JP4759679B2 - Tetrahydrobenzotriazine derivatives - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬、獣医薬、農薬の分野において有用なテトラヒドロベンゾトリアジン誘導体およびその製造方法に関し、さらに、当該化合物を有効成分とする医薬、獣医薬および農薬に関する。
従来技術
本発明者らは、アリール基が無置換であるかまたは一置換された１−アリール−３，３−ジアルキルトリアゼン化合物をｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理することにより、窒素分子の脱離を伴った炭素−炭素結合生成反応が進行し、アリールメチルアルキルアミンが得られることを報告している（西脇敬二、松尾圭造、日本薬学会第１１８年会（京都）講演要旨集２，１９９８，５９）。
発明の目的
本発明は、この反応についてさらに研究を進め、医薬、獣医薬、農薬等として有用な活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。
発明の概要
上記反応について、アリール基の２、６位に置換基を有する１−アリール−３，３−ジアルキルトリアゼン化合物に同様の操作を行ったところ、窒素の脱離を起こすことなく炭素−炭素結合が形成されることが見出された。この反応により得られるテトラヒドロベンゾトリアジン誘導体は、新規な化合物であり、また、優れた免疫賦活活性、抗癌活性、除草活性、殺線虫活性を有することが判明し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって低級アルキレンまたは−（ＣＲＡＲＢ）ｍＷ（ＣＲＣＲＤ）ｎ−（ここでＷはＯまたはＮＲＥであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍおよびｎは各々独立して１または２である）を形成してもよく、
Ｒ８は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいジチオカルボキシ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいチオアシルである）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、およびこれらの製造方法を提供するものである。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬、獣医薬および農薬を提供するものである。
発明の詳細な説明
本発明の式（Ｉ）における低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が例示される。好ましくは、炭素数１〜３のアルキルである。
Ｒ６およびＲ７が一緒になって低級アルキレンを形成する場合の低級アルキレンとは、炭素数２〜５のアルキレンを意味し、炭素数３または４のものが好ましい。
低級アルケニルとは、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニルを包含し、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等が例示される。好ましくは、炭素数２〜３のアルケニルである。
低級アルコキシカルボニルとは、上記の低級アルキル基でエステル化されたカルボン酸基を包含し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル等が例示される。好ましくは、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
アシルとは、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１０の直鎖または分枝のアルケニルカルボニル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニル、炭素数６〜１０のアリールカルボニルおよびヘテロ環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、デカノイル、イコサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロオクタンカルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジンカルボニルおよびモルホリンカルボニル等が挙げられる。
チオアシルとは、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖のアルカンチオイル、炭素数２〜２０、好ましくは炭素数２〜１０の直鎖または分枝のアルケンチオイル、炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルカンチオイル、炭素数６〜１０のアリールチオイルおよびヘテロ環チオイルを包含する。具体的には、チオホルミル、チオアセチル、プロパンチオイル、ブタンチオイル、イソブタンチオイル、ペンタンチオイル、ヘキサンチオイル、オクタンチオイル、デカンチオイル、イコサンチオイル、シクロプロパンチオイル、シクロヘキサンチオイル、シクロオクタンチオイル、ベンゼンチオイル、ナフタレンチオイル、ピリジンチオイル、フランチオイル、ピペリジンチオイル、ピペラジンチオイルおよびモルホリンチオイル等が挙げられる。
Ｒ８の定義において、「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよいアシル」および「置換基を有していてもよいチオアシル」における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、スルホン酸、低級アルキルスルホニルおよびアリール［ここでアリールはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、スルホン酸または低級アルキルスルホニルで置換されていてもよい（以下、これを置換基Ｂ群とする）］等（以下、これを置換基Ａ群とする）が含まれる。
Ｒ８の定義において、「置換基を有していてもよいカルバモイル」、「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」および「置換基を有していてもよいジチオカルボキシ」の置換基としては、置換基Ａ群で置換されていてもよい低級アルキル、置換基Ａ群で置換されていてもよい低級アルケニルおよび置換基Ｂ群で置換されていてもよいアリール等が含まれる。
低級アルケニルの置換基としてはハロゲンが、カルバモイル、チオカルバモイルおよびジチオカルボキシの置換基としては低級アルキルまたはフェニルが、低級アルコキシカルボニルの置換基としてはフェニルが好ましい。これらの置換基の低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルとしては上記「低級アルキル」および「低級アルコキシカルボニル」と同様である。
Ｒ８の定義において、アリールとは、フェニル、ナフチル等を包含する。
ハロゲンとは、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素を意味する。
低級アルコキシとは、炭素数１〜６、好ましくは、１〜３のアルコキシを包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルとは、炭素数１〜６、好ましくは、１〜３のアルキルスルホニルを包含し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル、ｎ−ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル、イソヘキサンスルホニル等が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ８が水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換された低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいジチオカルボキシである化合物が好ましい。
また、Ｒ１、Ｒ５およびＲ７が各々独立して低級アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が全て水素であり、Ｒ８がハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル、低級アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいカルバモイル、低級アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいチオカルバモイル、アリール低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルもしくはフェニルで置換されていてもよいジチオカルボキシである化合物も好ましく、Ｒ１およびＲ５が共にメチルであり、Ｒ２およびＲ４が共に水素であり、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物もまた好ましい。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物のうち、特に好ましいものは、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１）、
３−（Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２）、
３−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物３）、
３−（Ｎ−フェニルチオカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物４）、
３−ベンジルオキシカルボニル−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物５）、
３−メチルチオチオカルボニル−４，６，９，１０−テトラメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物６）、
３−（２−クロロアリル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物７）、
３−（Ｎ−メチルフェニルチオカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物８）、
４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物９）、
４，６，８，１０−テトラメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１０）、
３−ボック−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１１）、
３−ボック−４−エチル−５，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１２）、
３−ボック−４−エチル−５，６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１３）、
３−ボック−６，１０−ジメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピロリジン（化合物１４）、
３−ボック−６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピロリジン（化合物１５）、
３−ボック−６，１０−ジメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピペリジン（化合物１６）、
３−ボック−６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピペリジン（化合物１７）、
３−（Ｎ−アセチル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１８）、
３−（Ｎ−オクタノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１９）、
３−（Ｎ−ノナノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２０）、
３−（Ｎ−デカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２１）、
３−（Ｎ−ウンデカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２２）、
３−（Ｎ−ドデカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２３）、
３−（４−ブロモベンゾイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２４）、
３−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２５）、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２６）
である。
式（Ｉ）の化合物は、塩または溶媒和物の形態でも用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の塩には、無機酸または有機酸、あるいは無機塩基または有機塩基との塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の塩として、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；例えばアンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン塩等の有機塩基との塩；例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が挙げられる。塩酸、シュウ酸との塩が好ましい。
さらに、式（Ｉ）の化合物が１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有する場合、ラセミ体および光学活性な形態で存在してもよく、本発明の式（Ｉ）の化合物には、これらすべての異性体およびこれらの混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に示すように合成できる。
Ｒ８ｂは置換基Ａ群で置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒ８ｃはＲ８ａ、ＣＯＯＲ８ｂであり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、置換基Ａ群で置換されていてもよい低級アルキル、置換基Ａ群で置換されていてもよい低級アルケニルおよび置換基Ｂ群で置換されていてもよいアリールであり、
Ｘはハロゲンであり、
ＹはＯまたはＳである。
スキーム１に従って、フェニルトリアゼン（１）のテトラヒドロフラン溶液を０〜−７８℃に冷却し、撹拌しながら塩基（１．０〜１．１倍当量）および溶媒を加える。塩基として好ましくは低級アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）または水素化ナトリウムが挙げられる。溶媒としては例えばヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフラン等が挙げられる。同温下で５分〜１時間撹拌後、Ｒ８に対応する基を有する求電子試薬を１．０〜１．３倍当量加える。０℃〜室温にて５分〜１時間撹拌後、水（中和が必要な場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム水溶液、あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液等の弱アルカリ性の無機塩）を加え、ジエチルエーテルまたはヘキサン等で抽出する。抽出物をカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーにより分離精製し、目的物（４、５または７）を得る。
Ｒ８に対応する基を有する求電子試薬としては、アルキルハライド、アルケニルハライド、ジアルキルカーボネート類、アルキルクロロフォルメート類、イソシアネート類、イソチオシアネート類、二硫化炭素等が挙げられる。求電子試薬を加える代わりに１倍当量〜過剰量の水を加えることにより、化合物３を得ることも可能である。
化合物６または８を得る場合には、まず上記のようにして得られるテトラヒドロベンゾトリアジン誘導体（化合物５または７）を単離することなく、水または弱アルカリ性水溶液を加える前にＲ９またはＲ１１に対応する基を有する低級アルキルハライド（１．０〜１．３倍当量）を０℃〜室温下で加える。次に、同温下で５分〜１時間撹拌後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーにより分離精製すると目的物（化合物６または８）が得られる。
なお、式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，２００（１９５７）に記載される方法により、以下のスキーム２に示すように合成できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ−α産生誘導活性を有し、医薬、獣医薬として、特に免疫賦活剤または抗癌剤として有用である。したがって、免疫機能が低下している疾患、免疫機能の活性化が必要とされる疾患、癌などの治療および予防にきわめて有用である。
