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group, C 1-6 alkylthio group, di (C 1-6 ) Alkylamino-C 1-6 alkyloxy group or formula:
で示される基、Ｒ１２およびＲ２２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはモルホリノ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｒ１３およびＲ２３がそれぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子、Ｒ１４およびＲ１５が同一または異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル基から選ばれる基、Ｙが単結合手である化合物があげられる。 R 12 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a morpholino-C 1-6 alkyloxy group, R 13 and R 23 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom, R 14 and R 15 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group and a di (C 1-6 alkyl) amino-C. Examples thereof include a group selected from 1-6 alkyl groups and a compound in which Y is a single bond.
上記のうち、より好ましい化合物としては、例えば、Ｒ３およびＲ４の一方が水素原子で、他方が水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはモルホリノ基である化合物があげられる。 Among the above, more preferable compounds include compounds in which one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyloxy group, or a morpholino group.
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、更に好ましい化合物としては、例えば、下記一般式［Ｉ−Ａ］： Among the compounds [I] of the present invention, more preferred compounds include, for example, the following general formula [IA]:
［式中、
環Ａは式：
[Where:
Ring A has the formula:
で示される基、
環Ｂは式：
A group represented by
Ring B has the formula:
で示される基、
Ｚ１およびＺ２は、一方が式：＝Ｎ−で示される基、他方が式：＝ＣＨ−または＝Ｎ−で示される基、
Ｒ１１ａ及びＲ２１ａは同一もしくは異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ１−６アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、（５）モノもしくはトリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基、（６）ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、（７）Ｃ１−６アルキルチオ基、（８）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基、（９）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基、または（１１）Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル基、
Ｒ１４ａはＣ１−６アルキルオキシ基、
Ｒ１３ａは水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ３１は水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基またはモルホリノ基、
Ｒ６１は（１）ハロゲン原子、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、トリフルオロ−Ｃ１−６アルキルオキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基及びシアノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されたフェニル基、（２）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１乃至２個で置換されたピリジル基、或いは（３）ハロゲン原子またはトリフルオロ−Ｃ１−６アルキル基で置換されたチエニル基、
を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
A group represented by
One of Z 1 and Z 2 is a group represented by the formula: = N-, the other is a group represented by the formula: = CH- or = N-,
R 11a and R 21a are the same or different and are (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a C 1-6 alkyloxy group (the group is a halogen atom and a C 1-6 alkyl). Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from oxy groups), (5) mono- or trifluoro-C 1-6 alkyl groups, (6) di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy groups, (7) C 1-6 alkylthio group, (8) amino group substituted with C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, (9) C 3-8 cycloalkyloxy A group, (10) a C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group, or (11) a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group,
R 14a is a C 1-6 alkyloxy group,
R 13a is a hydrogen atom or a halogen atom,
R 31 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyloxy group or a morpholino group,
R 61 is (1) a halogen atom, a trifluoro-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy group, a trifluoro-C 1-6 alkyloxy group, a di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group, A phenyl group substituted with one or two groups selected from the same or different groups selected from a C 1-6 alkylthio group and a cyano group; (2) a pyridyl group substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a cyano group; Or (3) a thienyl group substituted with a halogen atom or a trifluoro-C 1-6 alkyl group,
Represents. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物の具体例としては、例えば、
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［（４−クロロフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−テノイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；および
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（イソプロピルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−エチルオキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（５−ブロモ−２−テノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−フルオロメチル−２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；および
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；
から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩などがあげられる。
Specific examples of particularly preferable compounds among the compounds [I] of the present invention include, for example,
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1-[(4-chlorophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1-[(2-chlorophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-morpholino-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-morpholino-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-methyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-methyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-chlorophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-chloro-2-fluorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[5- (trifluoromethyl) -2-thenoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-methylthiophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine; and
(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-ethyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2-difluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine ;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-ethyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2-difluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- [2- (methyloxy) ethyloxy] pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-fluoromethylphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-fluoromethylphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] [6- (isopropyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-chlorophenyl) [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2-fluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-ethyloxybenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-methylthiobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(5-bromo-2-thenoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-fluoromethyl-2-fluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (dimethylcarbamoyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[[4- (dimethylcarbamoyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] Pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine; and
(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の化合物［Ｉ］は、不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。 When the compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom, it may exist as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom. Any one of the stereoisomers or a mixture thereof.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、ＣＢ１受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、ＣＢ１受容体が関与する各種の疾患の予防・治療に有用である。かかる疾患としては、精神***病を包含する精神病、不安障害、ストレス、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、強迫性障害、健忘症、老年痴呆、胸腺障害、ツーレット症候群、遅発性ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、炎症を包含する免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、下痢、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、記憶障害、泌尿器疾患、心血管疾患、不妊、感染症、髄鞘脱落性疾患、神経炎、ウィルス性脳炎、脳血管障害、肝硬変、腸通過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を包含する消化管疾患などがあげられる。また本発明の化合物［Ｉ］は、アルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド、バービツレート、***、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非麻酔性薬剤の鎮痛活性の増強剤、禁煙補助剤（喫煙からの離脱）としても有用である。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent antagonistic effect on the CB1 receptor, and is useful for the prevention and treatment of various diseases involving the CB1 receptor. is there. Such diseases include psychosis including schizophrenia, anxiety disorders, stress, depression, epilepsy, neurodegeneration, cerebellar and old cerebellum (Spinocerebell) disorders, cognitive impairment, cranial trauma, panic attacks, peripheral neuropathy, glaucoma, migraine , Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Raynaud's syndrome, tremor, obsessive compulsive disorder, amnesia, senile dementia, thymic disorder, Tourette syndrome, tardive dyskinesia, bipolar disorder, cancer, drug-induced exercise Disorder, ataxia, endotoxemia shock, hemorrhagic shock, hypotension, insomnia, immunological diseases including inflammation, multiple sclerosis, vomiting, diarrhea, asthma, appetite disorder (bulimia, appetite Poor), obesity, non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), memory impairment, urological disease, cardiovascular disease, infertility, infection, Sheath deciduous disease, neuritis, viral encephalitis, cerebral vascular disease, cirrhosis, etc. gastrointestinal diseases including intestinal obstruction (intestinal transit disorders) and the like. In addition, the compound [I] of the present invention can be used for withdrawal from alcohol or drug abuse (eg, opioid, barbiturate, cannabis, ***e, amphetamine, phencyclide, hallucinogen, benzodiazepine), analgesic or anesthetic and non-anesthetic drugs. It is also useful as an agent for enhancing analgesic activity and as a smoking cessation aid (withdrawal from smoking).
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、該化合物がその分子内にカルボキシル基を有する場合には、薬理的に許容し得る塩としては、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。 The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone. And organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when the compound has a carboxyl group in the molecule, the pharmacologically acceptable salt includes a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, or an alkaline earth such as a calcium salt). Metal salts).
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, etc. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation.
本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but usually about 0. 0001 to 1.0 mg / kg, especially about 0.001 to 0.1 mg / kg, orally, usually about 0.001 to 100 mg / kg per day, especially about 0.01 to 10 mg / kg Is preferable.
本発明の化合物［Ｉ］は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。 Compound [I] of the present invention can be produced by the following method, but is not limited thereto.
（Ａ法）
本発明の化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＩ］：
(Method A)
The compound [I] of the present invention has the general formula [II]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
Ｒ６−Ｙ−ＣＯＯＲ０ ［ＩＩＩ］
［式中、Ｒ０は水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
And a compound of the general formula [III]:
R 6 -Y-COOR 0 [III ]
[Wherein, R 0 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the compound or its salt shown by react.
Ｒ０が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、等があげられる。 When R 0 is a hydrogen atom, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, 1, Examples include 2-dimethoxyethane. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), carbonylditriazole, N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethyl polystyrene (PS) -Carbodiimide), N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), hexafluorophosphate 2- (7-azabenzo) Triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl hexafluorophosphate Uronium (HBTU), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate ( TBTU), chloro-1,1,3,3-tetramethyluronium hexachloroantimonate (ACTU) and the like. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), penta Examples thereof include fluorophenol (Pfp-OH), 1-hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethylpolystyrene (PS-HOBt) and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene (DBU), and the like.
上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ］に対して０．３３〜１．５当量、好ましくは０．５〜１．０当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＩＩＩ］に対して０．１〜２．０当量、好ましくは０．２〜１．０当量とすることができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。 In this reaction, the amount of compound [II] used can be 0.33 to 1.5 equivalents, preferably 0.5 to 1.0 equivalents, relative to compound [III]. The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II] or [III]. The amount of the base to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II] or [III]. The amount of the activator to be used can be 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.2 to 1.0 equivalents, relative to compound [II] or [III]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ０が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩ］と反応させることにより化合物［Ｉ］を製することもできる。 In the general formula [III], when R 0 is a hydrogen atom, the compound is converted into a reactive derivative such as a corresponding acid halide or mixed acid anhydride, and then the reactive derivative is dissolved in the presence of the above-mentioned base in a solvent. Compound [I] can also be produced by reacting with compound [II] in the middle or without solvent.
また、一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ０がアルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。 In the general formula [III], when R 0 is an alkyl group or a benzyl group, this reaction can be carried out by subjecting the ester compound to hydrolysis, acid decomposition with hydrochloric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, or the like, or a reduction reaction. It can also be carried out by treating the carboxylic acid compound and compound [II] in the same manner as described above after conversion to the corresponding carboxylic acid compound.
（Ｂ法）
また、本発明の化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＶ］：
(Method B)
In addition, the compound [I] of the present invention is represented by the general formula [IV]:
［式中、Ｘは反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
[Wherein X represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above]
And a compound represented by the general formula [V]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを反応させることにより製することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
It can also manufacture by making the compound shown by react.
本反応は、溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、銅粉、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラエチルアンモニウムクロライド等のテトラアルキルアンモニウムハライド等が挙げられる。 This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction. For example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, 1,4-dioxane, 1,3-dimethyl-2- Examples include imidazolidinone. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Examples of the additive include sodium iodide, copper iodide (I), copper iodide (II ), Copper powder, potassium iodide, tetrabutylammonium chloride, and tetraalkylammonium halides such as tetraethylammonium chloride.
なお、反応性残基Ｘとしては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、水酸基等が挙げられる。 Examples of the reactive residue X include a halogen atom such as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, hydroxyl group and the like. It is done.
反応性残基Ｘが水酸基の場合は、トリフェニルホスフィンージエチルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンージイソプロピルアゾジカルボキシレート等の光延試薬を用いることもできる。 When the reactive residue X is a hydroxyl group, Mitsunobu reagents such as triphenylphosphine-diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine-diisopropylazodicarboxylate can also be used.
上記本反応において、化合物［ＩＶ］の使用量は、化合物［Ｖ］に対して０．３３〜３．０当量、好ましくは０．６６〜１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ＩＶ］又は［Ｖ］に対して０．１〜２．０当量、好ましくは０．２〜１．０当量とすることができる。本反応は、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。 In this reaction, the amount of compound [IV] used can be 0.33 to 3.0 equivalents, preferably 0.66 to 1.5 equivalents, relative to compound [V]. The amount of the base to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [IV] or [V]. The usage-amount of an additive can be 0.1-2.0 equivalent with respect to compound [IV] or [V], Preferably it can be 0.2-1.0 equivalent. This reaction can be carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
（Ｃ法）
本発明の化合物のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
(Method C)
Among the compounds of the present invention, the general formula [Ia]:
［式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してアルキル基、アリールアルキル基、アルキルオキシカルボニルアルキル基及びハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基から選ばれる基、或いは互いに結合して隣接する窒素原子と共にヘテロ環式基を形成していてもよく（該ヘテロ環式基はベンゼン環と縮合していてもよく、かつハロゲノアリール基で置換されていてもよい）、他の記号は、前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、化合物［ＩＩ］と一般式［ＶＩ］：
（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−Ｈ ［ＶＩ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを一般式［ＶＩＩ］：
[Wherein, R 8 and R 9 are each independently a group selected from an alkyl group, an arylalkyl group, an alkyloxycarbonylalkyl group and an aryl group optionally substituted with a halogen atom, or adjacent to each other by bonding. May form a heterocyclic group together with the nitrogen atom (the heterocyclic group may be condensed with a benzene ring and may be substituted with a halogenoaryl group), and other symbols are: It has the same meaning as above]
The compound represented by the formula [II] and the general formula [VI]:
(R 8) (R 9) N-H [VI]
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
And a compound represented by the general formula [VII]:
［式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す］
で示される化合物の存在下で反応させることにより製することもできる。
化合物［ＶＩＩ］におけるＷ１およびＷ２としては、例えば、イミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基等が挙げられ、このような化合物［ＶＩＩ］の具体例としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン等があげられる。また、本反応に使用する溶媒は、反応に悪影響を与えるものでなければよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。
[Wherein W 1 and W 2 are the same or different and represent a leaving group]
It can also manufacture by making it react in presence of the compound shown by these.
Examples of W 1 and W 2 in compound [VII] include an imidazolyl group, a halogen atom, or a phenoxy group. Specific examples of such compound [VII] include, for example, 1,1′-carbonyldiethyl Examples include imidazole, phosgene, and triphosgene. Moreover, the solvent used for this reaction should just be a thing which does not have a bad influence on reaction, For example, acetonitrile, a dichloromethane, tetrahydrofuran etc. are mention | raise | lifted as such a solvent.
上記本反応において、化合物［ＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して０．３３〜２．０当量、好ましくは０．６６〜１．０当量とすることができる。化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］又は［ＶＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で実施することができる。 In this reaction, the amount of compound [II] used can be 0.33 to 2.0 equivalents, preferably 0.66 to 1.0 equivalents, relative to compound [VI]. The amount of compound [VII] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [II] or [VI]. This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
さらに、上記化合物［Ｉ−ａ］は、化合物［ＩＩ］と化合物［ＶＩＩ］を反応させて、一般式［ＶＩＩＩ］ Further, the compound [Ia] is obtained by reacting the compound [II] with the compound [VII] to give a compound represented by the general formula [VIII].
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
とし、化合物［ＶＩＩＩ］を要すればその反応性誘導体へ変換した後、化合物［ＶＩ］と反応させるか、または、化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］とを反応させて、一般式［ＩＸ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
And if necessary, the compound [VIII] is converted to its reactive derivative and then reacted with the compound [VI] or the compound [VI] and the compound [VII] are reacted to give the general formula [IX] :
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
とし、化合物［ＩＸ］を要すればその反応性誘導体へ変換した後、化合物［ＩＩ］と反応させることにより製することもできる。
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
If the compound [IX] is required, it can be converted into its reactive derivative and then reacted with the compound [II].
化合物［ＶＩＩＩ］または化合物［ＩＸ］の反応性誘導体としては、例えば、Ｗ２を式： As a reactive derivative of compound [VIII] or compound [IX], for example, W 2 is represented by the formula:
で示される基に変換した化合物等が挙げられ、当該反応性誘導体は、例えば、Ｗ２がイミダゾリル基である化合物［ＩＸ］とヨウ化メチルとを反応させることにより得ることができる。 The reactive derivative can be obtained, for example, by reacting compound [IX] in which W 2 is an imidazolyl group with methyl iodide.
化合物［ＩＩ］または化合物［ＶＩ］と化合物［ＶＩＩ］の反応は、例えば０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができ、化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］または［ＶＩ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。また、溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等を適宜用いることができる。 The reaction of compound [II] or compound [VI] and compound [VII] can be carried out, for example, at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 80 ° C. The amount of compound [VII] used is the compound [II]. ] Or [VI] can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents. As the solvent, any solvent can be used as long as it does not affect the reaction. For example, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be appropriately used.
化合物［ＶＩＩＩ］または化合物［ＩＸ］をその反応性誘導体へ変換する反応は、例えば、当該化合物をヨウ化メチル等で処理すればよく、本反応は、例えば０〜１５０℃、好ましくは、４０〜８０℃で実施することができる。化合物［ＶＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩＩ］または［ＩＸ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量とすることができる。溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければよく、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。 The reaction for converting Compound [VIII] or Compound [IX] into its reactive derivative may be performed, for example, by treating the compound with methyl iodide or the like. It can be carried out at 80 ° C. The amount of compound [VII] to be used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.2 equivalents, relative to compound [VIII] or [IX]. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, and the like.