式（Ｉ）の化合物をヒトおよび他の哺乳動物の治療または予防に医薬として用いる場合は、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩または溶媒和物として用いてもよい。
ここでプロドラッグとは、それ自体は薬理効果を示さないか、または非常に弱い薬理効果を示し、生体内で酵素または化学的に活性化合物に変換される化合物のことをいい、吸収、代謝等の薬物の体内動態を改善し、治療効果を改良する目的で用いられ、当該分野で周知の変換方法により得ることができる。
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、製薬上許容される塩または溶媒和物を、通常の経口または非経口投与用の製剤として製剤化して用いる。経口投与製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等の液体製剤などの種々の剤形が挙げられる。非経口投与の場合、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液または懸濁液として用いることができる。また、軟膏剤などの経皮投与用製剤、坐剤等の非経口製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。賦形剤としては、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉、ポリビニルピロリドン）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液または油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは保存剤、安定剤または分散剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ、より好ましくは１〜２５ｍｇを経口投与する。非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇ、より好ましくは０．２〜２．５ｍｇを投与する。これを１〜３回に分割して投与すればよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、イネ科および広葉雑草、例えば、アオウキクサ、コヌカグサ、メヒシバ、エノコログサ、イヌビエ、アオビユ、シロザ、カヤツリグサ、ザクロソウ、ハコベ、ツメクサ、ノミノフスマ、ナズナ、スズメノテッポウ、スズメノカタビラ、イヌタデ、オオイヌタデ、キュウリグサ、ハハコグサ等の畑雑草、タイヌビエ、コナギ、タマガヤツリ、キカシグサ、アブノメ、イヌホタルイ等の水田雑草等に対してすぐれた除草効果を有し、農薬としても有用である。
また、所定薬量（例えば１〜４０ｇ／ａ）では、例えばイネ、コムギ、オオムギ、トウモロコシ、ダイズ、ワタ、ビート等の有用植物に対して、全くまたはほとんど薬害を示さず、薬害のある場合でも容易に回復できる程度である。したがって、化合物（Ｉ）は、畑地、水田などの農耕地、および鉄道、道路、芝地、工業敷地、河川敷、宅地、公園緑地、森林地、造成地、放置空地等の非農耕地において、選択的または非選択的除草剤として使用できる。
また、化合物（Ｉ）は、ヒト、家畜、鳥類に対して無害であり、魚毒性も極めて低い。したがって、除草剤として安全性が高く、残留毒性も問題とするに当らない。
化合物（Ｉ）の除草剤としての使用方法は、使用目的、対象植物、使用期間等により異なるが、一般に除草剤としては土壌処理または茎葉散布が適当である。一般に、上記製剤は、少なくとも１種の本発明の式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物を、０．１〜９５重量％、好ましくは、２〜８０重量％含む。これらの製剤は単独で、または希釈して使用することができる。使用濃度は、使用目的、対象植物、使用時期等により異なるが、一般に約１〜５０，０００ｐｐｍ、好ましくは約１００〜５，０００ｐｐｍ程度の範囲で用いられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、約１０ｇ〜５ｋｇ／ヘクタール、好ましくは、約１００ｇ〜１，０００ｇ／ヘクタールで使用する。
式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物を除草剤として使用するに際しては、その適用に応じて各種の担体と混合し、例えば、粒剤、水和剤、乳剤、懸濁剤等として使用することができる。ここにいう担体とは、固体、液体の何れでもよく、それらの組合わせでもよい。例えばクレー、タルク、けい藻土、ベントナイト等の固体担体、水、アルコール類、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ソルベントナフサ、シクロヘキサン等の液体担体が用いられる。また、農薬の製剤上使用される乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤等を加えることもできる。
除草剤として使用する場合、有効性の拡大のために、または相加的もしくは相乗的除草作用を目的として、他の除草剤を組合わせることができる。また、本発明の除草剤は、殺虫剤、殺菌剤、肥料、土壌処理剤（改良剤）等と混合して用いることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、殺線虫作用を有し、この作用を必要とする医薬、獣医薬および農薬としても有用である。
具体的には、シストセンチュウ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ属、Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ属）、ネコブセンチュウ（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ属）、ネグサレセンチュウ（Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ属）、イネシンガレセンチュウ（Ａｐｈｅｌｅｎｃｈｏｉｄｅｓ属）、マツノザイセンチュウ（Ｂｕｒｓａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ属）、クキセンチュウ（Ｄｉｔｙｌｅｎｃｈｕｓ属）、ラドフォルス（Ｒａｄｏｐｈｏｌｕｓ属）、ロンギドルス（Ｌｏｎｇｉｄｏｒｕｓ属）およびハリセンチュウ（Ｘｉｐｈｉｎｅｍａ属）等の植物に寄生する線虫並びにズピニ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｄｕｏｄｅｎｕｌｅ）、糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｌａｒｉｓ）、回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）、アメリカ鉤虫（Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、オンコセルカ糸条虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｕｃａ ｓｐｐ．）、蟯虫（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、バンクロフト糸条虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ ｂａｎｃｒｏｆｔ）、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ ｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、顎口虫（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ ｓｐｐ．）、馬回虫、馬蟯虫、円虫、馬胃虫、糸状虫、牛回虫、牛腸結節虫、牛捻転胃虫、牛肺虫、沖縄糸状虫、牛眼虫、豚回虫、豚糞線虫、豚鞭虫、豚腸結節虫、豚肺虫、豚腎虫、旋毛虫、鉤虫、犬糸状虫、血色食道虫、東洋眼虫、有棘顎口虫、鶏回虫、毛細線虫、鶏開嘴虫、乳頭糞線虫、大口腸線虫、クーペリア、捻転胃虫、オステルターグ胃虫、トリコストロンギルス、ネマトジルス、アクアリアロデシア眼虫、パラフイラリア等のヒトを含む動物に寄生する線虫に対して強い殺線虫活性を示す。
殺線虫作用を目的として、式（Ｉ）の化合物を医薬、獣医薬および農薬として用いるためには、上記したような各製剤として用いることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
製造実施例
以下の実施例において、融点は、柳本製作所微量融点測定器ＭＰ−Ｓ３で測定し、すべて未補正である。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＩＲ−４３５を用いて測定し、νｃｍ−１で表示した。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）および、カーボン核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ−ＮＭＲ）は、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＧＳＸ２７０を用いて測定し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準物質として使用した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＨＸ１００を用い、イオン化電圧７０ｅＶで測定した。元素分析は、柳本製作所ＭＴ−３型を用いた。比旋光度は、日本分光ＤＩＰ−３７０型旋光計を用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には、メルク社製プレコートＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４を用い、検出は紫外線の照射、リンモリブデン酸試液浸透後、もしくはニンヒドリン試液浸透後の加熱による発色によって確認した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、充填剤として、メルク社製Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０〜４００ ｍｅｓｈ ＡＳＴＭ）を使用し、Ｓｔｉｌｌの方法に従った。反応溶媒であるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）はナトリウムベンゾフェノンケチル（ｓｏｄｉｕｍ ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ ｋｅｔｙｌ）から蒸留したものを使用した。
実施例１ ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．８４（ｄｄｑ，１Ｈ Ｊ＝５．５，１．５，１Ｈｚ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝９，５Ｈｚ），５．３７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），０．９４（ｓ，３Ｈ）
実施例２ ３−（Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２）の製造
融点 ９３−９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２，１．５Ｈｚ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１．５Ｈｚ），６．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）１．２０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２００（ｓ），２９００（ｓ），１６７０（ｍ），１６００（ｍ），１５００（ｍ），１４４０（ｍ），１３００（ｗ），１２１０（ｗ），１１２０（ｍ），１０８０（ｍ），１０２０（ｍ），９２０（ｗ），９００（ｗ），８６０（ｗ），７２０（ｓ），６１０（ｗ），５８０（ｗ）
実施例３ ３−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物３）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２，０．５Ｈｚ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，２Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５０（ｓ），３０００（ｓ），１７００（ｍ），１６００（ｍ），１５００（ｍ），１４４０（ｍ），１３００（ｗ），１２４０（ｗ），１０４０（ｗ），７５０（ｓ），６１０（ｍ），５９０（ｍ）
実施例４ ３−（Ｎ−フェニルチオカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物４）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：９．４４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５，２Ｈｚ），７．２０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４，１．５Ｈｚ），６．３６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３６００（ｓ），２９００（ｓ），１７３０（ｍ），１６００（ｗ），１４５０（ｗ），１３３０（ｗ），１２００（ｗ），１１２０（ｗ），１０３０（ｗ），９８０（ｗ），７２０（ｗ），６１０（ｍ）
実施例５ ３−ベンジルオキシカルボニル−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物５）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝８，１．５Ｈｚ），７．３４（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．５，０．８Ｈｚ），５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，５．５Ｈｚ），５．８２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，３Ｈ Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．１５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１３０（ｗ），２９６０（ｍ），２９２０（ｍ），１７２０（ｂｒ．ｓ），１４５０（ｓ），１４１０（ｓ），１３８０（ｍ），１３１０（ｂｒ．ｓ），１２６０（ｍ），１２１５（ｍ），１１２０（ｂｒ．ｍ），１０８０（ｍ），７３０（ｓ），７００（ｍ）
実施例６ ３−メチルチオチオカルボニル−４，６，９，１０−テトラメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物６）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：７．２８（ｄ，１Ｈ Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５４（ｄ，１Ｈ Ｊ＝１０Ｈｚ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）
実施例７ ３−（２−クロロアリル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物７）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５，１Ｈｚ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），５．２８（ｄ，２Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００（ｗ），２９００（ｍ），１７３０（ｓ），１５９０（ｗ），１４６０（ｍ），１３７０（ｍ），１２５０（ｗ），１０３０（ｍ），７６０（ｓ）
実施例８ ３−（Ｎ−メチルフェニルチオカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物８）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｓ １Ｈ），７．１８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２Ｈｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ，），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）１．６５（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）
実施例９ ４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物９）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，２Ｈｚ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，０．５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３００（ｂｒ ｍ），３２２０（ｍ），２９２０（ｓ），２８５０（ｓ），２６９０（ｓ），２０２０（ｓ），１６５５（ｍ），１６２５（ｍ），１６００（ｍ），１５６０（ｓ），１４４０（ｓ），１４２０（ｓ），１３６５（ｓ），１３１０（ｍ），１２５５（ｓ），１１８０（ｍ），１１４０（ｍ），１１２０（ｍ），１０５０（ｍ），１０２０（ｍ），９７５（ｍ），９００（ｗ），８７０（ｗ），７６０（ｍ），７２０（ｓ）
実施例１０ ４，６，８，１０−テトラメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１０）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．２Ｈｚ），１．１０（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３００（ｂｒ ｍ），２９１０（ｓ），２８５０（ｓ），２７８０（ｓ），２０００（ｓ），１６５０（ｍ），１５９０（ｍ），１４４０（ｓ），１３９０（ｓ），１３７５（ｓ），１３３０（ｍ），１３００（ｍ），１２４０（ｍ），１２１０（ｍ），１１５０−１１３０（ｂｒ ｍ），１１００（ｂｒ ｍ），１１２０（ｍ），８９０（ｗ），８４０（ｗ），７８０（ｍ）
実施例１１ ３−ボック−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１１）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２９（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝４：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）６．９４（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：５．９７（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１６０．９６，１５２．４５，１３７．７８，１３１．１７，１２５．９５，１２１．２０，８１．６７，６３．９７，４０．１１，３３．６８，２８．２３，２６．９４，１６．５４
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９５０（ｍ），１７２０（ｓ），１５６０（ｗ），１４５０（ｍ），１４００（ｍ），１３６０（ｍ），１３２０（ｓ），１２５０（ｍ），１１４０（ｓ），８７０（ｗ），７２０（ｍ）
実施例１２ ３−ボック−４−エチル−５，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１２）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１１（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝４：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）７．０８（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：６．２６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｑ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１，５３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｍ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１６７．５２，１５３．５９，１３８．３２，１３０．９１，１２７．５７，１１９．６８，８０．５７，６６．７８，４８．２０，３８．７４，２８．２０，２０．００，１６．６９，１６．０１，１１．９３
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９５０（ｍ），２２００（ｗ），１７００（ｓ），１５４０（ｗ），１４５０（ｍ），１４００（ｓ），１３３０（ｓ），１２５０（ｍ），１１４０（ｓ），９００（ｍ），７２０（ｓ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３０５（Ｍ＋，１５），２０４（９），１０５（１００），７２（３６），５７（６６）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３０５）
計算値Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３０５．２１０３，実測値３０５．２１２２
実施例１３ ３−ボック−４−エチル−５，６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１３）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１０（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝９：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）８．１３（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：６．１４（ｔ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１６７．８３，１５３．７０，１３３．１０，１３１．９９，１３０．５５，１２７．１６，８０．６３，４８．５３，３８．５９，２８．３２，２１．１６，２０．２０，１６．７１，１６．１５，１２．１１
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９５０（ｍ），２２００（ｗ），１７１０（ｓ），１５４０（ｗ），１４５０（ｍ），１３６０（ｓ），１３２０（ｓ），１２５０（ｍ），１１４０（ｓ），９１０（ｗ），７２０（ｍ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３１９（Ｍ＋，１０），２１８（６），１４７（２９），１１９（１００），７２（２９），５７（５９）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３１９）
計算値Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３１９．２２６０，実測値３１９．２２３３
実施例１４ ３−ボック−６，１０−ジメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピロリジン（化合物１４）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１４（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）６．８７（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：５．９３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｔ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１５２．１５，１４９．９４，１３２．３３，１３１．９３，１２３．６１，１２１．８９，８１．９７，５５．１０，５３．６３，３７．４８，２８．１６，２３．３１，１９．７５，１６．７９
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９００（ｍ），１７２０（ｓ），１５４０（ｗ），１４５０（ｍ），１４００（ｍ），１３６０（ｓ），１３１０（ｓ），１２５０（ｓ），１１４０（ｓ），７２０（ｍ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３０３（Ｍ＋，９），１０５（７３），７０（２９），５７（１００）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３０３）
計算値Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２，３０３．１９４７，実測値３０３．１９１６
実施例１５ ３−ボック−６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピロリジン（化合物１５）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１７（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１９：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）８．１６（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：５．８５（ｔ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１５２．０１，１５０．０１，１３１．４０，１２９．２２，１２７．６５，１２６．９１，８１．７２，５５．４３，５３．４７，３７．００，２８．０５，２３．２１，２１．１８，１９．６７，１６．５６
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９００（ｓ），２２００（ｗ），１７００（ｓ），１５６０（ｍ），１４４０（ｓ），１３２０（ｂｒ ｓ），１１４０（ｂｒ ｓ），９４０（ｗ），９１０（ｍ），８５０（ｗ），８００（ｗ），７２０（ｓ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３１７（Ｍ＋，１４），２１６（３），１１９（１００），７０（３０），５７（８３）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３１７）
計算値Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３１７．２１０３，実測値３１７．２１２３
実施例１６ ３−ボック−６，１０−ジメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピペリジン（化合物１６）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１７（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）７．００（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：６．０７（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｄｔ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１５８．８０，１５０．５６，１３２．５９，１３０．６５，１２６．００，１２２．３３，８１．１９，６５．２９，５６．３４，４０．０７，２８．２９，２５．５４，２５．２８，２３．７４，１６．９７，１６．４７
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ＫＢｒ）２９００（ｍ），１７００（ｓ），１５６０（ｗ），１４４０（ｍ），１４００（ｍ），１３６０（ｍ），１３２０（ｓ），１２３０（ｍ），１１５０（ｓ），１０９０（ｓ），７３０（ｗ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３１７（Ｍ＋，１６），２１７（８），１０５（１００），８４（４５），５７（６６）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３１７）
計算値Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２，３１７．２１０３，実測値３１７．２１２３
実施例１７ ３−ボック−６，８，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン［４．５−ａ］ピペリジン（化合物１７）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．１６（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）
ＶＰＣ ｔＲ（分）８．１３（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／分）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：５．９５（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１，３１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：１５８．９８，１５０．５９，１３０．２８，１２９．７６，１２７．１８，８１．１１，６５．６７，５６．４０，３９．７１，２８．３１，２５．５９，２５．３３，２３．８１，２１．５８，１７．０８，１６．８３
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ｎｅａｔ）２９００（ｍ），１７００（ｓ），１５６０（ｗ），１４４０（ｍ），１４００（ｍ），１３６０（ｍ），１３１０（ｓ），１２６０（ｍ），１１６０（ｍ），１１００（ｍ），７４０（ｍ）
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３３１（Ｍ＋，２０），２３０（８），１１９（１００），８４（４１），５７（５１）
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋ ３３１）
計算値Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ２，３３１．２２６０，実測値３３１．２２７０
実施例１８ ３−（Ｎ−アセチル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１８）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７７（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝７，１．５Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，５Ｈ Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．２６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｓ），２９００（ｓ），１７４０（ｗ），１６７０（ｓ），１５６０（ｍ），１４４０（ｗ），１４００（ｗ），１３７０（ｗ），１３３０（ｗ），１２５０（ｗ），１０３０（ｗ），１０００（ｗ）９６０（ｗ），８２０（ｗ），７３０（ｓ），６５０（ｓ）５９０（ｍ）
実施例１９ ３−（Ｎ−オクタノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物１９）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７７（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．９０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ Ｊ＝３Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｍ），２９００（ｓ），１６７０（ｓ），１５６０（ｍ），１４５０（ｗ），１４００（ｗ），１３４０（ｗ），１１６０（ｗ），，１１１０（ｗ），１０２０（ｍ）９６０（ｗ），７２０（ｓ）
実施例２０ ３−（Ｎ−ノナノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２０）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７９（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，１Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｓ），２８５０（ｓ），１７４０（ｗ），１６７０（ｓ），１５６０（ｍ），１４４０（ｗ），１４００（ｗ），１３４０（ｗ），１２３０（ｍ），１１５０（ｗ），１１１０（ｗ），１０３０（ｗ）９６０（ｗ），９２０（ｗ），８７０（ｗ），７２０（ｓ），６７０（ｓ）５７０（ｍ）
実施例２１ ３−（Ｎ−デカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２１）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７９（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，５Ｈ Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．９０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｍ），２９００（ｓ），１６７０（ｓ），１５６０（ｍ），１４５０（ｗ），１４００（ｗ），１３４０（ｗ），１１６０（ｗ），１１１０（ｗ），１０２０（ｗ）９６０（ｗ），７２０（ｓ）