化合物［ＶＩＩＩ］（もしくはその反応性誘導体）と化合物［ＶＩ］との反応、または化合物［ＩＸ］（もしくはその反応性誘導体）と化合物［ＩＩ］との反応は、塩基の存在下、例えば、０〜１５０℃、好ましくは、２０〜８０℃で実施することができる。反応性誘導体の使用量は、化合物［ＶＩ］または［ＩＩ］に対して０．３３〜３．０当量、好ましくは０．６６〜１．５当量とすることができる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどを用いることができ、溶媒としては、反応に影響を与えるものでなければよく、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等があげられる。 The reaction between compound [VIII] (or a reactive derivative thereof) and compound [VI] or the reaction between compound [IX] (or a reactive derivative thereof) and compound [II] is carried out in the presence of a base, for example, 0 It can be carried out at ˜150 ° C., preferably 20˜80 ° C. The usage-amount of a reactive derivative can be 0.33-3.0 equivalent with respect to compound [VI] or [II], Preferably it can be 0.66-1.5 equivalent. Further, as the base, for example, triethylamine can be used, and as the solvent, any solvent that does not affect the reaction may be used, and examples thereof include acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, and the like.
本発明の目的化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ６上の置換基またはＲ３、Ｒ４を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｌ法）の如く実施することができる。 The target compound [I] of the present invention converts the substituents on R 1 , R 2 and R 6 of the compound obtained as described above or R 3 and R 4 into other desired substituents. Can also be manufactured. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent, and can be carried out, for example, as in (Method a) to (Method l).
（ａ法）
Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がシアノ基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がハロゲン原子である本発明の化合物［Ｉ］とシアン化亜鉛とを触媒および添加剤の存在下に反応させることにより製造できる。触媒としては、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トランス−ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒等があげられる。添加剤としては、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ラセミック−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリ−ｔ−ブチルホスフィン等のホスフィン化合物等があげられる。
(Method a)
The compound [I] of the present invention in which the substituent on R 1 and / or R 2 is a cyano group is the same as the compound [I] of the present invention in which the substituent on R 1 and / or R 2 is a halogen atom. It can be produced by reacting zinc fluoride with a catalyst and an additive. Examples of the catalyst include palladium catalysts such as palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, trans-dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium. As additives, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, racemic-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-t-butylphosphino) Examples thereof include phosphine compounds such as biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N′-dimethylamino) biphenyl, and tri-t-butylphosphine.
（ｂ法）
Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がアルキルアミノ基又はシクロアルキルアミノ基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がハロゲン原子である対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミン又はシクロアルキルアミンとを適当な溶媒中、触媒、添加剤および塩基の存在下反応させることにより得られる。触媒としては、前記（ａ）記載のパラジウム系触媒があげられる。添加剤としては、前記（ａ）記載のホスフィン化合物があげられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどがあげられる。
(Method b)
The compound [I] of the present invention in which the substituent on R 1 and / or R 2 is an alkylamino group or a cycloalkylamino group is a corresponding compound in which the substituent on R 1 and / or R 2 is a halogen atom [ It is obtained by reacting I] with a mono- or dialkylamine or cycloalkylamine in a suitable solvent in the presence of a catalyst, an additive and a base. Examples of the catalyst include the palladium catalyst described in the above (a). Examples of the additive include the phosphine compound described in the above (a), and examples of the base include potassium carbonate and cesium carbonate.
（ｃ法）
Ｒ３及びＲ４が一緒になってオキソ基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ３およびＲ４のどちらか一方が水素原子で、他方が水酸基である対応化合物［Ｉ］を酸化することによって得られる。本酸化反応は、適当な溶媒中、活性化ジメチルスルホキシド等の酸化剤の存在下で実施することができる。尚、ジメチルスルホキシドの活性化は、オキザリルクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、塩素、三酸化硫黄−ピリジン錯体等を用いて実施することができる。
(Method c)
The compound [I] of the present invention in which R 3 and R 4 are combined to form an oxo group oxidizes the corresponding compound [I] in which one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group. Can be obtained. This oxidation reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent such as activated dimethyl sulfoxide. The activation of dimethyl sulfoxide can be carried out using oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, chlorine, sulfur trioxide-pyridine complex and the like.
（ｄ法）
Ｒ３又はＲ４がアルキルオキシ基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ３又はＲ４が水酸基である対応化合物［Ｉ］と、アルキルハライドとを適当な溶媒中、反応させることにより得られる。
(Method d)
The compound [I] of the present invention in which R 3 or R 4 is an alkyloxy group is obtained by reacting the corresponding compound [I] in which R 3 or R 4 is a hydroxyl group with an alkyl halide in an appropriate solvent. It is done.
（ｅ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：
(Method e)
Among the compounds [I] of the present invention, the general formula [Ib]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、一般式［Ｉ−ｃ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
The compound represented by the general formula [Ic]:
で示される本発明の化合物を塩化メタンスルホニルで処理後、加熱して一般式［Ｘ］： The compound of the present invention represented by the formula [X]:
で示される化合物とし、これを加水分解することによって得られる。 It can be obtained by hydrolyzing this compound.
（ｆ法）
Ｒ３又はＲ４がヒドロキシアルキル基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ３又はＲ４がアルキルオキシカルボニル基である対応化合物［Ｉ］を還元することにより製することができる。本還元反応は、水素化ホウ素リチウム等の還元剤の存在下で実施できる。
(Method f)
The compound [I] of the present invention in which R 3 or R 4 is a hydroxyalkyl group can be produced by reducing the corresponding compound [I] in which R 3 or R 4 is an alkyloxycarbonyl group. This reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent such as lithium borohydride.
（ｇ法）
Ｒ６がアルキルアミノ基で置換されたヘテロ環式基（例えば、アルキルアミノピリジル基）である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ６がハロゲン原子で置換されたヘテロ環式基である対応化合物［Ｉ］とアルキルアミンとを、溶媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下反応させることにより得られる。
(G method)
The compound [I] of the present invention in which R 6 is a heterocyclic group substituted with an alkylamino group (for example, an alkylaminopyridyl group) is a corresponding compound in which R 6 is a heterocyclic group substituted with a halogen atom It can be obtained by reacting [I] with an alkylamine in a solvent in the presence of a base (potassium carbonate, cesium carbonate, etc.).
（ｈ法）
Ｒ６がアルキルオキシ基で置換されたヘテロ環式基（例えば、アルキルオキシピリジル基）である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ６がハロゲン原子で置換されたヘテロ環式基である対応化合物［Ｉ］とアルコールとを、溶媒中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下反応させることにより得られる。
(Method h)
The compound [I] of the present invention in which R 6 is a heterocyclic group substituted with an alkyloxy group (for example, an alkyloxypyridyl group) is a corresponding compound in which R 6 is a heterocyclic group substituted with a halogen atom It can be obtained by reacting [I] with alcohol in the presence of a base (potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in a solvent.
（ｉ法）
Ｒ６上の置換基として、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、モルホリノカルボニル基、モノもしくはジアルキルカルバモイル基、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、ハロゲノアルキルカルボニル基などのアシル基で置換されたアミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ６上の置換基としてアミノ基を含む基を有する対応化合物［Ｉ］と、目的とする置換基を有するアシル化剤とを前記Ａ法と同様に処理することにより得られる。
(I method)
Examples of the substituent on R 6 include an alkyloxycarbonyl group, an alkylcarbonyl group, an arylalkyloxycarbonyl group, an alkylsulfonyl group, a morpholinocarbonyl group, a mono- or dialkylcarbamoyl group, a mono- or dialkylaminosulfonyl group, and a halogenoalkylcarbonyl group. The compound [I] of the present invention having a group containing an amino group substituted with an acyl group has a corresponding compound [I] having a group containing an amino group as a substituent on R 6 and the target substituent. It can be obtained by treating with an acylating agent in the same manner as in the above-mentioned method A.
（ｊ法）
Ｒ３又はＲ４が１−ピロリジニル基などの含窒素ヘテロ環式基、即ち式：
(J method)
R 3 or R 4 is a nitrogen-containing heterocyclic group such as a 1-pyrrolidinyl group, that is, the formula:
［式中、環Ａは４〜１０員含窒素ヘテロ環式基を表す］
で示される基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ３又はＲ４が水酸基である本発明の化合物［Ｉ］を、その水酸基における反応性誘導体（例えば、Ｒ３又はＲ４がメタンスルホニルオキシ基などである化合物）に変換した後、該反応性誘導体と式：
[Wherein, ring A represents a 4- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group]
The compound [I] of the present invention, which is a group represented by formula (I), is obtained by reacting the compound [I] of the present invention in which R 3 or R 4 is a hydroxyl group with a reactive derivative at the hydroxyl group (for example, R 3 or R 4 is methanesulfonyl A compound such as an oxy group) and the reactive derivative and formula:
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される環状アミン化合物とを塩基の存在下、反応させることにより得られる。
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
It is obtained by reacting with a cyclic amine compound represented by the above in the presence of a base.
（ｋ法）
Ｒ３又はＲ４がモノもしくはジアルキルカルバモイル基である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ３又はＲ４がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］とモノもしくはジアルキルアミン化合物とを、前記Ａ法と同様に反応させることにより製造することができる。
(K method)
The compound [I] of the present invention in which R 3 or R 4 is a mono- or dialkylcarbamoyl group is obtained by reacting the corresponding compound [I] in which R 3 or R 4 is a carboxyl group with a mono- or dialkylamine compound, It can manufacture by making it react similarly.
（ｌ法）
Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がアルキルスルフィニル基（もしくはアルキルスルホニル基）である本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ１及び／又はＲ２上の置換基がアルキルチオ基である対応化合物を酸化することによって得られる。酸化は、溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸など）の存在下、実施することができる。
(L method)
The compound [I] of the present invention in which the substituent on R 1 and / or R 2 is an alkylsulfinyl group (or alkylsulfonyl group) is a corresponding compound in which the substituent on R 1 and / or R 2 is an alkylthio group Can be obtained by oxidation. The oxidation can be carried out in a solvent (eg, methylene chloride, etc.) in the presence of an oxidizing agent (eg, m-chloroperbenzoic acid, etc.).
上述の［Ａ法］〜［Ｃ法］および［ａ］〜［ｌ］法等の如くして得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。 The desired compound [I] of the present invention obtained by the above-mentioned methods [A] to [C] and [a] to [l] is converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired. You can also. Conversion to a pharmacologically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
本発明の化合物［Ｉ］の合成中間体である上記化合物［ＩＩ］は、化合物［ＩＶ］と一般式［ＸＩ］： The compound [II], which is a synthetic intermediate of the compound [I] of the present invention, comprises the compound [IV] and the general formula [XI]:
［式中、Ｇはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物とを反応させ、次いで、生成物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。化合物［ＩＶ］と［ＸＩ］の反応は、前記（Ｂ法）に準じて実施することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールアルキルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等の如きアルキルオキシカルボニル基などがあげられる。
[Wherein G represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above]
And then removing the amino protecting group from the product. Reaction of compound [IV] and [XI] can be implemented according to the said (Method B). Examples of the amino-protecting group include arylalkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, alkyloxycarbonyl groups such as ethyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, and the like.
上記化合物［Ｖ］は、一般式［ＸＩＩ］： The compound [V] is represented by the general formula [XII]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物と化合物［ＩＩＩ］とを反応させ、次いで、生成物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。化合物［ＸＩＩ］と［ＩＩＩ］の反応は、前記（Ａ法）に準じて実施することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as above]
And the compound [III] can be reacted, and then the amino protecting group can be removed from the product. The reaction of compounds [XII] and [III] can be carried out according to the above (Method A).
上記化合物［ＩＶ］のうち、反応性残基Ｘが水酸基である化合物［ＩＶ−ａ］は、例えば、下記反応スキームに従い、（１）アルデヒド化合物［ＶＩＩＩ］とグリニャール試薬（もしくは有機リチウム試薬）［ＸＩＶ］とを反応させるか、或いは、（２）ケトン化合物［ＸＶ］を還元することにより製することができる。 Among the compounds [IV], the compound [IV-a] in which the reactive residue X is a hydroxyl group is, for example, according to the following reaction scheme: (1) aldehyde compound [VIII] and Grignard reagent (or organolithium reagent) [ XIV] or (2) the ketone compound [XV] can be reduced.
［式中、Ｍはハロゲン化マグネシウムまたはリチウムを表し、他の記号は前記と同一意味を有する］
化合物［ＸＩＩＩ］とグリニャール試薬（もしくは有機リチウム試薬）［ＸＩＶ］との反応は、溶媒の存在下、非存在下に実施することができ、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、テトラヒドフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジメトキシエタン等があげられる。
[Wherein M represents magnesium halide or lithium, and other symbols have the same meaning as described above]
The reaction of the compound [XIII] and the Grignard reagent (or organolithium reagent) [XIV] can be carried out in the presence or absence of a solvent, and any solvent that does not affect the reaction can be used. For example, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dimethoxyethane and the like can be mentioned.
また、化合物［ＸＶ］の還元反応は、慣用の還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等）の存在下で実施することができ、その反応生成物（化合物［ＩＶ−ａ］）における水酸基（基Ｘ）は、常法により、容易に他の反応性残基（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、水酸基等）に変換することができる。 The reduction reaction of compound [XV] is carried out in the presence of a conventional reducing agent (sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, bis (2-methoxyethoxy) sodium aluminum hydride, etc.). The hydroxyl group (group X) in the reaction product (compound [IV-a]) can be easily converted to other reactive residues (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom) by a conventional method. Or a halogen atom such as trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, hydroxyl group, etc.).
本発明の化合物および合成中間体の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。 In the production of the compound of the present invention and the synthetic intermediate, when the raw material compound or each intermediate has a functional group, in addition to the above, an appropriate protecting group is introduced into each functional group by a conventional method of synthetic chemistry, In addition, these protecting groups may be removed as appropriate when they are no longer needed.
本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子があげられる。アルキルとしては、Ｃ１−１２、好ましくはＣ１−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルケニルとしては、Ｃ２−１２、好ましくはＣ２−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルキニルとしては、Ｃ２−１２、好ましくはＣ２−６の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。シクロアルキルとしては、Ｃ３−１０、好ましくはＣ３−８のものがあげられる。シクロアルケニルとしては、Ｃ３−１０、好ましくはＣ３−８のものがあげられる。アルキレンオキシとしては、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−３の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。アルキレンジオキシとしては、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−３の直鎖状または分岐鎖状のものがあげられる。 In the present invention, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the alkyl include C 1-12 , preferably C 1-6 linear or branched. Alkenyl includes C 2-12 , preferably C 2-6 linear or branched. Alkynyl includes C 2-12 , preferably C 2-6 linear or branched ones. Cycloalkyl includes C 3-10 , preferably C 3-8 . Cycloalkenyl includes C 3-10 , preferably C 3-8 . Examples of alkyleneoxy include C 1-6 , preferably C 1-3 linear or branched. Alkylenedioxy includes C 1-6 , preferably C 1-3 straight or branched chain.
前記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (production examples) of the compound [I], which is an active ingredient of the present invention synthesized by the above-described methods, are shown below, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
（１）（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−アミノピロリジン（参考例１１で得られる化合物）２．０５ｇ、トリエチルアミン１．３５ｍＬの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に、氷冷下、４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド１．２１ｍＬを滴下し、室温にて１時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて２回抽出する。有機層をＮＨシリカゲル（富士シリシアケミカル製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）１０ｇにてろ過した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてトリチレーションすることにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２．７０ｇ、収率８３％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 1
(1) (3R) -1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-aminopyrrolidine (compound obtained in Reference Example 11) (2.05 g) and triethylamine (1.35 mL) in methylene chloride (30 mL) were ice-cooled. Then, 1.21 mL of 4- (trifluoromethyloxy) benzoyl chloride is added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. Add water to the reaction mixture and extract twice with chloroform. The organic layer is filtered through 10 g of NH silica gel (Chromatorex NH silica gel manufactured by Fuji Silysia Chemical), and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was tritiated with ethyl acetate / hexane to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] Pyrrolidine (2.70 g, 83% yield) is obtained as crystals.