実施例２２ ３−（Ｎ−ウンデカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２２）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７７（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．８９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．７９（ｄ，３Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），２．５６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ．１６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｂｒ ｗ），３０２０（ｗ），２９２０（ｓ），２８５０（ｓ），１７２０（ｗ），１６５０（ｂｒ ｓ），１５６０（ｗ），１４８０（ｗ），１４７５（ｗ），１４００（ｍ），１３６５（ｍ），１３６０−１３４０（ｂｒ ｍ），１３００（ｍ），１２４０（ｍ），１２１０（ｍ）１１６２（ｍ），１１０５（ｍ），１０８０（ｍ）１０３０（ｍ），９７０（ｗ），９３０（ｗ），８７０（ｗ），７３０（ｓ），６７０（ｓ），５７０（ｍ）
実施例２３ ３−（Ｎ−ドデカノイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２３）の製造
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒Ｃ６Ｄ６）δ：５．７７（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝６，１．５Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，５Ｈ Ｊ＝９，６Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．８９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），２．７９（ｄ，１Ｈ Ｊ＝８Ｈｚ），２．５６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１８Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）３４５０（ｂｒ ｗ），２９００（ｓ），２８５０（ｓ），１６８０（ｂｒ ｓ），１５８０（ｗ），１４５０（ｍ），１４００（ｍ），１３６０（ｂｒ ｍ），１３００（ｗ），１２１０（ｗ），１１８０（ｗ），１１１０（ｗ），１０３０（ｗ），７２０（ｓ）
実施例２４ ３−（４−ブロモベンゾイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２４）の製造
ＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（溶媒；Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝１５：１）
ＶＰＣ ｔＲ（ｍｉｎ．）ｒｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（ｓｔａｔｅ；ＯＶ−１ １％ ２ｍ １００−２３０℃ １０℃／ｍｉｎ．）
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｑ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），
１３Ｃ ＮＭＲ（６７ＭＨｚ；溶媒ＣＤＣｌ３）δ：２０６．８２，１６６．４３，１３７．２３，１３３．６０，１３１．４１，１３１．３２，１３０．７４，１３０．５５，１２７．３８，１２５．０２，１２１．３７，６２．３１，４１．５５，３４．５８，３０．８５，２６．７３，１６．４７，
ＩＲ（ｃｍ−１）（ｓｔａｔｅ；ＫＢｒ）２９００（ｍ），１６６０（ｓ），１５８０（ｍ），１５３０（ｗ），１４００（ｍ），１３４０（ｍ），１０６０（ｍ），８４０（ｍ）７３０（ｍ），
Ｌｏｗ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（％）３５９（Ｍ＋，２０），１０５（１００），
Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＳ（Ｍ＋３５９）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１８ＯＮ３Ｂｒ，３５９．０６３３，ｆｏｕｎｄ ３５９．０６００
Ａｎａｌ．（％）計算値Ｃ１７Ｈ１８ＯＮ３Ｂｒ，Ｃ５６．６８ Ｈ５．０４ Ｎ１１．６６，実測値Ｃ５６．５９ Ｈ５．０３ Ｎ１１．５６
ｍｐ．（℃）１４２−１４２．５（ｄｅｃ．）
実施例２５
同様にして以下の化合物を合成した。
３−（ピリジン−３−イルカルボニル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２５）
１３ＣＮＭＲ：（６７．５ＭＨｚ：溶媒ＣＤＣｌ３）：１６５．２６，１５０．９７，１５０．５６，１５０．５１，１３７．２０，１３７．１７，１３０．７７，１３０．６８，１２７．６２５，１２２．５２，１２１．４３，６１．８３，４１．７８，３４．７１，２６．７０，１６．４９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９００（ｍ），１７３０（ｍ），１６６０（ｓ），１５９４（ｍ），１４００（ｍ），１３３６（ｓ），１２３６（ｍ），１０１２（ｗ），９５０（ｗ），８１０（ｗ），７１０（ｍ）
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６，１０−トリメチル−２，３，４−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−１，７，９−トリエン（化合物２６）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０（ｍ），２９３０（ｍ），１７１０（ｓ），１６９０（ｓ），１６１０（ｍ），１４９０（ｍ），１４８０（ｍ），１４４０（ｍ），１３９０（ｍ），１３８０（ｍ），１２６０（ｍ），１１２０（ｍ）
上記において記載した化合物の製造方法と同様の方法により、以下の表１に示す化合物を製造した。
本発明化合物の細胞性免疫賦活活性をマクロファージ（Ｍφ）に対するＴＮＦα産生誘導活性を測定することにより調べた。
種々の菌体やその成分を投与した動物に、ＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）を再投与するとその血清中に腫瘍の出血性壊死を主体とした、抗腫瘍作用を示すＴＮＦαが産生される。本発明化合物にこの作用があるか否かを、一次刺激（ｐｒｉｍｉｎｇ：化合物添加）後、二次刺激（ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ：ＬＰＳ添加）を行い、培養上清中に産生されたＴＮＦαの量をＥＬＩＳＡ法で測定することにより確認した。
具体的には、マウスの単球由来のマクロファージ様細胞（Ｊ７７４Ａ．１株、１×１０５ｃｅｌｌ／１００μｌ／ｗｅｌｌ、１０％−ＦＣＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地）に本発明化合物１を添加（１０μｇ／ｍｌ）し、一次刺激処理（３７℃、２４時間）を行った（化合物添加群）後、培地を交換した。この際、対照として化合物１の代わりにＬＰＳを添加し（ＬＰＳ添加群）、同様に培地を交換した。その後、化合物添加群およびＬＰＳ添加群両者にＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ）で二次刺激処理（３７℃、４８時間）を行い、培養液中に産生、放出されたＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡ法で測定した。
結果を図１に示す。図１から、一次刺激処理のみでは、本発明化合物にＴＮＦαの産生作用は見られないが、その後の二次刺激処理により、ＬＰＳ添加群と比較してＴＮＦαの産生が顕著に誘導されることが示された。
この結果から、本発明化合物は、単独ではＭφ様細胞よりＴＮＦαを産生させる作用は見られないが、産生を誘導させる一次刺激作用（約６倍の産生増強）が強く、免疫賦活剤として有用であることが示された。
実施例２７ 本発明化合物の除草効果
試験化合物（化合物１〜７）を少量のジメチルスルホキシドに溶解し、１／２ハトナー培養液で所定濃度となるように希釈し、被検定液を調整した。タイトレーションプレート内のウェル（穴）に一定量分注し、検定植物を置床して生育状況を観察し、試験化合物の除草効果を判定した。判定は下記の基準により行った。
判定と評価基準：
０；生育が無処理個体と同程度。
１；生育が僅かに抑制される。
２；生育が明らかに抑制される。
３；生育が枯死あるいは完全に抑制される。
本実施例で用いたハトナー培養液の組成を以下の表２に示す。
１／２ハトナー培養液内で、２５℃、５０００ ｌｕｘ連続照明下で継代培養したアオウキクサのコロニーからフロンド（葉１枚）を分離し、被検液に置床した。２５℃、１０００ ｌｕｘ連続照明下の定温器内に５日間保持し、生育フロンド数を調査した。
試験例２ （コヌカグサ；Ａｇｒｏｓｔｉｓ ａｌｂａ Ｌ．）
９ｃｍシャーレ（３ｍｌ蒸留水を含む）内で、２５℃、１０００ ｌｕｘ連続照明下で３日間催芽し、草丈３ｍｍ前後のコヌカグサを１個体ずつ被検液に置床した。２５℃、１０００ ｌｕｘ連続照明下の定温器内に５日間保持し、草丈の生育（伸長）程度を調査した。
試験例１および２の結果を表３に示す。
実施例２８ 本発明化合物の殺線虫活性の検討
本発明化合物（化合物８、１８および２０）の殺線虫活性を自活性線虫Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓを用いた浸漬試験により検討した。
（１）供試線虫（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ Ｎ２）の調製
無菌継代培養（Ｓａｙｅｒ ｅｔ．，ａｌ，１９６３）中の個体群よりＩＩＩ期幼虫を選択し、試験に用いた。
（２）試験液の調製
試験化合物（化合物８）および対照剤としてメチルイソチオシアネート（ＭＩＴＣ））を秤量してＤＭＳＯの１％溶液を調製した。これにＴｗｅｅｎ２０ １００ｐｐｍを含むＭ−９緩衝液（Ｂｒｅｎｎｅｒ，１９７４）を加えて５００ｐｐｍの試験液とした。
（３）試験方法
３孔ホールスライドグラス（孔径１５ｍｍ、深さ１ｍｍ）の１孔に４０μｌのＭ−９緩衝液を入れ、この中に１０頭の線虫を移植針にて移した後、５００ｐｐｍの試験液４０μｌを加えて軽く攪拌し、最終濃度を２５０ｐｐｍとした。スライドグラスを湿室にいれ、約２２℃に保ち、２４および４８時間後に生存虫数を調べた。なお、１処理に対して反復を３とし、対照剤の最終濃度は２００ｐｐｍとした。
（４）結果および考察
表４に４８時間浸漬後の補正死虫率を示した。化合物８および１８においては２４時間以内に１００％、化合物２０においては９７％が体を折り曲げた状態で死亡していた。
実施例２９ 本発明化合物を含有する医薬の処方例
本発明化合物を４５重量部、デンプン１５重量部、乳糖１５重量部、結晶性セルロース２０重量部、ポリピニルアルコール３重量部および蒸留水３０重量部を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。
実施例３０ 本発明化合物を含有する農薬の処方例
本発明化合物を２重量部、タルク９８重量部の混合物を粉砕し、粉剤とした。
実施例３１
本発明化合物を５重量部、ベントナイトおよびタルクの当量混合物９０重量部及びアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム５重量部を混合粉砕し、粒剤に成型した。
産業上の利用の可能性
本発明の式（Ｉ）の化合物は、優れた免疫賦活活性、抗癌活性、除草活性、殺線虫活性を有し、医薬、獣医薬、農薬等として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例２６において測定したマクロファージ様細胞培地中に放出されたＴＮＦα濃度を示す。Technical field
The present invention relates to a tetrahydrobenzotriazine derivative useful in the fields of medicine, veterinary medicine and agricultural chemicals and a method for producing the same, and further relates to a pharmaceutical, veterinary medicine and agricultural chemical containing the compound as an active ingredient.
Conventional technology
The present inventors have removed a nitrogen molecule by treating a 1-aryl-3,3-dialkyltriazene compound in which an aryl group is unsubstituted or monosubstituted with a base such as n-butyllithium. It has been reported that an arylmethylalkylamine can be obtained by proceeding a carbon-carbon bond-forming reaction accompanied with sulfadium (Keiji Nishiwaki, Yuzo Matsuo, 118th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kyoto), 2, 1998, 59).
Object of the invention
The present invention aims to further research on this reaction and provide a novel compound having useful activity as a pharmaceutical, veterinary medicine, agricultural chemical or the like.
Summary of the Invention
In the above reaction, when the same operation was performed on the 1-aryl-3,3-dialkyltriazene compound having a substituent at the 2- and 6-positions of the aryl group, a carbon-carbon bond was formed without causing elimination of nitrogen. It was found to form. The tetrahydrobenzotriazine derivative obtained by this reaction is a novel compound and has been found to have excellent immunostimulatory activity, anticancer activity, herbicidal activity, and nematicidal activity, leading to the completion of the present invention. It was.
That is, the present invention relates to the formula (I):
R 2 , R 3 , R 4 , R 6 And R 7 Are each independently hydrogen or lower alkyl,
R 6 And R 7 Together lower alkylene or-(CR A R B ) m W (CR C R D ) N- (W is O or NR) E And R A , R B , R C , R D And R E Are each independently hydrogen or lower alkyl, and m and n are each independently 1 or 2,
R 8 Is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, A lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, a dithiocarboxy which may have a substituent, an acyl which may have a substituent or a thioacyl which may have a substituent)
And a salt thereof or a solvate thereof, and a production method thereof.
The present invention also provides a medicine, veterinary medicine and agricultural chemical containing the compound of formula (I).
Detailed Description of the Invention
The lower alkyl in the formula (I) of the present invention includes straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl. , Tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like. Preferably, it is C1-C3 alkyl.
R 6 And R 7 The lower alkylene in the case where they together form a lower alkylene means an alkylene having 2 to 5 carbon atoms, preferably having 3 or 4 carbon atoms.
Lower alkenyl includes straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, Hexadienyl and the like are exemplified. Preferably, it is alkenyl having 2 to 3 carbon atoms.
Lower alkoxycarbonyl includes a carboxylic acid group esterified with the above lower alkyl group, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec- Examples include butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl and the like. Preferable are methoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
Acyl is a linear or branched alkylcarbonyl having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, or a straight or branched alkenylcarbonyl having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms. , Cycloalkylcarbonyl having 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms, arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms, and heterocyclic carbonyl. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, decanoyl, icosanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cyclooctanecarbonyl, benzoyl, naphthoyl, pyridinecarbonyl , Furancarbonyl, pyrrolidinecarbonyl, piperidinecarbonyl, piperazinecarbonyl, morpholinecarbonyl and the like.
Thioacyl is a straight or branched alkane oil having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, or a straight chain or branched alkane oil having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms. It includes kenchi oil, C 4-9, preferably C 4-7 cycloalkane oil, C 6-10 aryl thioyl and heterocyclic thio oil. Specifically, thioformyl, thioacetyl, propanechi oil, butanti oil, isobutanti oil, pentanti oil, hexane thio oil, octant oil, decant oil, icosanchi oil, cyclopropane thio oil, cyclohexane thio oil, cyclooctane oil Benzenethio oil, naphthalene oil, pyridinethioyl, franchi oil, piperidine thioyl, piperazine thioyl and morpholinchi oil.
R 8 In the definition of “lower alkyl optionally having substituent (s)”, “lower alkenyl optionally having substituent (s)”, “lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s)”, “substituent Examples of the substituent in “acyl optionally having a substituent” and “thioacyl optionally having a substituent” include halogen, hydroxy, amino, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, sulfonic acid, and lower alkyl. Sulfonyl and aryl [wherein aryl is optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, sulfonic acid or lower alkylsulfonyl (hereinafter referred to as substituent group B) And the like (hereinafter referred to as substituent group A).
R 8 In the definition of, as the substituents of “optionally substituted carbamoyl”, “optionally substituted thiocarbamoyl” and “optionally substituted dithiocarboxy”, Lower alkyl optionally substituted with the substituent group A, lower alkenyl optionally substituted with the substituent group A, aryl optionally substituted with the substituent group B, and the like are included.
The lower alkenyl substituent is preferably halogen, the carbamoyl, thiocarbamoyl and dithiocarboxy substituents are preferably lower alkyl or phenyl, and the lower alkoxycarbonyl substituent is preferably phenyl. The lower alkyl and lower alkoxycarbonyl of these substituents are the same as the above “lower alkyl” and “lower alkoxycarbonyl”.
R 8 In the definition, aryl includes phenyl, naphthyl and the like.
Halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine.
Lower alkoxy includes alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, Examples include n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy and the like.
Lower alkylsulfonyl includes alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, n-butanesulfonyl, isobutanesulfonyl, and sec-butanesulfonyl, tert-butanesulfonyl, n-pentanesulfonyl, isopentanesulfonyl, neopentanesulfonyl, hexanesulfonyl, isohexanesulfonyl and the like.
Among the compounds of formula (I) of the present invention, R 8 Is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thiocarbamoyl, A compound which is a substituted lower alkoxycarbonyl or an optionally substituted dithiocarboxy is preferable.
R 1 , R 5 And R 7 Are each independently lower alkyl, R 2 , R 3 , R 4 And R 6 Are all hydrogen and R 8 Is substituted with lower alkenyl optionally substituted with halogen, carbamoyl optionally substituted with lower alkyl or phenyl, thiocarbamoyl optionally substituted with lower alkyl or phenyl, aryl lower alkoxycarbonyl or substituted with lower alkyl or phenyl Also preferred are compounds that are optionally dithiocarboxy, R 1 And R 5 Are both methyl and R 2 And R 4 Are both hydrogen and R 8 Also preferred are compounds wherein is tert-butoxycarbonyl.
Among the compounds represented by the formula (I) of the present invention, particularly preferred are
3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 1),
3- (N-methylphenylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 2),
3- (N-phenylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 3),
3- (N-phenylthiocarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 4),
3-benzyloxycarbonyl-4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 5),
3-methylthiothiocarbonyl-4,6,9,10-tetramethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 6),
3- (2-chloroallyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 7),
3- (N-methylphenylthiocarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 8),
4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 9),
4,6,8,10-tetramethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 10),
3-bock-4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (compound 11),
3-bock-4-ethyl-5,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (compound 12),
3-bock-4-ethyl-5,6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (compound 13),
3-bock-6,10-dimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] pyrrolidine (compound 14),
3-bock-6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] pyrrolidine (Compound 15),
3-bock-6,10-dimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] piperidine (Compound 16),
3-bock-6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] piperidine (Compound 17),
3- (N-acetyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 18),
3- (N-octanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 19),
3- (N-nonanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 20),
3- (N-decanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 21),
3- (N-undecanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 22),
3- (N-dodecanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 23),
3- (4-bromobenzoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (compound 24),
3- (pyridin-3-ylcarbonyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (compound 25),
3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 26)
It is.
The compounds of formula (I) can also be used in the form of salts or solvates.
Salts of compounds of formula (I) include inorganic or organic acids, or salts with inorganic or organic bases. Examples of the salt of the compound of formula (I) include salts with alkali metals such as sodium and potassium or alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with organic bases such as ammonium, trimethylamine, triethylamine and pyridine salts; Salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. And the like. Salts with hydrochloric acid and oxalic acid are preferred.
Furthermore, when the compound of formula (I) contains one or more asymmetric carbon atoms, it may exist in racemic and optically active forms, and the compounds of formula (I) of the present invention include these All isomers and mixtures thereof are included.
The compound of formula (I) is represented by formula (II):
Specifically, compounds of formula (I) can be synthesized as shown in Scheme 1 below.
R 8b Is lower alkyl optionally substituted with substituent group A,
R 8c Is R 8a , COOR 8b And
R 9 , R 10 And R 11 Are each independently lower alkyl optionally substituted with substituent group A, lower alkenyl optionally substituted with substituent group A, and aryl optionally substituted with substituent group B;
X is a halogen,
Y is O or S.
According to Scheme 1, a solution of phenyltriazene (1) in tetrahydrofuran is cooled to 0 to -78 ° C., and a base (1.0 to 1.1 times equivalent) and a solvent are added with stirring. Preferred examples of the base include lower alkyl lithium (such as n-butyl lithium or tert-butyl lithium) or sodium hydride. Examples of the solvent include hexane, pentane, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethoxyethane, and tetrahydrofuran. After stirring at the same temperature for 5 minutes to 1 hour, R 8 An electrophile having a group corresponding to is added in an amount of 1.0 to 1.3 times equivalent. After stirring at 0 ° C. to room temperature for 5 minutes to 1 hour, water (when neutralization is required, sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate aqueous solution, or weak alkaline inorganic salt such as sodium carbonate or potassium carbonate aqueous solution) In addition, extraction is performed with diethyl ether or hexane. The extract is separated and purified by column chromatography or thin layer chromatography to obtain the desired product (4, 5 or 7).
R 8 Examples of the electrophile having a group corresponding to the above include alkyl halides, alkenyl halides, dialkyl carbonates, alkyl chloroformates, isocyanates, isothiocyanates, carbon disulfide and the like. It is also possible to obtain compound 3 by adding 1 equivalent to excess of water instead of adding the electrophile.
In the case of obtaining the compound 6 or 8, first, without isolating the tetrahydrobenzotriazine derivative (compound 5 or 7) obtained as described above, before adding water or a weak alkaline aqueous solution, R 9 Or R 11 A lower alkyl halide (1.0 to 1.3 times equivalent) having a group corresponding to is added at 0 ° C. to room temperature. Next, after stirring at the same temperature for 5 minutes to 1 hour, water is added and extracted with diethyl ether. When the extract is separated and purified by column chromatography or thin layer chromatography, the desired product (compound 6 or 8) is obtained.
The compound represented by the formula (II) is described in J. Org. Org. Chem. , 22, 200 (1957), can be synthesized as shown in Scheme 2 below.
The compound of the formula (I) of the present invention has TNF-α production-inducing activity and is useful as a medicine or veterinary medicine, particularly as an immunostimulant or anticancer agent. Therefore, the present invention is extremely useful for the treatment and prevention of diseases in which immune function is reduced, diseases requiring activation of immune function, cancer and the like.
When the compound of formula (I) is used as a medicament for the treatment or prevention of humans and other mammals, it may be used as a prodrug, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Here, the prodrug means a compound that does not show a pharmacological effect per se or shows a very weak pharmacological effect, and is converted into an active compound or an enzyme in a living body, such as absorption, metabolism, etc. It is used for the purpose of improving the pharmacokinetics of these drugs and improving the therapeutic effect, and can be obtained by a conversion method well known in the art.
A compound of formula (I), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof is formulated and used as a preparation for normal oral or parenteral administration. Examples of the preparation for oral administration include various dosage forms such as solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders, and liquid preparations such as syrups, liquids and suspensions. In the case of parenteral administration, it can be used as an injectable solution or suspension such as intravenous injection, intramuscular injection, or subcutaneous injection. Moreover, it can also be set as parenteral preparations, such as a formulation for transdermal administration, such as an ointment, and a suppository.
These preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art. Examples of excipients include binders (eg, corn starch, polyvinylpyrrolidone), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose), disintegrants (eg, sodium starch glycolate), lubricants (eg, stearin). Magnesium acid, talc) and the like are used. The tablet may be appropriately coated. In the case of liquid preparations such as syrups, solutions, and suspensions, for example, suspending agents (eg, methylcellulose), emulsifiers (eg, lecithin), preservatives, and the like are used. In the case of an injectable preparation, it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, and these may contain a preservative, a stabilizer or a dispersant.