MS (APCI) m / z; 508/510 [M + H] < +>.
実施例２
（１）参考例８で得られる化合物２．０１ｇを参考例１１（２）、参考例６（２）と同様に処理し、（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−アミノピロリジン・２塩酸塩（２．１３ｇ、収率５１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７／３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１．５０ｇ、炭酸水素ナトリウム１．５５ｇの酢酸エチル５０ｍＬ、水５０ｍＬの混合溶液に、氷冷下、４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド６３５μＬを滴下し、同温１時間撹拌する。反応液から有機層を分取し、ＮＨシリカゲル（富士シリシアケミカル製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）５ｇにてろ過した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてトリチレーションすることにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．６１ｇ、収率８４％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 2
(1) 2.01 g of the compound obtained in Reference Example 8 was treated in the same manner as in Reference Example 11 (2) and Reference Example 6 (2) to give (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl). ) Methyl] -3-hydroxy-4-aminopyrrolidine dihydrochloride (2.13 g, 51% yield).
MS (APCI) m / z; 337/339 [M + H] < +>.
(2) 635 μL of 4- (trifluoromethyloxy) benzoyl chloride was added dropwise to a mixed solution of 1.50 g of the compound obtained in (1) above, 1.55 g of sodium hydrogen carbonate in 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of water under ice cooling. And stirring at the same temperature for 1 hour. The organic layer is separated from the reaction solution and filtered through 5 g of NH silica gel (Chromatorex NH silica gel manufactured by Fuji Silysia Chemical), and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was tritiated with ethyl acetate / hexane to give (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[[4- (tri Fluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (1.61 g, 84% yield) is obtained as crystals.
MS (APCI) m / z; 525/527 [M + H] < +>.
実施例３
参考例１１で得られる化合物２６．９ｍｇ、６−メチルニコチン酸２０．５ｍｇのクロロホルム１ｍＬ溶液に０．５Ｍの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−ジメチルホルムアミド溶液０．４ｍＬを加えた後、０．５Ｍの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩−クロロホルム溶液０．４ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和重曹水１ｍＬ、水２ｍＬ、クロロホルム２ｍＬを加え１５分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、溶媒を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、溶媒；１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（６−メチルニコチノイル）アミノ］ピロリジン（４０．７ｍｇ、収率９２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４０／４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 3
To a solution of 26.9 mg of the compound obtained in Reference Example 11 and 20.5 mg of 6-methylnicotinic acid in 1 mL of chloroform was added 0.4 M of 0.5 M 1-hydroxybenzotriazole-dimethylformamide solution, and 0.5 M of 1 Add 0.4 mL of ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride-chloroform solution and stir at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1 mL), water (2 mL), and chloroform (2 mL) are added to the reaction mixture, and the mixture is stirred for 15 minutes. The chloroform layer is separated and the solvent is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column, solvent; 10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95), dissolved in 1.5 mL of t-butyl alcohol, and lyophilized. Thus, (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(6-methylnicotinoyl) amino] pyrrolidine (40.7 mg, yield 92%) is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 440/442 [M + H] < +>.
実施例４
６−メチルオキシニコチン酸メチル３５ｍｇのエタノール１ｍＬ溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｍＬを加え６０℃にて２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後、５規定塩酸水０．０６ｍＬを加え、溶媒を減圧留去することにより、６−メチルオキシニコチン酸を得る。次いで、該化合物を実施例３と同様に処理することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（６−メチルオキシニコチノイル）アミノ］ピロリジン（２８．０ｍｇ、収率６１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４５６／４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 4
To a 1 mL ethanol solution of 35 mg methyl 6-methyloxynicotinate is added 0.14 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2 hours. After the reaction solution is cooled to room temperature, 5N hydrochloric acid 0.06 mL is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 6-methyloxynicotinic acid. The compound was then treated as in Example 3 to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(6-methyloxynicotinoyl) amino] pyrrolidine (28.0 mg). Yield 61%) as a powder.
MS (ESI) m / z; 456/458 [M + H] < +>.
実施例５
（１）対応原料化合物を参考例２、参考例４（３）と同様に処理することにより、ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチルクロライドを得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５４５ｍｇを参考例１１と同様に処理し、（３Ｒ）−１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６７１ｍｇ、収率７６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５２ｍｇ、１．５Ｍ ２，６−ルチジン−塩化メチレン１ｍＬの溶液に、１．０Ｍ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル−塩化メチレン溶液１ｍＬを加え、室温にて２５時間撹拌する。反応液にメタノール５００μＬを加え、クロロホルムで希釈した後、飽和重曹水にて洗浄する。有機層をＮＨシリカゲルでろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣の塩化メチレン２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン２８μＬ、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド２６μＬを加え、室温にて１５時間攪拌する。反応液に水を加えてクロロホルムにて抽出し、溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２７．２ｍｇ、収率３８％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 5
(1) The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 2 and Reference Example 4 (3) to obtain bis- (4-ethyloxyphenyl) methyl chloride.
(2) 545 mg of the compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Reference Example 11, and (3R) -1- [bis- (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) was obtained. ) Pyrrolidine (671 mg, 76% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 441 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 52 mg of the compound obtained in (2) above and 1 mL of 1.5 M 2,6-lutidine-methylene chloride, 1 mL of 1.0 M trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate-methylene chloride solution was added, and 25 hours at room temperature. Stir. Add 500 μL of methanol to the reaction solution, dilute with chloroform, and then wash with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is filtered through NH silica gel, and the solvent is distilled off under reduced pressure. To a 2 mL solution of the resulting residue in methylene chloride, add 28 μL of triethylamine and 26 μL of 4- (trifluoromethoxy) benzoyl chloride, and stir at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column; Waters, solvent; water / methanol = 1: 1 to 1). 5:95) to give (3R) -1- [bis- (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (27.2 mg, Yield 38%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 529 [M + H] < +>.
実施例６
［ビス−（４−クロロフェニル）］クロロメタン（参考例１１（１）で得られる化合物）３４２ｍｇ、（３，４−トランス）−３−（エチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（参考例７で得られる化合物）３７５ｍｇ、ジイソプロピルアミン０．４４ｍＬをジオキサン中８５℃で終夜攪拌する。反応液からジオキサンを留去後、シリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−（エチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２４９ｍｇ、収率５１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８１／５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 6
[Bis- (4-chlorophenyl)] chloromethane (compound obtained in Reference Example 11 (1)) 342 mg, (3,4-trans) -3- (ethyloxycarbonyl) -4-[[4- (trifluoro 375 mg of methyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (compound obtained in Reference Example 7) and 0.44 mL of diisopropylamine are stirred in dioxane at 85 ° C. overnight. After dioxane was distilled off from the reaction solution, purification was performed with a silica gel column (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1), and (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3 was obtained. -(Ethyloxycarbonyl) -4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (249 mg, 51% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 581/583 [M + H] < +>.
実施例７
（１）４−メチルオキシベンズアルデヒド２４３μＬを参考例５（１）と同様に処理し、（４−クロロフェニル）（４−メチルオキシフェニル）メタノール（２７９ｍｇ、収率５６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３１／２３３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２２０．６ｍｇ、トリエチルアミン２５０μＬ、塩化メチレン２ｍＬの溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル８２μＬを加える。同温１時間攪拌した後、（３Ｒ）−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（参考例６で得られる化合物）３６４ｍｇ、アセトニトリル３ｍＬを加え８０℃にて１６時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−メチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２４１．５ｍｇ、収率５４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 7
(1) 243 μL of 4-methyloxybenzaldehyde is treated in the same manner as in Reference Example 5 (1) to obtain (4-chlorophenyl) (4-methyloxyphenyl) methanol (279 mg, yield 56%).
MS (APCI) m / z; 231/233 [M + H-H 2 O] +.
(2) To a solution of 220.6 mg of the compound obtained in (1) above, 250 μL of triethylamine and 2 mL of methylene chloride, 82 μL of methanesulfonyl chloride is added under ice cooling. After stirring for 1 hour at the same temperature, 364 mg of (3R) -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (compound obtained in Reference Example 6) and 3 mL of acetonitrile were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours. Stir. Water is added to the reaction mixture and the mixture is extracted with ethyl acetate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1), dissolved in 1.5 mL of t-butyl alcohol, and lyophilized to give (3R) -1. -[(4-Chlorophenyl) (4-methyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (241.5 mg, 54% yield) is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 505/507 [M + H] < +>.
実施例８
実施例１で得られる化合物６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム８．６ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１０．４ｍｇ、シアン化亜鉛１６．６ｍｇ、亜鉛末３．７ｍｇのジメチルアセトアミド０．５ｍＬ溶液をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて２００℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３２．１ｍｇ、収率５６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 8
60 mg of the compound obtained in Example 1, 8.6 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 10.4 mg of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 16.6 mg of zinc cyanide, 3.7 mg of zinc powder A dimethylacetamide 0.5 mL solution is stirred at 200 ° C. for 10 minutes with a microwave synthesis system (Discover, manufactured by CEM). The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. After the solvent is distilled off under reduced pressure, the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and freeze-dried to give (3R) -1- [bis- (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] Amino] pyrrolidine (32.1 mg, 56% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 491 [M + H] < +>.
実施例９
実施例１で得られる化合物５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１．５ｍｇ、シクロペンチルアミン２４μＬ、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬの混合物をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１１０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−［４−（シクロペンチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８．７ｍｇ、収率３２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６３９［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋。
Example 9
50 mg of the compound obtained in Example 1, 0.9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1.5 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 24 μL of cyclopentylamine, 1.0 M A mixture of 0.35 mL of a lithium bis (trimethylsilyl) amide-tetrahydrofuran solution is stirred at 110 ° C. for 10 minutes in a microwave synthesis system (Discover, manufactured by CEM). The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting crude product is purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column; manufactured by Waters, solvent; water / methanol = 1: 1 to 5:95). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and lyophilized to give (3R) -1- [bis- [4- (cyclopentylamino) phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy ) Benzoyl] amino] pyrrolidine (18.7 mg, 32% yield) is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 639 [M + H + MeOH] < +>.
実施例１０
実施例１で得られる化合物５０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム０．９ｍｇ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル１．５ｍｇ、ｎ−ブチルメチルアミン２９μＬ、１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬの混合物をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１１０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［［４−（ｎ−ブチルメチルアミノ）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１２．６ｍｇ、収率２３％、化合物ａ）および（３Ｒ）−１−［ビス−［４−（ｎ−ブチルメチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８．０ｍｇ、収率３０％、化合物ｂ）をそれぞれ粉末として得る。
化合物ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５６０／５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；６４３［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋。
Example 10
50 mg of the compound obtained in Example 1, 0.9 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 1.5 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 29 μL of n-butylmethylamine, A mixture of 0.35 mL of 1.0 M lithium bis (trimethylsilyl) amide-tetrahydrofuran solution is stirred at 110 ° C. for 10 minutes in a microwave synthesis system (Discover, manufactured by CEM). The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting crude product is purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column; manufactured by Waters, solvent; water / methanol = 1: 1 to 5:95). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and lyophilized to give (3R) -1-[[4- (n-butylmethylamino) phenyl] (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4 -(Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (12.6 mg, 23% yield, compound a) and (3R) -1- [bis- [4- (n-butylmethylamino) phenyl] methyl]- 3-[[4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (18.0 mg, 30% yield, compound b) is obtained as a powder.
Compound a: MS (ESI) m / z; 560/562 [M + H] + .
Compound b: MS (ESI) m / z; 643 [M + H + MeOH] + .
実施例１１
窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド５４μＬの塩化メチレン２ｍＬ溶液にドライアイス−アセトン冷却下、トリフルオロ酢酸無水物８６μＬ加える。１０分間攪拌した後、実施例２で得られる化合物９９ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ懸濁液を加え、同温１時間攪拌する。反応液にジイソプロピルエチルアミン２１５μＬを加え、４０分間攪拌後、メタノール０．２ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜２：１）で精製することにより１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（４１．５ｍｇ、収率４３％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５２３／５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 11
Under a nitrogen atmosphere, 86 μL of trifluoroacetic anhydride is added to a solution of 54 μL of dimethyl sulfoxide in 2 mL of methylene chloride under dry ice-acetone cooling. After stirring for 10 minutes, a suspension of 99 mg of the compound obtained in Example 2 in 4 mL of methylene chloride is added and stirred at the same temperature for 1 hour. Add 215 μL of diisopropylethylamine to the reaction mixture, stir for 40 minutes, add 0.2 mL of methanol, and stir at room temperature for 3 hours. Water is added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 2: 1) to give 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-oxo-4-[[ 4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (41.5 mg, 43% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI) m / z; 523/525 [M + H] < +>.
実施例１２
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（実施例２で得られる化合物の光学活性体）７５．６ｍｇ、アセトニトリル８ｍＬ、ジメチルホルムアミド２ｍＬの溶液にヨウ化メチル２３３μＬ、酸化銀２１６．８ｍｇを順に加え室温にて２３時間攪拌する。反応液をセライトにてろ過し、アセトニトリルで洗浄後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製することにより（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３９．５ｍｇ、収率５１％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 12
(3S, 4R) -1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (Optical of compound obtained in Example 2) Activator) To a solution of 75.6 mg, acetonitrile 8 mL, and dimethylformamide 2 mL are added methyl iodide 233 μL and silver oxide 216.8 mg in this order, and the mixture is stirred at room temperature for 23 hours. The reaction solution is filtered through Celite, washed with acetonitrile, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1 to 2: 1) to give (3S, 4R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3- Methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (39.5 mg, 51% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI) m / z; 539/541 [M + H] < +>.
実施例１３
（１）窒素雰囲気下、実施例２で得られる化合物４００ｍｇ、トリエチルアミン２１５μＬのクロロホルム８ｍＬ溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル８３μＬを滴下し、６０℃にて２時間撹拌する。反応液を室温まで放冷後、水を加えて有機層を分取し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜０：１）で精製することにより５−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］−３ａ，６ａ−ジヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｄ］オキサゾール（３６１ｍｇ、収率９４％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３６０ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に６規定塩酸水１．５ｍＬを加え６５℃にて３０分間攪拌する。反応液を室温まで放冷後、テトラヒドロフランにて希釈し、カチオン交換樹脂（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ、メタノール／テトラヒドロフラン＝１：１〜１規定アンモニア／メタノール）で処理する。溶媒を減圧留去することにより（３，４−シス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３０１ｍｇ、収率８１％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２５／５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 13
(1) Under a nitrogen atmosphere, 83 μL of methanesulfonyl chloride is added dropwise to a solution of 400 mg of the compound obtained in Example 2 and 215 μL of triethylamine in 8 mL of chloroform under ice cooling, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, water is added to separate the organic layer, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product is purified by NH silica gel flash column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical, solvent; hexane / ethyl acetate = 2: 1 to 0: 1) to give 5- [bis- (4- Chlorophenyl) methyl] -2- [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] -3a, 6a-dihydro-3-pyrrolino [3,4-d] oxazole (361 mg, 94% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 507/509 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 360 mg of the compound obtained in (1) above in 2.5 mL of methanol, 1.5 mL of 6N hydrochloric acid water is added and stirred at 65 ° C. for 30 minutes. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, diluted with tetrahydrofuran, and treated with a cation exchange resin (ISOLUTE SCX, manufactured by IST, methanol / tetrahydrofuran = 1: 1 to 1 N ammonia / methanol). (3,4-cis) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine by distilling off the solvent under reduced pressure (301 mg, 81% yield) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 525/527 [M + H] < +>.
実施例１４
実施例４８２で得られる化合物１００ｍｇのテトラヒドロフラン／エタノール溶液に水素化ホウ素リチウム１３ｍｇを加え室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧留去した後、硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシメチル−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン（７２ｍｇ、収率７３％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 14
13 mg of lithium borohydride is added to a tetrahydrofuran / ethanol solution of 100 mg of the compound obtained in Example 482 and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, aqueous potassium hydrogen sulfate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the organic layer was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give (2S, 4R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl. ] -2-Hydroxymethyl-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine (72 mg, 73% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 489/491 [M + H] < +>.