The dose of Compound (I) varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, weight, sex, or concomitant drugs (if any), and ultimately depends on the judgment of the doctor. 0.01 to 100 mg, preferably 0.5 to 50 mg, more preferably 1 to 25 mg per day per kg of body weight is orally administered. In the case of parenteral administration, 0.001 to 10 mg, preferably 0.1 to 3 mg, more preferably 0.2 to 2.5 mg per day per kg of body weight is administered. This may be divided into 1 to 3 doses.
The compounds of the formula (I) of the present invention include grasses and broad-leaved weeds, such as duckweed, white-footed beetle, barnyard grass, white-footed beetle, dogfish, blue-billed, white-haired, white-headed cricket, pomegranate, white-headed beetle, clover, nominofusuma, nazuna, sparrow-headed, It has an excellent herbicidal effect on field weeds such as giant grass, cucumber rush, hakakugusa, paddy field weeds such as Tainubie, Koagi, Tamagayatsu, Kakashigusa, Abnomome, Inuhotarui, and is also useful as an agricultural chemical.
In addition, at a prescribed drug amount (for example, 1 to 40 g / a), even if there is no phytotoxicity or no phytotoxicity against useful plants such as rice, wheat, barley, corn, soybean, cotton, beet, etc. It can be easily recovered. Therefore, the compound (I) is selected in agricultural fields such as upland and paddy fields, and non-agricultural land such as railways, roads, lawns, industrial sites, riverbeds, residential land, park green spaces, forested land, reclaimed land, abandoned land, etc. Can be used as a selective or non-selective herbicide.
Compound (I) is harmless to humans, livestock and birds and has extremely low fish toxicity. Therefore, it is highly safe as a herbicide, and residual toxicity is not a problem.
The method of using Compound (I) as a herbicide varies depending on the purpose of use, target plant, period of use, etc., but generally, soil treatment or foliage spraying is appropriate as the herbicide. In general, the formulations comprise 0.1 to 95% by weight, preferably 2 to 80% by weight, of at least one compound of the formula (I) according to the invention, salts or solvates thereof. These preparations can be used alone or diluted. The concentration used varies depending on the purpose of use, the target plant, the time of use, etc., but is generally in the range of about 1 to 50,000 ppm, preferably about 100 to 5,000 ppm. The compound of formula (I) of the present invention is used at about 10 g to 5 kg / ha, preferably about 100 g to 1,000 g / ha.
When using the compound of formula (I), its salt or solvate as a herbicide, it is mixed with various carriers according to its application, for example, as a granule, wettable powder, emulsion, suspension, etc. Can be used. The carrier here may be either solid or liquid, or a combination thereof. For example, solid carriers such as clay, talc, diatomaceous earth and bentonite, and liquid carriers such as water, alcohols, acetone, benzene, toluene, xylene, solvent naphtha and cyclohexane are used. In addition, emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspending agents, spreading agents, penetrating agents, wetting agents and the like used in the preparation of agricultural chemicals can also be added.
When used as herbicides, other herbicides can be combined for enhanced efficacy or for additive or synergistic herbicidal action. Moreover, the herbicide of this invention can be mixed and used for an insecticide, a disinfectant, a fertilizer, a soil treatment agent (improvement agent), etc.
The compound of the formula (I) of the present invention has a nematicidal action and is also useful as a medicine, veterinary medicine and agricultural chemical that requires this action.
Specifically, cyst nematode (genus Heterodera, genus Globodera), root-knot nematode (genus Meloidogyne), nematode nematode (genus Pratylenchus), rice scented nematode (genus Aphelenchoides), genus Nematode (Burs), Genus), Radforus (genus Radophorus), Longidorus (genus Longidorus), and nematodes that parasitize plants such as the genus Xiphinema, and the genus Zyphin (Ancylostoma dodularis), the worms of the worm American caterpillar (Necatameric nus), Onchocerca spp., Helminth worm (Enterobius vermicularis), Bancroft worm, Dracunculus medinensis, spider moth, sp. , Roundworm, equine stomachworm, filamentous insect, cattle roundworm, bovine intestinal tuberculosis, bovine torsion gastroworm, bovine lungworm, Okinawa filamentous insect, bull's eyeworm, pig roundworm, swine dung beetle, swine whipworm, swine intestinal nodule Insects, pig lungworms, pig nematodes, trichinella, helminths, dog filamentous worms, bloody esophagus, Oriental eyeworms, spiny jawworms, chicken roundworms, hairy nematodes, chicken worms, papillae nematodes, Humans such as large intestinal nematode, couperia, torsion gastritis, ostertag gastritis, tricostlongillus, nematogillus, aquaria allodesia eyeworm, parafilaria Strong nematicidal activity against nematodes parasitizing animals including
In order to use the compound of formula (I) as a medicine, veterinary medicine and agricultural chemical for the purpose of nematicidal action, it can be used as each preparation as described above.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these are merely examples, and the present invention is not limited thereto.
Example
Manufacturing example
In the following examples, the melting points were measured with a Yanagimoto Seisakusho melting point measuring device MP-S3 and all are uncorrected. Infrared absorption spectrum (IR) was measured using Shimadzu IR-435 and vcm -1 Displayed. Proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR) and carbon nuclear magnetic resonance spectrum ( 13 C-NMR) was measured using JEOL JNM-GSX270, and tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard substance. High resolution mass spectra (HRMS) were measured using JEOL JMS-HX100 at an ionization voltage of 70 eV. For elemental analysis, Yanagimoto Seisakusho MT-3 type was used. For the specific rotation, JASCO DIP-370 polarimeter was used. For thin layer chromatography (TLC), a precoat Silica gel 60 F254 manufactured by Merck & Co., Inc. was used, and detection was confirmed by irradiation with ultraviolet light, color development by heating after penetration of phosphomolybdic acid test solution, or penetration of ninhydrin test solution. Silica gel column chromatography used Silica gel 60 (230-400 mesh ASTM) manufactured by Merck as a filler, and followed the method of Still. Reaction solvent tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et 2 O) was distilled from sodium benzophenone ketyl.
Example 1 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 1 )Manufacturing of
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.84 (ddq, 1H J = 5.5, 1.5, 1 Hz), 5.66 (dd, 1H J = 9, 5 Hz), 5.37 (br.d, 1H J = 9 Hz) 3.32 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.83 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.71 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.00 (d , 3H, J = 1 Hz), 0.94 (s, 3H)
Example 2 3- (N-methylphenylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 2) Manufacturing of
Melting point 93-96 ° C
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 7.54 (dt, 1H, J = 12, 1.5 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.05 (tt, 1H, J = 17, 1.5 Hz), 6.23 ( dt, 1H, J = 15, 6 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 5.86 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13 Hz) ), 3.34 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
IR (Nujol) 3200 (s), 2900 (s), 1670 (m), 1600 (m), 1500 (m), 1440 (m), 1300 (w), 1210 (w), 1120 (m), 1080 (M), 1020 (m), 920 (w), 900 (w), 860 (w), 720 (s), 610 (w), 580 (w)
Example 3 3- (N-phenylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (compound 3) Manufacturing
1H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 8.49 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.23 (dt, 1H, J = 2, 0.5 Hz), 5.96 (dd, 1H, J = 3) 2 Hz), 5.85 (d, 1 H, J = 3 Hz), 3.66 (d, 1 H, J = 5 Hz), 3.35 (d, 1 H, J = 5 Hz), 2.53 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)
IR (neat) 3350 (s), 3000 (s), 1700 (m), 1600 (m), 1500 (m), 1440 (m), 1300 (w), 1240 (w), 1040 (w), 750 (S), 610 (m), 590 (m)
Example 4 3- (N-phenylthiocarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 4) Manufacturing of
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 9.44 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (tt, 2H, J = 15, 2 Hz), 7.20 (tt, 1H, J = 14, 1.5 Hz), 6.36 (dt, 1 H, J = 6, 1.5 Hz), 6.05 (dd, 1 H, J = 9, 6 Hz), 5.95 (d, 1 H, J = 9 Hz) ), 3.80 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.53 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.21 ( s, 3H)
IR (Nujol) 3600 (s), 2900 (s), 1730 (m), 1600 (w), 1450 (w), 1330 (w), 1200 (w), 1120 (w), 1030 (w), 980 (W), 720 (w), 610 (m)
Example 5 Production of 3-benzyloxycarbonyl-4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 5)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ): 7.45 (dd, 1H J = 8, 1.5 Hz), 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddq, 1H, J = 5.5, 1.5, 0.8 Hz) , 5.96 (dd, 1H, J = 9, 5.5 Hz), 5.82 (br.d, 1H, J = 9 Hz), 5.36 (d, 1H, J = 13 Hz), 5.30 ( d, 1H, J = 13 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.48 (s, 3H), 2. 08 (d, 3H J = 0.8Hz), 1.15 (s, 3H)
IR (Nujol) 3130 (w), 2960 (m), 2920 (m), 1720 (br.s), 1450 (s), 1410 (s), 1380 (m), 1310 (br.s), 1260 ( m), 1215 (m), 1120 (br.m), 1080 (m), 730 (s), 700 (m)
Example 6 3-methylthiothiocarbonyl-4,6,9,10-tetramethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 6) Manufacturing
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 7.28 (d, 1H J = 10 Hz), 5.54 (d, 1H J = 10 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.03 (br.s, 2H), 2.56 (S, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)
Example 7 Production of 3- (2-chloroallyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 7)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.82 (dt, 1H, J = 5, 1 Hz), 5.71 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 5.38 (d, 1H J = 9 Hz), 5.28 (d , 2H J = 8 Hz), 4.02 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.74 ( d, 1H, J = 12 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)
IR (Nujol) 3400 (w), 2900 (m), 1730 (s), 1590 (w), 1460 (m), 1370 (m), 1250 (w), 1030 (m), 760 (s)
Example 8 3- (N-methylphenylthiocarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 8 )Manufacturing of
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 7.26 (s 1H), 7.18 (tt, 1H, J = 16, 2 Hz), 6.86 (m, 2H,), 6.15 (dd, 1H, J = 6, 1. 5 Hz), 5.90 (dd, 1 H, J = 9, 6 Hz), 5.74 (d, 1 H, J = 9 Hz), 3.48 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 13 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) 1.65 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)
Example 9 Preparation of 4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 9)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.73 (dd, 1H, J = 3, 2 Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 2, 0.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 3 Hz), 2. 36 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.23 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 ( s, 3H)
IR (neat) 3300 (br m), 3220 (m), 2920 (s), 2850 (s), 2690 (s), 2020 (s), 1655 (m), 1625 (m), 1600 (m), 1560 (s), 1440 (s), 1420 (s), 1365 (s), 1310 (m), 1255 (s), 1180 (m), 1140 (m), 1120 (m), 1050 (m), 1020 (m), 975 (m), 900 (w), 870 (w), 760 (m), 720 (s)
Example 10 Production of 4,6,8,10-tetramethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 10)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 4.92 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H), 2.38 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 2.26 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ), 2.22 (s, 3H), 1.63 (d, 3H, J = 0.8 Hz), 1.57 (d, 3H, J = 0.2 Hz), 1.10 (s, 3H)
IR (neat) 3300 (br m), 2910 (s), 2850 (s), 2780 (s), 2000 (s), 1650 (m), 1590 (m), 1440 (s), 1390 (s), 1375 (s), 1330 (m), 1300 (m), 1240 (m), 1210 (m), 1150-1130 (br m), 1100 (br m), 1120 (m), 890 (w), 840 (W), 780 (m)
Example 11 Production of 3-bock-4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 11)
TLC Rf 0.29 (solvent; Hex: AcOEt = 4: 1)
VPC tR (min) 6.94 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 5.97 (m, 3H), 3.44 (dd, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.08 (t, 3H), 1.56 (s, 9H), 1. 17 (s, 3H)
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ): 160.96, 152.45, 137.78, 131.17, 125.95, 121.20, 81.67, 63.97, 40.11, 33.68, 28.23, 26.94 , 16.54
IR (cm -1 ) (State; neat) 2950 (m), 1720 (s), 1560 (w), 1450 (m), 1400 (m), 1360 (m), 1320 (s), 1250 (m), 1140 (s) , 870 (w), 720 (m)
Example 12 Preparation of 3-Boc-4-ethyl-5,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 12)
TLC Rf 0.11 (solvent; Hex: AcOEt = 4: 1)
VPC tR (min) 7.08 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 6.26 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 3.17 (q, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1, 53 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 0.96 (m, 6H)
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 167.52, 153.59, 138.32, 130.91, 127.57, 119.68, 80.57, 66.78, 48.20, 38.74, 28.20, 20.00 16.69, 16.01, 11.93.