実施例１５
実施例２７で得られる化合物３２ｍｇのＮ−メチルピロリドン溶液に炭酸カリウム２６ｍｇ、１規定ジメチルアミンメタノール溶液０．５ｍＬを加え、１００℃にて１５時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル］アミノ］ピロリジン（８ｍｇ、収率３７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 15
26 mg of potassium carbonate and 0.5 mL of 1N dimethylamine methanol solution are added to an N-methylpyrrolidone solution of 32 mg of the compound obtained in Example 27 and stirred at 100 ° C. for 15 hours. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. After the organic layer was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl]- 3-[[6- (Dimethylamino) nicotinoyl] amino] pyrrolidine (8 mg, 37% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 469/471 [M + H] < +>.
実施例１６
（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−ブロモニコチノイル）アミノ］ピロリジン５０ｍｇのトルエン溶液にヨウ化銅７ｍｇ、炭酸セシウム１５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム１５ｍｇ、フェナントロリン１４ｍｇ、エタノール０．１ｍＬを加え、１００℃にて１５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（５−エチルオキシニコチノイル）アミノ］ピロリジン（１２ｍｇ、収率２６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 16
(3R) -1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(5-bromonicotinoyl) amino] pyrrolidine 50 mg in toluene solution 7 mg copper iodide, 15 mg cesium carbonate, 15 mg sodium iodide, phenanthroline Add 14 mg and 0.1 mL of ethanol and stir at 100 ° C. for 15 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After the organic layer was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl]- 3-[(5-Ethyloxynicotinoyl) amino] pyrrolidine (12 mg, 26% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 470/472 [M + H] < +>.
実施例１７
実施例４６で得られる化合物２０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液を加え室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去して（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］ピロリジンを得る。そこに、トリエチルアミン０．０５ｍＬとクロロホルムを加えた溶液に、４−モルホリンカルボニルクロライド０．０３ｍＬを氷冷下、滴下した後、室温にて１５時間撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（モルホリノカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］ピロリジン（１２ｍｇ、収率５８％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 17
After adding 4N hydrochloric acid dioxane solution to 20 mg of the compound obtained in Example 46 and stirring at room temperature for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3- [((2S) -2-amino-3-phenylpropionyl) amino] pyrrolidine is obtained. Then, 0.03 mL of 4-morpholinecarbonyl chloride is added dropwise to a solution obtained by adding 0.05 mL of triethylamine and chloroform under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give (3R) -1- [bis- (4 -Chlorophenyl) methyl] -3-[[(2S) -2- (morpholinocarbonylamino) -3-phenylpropionyl] amino] pyrrolidine (12 mg, 58% yield) is obtained as a powder.
MS (ESI) m / z; 581 [M + H] < +>.
実施例１８
（１）実施例１３で得られる化合物６０ｍｇ、トリエチルアミン２４μＬの塩化メチレン１ｍＬ溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル１１μＬを滴下し、３０分間撹拌する。酢酸エチルで希釈した後、水を加えて有機層を分取し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜０：１）で精製した後、ｔ−ブチルアルコール１．５ｍＬに溶解し、凍結乾燥することにより（３，４−シス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メタンスルホニルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３８．２ｍｇ、収率５６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０３／６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３１．３ｍｇのジメチルホルムアミド０．３ｍＬ溶液にピロリジン４５μＬを加え、マイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて１５０℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム；ウォーターズ製、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製した後、ｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−（１−ピロリジニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１３．２ｍｇ、収率４４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７８／５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 18
(1) 11 μL of methanesulfonyl chloride is added dropwise to a solution of 60 mg of the compound obtained in Example 13 and 24 μL of triethylamine in 1 mL of methylene chloride under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes. After diluting with ethyl acetate, water is added to separate the organic layer, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., solvent; hexane / ethyl acetate = 4: 1 to 0: 1), and then added to 1.5 mL of t-butyl alcohol. (3,4-cis) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methanesulfonyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino by dissolution and lyophilization ] Pyrrolidine (38.2 mg, 56% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 603/605 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 31.3 mg of the compound obtained in (1) above in 0.3 mL of dimethylformamide is added 45 μL of pyrrolidine, and the mixture is stirred at 150 ° C. for 10 minutes with a microwave synthesis system (Discover, manufactured by CEM). The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column; manufactured by Waters, solvent; water / methanol = 1: 1 to 5:95), and then t-butyl alcohol. (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3- (1-pyrrolidinyl) -4-[[4- (trifluoromethyloxy) Benzoyl] amino] pyrrolidine (13.2 mg, 44% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 578/580 [M + H] < +>.
実施例１９
（１）実施例６で得られる化合物２４８．８ｍｇをメタノール３ｍＬ、テトラヒドロフラン３ｍＬの混合溶媒に溶解し氷冷下１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８６ｍＬを加えた後、室温下４時間攪拌する。溶媒を減圧下留去後、飽和クエン酸水溶液にてｐＨ＝３前後に調整、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮する。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−カルボキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１８１．１ｍｇ、収率７６％）を固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３０．０ｍｇのジメチルホルムアミド１．０ｍＬ溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７ｍｇ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩２１ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌する。反応液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．０１１ｍＬを加え、室温下終夜攪拌する。反応液を水と酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる固体を濾取することにより（３，４−トランス）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル］−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（２５．１ｍｇ、収率７５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２３／６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 19
(1) 248.8 mg of the compound obtained in Example 6 is dissolved in a mixed solvent of 3 mL of methanol and 3 mL of tetrahydrofuran, and 0.86 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution is added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, adjusted to about pH = 3 with a saturated aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the solid was collected by filtration to obtain (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-carboxy-4-[[4- (trifluoromethyl Oxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (181.1 mg, 76% yield) is obtained as a solid.
MS (APCI) m / z; 553/555 [M + H] < +>.
(2) 17 mg of 1-hydroxybenzotriazole and 21 mg of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride are added to a 1.0 mL solution of 30.0 mg of the compound obtained in (1) above. Stir at room temperature for 30 minutes. Add 0.011 mL of N, N′-dimethylethylenediamine to the reaction mixture and stir at room temperature overnight. The reaction mixture is poured into water and ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting solid was collected by filtration to obtain (3,4-trans) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3- [2- (dimethylamino) ethylcarbamoyl] -4-[[4- ( Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (25.1 mg, 75% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 623/625 [M + H] < +>.
実施例２０
参考例１１で得られる化合物３２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液に氷冷下滴下し、３０分撹拌した後、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１３ｍｇを滴下し、室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液から溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンにてシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルアミノ］ピロリジン（３０ｍｇ、収率６２％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 20
A tetrahydrofuran solution of 32 mg of the compound obtained in Reference Example 11 was dropped into a tetrahydrofuran solution of 16 mg of N, N′-carbonyldiimidazole under ice-cooling and stirred for 30 minutes, and then 13 mg of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added. Add dropwise and stir at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added, and the mixture is extracted with chloroform. After the solvent was distilled off from the extract under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel chromatography with ethyl acetate / hexane to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3- [(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl) carbonylamino] pyrrolidine (30 mg, 62% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 480/482 [M + H] < +>.
実施例２１
参考例１１で得られる化合物３２．１ｍｇ、４−シアノ安息香酸２９．４ｍｇ、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール２０．４ｍｇ、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）２７５ｍｇ、ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え、並列反応装置（ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ；メトラートレド社製）を用いて室温にて終夜攪拌する。反応液を濾過し、樹脂残渣をジメチルホルムアミド１ｍＬにて２回洗浄する。濾液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（２６５．２ｍｇ）、トリス（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（８２．９ｍｇ）を加えて室温にて終夜攪拌する。反応液をカチオン交換樹脂（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＣＸ）に通してジメチルホルムアミドにて洗浄した後、１０％アンモニア−メタノール溶液で目的物を溶出した。窒素パージにて溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム（ＩＳＴ社製ＩＳＯＬＵＴＥ ＳＩ、クロロホルム：ヘキサン＝２０：１→クロロホルム→クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）にて精製する。溶出液から溶媒を減圧留去後、残渣を凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（３０．９ｍｇ、収率６９％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 21
32.1 mg of the compound obtained in Reference Example 11, 29.4 mg of 4-cyanobenzoic acid, 20.4 mg of 1-hydroxyazabenzotriazole, 275 mg of N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethylpolystyrene (PS-carbodiimide), dimethyl Add 2 mL of formamide and stir overnight at room temperature using a parallel reactor (MiniBlock; manufactured by METTLER TOLEDO). The reaction solution is filtered, and the resin residue is washed twice with 1 mL of dimethylformamide. Macroporous triethylammonium methylpolystyrene carbonate (265.2 mg) and tris (2-aminoethyl) aminomethylpolystyrene (82.9 mg) are added to the filtrate and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was passed through a cation exchange resin (ISOLUTE SCX manufactured by IST) and washed with dimethylformamide, and then the target product was eluted with a 10% ammonia-methanol solution. After distilling off the solvent with a nitrogen purge, the residue is purified with a silica gel column (ISOLUTE SI manufactured by IST, chloroform: hexane = 20: 1 → chloroform → chloroform: ethyl acetate = 10: 1). After evaporating the solvent from the eluate under reduced pressure, the residue was freeze-dried to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine (30.9 mg) Yield 69%) as a powder.
MS (APCI) m / z; 450/452 [M + H] < +>.
実施例２２
（１）４−ブロモベンズアルデヒド４．０ｇを参考例５と同様に処理し、クロロ（４−クロロフェニル）（４−ブロモフェニル）メタン（５．０８ｇ、収率７５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１．７３ｇを実施例６と同様に処理することにより、
１−［（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．６５ｇ、収率８２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物６０ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４．０ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４．８ｍｇ、シアン化亜鉛７．６ｍｇ、水５０μＬのジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液をマイクロ波合成システム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ＣＥＭ社製）にて２００℃、１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水を加えて有機層を分取する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１３．４ｍｇ、収率２５％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５００／５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 22
(1) 4.0 g of 4-bromobenzaldehyde is treated in the same manner as in Reference Example 5 to obtain chloro (4-chlorophenyl) (4-bromophenyl) methane (5.08 g, yield 75%).
MS (APCI) m / z; 279/281 [M + H-HCl] <+> .
(2) By treating 1.73 g of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Example 6,
1-[(4-Bromophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (1.65 g, 82% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 553/555 [M + H] < +>.
(3) 60 mg of the compound obtained in the above (2), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 4.0 mg, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene 4.8 mg, zinc cyanide 7.6 mg, water 50 μL A dimethylformamide 0.5 mL solution is stirred at 200 ° C. for 10 minutes using a microwave synthesis system (Discover, manufactured by CEM). The reaction solution is diluted with ethyl acetate, and water is added to separate the organic layer. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1 to 1/1). The resulting product is dissolved in t-butyl alcohol and lyophilized to give 1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino. ] Pyrrolidine (13.4 mg, 25% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 500/502 [M + H] < +>.
実施例２３〜４３１
対応原料化合物を実施例１〜５のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得る。
Examples 23-431
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in any of Examples 1 to 5 to give the compounds shown in Table 1 below.
実施例４３２〜４７５
対応原料化合物を実施例１〜５のいずれかと同様に処理した後、実施例８〜１９のいずれかと同様に処理することにより下記第２表記載の化合物を得る。
Examples 432-475
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any of Examples 1 to 5, and then treated in the same manner as in any of Examples 8 to 19 to obtain the compounds described in Table 2 below.
実施例４７６〜４９９
対応原料化合物を実施例６または７と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得る。
Examples 476-499
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 6 or 7 to give the compounds shown in Table 3 below.
実施例５００〜５０７
対応原料化合物を実施例６または７のいずれかと同様に処理した後、実施例８〜１９の
いずれかと同様に処理することにより下記第４表記載の化合物を得る。
Examples 500-507
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 6 or 7, and then treated in the same manner as in any of Examples 8 to 19 to give the compounds described in Table 4 below.
実施例５０８〜５１２
対応原料化合物を実施例２０と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得る。
Examples 508-512
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 20 to give the compounds shown in Table 5 below.
実施例５１３
実施例１で得られる化合物６４ｍｇの水−メタノールの溶液に６規定塩酸水２１μＬを加えた。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン・塩酸塩（６８ｍｇ、収率１００％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 513
To a 64 mg water-methanol solution of the compound obtained in Example 1, 21 μL of 6N hydrochloric acid water was added. The solvent was removed under reduced pressure to give (3R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine hydrochloride (68 mg, yield) 100%) as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 509/511 [M + H] < +>.
実施例５１４
（１）参考例１３で得られる化合物９２ｍｇを実施例６と同様の方法で処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（２４ｍｇ、収率１５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２／５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）上記（１）で得られる化合物２００ｍｇを水素化ホウ素ナトリウム２８．３ｍｇとテトラヒドロフラン中で加熱還流する。ここにメタノール０．５ｍＬを３０分間かけて滴下し、終了後１時間同温にて攪拌する。溶媒を留去後、水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。乾燥剤を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシメチル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（１２３．１ｍｇ、収率６７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物６０ｍｇをアセトニトリル７ｍＬに溶解し、ヨードエタン０．２６ｍＬ、酸化銀１８８ｍｇを加えて室温にて３日間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルプレート精製して（３Ｓ，４Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシメチル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（１３．２ｍｇ、収率２１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 514
(1) 92 mg of the compound obtained in Reference Example 13 was treated in the same manner as in Example 6, and (3S, 4R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxycarbonyl-4- [(4-Cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine (24 mg, 15% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 522/524 [M + H] +
(2) 200 mg of the compound obtained in the above (1) is heated to reflux in 28.3 mg of sodium borohydride and tetrahydrofuran. Methanol 0.5mL is dripped here over 30 minutes, and it stirs at the same temperature for 1 hour after completion | finish. After distilling off the solvent, water and ethyl acetate are added for liquid separation, and the organic layer is washed with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) and (3S, 4R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl]. -3-Hydroxymethyl-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine (123.1 mg, 67% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 480/482 [M + H] < +>.
(3) Dissolve 60 mg of the compound obtained in (2) above in 7 mL of acetonitrile, add 0.26 mL of iodoethane and 188 mg of silver oxide, and stir at room temperature for 3 days. The insoluble material was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel plate (3S, 4R) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxymethyl-4-[(4 -Cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine (13.2 mg, 21% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 508/510 [M + H] < +>.
実施例５１５〜５９４
対応原料化合物を実施例１〜５、２１のいずれかと同様に処理し、必要に応じ、さらに実施例８〜１９、２２、５１３のいずれかと同様に処理することにより下記第６表記載の化合物を得る。
Examples 515-594
Corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in any of Examples 1 to 5 and 21, and if necessary, further treated in the same manner as in any of Examples 8 to 19, 22 and 513 to give the compounds described in Table 6 below. obtain.
実施例５９５〜６１９
対応原料化合物を実施例６または７のいずれかと同様に処理し、必要に応じ、さらに実施例８〜１９、２２、５１４のいずれかと同様に処理することにより下記第７表記載の化合物を得る。
Examples 595-619
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 6 or 7, and if necessary, it is further treated in the same manner as in any of Examples 8 to 19, 22, 514 to obtain the compounds described in Table 7 below.
実施例６２０〜６３１
対応原料化合物を実施例１〜５のいずれかと同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得る。
Examples 620-631
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in any of Examples 1 to 5 to give the compounds described in Table 8 below.
実施例６３２〜７０８
対応原料化合物を実施例６または７のいずれかと同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得る。
Examples 632-708
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Example 6 or 7 to give the compounds shown in Table 9 below.
実施例７０９
対応原料化合物を実施例８と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジンを粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５００／５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 709
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Example 8 to give (3R) -1-[(4-chlorophenyl) (2-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino. ] Pyrrolidine is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z: 500/502 [M + H] < +>.
実施例７１０
参考例２１で得られる化合物（５０ｍｇ）とジメチルアミンとを実施例１９（２）と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（３−ジメチルカルバモイルフェニル）メチル］−３−［［（４−トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（５２ｍｇ、収率：９９％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４６／５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 710
The compound (50 mg) obtained in Reference Example 21 and dimethylamine were treated in the same manner as in Example 19 (2) to give (3R) -1-[(4-chlorophenyl) (3-dimethylcarbamoylphenyl) methyl]. -3-[[(4-Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (52 mg, yield: 99%) is obtained.
MS (APCI) m / z: 546/548 [M + H] < +>.
実施例７１１
（３Ｒ）−１−［（４−メチルチオフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン４５．３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３１μＬを加え、室温にて３０分攪拌する。該混液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２３ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、室温にてさらに４時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）にて精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（４２．６ｍｇ、収率９１％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 711
(3R) -1-[(4-Methylthiophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine was added to a solution of 45.3 mg of methylene chloride in 2 mL of methylene chloride under ice-cooling. Add 31 μL of acetic acid and stir at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, 23 mg of m-chloroperbenzoic acid is added to the mixture, followed by stirring at the same temperature for 1 hour, and further stirring at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, and the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column (ChemElut). The extract is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 98/2 to 90/10). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and freeze-dried to give (3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-methylsulfinylphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) Amino] pyrrolidine (42.6 mg, 91% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 469 [M + H] < +>.
実施例７１２
（３Ｒ）−１−［（４−メチルチオフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン４５．３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３１μＬを加え、室温にて３０分攪拌する。該混液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸４６ｍｇを加え、同温で１時間攪拌した後、室温にてさらに２時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜６０／４０）にて精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルスルホニルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（２７．４ｍｇ、収率５７％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 712
(3R) -1-[(4-Methylthiophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine was added to a solution of 45.3 mg of methylene chloride in 2 mL of methylene chloride under ice-cooling. Add 31 μL of acetic acid and stir at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, 46 mg of m-chloroperbenzoic acid is added to the mixture, followed by stirring at the same temperature for 1 hour, and further stirring at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction solution, and the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column (ChemElut). The extract is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 40/60 to 60/40). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and freeze-dried to give (3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-methylsulfonylphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) Amino] pyrrolidine (27.4 mg, 57% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 485 [M + H] < +>.
実施例７１３
［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−２−メチルフェニル）］メタノール４０．１ｍｇの塩化メチレン０．６５ｍＬ溶液に、三臭化リン２０μＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水、クロロホルムを加え、撹拌した後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣にジイソプロピルエチルアミン１０５μＬ、アセトニトリル１ｍＬを加え、２日間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、水、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ＸＴｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、溶媒；水／メタノール＝１：１〜５：９５）で精製する。得られる生成物をｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥することにより（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（３７．３ｍｇ、収率５４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４／４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 713
[(4-Chlorophenyl) (4-chloro-2-methylphenyl)] methanol (40.1 mg) in methylene chloride (0.65 mL) is added with phosphorus tribromide (20 μL) and stirred overnight at room temperature. After adding water and chloroform to the reaction solution and stirring, the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column (ChemElut), and the solvent is distilled off under reduced pressure. Add 105 μL of diisopropylethylamine and 1 mL of acetonitrile to the resulting residue, and heat to reflux for 2 days. After cooling the reaction solution to room temperature, water and ethyl acetate are added, and the organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column, solvent; water / methanol = 1: 1 to 5:95). The product obtained is dissolved in t-butyl alcohol and freeze-dried to give (3R) -1-[(4-chlorophenyl) (4-chloro-2-methylphenyl) methyl] -3-[(4-cyano Benzoyl) amino] pyrrolidine (37.3 mg, 54% yield) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 464/466 [M + H] < +>.
実施例７１４〜７１６
対応原料化合物を実施例７１２と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得る。
Examples 714-716
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 712 to give the compounds shown in Table 10 below.
実施例７１７
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得る。
Example 717
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 11 below.
実施例７１８〜７６６
対応原料化合物を実施例６、７のいずれかと同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得る。
Examples 718-766
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any of Examples 6 and 7 to give the compounds described in Table 12 below.
実施例７６７〜７６９
対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得る。
Examples 767-769
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 3 to obtain the compounds shown in Table 13 below.
実施例７７０〜７８６
対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより，下記第１４表記載の化合物を得る。
Examples 770-786
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 6 to give the compounds shown in Table 14 below.
実施例７８７〜７９１
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得る。
Examples 787-791
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 15 below.
実施例７９２〜８２９
対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得る。
Examples 792-829
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 6 to give the compounds shown in Table 16 below.
参考例１
（１）４−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇ、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩２．８３ｇ、ジメチルホルムアミド８ｍＬ、ジイソプロピルエーテル１ｍＬの懸濁液に、炭酸カリウム５．５３ｇを加え、６０℃にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより４−［２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ］ベンズアルデヒド（６７４ｍｇ、収率２１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）窒素雰囲気下、１．０Ｍの臭化４−クロロフェニルマグネシウム−ジエチルエーテル溶液２ｍＬに、ドライアイス−アセトン冷却下、上記（１）で得られる化合物３８６．５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液を加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル；富士シリシアケミカル製、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製することにより、（４−クロロフェニル）［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルオキシ］フェニル］メタノール（２０８ｍｇ、収率３４％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference example 1
(1) To a suspension of 2.0 g of 4-hydroxybenzaldehyde, 2.83 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, 8 mL of dimethylformamide, and 1 mL of diisopropyl ether, 5.53 g of potassium carbonate is added and stirred at 60 ° C. overnight. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give 4- [2- (dimethylamino) ethyloxy] benzaldehyde (674 mg, 21% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 194 [M + H] < +>.
(2) Under a nitrogen atmosphere, a solution of 386.5 mg of the compound obtained in (1) above in 4 mL of tetrahydrofuran was added to 2 mL of a 1.0 M 4-chlorophenylmagnesium bromide-diethyl ether solution while cooling with dry ice-acetone. Stir at overnight. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical, solvent; hexane / ethyl acetate = 1: 1 to 0: 1). (4-Chlorophenyl) [4- [2- (dimethylamino) ethyloxy] phenyl] methanol (208 mg, 34% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 306/308 [M + H] < +>.
参考例２
（１）ビス（４−ヒドロキシフェニル）ケトン１．０ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬの溶液に炭酸カリウム２．５４ｇ、ヨウ化イソプロピル１．４０ｍＬを順次加え室温にて１８時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製することによりビス（４−イソプロピルオキシフェニル）ケトン（１．３３ｇ、収率９６％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１．３３ｇ、エタノール１８ｍＬ、テトラヒドロフラン２ｍＬの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２３５ｍｇを加え、室温にて１８時間攪拌する。反応液を濃縮した後、酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜４０／６０）で精製することによりビス（４−イソプロピルオキシフェニル）メタノール（１．３０ｇ、収率９７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference example 2
(1) To a solution of 1.0 g of bis (4-hydroxyphenyl) ketone in 10 mL of dimethylformamide, 2.54 g of potassium carbonate and 1.40 mL of isopropyl iodide are sequentially added and stirred at room temperature for 18 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95 / 5-60 / 40) to give bis (4-isopropyloxyphenyl) ketone (1.33 g, A yield of 96%) is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 299 [M + H] < +>.
(2) 235 mg of sodium borohydride is added to a solution of the compound obtained in (1) above (1.33 g), ethanol 18 mL, and tetrahydrofuran 2 mL, and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is concentrated, ethyl acetate and water are added, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 to 40/60) to give bis (4-isopropyloxyphenyl) methanol (1.30 g, 97% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 283 [M + H] < +>.
参考例３
（１）窒素雰囲気下、４−ブロモベンジルアルコール９．９８ｇ、トリエチルアミン１１．２ｍＬの酢酸エチル１００ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル７．３５ｇを滴下し、氷冷下１時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより得られる粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにてトリチレーションすることによりメタンスルホン酸４−ブロモベンジル（１３．５４ｇ、収率９１％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２６４／２６６［Ｍ＋］＋。
Reference example 3
(1) In a nitrogen atmosphere, 7.35 g of methanesulfonyl chloride is added dropwise to a solution of 9.98 g of 4-bromobenzyl alcohol and 11.2 mL of triethylamine in 100 mL of ethyl acetate under ice cooling, and the mixture is stirred for 1 hour under ice cooling. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. Washing sequentially with water and saturated brine, and drying the organic layer over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is tritiated with ethyl acetate-hexane to give 4-bromobenzyl methanesulfonate (13.54 g, yield 91%) as crystals.
MS (EI) m / z; 264/266 [M +] < +>.
（２）上記（１）で得られる化合物１．２ｇのメタノール懸濁液を８５℃にて４時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより４−ブロモベンジルメチルエーテル（０．７６ｇ、収率８３％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋］＋。
(2) A methanol suspension of 1.2 g of the compound obtained in (1) above is stirred at 85 ° C. for 4 hours. Water is added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60 / 40) to give 4-bromobenzyl methyl ether (0.76 g, yield 83). %) As an oil.
MS (APCI) m / z; 200/202 [M +] < +>.
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られる化合物５１５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬの溶液にドライアイス−アセトン冷却下、１．５９Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液１．６１ｍＬを滴下し、１０分間攪拌する。４−クロロベンズアルデヒド３６０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより（４−クロロフェニル）［４−（メチルオキシメチル）フェニル］メタノール（４５９ｍｇ、収率６８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４７／２０２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
(3) Under a nitrogen atmosphere, 1.61 mL of a 1.59 M butyllithium-hexane solution is added dropwise to a solution of 515 mg of the compound obtained in (2) above in 4 mL of tetrahydrofuran under dry ice-acetone cooling, and the mixture is stirred for 10 minutes. Add a solution of 4-chlorobenzaldehyde (360 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) and stir at room temperature overnight. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60 / 40). This gives (4-chlorophenyl) [4- (methyloxymethyl) phenyl] methanol (459 mg, 68% yield) as an oil.
MS (APCI) m / z; 247/202 [M + H-H 2 O] +.
参考例４
（１）窒素雰囲気下、ビス−（４−カルボキシフェニル）ケトン５．０ｇの塩化メチレン１００ｍＬの懸濁液に氷冷下、塩化オギザリル３．４ｍＬ、ジメチルホルムアミド２００μＬを加え、室温にて４時間攪拌する。テトラヒドロフラン５０ｍＬを加え、さらに室温にて１８時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣にテトラヒドロフラン１００ｍＬ、トリエチルアミン７．７５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン４．８６ｍＬを順次加え、室温にて１時間３０分間攪拌する。反応液に水を加え、析出する結晶をろ取することによりビス［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］ケトン（６．４４ｇ、収率９２％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２．９ｇ、２−プロパノール１５．２ｍＬ、水０．９ｍＬの懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム２３２ｍｇを加え、８５℃にて３０分間攪拌する。室温まで放冷した後、水を加え、析出する結晶をろ取することによりビス［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル］メタノール（２．８５ｇ、収率９７％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物４．９６ｇの塩化チオニル４０ｍＬの溶液を５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出する。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することによりクロロ［ビス−（４−シアノフェニル）］メタン（３．５９ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
Reference example 4
(1) Under a nitrogen atmosphere, 3.4 mL of oxalyl chloride and 200 μL of dimethylformamide were added to a suspension of 5.0 g of bis- (4-carboxyphenyl) ketone in 100 mL of methylene chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To do. Add 50 mL of tetrahydrofuran and stir at room temperature for 18 hours. After distilling off the solvent from the reaction solution under reduced pressure, 100 mL of tetrahydrofuran, 7.75 mL of triethylamine, and 4.86 mL of tert-butylamine are sequentially added to the residue, followed by stirring at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Water is added to the reaction mixture, and the precipitated crystals are collected by filtration to give bis [4- (tert-butylcarbamoyl) phenyl] ketone (6.44 g, yield 92%) as crystals.
MS (EI) m / z; 381 [M + H] < +>.
(2) Add 232 mg of sodium borohydride to a suspension of 2.9 g of the compound obtained in (1) above, 15.2 mL of 2-propanol, and 0.9 mL of water, and stir at 85 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool to room temperature, water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration to give bis [4- (tert-butylcarbamoyl) phenyl] methanol (2.85 g, yield 97%) as crystals.
MS (APCI) m / z; 383 [M + H] < +>.
(3) A solution of 4.96 g of the compound obtained in (2) above in 40 mL of thionyl chloride is heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give chloro [bis- (4-cyanophenyl)] methane (3.59 g, yield 100). %) As an oil.
参考例５
（１）窒素雰囲気下およびドライアイス−メタノールによる冷却下、４−シアノベンズアルデヒド３．９３ｇのテトラヒドロフラン溶液に１．０Ｍ臭化４−クロロフェニルマグネシウム−ジエチルエーテル溶液３０ｍＬを滴下し、同温にて１０分間攪拌する。反応液に１０％塩酸水を加え、水層を酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取することにより（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メタノールを淡黄色固体として得る（６．９８ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６８，２８０［Ｍ＋Ｃｌ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１２．４ｇと塩化チオニル３０ｍＬを３時間還流する。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することによりクロロ（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メタン（１２．４ｇ、収率９３％）を油状物として得る。
Reference Example 5
(1) Under a nitrogen atmosphere and cooling with dry ice-methanol, 30 mL of a 1.0 M 4-chlorophenylmagnesium bromide-diethyl ether solution was dropped into a tetrahydrofuran solution of 3.93 g of 4-cyanobenzaldehyde, and the same temperature was maintained for 10 minutes. Stir. 10% aqueous hydrochloric acid is added to the reaction mixture, and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting crude product, and the solid was collected by filtration to give (4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl). ) Methanol is obtained as a pale yellow solid (6.98 g, 96%).
MS (APCI) m / z; 268,280 [M + Cl] < +>.
(2) 12.4 g of the compound obtained in (1) above and 30 mL of thionyl chloride are refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 6/1) to obtain chloro (4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methane (12.4 g, yield 93%). ) As an oil.
参考例６
（１）窒素雰囲気下、（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン１０．０ｇ、トリエチルアミン５．４３ｇの塩化メチレン１００ｍＬの溶液に氷冷下、塩化ベンジルオキシカルボニル７．７ｍＬの塩化メチレン２０ｍＬ溶液を１５分かけて滴下し、室温にて１時間攪拌する。反応液に水７０ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出する。水７０ｍＬ、５％クエン酸水溶液７０ｍＬ、飽和食塩水７０ｍＬにて順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルによりトリチレーションすることにより（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１１．８ｇ、収率７０％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１２．１ｇの１，４−ジオキサン１００ｍＬ溶液に、４規定塩酸−ジオキサン５０ｍＬを加え、室温にて１９時間攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる粗生成物をジイソプロピルエーテルによりトリチレーションすることにより（３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン・１塩酸塩（９．２ｇ、収率９４％）を結晶として得る
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物８．２３ｇ、４−（トリフルオロメチルオキシ）安息香酸６．６１ｇ、トリエチルアミン６．７ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．３８ｇの塩化メチレン８２．３ｍＬの懸濁液に１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩７．４０ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に水５８ｍＬを加え１０分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、飽和重曹水５８ｍＬ、飽和食塩水５８ｍＬにて順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより（３Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１１．２９ｇ、収率８７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物１１．２９ｇのメタノール１１４ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素０．３２ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、（３Ｒ）−３−［［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（７．７６ｇ、収率８７％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 6
(1) Under a nitrogen atmosphere, a solution of 10.0 g of (3R) -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine and 5.43 g of triethylamine in 100 mL of methylene chloride is cooled with ice under cooling of 7.7 mL of benzyloxycarbonyl chloride. Methylene 20 mL solution is added dropwise over 15 minutes and stirred at room temperature for 1 hour. Add 70 mL of water to the reaction mixture and extract with chloroform. After sequentially washing with 70 mL of water, 70 mL of 5% aqueous citric acid solution and 70 mL of saturated saline, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was tritiated with diisopropyl ether to give (3R) -1-benzyloxycarbonyl-3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (11.8 g, yield 70). %) As crystals.