IR (cm -1 ) (State; neat) 2950 (m), 2200 (w), 1700 (s), 1540 (w), 1450 (m), 1400 (s), 1330 (s), 1250 (m), 1140 (s) , 900 (m), 720 (s)
Low-resolution MS (%) 305 (M +, 15), 204 (9), 105 (100), 72 (36), 57 (66)
High-resolution MS (M + 305)
Calculated value C 17 H 27 N 3 O 2 , 305.2103, measured value 305.2122
Example 13 3-Boc-4-ethyl-5,6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 13) Manufacturing of
TLC Rf 0.10 (solvent; Hex: AcOEt = 9: 1)
VPC tR (min) 8.13 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 6.14 (t, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.09 (d, 3H), 1. 82 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 0.95 (m, 6H)
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ): 167.83, 153.70, 133.10, 131.99, 130.55, 127.16, 80.63, 48.53, 38.59, 28.32, 21.16, 20.20 , 16.71, 16.15, 12.11
IR (cm -1 ) (State; neat) 2950 (m), 2200 (w), 1710 (s), 1540 (w), 1450 (m), 1360 (s), 1320 (s), 1250 (m), 1140 (s) , 910 (w), 720 (m)
Low-resolution MS (%) 319 (M +, 10), 218 (6), 147 (29), 119 (100), 72 (29), 57 (59)
High-resolution MS (M + 319)
Calculated value C 18 H 29 N 3 O 2 , 319.2260, measured value 319.2233
Example 14 3-Boc-6,10-dimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] pyrrolidine (Compound 14) Manufacturing of
TLC Rf 0.14 (solvent; Hex: AcOEt = 15: 1)
VPC tR (min) 6.87 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 5.93 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2. 18 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.11 (s, 3H)
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 152.15, 149.94, 132.33, 131.93, 123.61, 121.89, 81.97, 55.10, 53.63, 37.48, 28.16, 23.31 , 19.75, 16.79
IR (cm -1 ) (State; neat) 2900 (m), 1720 (s), 1540 (w), 1450 (m), 1400 (m), 1360 (s), 1310 (s), 1250 (s), 1140 (s) 720 (m)
Low-resolution MS (%) 303 (M +, 9), 105 (73), 70 (29), 57 (100)
High-resolution MS (M + 303)
Calculated value C 17 H 25 N 3 O 2 , 303.1947, measured value 303.1916.
Example 15 3-Boc-6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] pyrrolidine (compound 15) Production
TLC Rf 0.17 (solvent; Hex: AcOEt = 19: 1)
VPC tR (min) 8.16 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C 10 ° C / min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 5.85 (t, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.86 (dt, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 2. 16 (m, 2H), 2.05 (d, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (d, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.07 (s, 3H) )
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ): 152.01, 150.01, 131.40, 129.22, 127.65, 126.91, 81.72, 55.43, 53.47, 37.00, 28.05, 23.21 , 21.18, 19.67, 16.56
IR (cm -1 ) (State; neat) 2900 (s), 2200 (w), 1700 (s), 1560 (m), 1440 (s), 1320 (br s), 1140 (br s), 940 (w), 910 ( m), 850 (w), 800 (w), 720 (s)
Low-resolution MS (%) 317 (M +, 14), 216 (3), 119 (100), 70 (30), 57 (83)
High-resolution MS (M + 317)
Calculated value C 18 H 27 N 3 O 2 , 317.2103, measured value 317.2123
Example 16 3-Boc-6,10-dimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] piperidine (Compound 16) Manufacturing of
TLC Rf 0.17 (solvent; Hex: AcOEt = 15: 1)
VPC tR (min) 7.00 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 6.07 (m, 1H), 5.98 (q, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2. 50 (dt, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 1.16 (s, 3H) )
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ): 158.80, 150.56, 132.59, 130.65, 126.00, 122.33, 81.19, 65.29, 56.34, 40.07, 28.29, 25.54 25.28, 23.74, 16.97, 16.47.
IR (cm -1 ) (State; KBr) 2900 (m), 1700 (s), 1560 (w), 1440 (m), 1400 (m), 1360 (m), 1320 (s), 1230 (m), 1150 (s) , 1090 (s), 730 (w)
Low-resolution MS (%) 317 (M +, 16), 217 (8), 105 (100), 84 (45), 57 (66)
High-resolution MS (M + 317)
Calculated value C 18 H 27 N 3 O 2 , 317.2103, measured value 317.2123
Example 17 3-Boc-6,8,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene [4.5-a] piperidine (compound 17) Production
TLC Rf 0.16 (solvent; Hex: AcOEt = 15: 1)
VPC tR (min) 8.13 (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 5.95 (t, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.48 (dt, 1H), 1. 97 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1, 31 (m, 2H), 1.11 (s, 3H)
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ): 158.98, 150.59, 130.28, 129.76, 127.18, 81.11, 65.67, 56.40, 39.71, 28.31, 25.59, 25.33 , 23.81, 21.58, 17.08, 16.83
IR (cm -1 ) (State; neat) 2900 (m), 1700 (s), 1560 (w), 1440 (m), 1400 (m), 1360 (m), 1310 (s), 1260 (m), 1160 (m) , 1100 (m), 740 (m)
Low-resolution MS (%) 331 (M +, 20), 230 (8), 119 (100), 84 (41), 57 (51)
High-resolution MS (M + 331)
Calculated value C 19 H 29 N 3 O 2 331.2260, measured value 331.2270
Example 18 Production of 3- (N-acetyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 18)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.77 (dt, 1H J = 7, 1.5 Hz), 5.62 (dd, 5H J = 9, 6 Hz), 5.26 (m, 1H), 2.85 (d, 1H, J = 6 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 6 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 0.92 (s , 3H)
IR (neat) 3450 (s), 2900 (s), 1740 (w), 1670 (s), 1560 (m), 1440 (w), 1400 (w), 1370 (w), 1330 (w), 1250 (W), 1030 (w), 1000 (w) 960 (w), 820 (w), 730 (s), 650 (s) 590 (m)
Example 19 Preparation of 3- (N-octanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 19)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ): 5.77 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.26 (d, 1H J = 9 Hz), 2.90 (d, 1H J = 8 Hz), 2.56 (s) , 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.23 (m, 12H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (t, 3H J = 3 Hz )
IR (neat) 3450 (m), 2900 (s), 1670 (s), 1560 (m), 1450 (w), 1400 (w), 1340 (w), 1160 (w), 1110 (w), 1020 (m) 960 (w), 720 (s)
Example 20 Preparation of 3- (N-nonanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 20)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.79 (dt, 1H J = 6, 1.5 Hz), 5.63 (dd, 1H J = 9, 6 Hz), 5.26 (d, 1H J = 9 Hz), 2.80 (m) , 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.24 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 0 .87 (t, 1H J = 7Hz)
IR (neat) 3450 (s), 2850 (s), 1740 (w), 1670 (s), 1560 (m), 1440 (w), 1400 (w), 1340 (w), 1230 (m), 1150 (W), 1110 (w), 1030 (w) 960 (w), 920 (w), 870 (w), 720 (s), 670 (s) 570 (m)
Example 21 Preparation of 3- (N-decanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 21)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.79 (dt, 1H J = 6, 1.5 Hz), 5.63 (dd, 5H J = 9, 6 Hz), 5.26 (d, 1H J = 9 Hz), 2.90 (d , 1H J = 9 Hz), 2.80 (d, 1H J = 8 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.56 ( s, 3H), 1.24 (m, 14H), 0.90 (t, 3H J = 7Hz)
IR (neat) 3450 (m), 2900 (s), 1670 (s), 1560 (m), 1450 (w), 1400 (w), 1340 (w), 1160 (w), 1110 (w), 1020 (W) 960 (w), 720 (s)
Example 22 Preparation of 3- (N-undecanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 22)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.77 (dt, 1H J = 6, 1.5 Hz), 5.62 (dd, 1H J = 9, 6 Hz), 5.25 (d, 1H J = 9 Hz), 2.89 (d , 1H J = 9 Hz), 2.79 (d, 3H J = 8 Hz), 2.56 (br.s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 2H) ), 1.24 (m.16H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (t, 3H J = 7 Hz)
IR (neat) 3450 (br w), 3020 (w), 2920 (s), 2850 (s), 1720 (w), 1650 (br s), 1560 (w), 1480 (w), 1475 (w) , 1400 (m), 1365 (m), 1360-1340 (br m), 1300 (m), 1240 (m), 1210 (m) 1162 (m), 1105 (m), 1080 (m) 1030 (m ), 970 (w), 930 (w), 870 (w), 730 (s), 670 (s), 570 (m)
Example 23 Preparation of 3- (N-dodecanoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4.4.0] deca-1,7,9-triene (Compound 23)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent C 6 D 6 ) Δ: 5.77 (dt, 1H J = 6, 1.5 Hz), 5.63 (dd, 5H J = 9, 6 Hz), 5.24 (d, 1H J = 9 Hz), 2.89 (d , 1H J = 9 Hz), 2.79 (d, 1H J = 8 Hz), 2.56 (br.s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H) ), 1.26 (s, 18H), 0.95 (s, 3H) (t, 3H J = 7 Hz)
IR (neat) 3450 (br w), 2900 (s), 2850 (s), 1680 (br s), 1580 (w), 1450 (m), 1400 (m), 1360 (br m), 1300 (w ), 1210 (w), 1180 (w), 1110 (w), 1030 (w), 720 (s)
Example 24 3- (4-Bromobenzoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 24) Manufacturing
TLC Rf 0.25 (solvent; Hex: AcOEt = 15: 1)
VPC tR (min.) Recomposition (state; OV-1 1% 2m 100-230 ° C. 10 ° C./min.)