MS (APCI) m / z; 321 [M + H] < +>.
(2) To 100 mL of 1,4-dioxane in 12.1 g of the compound obtained in (1) above, 50 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane is added and stirred at room temperature for 19 hours. The crude product obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was tritiated with diisopropyl ether to obtain (3R) -3-amino-1-benzyloxycarbonylpyrrolidine monohydrochloride (9.2 g, yield 94%). MS (APCI) m / z obtained as crystals; 283 [M + H] + .
(3) 8.23 g of the compound obtained in the above (2), 6.61 g of 4- (trifluoromethyloxy) benzoic acid, 6.7 mL of triethylamine, 6.38 g of 1-hydroxybenzotriazole, 82.3 mL of methylene chloride. Add 7.40 g of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride to the suspension and stir at room temperature overnight. Add 58 mL of water to the reaction mixture and stir for 10 minutes. The chloroform layer is separated and washed successively with 58 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and 58 mL of saturated brine, and then the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1) to give (3R) -1-benzyloxycarbonyl-3-[[ 4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (11.29 g, 87% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 409 [M + H] < +>.
(4) To a solution of 11.29 g of the compound obtained in (3) above in 114 mL of methanol is added 10% palladium-carbon (0.32 g), and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give (3R) -3-[[4- (trifluoromethoxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (7.76 g, yield 87%) as an oil. .
MS (APCI) m / z; 275 [M + H] < +>.
参考例７
（１）（３，４−トランス）−４−アミノ−３−エチルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン１．０４ｇの塩化メチレン２０ｍＬの溶液にトリエチルアミン０．６７ｍＬ加えて氷冷、ここに４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロライドを滴下、室温にて２４時間攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、飽和クエン酸水、飽和重曹水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより（３，４−トランス）−３−エチルオキシカルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．３４ｇ、収率７５％）を油状物質として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物（１．３４ｇ）のクロロホルム１５ｍＬ溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を１規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４９／１）で精製することにより（３，４−トランス）−３−エチルオキシカルボニル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（９４３ｍｇ、９１％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 7
(1) 0.64 mL of triethylamine was added to a solution of 1.04 g of (3,4-trans) -4-amino-3-ethyloxycarbonyl-1- (tert-butyloxycarbonyl) pyrrolidine in 20 mL of methylene chloride, and ice-cooled. 4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl chloride is added dropwise thereto and stirred at room temperature for 24 hours. Chloroform is added to the reaction solution, washed with saturated aqueous citric acid and saturated aqueous sodium bicarbonate, and dried over magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 10/1) to give (3,4-trans) -3-ethyloxycarbonyl-1- (tert -Butyloxycarbonyl) -4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (1.34 g, 75% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 447 [M + H] < +>.
(2) To a solution of the compound obtained in (1) (1.34 g) in chloroform (15 mL) is added 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (5 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer is dried over magnesium sulfate, the solvent is concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 49/1) to obtain (3,4-trans) -3-ethyl. Oxycarbonyl-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (943 mg, 91%) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 347 [M + H] < +>.
参考例８
（１）１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリン５．０ｇの塩化メチレン１２５ｍＬの溶液に、メタクロロ過安息香酸１２．１７ｇを加え、室温にて３日間攪拌する。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、３０分間攪拌する。反応液をクロロホルムにて２回抽出した後、抽出液を２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬで２回、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより６−オキサ−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル（５．５８ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５．５８ｇ、２８％アンモニア水溶液１００ｍＬの混合液を４０℃にて２日間攪拌する。２規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えクロロホルムにて３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより（３，４−トランス）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（５．３４ｇ、収率９２％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５．３４ｇのクロロホルム５０ｍＬの溶液に、氷冷下二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７．４０ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液を滴下し、室温にて１９時間攪拌する。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより（３，４−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（５．５５ｇ、収率７３％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物３．５４ｇ、メタノール３１ｍＬ、テトラヒドロフラン７ｍＬの混合液に２０％水酸化パラジウム炭素５００ｍｇを加え、水素加圧下（４０−４５Ｐａｒｒ）、室温にて終夜攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルでトリチレーションすることにより（３，４−トランス）−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．０ｇ、収率９４％）を粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 8
(1) To a solution of 5.0 g of 1-benzyloxycarbonyl-3-pyrroline in 125 mL of methylene chloride is added 12.17 g of metachloroperbenzoic acid and stirred at room temperature for 3 days. Add 100 mL of saturated aqueous sodium thiosulfate solution to the reaction mixture and stir for 30 minutes. The reaction solution is extracted twice with chloroform, and then the extract is washed with 100 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution twice and with saturated brine, and the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain benzyl 6-oxa-3-azabicyclo [3,1,0] hexane-3-carboxylate (5.58 g, yield 100%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 220 [M + H] < +>.
(2) A mixture of 5.58 g of the compound obtained in (1) above and 100 mL of 28% aqueous ammonia solution is stirred at 40 ° C. for 2 days. 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) is added, and the mixture is extracted 3 times with chloroform. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain (3,4-trans) -4-amino-1-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine (5.34 g, yield 92%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 237 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 5.34 g of the compound obtained in (2) above in 50 mL of chloroform, a solution of 7.40 g of di-tert-butyl dicarbonate in 10 mL of chloroform is added dropwise under ice cooling and stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution is washed with water, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1). (3,4-trans) -1-benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (5.55 g, 73% yield) as crystals.
MS (APCI) m / z; 337 [M + H] < +>.
(4) Add 500 mg of 20% palladium hydroxide carbon to a mixture of 3.54 g of the compound obtained in (3) above, 31 mL of methanol and 7 mL of tetrahydrofuran, and stir overnight at room temperature under hydrogen pressure (40-45 Parr). The insoluble material is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was tritiated with ethyl acetate-diisopropyl ether to give (3,4-trans) -3-hydroxy-4- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (2.0 g, 94% yield). Is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 203 [M + H] < +>.
参考例９
（１）窒素雰囲気下、参考例８（１）で得られる化合物２６．５ｇ、塩化（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム１．５７ｇ、トリメチルシリルアジド１７．７ｍＬの混合液を室温にて２日間攪拌する。反応液にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１次いでクロロホルム／メタノール＝２０／１〜９／１）で精製することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルオキシピロリジン（化合物ａ、２０．６ｇ、収率５５％）および（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（化合物ｂ、８．１６ｇ、収率２８％）をそれぞれ油状物として得る。
化合物ａ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ｂ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物ａおよびｂそれぞれ２０．６ｇ、８．１６ｇのテトラヒドロフラン７４０ｍＬの溶液にトリフェニルホスフィン２６．６７ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣にメタノール３８０ｍＬ、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液３８０ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、６規定塩酸水を加えｐＨ３としてクロロホルムで洗浄する。水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした後、クロロホルムにて３回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン（１９．６ｇ、収率９０％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１４．６１ｇを参考例８（３）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１８．５９ｇ、収率９４％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物１８．５６ｇのメタノール２００ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１．１６ｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる祖生成物をメタノール−ジイソプロピルエーテルでトリチレーションすることにより（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１０．８ｇ、収率９７％）を結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 9
(1) In a nitrogen atmosphere, 26.5 g of the compound obtained in Reference Example 8 (1), (1R, 2R)-(−)-[1,2-cyclohexanediamino-N, N′-bis (3,5) chloride -Di-t-butylsalicylidene)] A mixture of 1.57 g of chromium and 17.7 mL of trimethylsilyl azide is stirred at room temperature for 2 days. Chloroform is added to the reaction solution, which is washed successively with water and saturated brine, and then the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1 to 2/1 and then chloroform / methanol = 20/1 to 9/1) ( 3S, 4S) -4-azido-1-benzyloxycarbonyl-3-trimethylsilyloxypyrrolidine (compound a, 20.6 g, 55% yield) and (3S, 4S) -4-azido-1-benzyloxycarbonyl- 3-Hydroxypyrrolidine (compound b, 8.16 g, 28% yield) is obtained as an oil.
Compound a: MS (APCI) m / z; 335 [M + H] + .
Compound b: MS (APCI) m / z; 263 [M + H] + .
(2) Add 26.67 g of triphenylphosphine to a solution of 20.6 g and 8.16 g of tetrahydrofuran (740 mL) obtained in the above (1), respectively, and stir at room temperature overnight. To the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, 380 mL of methanol and 380 mL of 0.5N aqueous sodium hydroxide solution are added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 3 with 6N aqueous hydrochloric acid, and washed with chloroform. The aqueous layer is adjusted to pH 9 with 5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (3S, 4S) -4-amino-1-benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine (19.6 g, yield 90%) as an oil. Get as a thing.
MS (APCI) m / z; 237 [M + H] < +>.
(3) By treating 14.61 g of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example 8 (3), (3S, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-3-hydroxy-4- (tert-butyl) Oxycarbonylamino) pyrrolidine (18.59 g, 94% yield) is obtained as crystals.
MS (APCI) m / z; 337 [M + H] < +>.
(4) To a solution of 18.56 g of the compound obtained in (3) above in 200 mL of methanol is added 1.16 g of 10% palladium carbon, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. The insoluble material is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting product was tritiated with methanol-diisopropyl ether to give (3S, 4S) -3-hydroxy-4- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (10.8 g, yield 97%) as crystals. obtain.
MS (APCI) m / z; 203 [M + H] < +>.
参考例１０
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−［（９−フルオレニル）メチルオキシカルボニルアミノ］−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン１２２ｍｇのジクロロメタン溶液にジメチルアミノピリジン6ｍｇを加え、氷冷下１−エチル−3−（3’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１２０ｍｇのジクロロメタン溶液、メタノール０．５ｍＬを滴下し、同温にて２時間撹拌する。反応液に水を加えた後、珪藻土カラム（ケムエルート、バリアン社製）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、粗生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−フルオレニル）メチルオキシカルボニルアミノ］−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを得る。得られた粗生成物に２０％ピペリジン／ジクロロメタン溶液５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（３８ｍｇ、収率３８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３６ｍｇ、４−クロロ安息香酸３０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０ｍｇ、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４３ｍｇのジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液を室温にて１５時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（３７ｍｇ、収率６４％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８３、３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物３７ｍｇと４規定塩酸／ジオキサン溶液５ｍＬを室温にて１５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−２−メチルオキシカルボニルピロリジンを得る。
Reference Example 10
(1) 6 mg of dimethylaminopyridine was added to a dichloromethane solution of 122 mg of (2S, 4R) -2-carboxy-4-[(9-fluorenyl) methyloxycarbonylamino] -1-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine, and ice-cooled. 1-Ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide 120 mg in dichloromethane and methanol 0.5 mL are added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours. After adding water to the reaction solution, the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column (Chem Elut, manufactured by Varian). The extract is concentrated under reduced pressure to give crude product (2S, 4R) -4-[(9-fluorenyl) methyloxycarbonylamino] -2-methyloxycarbonyl-1-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine. To the obtained crude product, 5 mL of 20% piperidine / dichloromethane solution is added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (2S, 4R) -4-amino-2-methyloxycarbonyl-1-tert-butyloxy. Carbonylpyrrolidine (38 mg, 38% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 245 [M + H] < +>.
(2) A solution of 36 mg of the compound obtained in the above (1), 30 mg of 4-chlorobenzoic acid, 30 mg of N-hydroxybenzotriazole, 43 mg of 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide in 0.5 mL of dimethylformamide Is stirred for 15 hours at room temperature. Saturated brine is added to the reaction mixture, and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give (2S, 4R) -4-[(4-chlorobenzoyl) amino] -2-methyloxy. Carbonyl-1-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine (37 mg, 64% yield) is obtained as an oil.
MS (ESI) m / z; 383, 385 [M + H] < +>.
(3) 37 mg of the compound obtained in (2) above and 5 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane solution are stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure to obtain (2S, 4R) -4-[(4-chlorobenzoyl) amino] -2-methyloxycarbonylpyrrolidine.
参考例１１
（１）ビス−（４−クロロフェニル）メタノール１００ｇを参考例５（２）と同様に処理し、クロロ［ビス（４−クロロフェニル）］メタン（１００．５ｇ、収率９４％）を得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２７０［Ｍ＋］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１４．５ｇと（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン１０ｇとを実施例５と同様に処理して（３Ｒ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン（１８．８ｇ、収率８３％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋H］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１８ｇとトリフルオロ酢酸３０ｍＬを塩化メチレン１００ｍＬ中、室温にて３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に塩酸水を加えて不溶物を溶解後、ジエチルエーテルにて洗浄する。水層に炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］ピロリジン粗生成物を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１、３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 11
(1) 100 g of bis- (4-chlorophenyl) methanol is treated in the same manner as in Reference Example 5 (2) to obtain chloro [bis (4-chlorophenyl)] methane (100.5 g, yield 94%).
MS (EI) m / z; 270 [M +] < +>.
(2) 14.5 g of the compound obtained in the above (1) and 10 g of (3R) -tert-butyloxycarbonylaminopyrrolidine were treated in the same manner as in Example 5 to give (3R) -1- [bis- (4- Chlorophenyl) methyl] -3-tert-butyloxycarbonylaminopyrrolidine (18.8 g, 83% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 421 [M + H] < +>.
(3) 18 g of the compound obtained in (2) above and 30 mL of trifluoroacetic acid are stirred in 100 mL of methylene chloride at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and aqueous hydrochloric acid is added to the residue to dissolve insolubles, followed by washing with diethyl ether. The aqueous layer is made alkaline by adding potassium carbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give a crude (3R) -3-amino-1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] pyrrolidine product as an oil. Get as.
MS (APCI) m / z; 321, 323 [M + H] < +>.
参考例１２
４−オキソ−３−エチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを、ＷＯ０３／０２４４７７公報第２７頁記載の方法と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エチルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジンを得る。
Reference Example 12
4-Oxo-3-ethyloxycarbonyl-1-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine is treated in the same manner as described in WO03 / 024477, page 27 to give (3S, 4R) -4-amino-3-ethyloxy. Carbonyl-1-tert-butyloxycarbonylpyrrolidine is obtained.
参考例１３
（１）参考例１２で得られる化合物１．０４ｇと４−シアノベンゾイルクロリド６６２ｍｇを参考例７（１）と同様に処理することにより、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（６２４ｍｇ、収率４０％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物６２４ｍｇを参考例７（２）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチルオキシカルボニル−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン（９４ｍｇ、収率２０％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 13
(1) By treating 1.04 g of the compound obtained in Reference Example 12 and 662 mg of 4-cyanobenzoyl chloride in the same manner as in Reference Example 7 (1), (3S, 4R) -1- (tert-butyloxycarbonyl) -3-Ethyloxycarbonyl-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine (624 mg, 40% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 388 [M + H] < +>.
(2) 624 mg of the compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example 7 (2) to give (3S, 4R) -3-ethyloxycarbonyl-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine ( 94 mg, 20% yield).
MS (APCI) m / z; 288 [M + H] < +>.
参考例１４
（１）参考例１２で得られる化合物２．０７ｇと４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイルクロリド１．５１ｍＬを参考例７と同様の方法で処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシカルボニル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３．３ｇ、収率９２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物３．３ｇを実施例５１４（２）、（３）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エチルオキシメチル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（１．１４ｇ、３５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１．１４ｇを参考例７（２）と同様に処理し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチルオキシメチル−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（８３２．５ｍｇ、収率９５％）を得る。
Reference Example 14
(1) 2.07 g of the compound obtained in Reference Example 12 and 1.51 mL of 4- (trifluoromethyloxy) benzoyl chloride were treated in the same manner as in Reference Example 7, and (3S, 4R) -1- (tert- Butyloxycarbonyl) -3-ethyloxycarbonyl-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (3.3 g, 92% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 447 [M + H] < +>.
(2) 3.3 g of the compound obtained in (1) above was treated in the same manner as in Examples 514 (2) and (3) to give (3S, 4R) -1- (tert-butyloxycarbonyl) -3-ethyl. Oxymethyl-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (1.14 g, 35%) is obtained.
MS (APCI) m / z; 433 [M + H] < +>.
(3) 1.14 g of the compound obtained in the above (2) was treated in the same manner as in Reference Example 7 (2) to give (3S, 4R) -3-ethyloxymethyl-4-[[4- (trifluoromethyloxy ) Benzoyl] amino] pyrrolidine (832.5 mg, 95% yield) is obtained.
参考例１５
（１）参考例５で得られる化合物４８．８ｇと（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン２８．８７ｇを実施例６と同様に処理し、（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンのジアステレオ混合物（５８．１ｇ、収率９０．１％）を得る。
（２）上記（１）で得た混合物をキラムカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ；ダイセル化学）にて分割し、光学活性体（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２２．２ｇ、収率３８．２％）および（３Ｒ）−１−［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２２．４ｇ、３８．６％）を得る。
Reference Example 15
(1) 48.8 g of the compound obtained in Reference Example 5 and 28.87 g of (3R) -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine were treated in the same manner as in Example 6 to obtain (3R) -1-[( A diastereomeric mixture (58.1 g, 90.1% yield) of 4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine is obtained.
(2) The mixture obtained in the above (1) was divided by a Kiram column (CHIRALPACK AD-H; Daicel Chemical) and the optically active substance (3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) (4- Chlorophenyl) methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (22.2 g, 38.2% yield) and (3R) -1-[(R)-(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) ) Methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (22.4 g, 38.6%).
参考例１６
（１）氷冷下、水素化ナトリウム０．５ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬの溶液に参考例９（１）で得られる化合物ｂ２．２１ｇのジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌する。臭化２−メトキシエチル１．５９ｍＬを加え、室温にて終夜攪拌する。氷冷後、水素化ナトリウム０．５ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。さらに臭化２−メトキシエチル１．５９ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌する。ジエチルエーテルにて希釈後、水を加え、酢酸エチルにて２回抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６５：３５）で精製することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピロリジン（１．７８ｇ、収率６６％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２．０３ｇを参考例９（２）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピロリジン（１．８２ｇ、収率９８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１．８２ｇを参考例８（３）と同様に処理することにより（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．２５ｇ、収率９２％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物２．２５ｇのメタノール４０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌する。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧留去することにより（３Ｓ，４Ｓ）−３−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．４６ｇ、収率９８％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 16
(1) To a solution of 0.5 g of sodium hydride in 15 mL of dimethylformamide under ice cooling, add 10 mL of dimethylformamide of 2.2b of compound b obtained in Reference Example 9 (1) and stir at room temperature for 1 hour. Add 1.59 mL of 2-methoxyethyl bromide and stir overnight at room temperature. After cooling with ice, 0.5 g of sodium hydride is added and stirred at room temperature for 1 hour. Further, 1.59 mL of 2-methoxyethyl bromide is added and stirred at room temperature for 2 hours. After dilution with diethyl ether, water is added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15-65: 35) to give (3S, 4S) -4-azido-1-benzyloxycarbonyl-3- [2- (Methyloxy) ethyloxy] pyrrolidine (1.78 g, 66% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 321 [M + H] < +>.
(2) By treating 2.03 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 9 (2), (3S, 4S) -4-amino-1-benzyloxycarbonyl-3- [2- ( Methyloxy) ethyloxy] pyrrolidine (1.82 g, 98% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 295 [M + H] < +>.
(3) By treating 1.82 g of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Reference Example 8 (3), (3S, 4S) -1-benzyloxycarbonyl-3- [2- (methyloxy) ethyloxy ] -4- (tert-Butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (2.25 g, 92% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 395 [M + H] < +>.
(4) 200 mg of 10% palladium on carbon is added to a solution of the compound 2.25 g obtained in (3) above in 40 mL of methanol, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours in an atmospheric hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give (3S, 4S) -3- [2- (methyloxy) ethyloxy] -4- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (1.46 g, 98% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 261 [M + H] < +>.
参考例１７
（１）４−ブロモベンズアルデヒド５５５ｍｇに氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄＝トリフルオリド５５５μＬを加え、室温（要時、氷冷下）にて３０分攪拌後、更に６０℃で２時間攪拌する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（３２８ｍｇ、収率５３％）を得る。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２０８／２１０。
（２）上記（１）で得られる化合物３１０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．３７ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌する。該反応液に４−シアノベンズアルデヒド１９７ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、同温で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルにて抽出する。有機層をＮＨシリカゲル（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨシリカゲル）２ｇでろ過した後、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）にて精製することにより（４−シアノフェニル）［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタノール（８３．２ｍｇ、収率２１％）を得る。
（３）上記（２）で得られる化合物３８．９ｍｇに塩化チオニル２ｍＬを加え、８５℃で２時間攪拌した後、濃縮することにより、クロロ（４−シアノフェニル）［４−（ジフルオロメチル）フェニル］メタンを得る。
Reference Example 17
(1) 555 μL of [bis (2-methoxyethyl) -amino] sulfur = trifluoroide was added to 555 mg of 4-bromobenzaldehyde under ice-cooling, and the mixture was further stirred for 60 minutes at room temperature (when necessary, under ice-cooling). Stir for 2 hours at ° C. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 100/0 to 95/5) to give 1-bromo-4- (difluoromethyl) benzene (328 mg, yield 53). %).
GCMS (EI) m / z; 208/210.
(2) To a solution of 310 mg of the compound obtained in (1) above in 3 mL of tetrahydrofuran is added dropwise 2.37 mL of 1.58 M n-butyllithium-hexane solution at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction solution is added dropwise a solution of 197 mg of 4-cyanobenzaldehyde in 2 mL of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate are added to the residue, and the mixture is stirred and extracted with ethyl acetate. The organic layer is filtered through 2 g of NH silica gel (Chromatorex NH silica gel), and then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 65/35) to give (4-cyanophenyl) [4- (difluoromethyl) phenyl] methanol (83 .2 mg, 21% yield).
(3) Add 2 mL of thionyl chloride to 38.9 mg of the compound obtained in (2) above, stir at 85 ° C. for 2 hours, and concentrate to give chloro (4-cyanophenyl) [4- (difluoromethyl) phenyl. ] Obtain methane.
参考例１８
（１）６−メチルニコチン酸１ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に水素化アルミニウムリチウム２７７ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌する。反応液に水酸化ナトリウム水溶液、水を加えて攪拌後、ろ過する。ろ液から有機層を分離して減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９８／２〜９０／１０）で精製することにより６−メチルピリジン−３−イルメタノール（４３４ｍｇ、収率４９％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物４３０ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液に１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン１．４８ｇを加え、室温にて３０分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）で精製することにより、６−メチルピリジン−３−カルバルデヒド（２２４ｍｇ、収率５３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）４−ヨードベンゾニトリル４６０ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１．２５ｍＬを滴下し、同温にて３０分間攪拌する。これに上記（２）で得られる化合物２２０ｍｇを加え、同温で１時間攪拌する。反応液を室温まで加温し、水、酢酸エチルを加え、攪拌する。有機層を分取、減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより（４−シアノフェニル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１１１ｍｇ、収率２７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 18
(1) Add 277 mg of lithium aluminum hydride to a solution of 1 g of 6-methylnicotinic acid in 10 mL of tetrahydrofuran, and stir at room temperature for 1 hour. A sodium hydroxide aqueous solution and water are added to the reaction solution, and the mixture is stirred and then filtered. The organic layer was separated from the filtrate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform / methanol = 98/2 to 90/10) to give 6-methylpyridine-3- Ilmethanol (434 mg, 49% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 124 [M + H] < +>.
(2) 1,1,1-tris (acetyloxy) -1,1-dihydro-1,2-benziodooxol-3- (1H) was added to a solution of 430 mg of the compound obtained in (1) above in 10 mL of methylene chloride. -Add 1.48 g of ON and stir at room temperature for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred and extracted with chloroform. The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give 6-methylpyridine-3-carbaldehyde (224 mg). Yield 53%).
MS (APCI) m / z; 122 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 460 mg of 4-iodobenzonitrile in 5 mL of tetrahydrofuran is added dropwise 1.25 mL of a 1.58 M n-butyllithium-hexane solution at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. To this, 220 mg of the compound obtained in (2) above is added and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction is warmed to room temperature, water and ethyl acetate are added and stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give (4-cyanophenyl) (6- Methylpyridin-3-yl) methanol (111 mg, 27% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 225 [M + H] < +>.
参考例１９
（１）４−ジメチルスルファモイル安息香酸６８８ｍｇ、塩化チオニル５ｍＬの混合溶液を９０℃で終夜撹拌する。反応液を濃縮することにより、４−ジメチルスルファモイル安息香酸クロリド４９５ｍｇを白色固体として得る。
（２）４−シアノフェニルホウ酸３５３ｍｇ、［ビス−（トリフェニルホスフィノ）−ジクロロ］パラジウム２８ｍｇ、リン酸カリウム・三水和物６９２ｍｇのトルエン５ｍＬ溶液に上記（１）で得られる化合物４９５ｍｇを加え、１１０℃で１．５時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、シリカゲル５ｇでろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７〜６５／３５）にて精製することにより、（４−シアノフェニル）（４−ジメチルスルファモイルフェニル）ケトン２３４ｍｇを白色固体として得る。
（３）上記（２）で得られる化合物２３４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ／メタノール１ｍＬ溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム５６ｍｇを加え、同温で１０分間撹拌した後、室温にてさらに２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水、酢酸エチルを加えて撹拌後、珪藻土カラム（ＣｈｅｍＥｌｕｔ）にて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜５０／５０）にて精製することにより、（４−シアノフェニル）（４−ジメチルスルファモイルフェニル）メタノールを粘性液体として得る。
Reference Example 19
(1) A mixed solution of 688 mg of 4-dimethylsulfamoylbenzoic acid and 5 mL of thionyl chloride is stirred at 90 ° C. overnight. By concentrating the reaction solution, 495 mg of 4-dimethylsulfamoylbenzoic acid chloride is obtained as a white solid.
(2) To a solution of 4-cyanophenylboric acid 353 mg, [bis- (triphenylphosphino) -dichloro] palladium 28 mg, potassium phosphate / trihydrate 692 mg in a toluene 5 mL solution, 495 mg of the compound obtained in the above (1) is added. Add and stir at 110 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, filtered through 5 g of silica gel, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. By purifying the obtained crude product by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 33/67 to 65/35), 234 mg of (4-cyanophenyl) (4-dimethylsulfamoylphenyl) ketone Is obtained as a white solid.
(3) 56 mg of sodium borohydride is added at 0 ° C. to a solution of 234 mg of the compound obtained in (2) above in 5 mL of tetrahydrofuran / 1 mL of methanol, and stirred at the same temperature for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate are added to the residue and stirred, and then the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column (ChemElut). The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give (4-cyanophenyl) (4-dimethyl). Sulfamoylphenyl) methanol is obtained as a viscous liquid.
参考例２０
（１）５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン２ｇ、炭酸銀４．３ｇのクロロホルム４０ｍＬ溶液にヨウ化イソプロピル１１．５ｍＬを加え、室温にて２時間攪拌する。反応液をシリカゲル２０ｇでろ過した後、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９０／１０）にて精製することにより５−ブロモ−２−イソプロピルオキシピリジン（２．４１ｇ、収率９７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１６／２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物２．４ｇを参考例１７（２）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メタノール（１．８８ｇ、収率６３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 20
(1) Add 11.5 mL of isopropyl iodide to a chloroform 40 mL solution of 2 g of 5-bromo-1H-pyridin-2-one and 4.3 g of silver carbonate, and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution is filtered through 20 g of silica gel, and then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 98/2 to 90/10) to give 5-bromo-2-isopropyloxypyridine (2.41 g, yield 97%). )
MS (APCI) m / z; 216/218 [M + H] < +>.
(2) By treating 2.4 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 17 (2), (4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methanol (1. 88 g, 63% yield).
MS (APCI) m / z; 269 [M + H] < +>.
参考例２１
（１）対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５９，２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物と三臭化リンを反応させることにより、ブロモ（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メタンを得る。次いで、該化合物を参考例６で得られる化合物と実施例６と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（３−メトキシカルボニルフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（４２７ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３３、５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物を実施例１９（１）と同様に処理することにより、（３Ｒ）−１−［（３−カルボキシフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン（３４４ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１９、５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 21
(1) (4-Chlorophenyl) (3-methoxycarbonylphenyl) methanol is obtained by treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Reference Example 1 (2).
MS (APCI) m / z: 259, 261 [M + H] < +>.
(2) Bromo (4-chlorophenyl) (3-methoxycarbonylphenyl) methane is obtained by reacting the compound obtained in (1) with phosphorus tribromide. The compound was then treated in the same manner as in Example 6 with the compound obtained in Reference Example 6 to give (3R) -1-[(4-chlorophenyl) (3-methoxycarbonylphenyl) methyl] -3-[[ 4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (427 mg) is obtained.
MS (APCI) m / z: 533, 535 [M + H] < +>.
(3) By treating the compound obtained in (2) above in the same manner as in Example 19 (1), (3R) -1-[(3-carboxyphenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3- [ [4- (Trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine (344 mg) is obtained.
MS (APCI) m / z: 519, 521 [M + H] < +>.
参考例２２
（１）５−メチル−２−ピラジンカルボン酸１．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬにトリエチルアミン１．１ｍＬ、クロロギ酸イソブチル１．０ｍＬを添加し、０℃にて３０分間撹拌する。−７８℃にて、反応液に水素化ホウ素ナトリウム６０３ｍｇ、メタノール５ｍｌを加え、撹拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルにて抽出する。有機層を分取し、減圧濃縮して得られる粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９０：１０）にて精製することにより、５−メチルピラジン−２−イルメタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１８（２）、（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（５−メチルピラジン−２−イル）メタノールを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 22
(1) To 10 mL of a tetrahydrofuran solution of 1.0 g of 5-methyl-2-pyrazinecarboxylic acid, 1.1 mL of triethylamine and 1.0 mL of isobutyl chloroformate are added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. At −78 ° C., 603 mg of sodium borohydride and 5 ml of methanol are added to the reaction solution, and after stirring, an aqueous ammonium chloride solution is added, and the reaction solution is extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated and the crude product obtained by concentration under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 90: 10) to obtain 5-methylpyrazin-2-ylmethanol. .
MS (APCI) m / z: 125 [M + H] < +>.
(2) (4-Cyanophenyl) (5-methylpyrazin-2-yl) methanol is obtained by treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Examples 18 (2) and (3).
MS (APCI) m / z: 226 [M + H] < +>.
参考例２３
（１）ナトリウムイソプロピルオキシド９８４ｍｇのイソプロパノール溶液１０ｍＬに、２−クロロ−５−ブロモピリミジン１．９３４ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌する。水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルで有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０）にて精製することにより２−イソプロピルオキシ−５−ブロモピリミジン（１．７ｇ、収率７８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７／２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物４３４ｍｇのテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル２０ｍＬ／２０ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、＜−１００℃でブチルリチウム（ヘキサン溶液、１．５８Ｍ）１．２７ｍＬを５分以上かけて滴下し、同温３０分間攪拌する。４−シアノベンズアルデヒド２６２ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を滴下し、同温３時間攪拌。室温にした後、水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルにて有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）にて精製することにより（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メタノール（１７４ｍｇ、収率３２％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 23
(1) 1.934 g of 2-chloro-5-bromopyrimidine is added to 10 mL of an isopropanol solution of 984 mg of sodium isopropyl oxide, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Water and ethyl acetate are added and stirred, and then the organic layer is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 90/10) to give 2-isopropyloxy-5-bromopyrimidine (1.7 g, yield 78%). )
MS (APCI) m / z; 217/219 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 434 mg of the compound obtained in (1) above in tetrahydrofuran / diethyl ether 20 mL / 20 mL, under nitrogen atmosphere, add 1.27 mL of butyllithium (hexane solution, 1.58 M) at <-100 ° C. over 5 minutes. Add dropwise and stir at the same temperature for 30 minutes. A solution of 262 mg of 4-cyanobenzaldehyde in 5 mL of tetrahydrofuran was added dropwise and stirred at the same temperature for 3 hours. After bringing to room temperature, water and ethyl acetate are added and stirred, and then the organic layer is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The crude product obtained is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 60 / 40-30 / 70) to give (4-cyanophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methanol. (174 mg, 32% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 270 [M + H] < +>.
参考例２４
（１）４−ブロモベンジルアルコール５６１ｍｇの塩化メチレン溶液３ｍＬに、氷冷下、［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］硫黄＝トリフルオリド５９０μＬを５分以上かけて加え、同温１時間攪拌する。さらに室温にて１時間攪拌した後、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９５／５）にて精製することにより１−ブロモ−４−フルオロメチルベンゼン（３４０ｍｇ、収率６０％）を得る。
ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；１８８／１９０。
（２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇを実施例３（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メタノール（２２７ｍｇ、収率５９％）を得る。
Reference Example 24
(1) To 3 mL of methylene chloride solution of 561 mg of 4-bromobenzyl alcohol, 590 μL of [bis (2-methoxyethyl) -amino] sulfur = trifluoroide is added over 5 minutes under ice cooling, and the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. . The mixture is further stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 100/0 to 95/5) to give 1-bromo-4-fluoromethylbenzene (340 mg, yield 60%). obtain.
GCMS (EI) m / z; 188/190.
(2) By treating 300 mg of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Example 3 (3), (4-cyanophenyl) (4-fluoromethylphenyl) methanol (227 mg, yield 59%) was obtained. obtain.
参考例２５
（１）５−ブロモ−２−メチルピリジン５．０ｇの四塩化炭素５０ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド６．２ｇ、２，２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）２３９ｍｇを加え、８５℃にて１時間攪拌する。放冷後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜９２／８）にて精製することにより５−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン（３．７ｇ、収率５１％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５０／２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）ナトリウムイソプロピルオキシド１．８２ｇの２−プロパノール２４ｍｌ溶液に８５℃にて上記（１）で得られる化合物１．８５ｇの２−プロパノール１０ｍＬ溶液を加え、３０分間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えクロロホルムにて抽出した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９０／１０）にて精製することにより５−ブロモ−２−イソプロピルオキシメチルピリジン（１．４７ｇ、収率８７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物４００ｍｇを参考例３（３）と同様に処理することにより（６−イソプロピルオキシメチルピリジン−３−イル）（４−トリフロオロメチルフェニル）メタノール（３３３ｍｇ、収率５７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 25
(1) 6.2 g of N-bromosuccinimide and 239 mg of 2,2′-azobis (2-methylpropionitrile) were added to a solution of 5.0 g of 5-bromo-2-methylpyridine in 50 mL of carbon tetrachloride, and the mixture was heated to 85 ° C. And stir for 1 hour. After standing to cool, insolubles are removed by filtration, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 100/0 to 92/8). Gives 5-bromo-2-bromomethylpyridine (3.7 g, 51% yield).
MS (APCI) m / z; 250/252 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 1.82 g of sodium isopropyl oxide in 24 ml of 2-propanol, add a solution of 1.85 g of the compound obtained in (1) above in 10 ml of 2-propanol at 85 ° C. and stir for 30 minutes. After allowing to cool, the solvent is concentrated under reduced pressure, water is added and the mixture is extracted with chloroform, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 99/1 to 90/10) to give 5-bromo-2-isopropyloxymethylpyridine (1.47 g, yield 87). %).
MS (APCI) m / z; 230/232 [M + H] < +>.
(3) By treating 400 mg of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Reference Example 3 (3), (6-isopropyloxymethylpyridin-3-yl) (4-trifluoromethylphenyl) methanol (333 mg) Yield 57%).
MS (APCI) m / z; 326 [M + H] < +>.
参考例２６
（１）ナトリウムイソプロピルオキシド１０．０ｇの２−プロパノール１００ｍｌ溶液に８５℃にて２−ブロモチアゾール１０．０ｇを加え、１５時間攪拌する。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、水を加えジエチルエーテルにて抽出する。水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより２−イソプロピルオキシチアゾール（６．３９ｇ、収率７３％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０ｇを実施例３（３）と同様に処理することにより、（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メタノール（１．６２ｇ、収率８５％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 26
(1) To a solution of 10.0 g of sodium isopropyloxide in 100 ml of 2-propanol is added 10.0 g of 2-bromothiazole at 85 ° C. and stirred for 15 hours. After allowing to cool, the solvent is concentrated under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with diethyl ether. After washing with water and saturated saline, drying with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 2-isopropyloxythiazole (6.39 g, yield 73%).
MS (APCI) m / z; 144 [M + H] < +>.
(2) By treating 1.0 g of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Example 3 (3), (4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methanol (1. 62 g, 85% yield).
MS (APCI) m / z; 275 [M + H] < +>.
参考例２７
（１）２，２，２−トリフルオロエタノール３．１ｇのジオキサン２０溶液ｍＬに、０℃で水素化ナトリウム１．４ｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌する。２−クロロ−５−ブロモピリミジン３．０ｇを加え、室温にて終夜攪拌する。水、酢酸エチルを加え、攪拌した後、酢酸エチルで有機層を抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を減圧留去する。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）にて精製することにより２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−５−ブロモピリミジン（３．０ｇ、収率３８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 27
(1) Sodium hydride (1.4 g) is added to a dioxane 20 solution (mL) of 2,2,2-trifluoroethanol (3.1 g) at 0 ° C., and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. Add 3.0 g of 2-chloro-5-bromopyrimidine and stir at room temperature overnight. Water and ethyl acetate are added and stirred, and then the organic layer is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 95/5 to 90/10) to give 2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) -5-bromo. Pyrimidine (3.0 g, 38% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 257/259 [M + H] < +>.
参考例２８
（１）参考例２０（１）で得られる化合物１．０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬの溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ）３．０ｍＬを滴下し、同温１時間攪拌する。６−クロロ−３−ホルミルピリジン６６０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を加え、同温１時間攪拌。室温にした後、水を加え酢酸エチルにて抽出する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより（６−クロロピリジン−３−イル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メタノール（７３３ｍｇ、収率５７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物７３３ｍｇ、トリエチルアミン７３５μＬの塩化メチレン１２ｍＬの溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル２４５μＬを滴下し、同温１時間攪拌する。（３Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン６３７ｍｇ、アセトニトリル２５ｍＬを加え、８５℃１８時間攪拌する。水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６７／３３）にて精製することにより（３Ｒ）−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（６３５ｍｇ、収率５４％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４７／４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５０６ｍｇの２−プロパノール１５ｍＬ溶液にナトリウムイソプロピルオキシド４１１ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用い、１５５℃にて２時間攪拌する。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去することにより（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン４７６ｍｇを褐色油状物として得る。
Reference Example 28
(1) To a solution of 1.0 g of the compound obtained in Reference Example 20 (1) in 10 mL of tetrahydrofuran was dropwise added 3.0 mL of a butyllithium hexane solution (1.58 M) at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere at the same temperature. Stir for hours. A solution of 6-chloro-3-formylpyridine (660 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After bringing to room temperature, water is added and extracted with ethyl acetate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80 / 20-60 / 40) to give (6-chloropyridin-3-yl) ( 6-Isopropyloxypyridin-3-yl) methanol (733 mg, 57% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 279/281 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 733 mg of the compound obtained in (1) above and 735 μL of triethylamine in 12 mL of methylene chloride is added dropwise 245 μL of methanesulfonyl chloride under ice cooling, and the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. 637 mg of (3R)-(+)-(tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine and 25 mL of acetonitrile are added and stirred at 85 ° C. for 18 hours. Add water, extract with ethyl acetate, wash with saturated brine, and dry over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 90/10 to 67/33) to give (3R) -1-[(6-chloro Pyridin-3-yl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine (635 mg, 54% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 447/449 [M + H] < +>.
(3) 411 mg of sodium isopropyl oxide is added to a solution of 506 mg of the compound obtained in (2) above in 15 mL of 2-propanol, and the mixture is stirred at 155 ° C. for 2 hours using a microwave reactor (Biotage). Add saturated aqueous sodium bicarbonate, extract with chloroform, and dry over magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 476 mg of (3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3- (tert-butyloxycarbonylamino) pyrrolidine as a brown oil.
参考例２９
４−フルオロベンズアルデヒド１．５ｇ、メチルエチルアミン１．５６ｍＬのジメチルスルフィド９ｍＬ溶液に炭酸カリウム２．１７ｇを加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用い、１２０℃にて２時間攪拌する。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）にて精製することにより４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．８９ｇ、収率９６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 29
2.17 g of potassium carbonate is added to a solution of 1.5 g of 4-fluorobenzaldehyde and 1.56 mL of methylethylamine in 9 mL of dimethyl sulfide, and the mixture is stirred at 120 ° C. for 2 hours using a microwave reactor (Biotage). Add water, extract with ethyl acetate, and dry over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 95/5 to 80/20) to give 4- (N-ethyl-N-methylamino). ) Benzaldehyde (1.89 g, 96% yield) is obtained.
MS (APCI) m / z; 164 [M + H] < +>.
参考例３０
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．２２ｇのピリジン５ｍＬ溶液に、ジメチルカルバミルクロライド１．０ｍＬを加え、６０℃で終夜加熱攪拌する。希塩酸、酢酸エチルを加え、攪拌した後、脱水用珪藻土カラムにて有機層を抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンズアルデヒド（１．６７ｇ、収率８６％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 30
To a solution of 1.22 g of 4-hydroxybenzaldehyde in 5 mL of pyridine, 1.0 mL of dimethylcarbamyl chloride is added and stirred at 60 ° C. overnight. Dilute hydrochloric acid and ethyl acetate are added and stirred, and then the organic layer is extracted with a diatomaceous earth column for dehydration. The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 80/20 to 60/40) to give 4- (dimethylcarbamoyloxy) benzaldehyde (1. 67 g, 86% yield).
MS (APCI) m / z; 194 [M + H] < +>.
Claims (2)
環Ａは式：
環Ｂは式：
Ｚ １ およびＺ ２ は、一方が式：＝Ｎ−で示される基、他方が式：＝ＣＨ−または＝Ｎ−で示される基、
Ｒ １１ａ 及びＲ ２１ａ は同一もしくは異なって（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）Ｃ １−６ アルキルオキシ基（該基はハロゲン原子及びＣ １−６ アルキルオキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、（５）モノもしくはトリフルオロ−Ｃ １−６ アルキル基、（６）ジ（Ｃ １−６ アルキル）カルバモイルオキシ基、（７）Ｃ １−６ アルキルチオ基、（８）Ｃ １−６ アルキル基およびＣ １−６ アルキルオキシ−Ｃ １−６ アルキル基で置換されたアミノ基、（９）Ｃ ３−８ シクロアルキルオキシ基、（１０）Ｃ ３−８ シクロアルキル−Ｃ １−６ アルキルオキシ基、または（１１）Ｃ １−６ アルキルオキシ−Ｃ １−６ アルキル基、
Ｒ １４ａ はＣ １−６ アルキルオキシ基、
Ｒ １３ａ は水素原子またはハロゲン原子、
Ｒ ３１ は水素原子、水酸基、Ｃ １−６ アルキルオキシ基またはモルホリノ基、
Ｒ ６１ は（１）ハロゲン原子、トリフルオロ−Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルキルオキシ基、トリフルオロ−Ｃ １−６ アルキルオキシ基、ジ（Ｃ １−６ アルキル）カルバモイルオキシ基、Ｃ １−６ アルキルチオ基及びシアノ基から選ばれる同一又は異なる１乃至２個の基で置換されたフェニル基、（２）ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる１乃至２個で置換されたピリジル基、或いは（３）ハロゲン原子またはトリフルオロ−Ｃ １−６ アルキル基で置換されたチエニル基を表す。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [IA]:
Ring A has the formula:
Ring B has the formula:
One of Z 1 and Z 2 is a group represented by the formula: = N-, the other is a group represented by the formula: = CH- or = N-,
R 11a and R 21a are the same or different and are (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) a C 1-6 alkyloxy group (the group is a halogen atom and a C 1-6 alkyl). Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from oxy groups), (5) mono- or trifluoro-C 1-6 alkyl groups, (6) di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy groups, (7) C 1-6 alkylthio group, (8) amino group substituted with C 1-6 alkyl group and C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group, (9) C 3-8 cycloalkyloxy A group, (10) a C 3-8 cycloalkyl-C 1-6 alkyloxy group, or (11) a C 1-6 alkyloxy-C 1-6 alkyl group,
R 14a is a C 1-6 alkyloxy group,
R 13a is a hydrogen atom or a halogen atom,
R 31 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyloxy group or a morpholino group,
R 61 is (1) a halogen atom, a trifluoro-C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy group, a trifluoro-C 1-6 alkyloxy group, a di (C 1-6 alkyl) carbamoyloxy group, A phenyl group substituted with one or two groups selected from the same or different groups selected from a C 1-6 alkylthio group and a cyano group; (2) a pyridyl group substituted with one or two groups selected from a halogen atom and a cyano group; Or (3) represents a thienyl group substituted with a halogen atom or a trifluoro-C 1-6 alkyl group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［（４−クロロフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1-[(4-chlorophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［（２−クロロフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1-[(2-chlorophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-morpholino-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-hydroxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］−３−モルホリノ−４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -3-morpholino-4-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[[3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−エチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-ethyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチルオキシ−４−［（２−フルオロ−４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3S, 4S) -1-[(4-chlorophenyl) (4-cyanophenyl) methyl] -3-methyloxy-4-[(2-fluoro-4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-methyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−メチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-methyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-chlorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-chlorophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニル］メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyloxy) phenyl] methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-chloro-2-fluorophenyl) methyl] -3-[[4- (trifluoromethyl) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−テノイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-chlorophenyl) methyl] -3-[[5- (trifluoromethyl) -2-thenoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-methylthiophenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(S)-(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−エチルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-ethyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−イソプロピルオキシフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-isopropyloxyphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-ethyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2-difluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine ;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−エチルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-ethyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2-difluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−［２−（メチルオキシ）エチルオキシ］ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- [2- (methyloxy) ethyloxy] pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-fluoromethylphenyl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（４−フルオロメチルフェニル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (4-fluoromethylphenyl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-chlorophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（イソプロピルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] [6- (isopropyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-chlorophenyl) [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[[4- (trifluoromethyl) phenyl] [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（メチルオキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (methyloxymethyl) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2-fluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−エチルオキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-ethyloxybenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（４−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(4-methylthiobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［（５−ブロモ−２−テノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[(5-bromo-2-thenoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−イソプロピルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-isopropyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−メチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-methyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−エチルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-ethyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−イソプロピルオキシフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Isopropyloxyphenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [2- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシピリミジン−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxypyrimidin-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−フルオロメチル−２−フルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-fluoromethyl-2-fluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[[4- (dimethylcarbamoyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）ベンゾイル］アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3-[[4- (dimethylcarbamoyloxy) benzoyl] amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）（２−エチルオキシチアゾール−５−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) (2-ethyloxythiazol-5-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［ビス−（６−イソプロピルオキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1- [bis- (6-isopropyloxypyridin-3-yl) methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (dimethylcarbamoyloxy) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [2- (diethylamino) pyrimidin-5-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルオキシエチル）アミノ］フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [4- [N-methyl-N- (2-methyloxyethyl) amino] phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-isopropylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-N-ethylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）フェニル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [4- (N-methyl-Nn-propylamino) phenyl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclobutyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopentyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（シクロプロピルメチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (cyclopropylmethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) amino] Pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（１−エチル−ｎ−プロピルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (1-ethyl-n-propyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyanobenzoyl) amino] pyrrolidine;
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピロリジン；および(3R) -1-[(4-cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(4-cyano-2-fluorobenzoyl) Amino] pyrrolidine; and
（３Ｒ）−１−［（４−シアノフェニル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル］−３−［（６−シアノニコチノイル）アミノ］ピロリジン；(3R) -1-[(4-Cyanophenyl) [6- (2,2,2-trifluoroethyloxy) pyridin-3-yl] methyl] -3-[(6-cyanonicotinoyl) amino] pyrrolidine ;
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