1 1 H NMR (270 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 7.57 (AA′BB ′, 4H), 6.22 (d, 1H), 5.99 (q, 1H), 5.84 (d, 1H), 3.49 (dd, 2H) , 1.91 (s, 3H), 1.28 (s, 3H),
13 C NMR (67 MHz; solvent CDCl 3 ) Δ: 206.82, 166.43, 137.23, 133.60, 131.41, 131.32, 130.74, 130.55, 127.38, 125.02, 121.37, 62.31 , 41.55, 34.58, 30.85, 26.73, 16.47,
IR (cm -1 ) (State; KBr) 2900 (m), 1660 (s), 1580 (m), 1530 (w), 1400 (m), 1340 (m), 1060 (m), 840 (m) 730 (m),
Low-resolution MS (%) 359 (M +, 20), 105 (100),
High-resolution MS (M + 359) calcd for C 17 H 18 ON 3 Br, 359.0633, found 359.0600
Anal. (%) Calculated value C 17 H 18 ON 3 Br, C56.68 H5.04 N11.66, found C56.59 H5.03 N11.56
mp. (° C) 142-142.5 (dec.)
Example 25
The following compounds were synthesized in the same manner.
3- (Pyridin-3-ylcarbonyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 25)
13 CNMR: (67.5 MHz: solvent CDCl 3 ): 165.26, 150.97, 150.56, 150.51, 137.20, 137.17, 130.77, 130.68, 127.625, 122.52, 121.43, 61.83 41.78, 34.71, 26.70, 16.49
IR (neat): 2900 (m), 1730 (m), 1660 (s), 1594 (m), 1400 (m), 1336 (s), 1236 (m), 1012 (w), 950 (w), 810 (w), 710 (m)
3- (N, N-dimethylcarbamoyl) -4,6,10-trimethyl-2,3,4-triazabicyclo [4,4,0] deca-1,7,9-triene (Compound 26)
IR (neat): 2960 (m), 2930 (m), 1710 (s), 1690 (s), 1610 (m), 1490 (m), 1480 (m), 1440 (m), 1390 (m), 1380 (m), 1260 (m), 1120 (m)
The compounds shown in Table 1 below were produced by a method similar to the method for producing the compounds described above.
The cellular immunostimulatory activity of the compound of the present invention was examined by measuring the TNFα production-inducing activity against macrophages (Mφ).
When LPS (Lipopolysaccharide) is re-administered to an animal that has been administered various fungal bodies and its components, TNFα that exhibits antitumor activity, mainly consisting of hemorrhagic necrosis of the tumor, is produced in the serum. Whether the compound of the present invention has this effect or not is determined by performing primary stimulation (priming: addition of compound) and then secondary stimulation (elimination: addition of LPS), and the amount of TNFα produced in the culture supernatant is determined by ELISA. This was confirmed by measuring.
Specifically, the compound 1 of the present invention was added to a monocyte-derived macrophage-like cell (J774A.1 strain, 1 × 10 5 cell / 100 μl / well, 10% -FCS-added RPMI 1640 medium) (10 μg / ml), After the primary stimulation treatment (37 ° C., 24 hours) (compound addition group), the medium was changed. At this time, LPS was added instead of Compound 1 as a control (LPS addition group), and the medium was changed in the same manner. Thereafter, both the compound addition group and the LPS addition group were subjected to secondary stimulation treatment (37 ° C., 48 hours) with LPS (1 μg / ml), and the concentration of TNFα produced and released in the culture medium was measured by ELISA.
The results are shown in FIG. From FIG. 1, it can be seen that the TNFα production action of the compound of the present invention is not observed only by the primary stimulation treatment, but the production of TNFα is significantly induced by the subsequent secondary stimulation treatment as compared with the LPS addition group. Indicated.
From this result, although the compound of the present invention alone does not produce an effect of producing TNFα from Mφ-like cells, it has a strong primary stimulating action (about 6 times production enhancement) to induce production and is useful as an immunostimulator. It was shown that there is.
Example 27 Herbicidal effect of the compound of the present invention
A test compound (compounds 1 to 7) was dissolved in a small amount of dimethyl sulfoxide and diluted to a predetermined concentration with a 1/2 Hutner culture solution to prepare a test solution. A certain amount was dispensed into wells (holes) in the titration plate, the test plants were placed on the floor, and the growth status was observed to determine the herbicidal effect of the test compound. The judgment was made according to the following criteria.
Judgment and evaluation criteria:
0: Growth is similar to untreated individuals.
1; Growth is slightly suppressed.
2; Growth is clearly suppressed.
3; Growth is dead or completely suppressed.
The composition of Hutner culture solution used in this example is shown in Table 2 below.
Fronds (one leaf) were isolated from a duckweed colony subcultured in a 1/2 Hutner culture at 25 ° C. under 5000 lux continuous illumination and placed in a test solution. It was kept in an incubator under 25 ° C. and 1000 lux continuous illumination for 5 days, and the number of growth fronts was examined.
Test Example 2 (Konukagusa; Agrostis alba L.)
In a 9 cm petri dish (including 3 ml distilled water), germination was carried out for 3 days under 25 ° C. and 1000 lux continuous illumination, and each plant was placed one by one on the test solution. It was kept in an incubator under 25 ° C. and 1000 lux continuous illumination for 5 days, and the growth (elongation) degree of the plant height was investigated.
The results of Test Examples 1 and 2 are shown in Table 3.
Example 28 Examination of nematicidal activity of the compound of the present invention
The nematicidal activity of the compounds of the present invention (compounds 8, 18 and 20) was examined by an immersion test using the self-active nematode Caenorhabditis elegans.
(1) Preparation of test nematode (Caenorhabditis elegans N2)
Stage III larvae were selected from the population in sterile subculture (Sayer et., Al, 1963) and used for the test.
(2) Preparation of test solution
A test compound (compound 8) and methyl isothiocyanate (MITC) as a control agent were weighed to prepare a 1% solution of DMSO. M-9 buffer solution (Brenner, 1974) containing 100 ppm of Tween 20 was added thereto to make a 500 ppm test solution.
(3) Test method
40 μl of M-9 buffer solution was put into one hole of a three-hole slide glass (hole diameter: 15 mm, depth: 1 mm), and 10 nematodes were transferred with a transplantation needle, and then 40 μl of 500 ppm test solution was added. In addition, the mixture was lightly stirred to a final concentration of 250 ppm. The slide glass was placed in a moist chamber, kept at about 22 ° C., and the number of live insects was examined after 24 and 48 hours. In addition, the repetition was set to 3 with respect to 1 process, and the final density | concentration of the control agent was 200 ppm.
(4) Results and discussion
Table 4 shows the corrected mortality after 48 hours of immersion. Compounds 8 and 18 died 100% within 24 hours, and compound 20 died in a folded state.
Example 29 Formulation Example of Pharmaceutical Containing the Compound of the Present Invention
45 parts by weight of the compound of the present invention, 15 parts by weight of starch, 15 parts by weight of lactose, 20 parts by weight of crystalline cellulose, 3 parts by weight of polypinyl alcohol and 30 parts by weight of distilled water are uniformly mixed, crushed and granulated and dried. Thus, granules of an appropriate size were prepared.
Example 30 Formulation Example of Pesticide Containing the Compound of the Present Invention
A mixture of 2 parts by weight of the compound of the present invention and 98 parts by weight of talc was pulverized to obtain a powder.
Example 31
5 parts by weight of the compound of the present invention, 90 parts by weight of an equivalent mixture of bentonite and talc and 5 parts by weight of sodium alkylbenzene sulfonate were mixed and pulverized and molded into granules.
Industrial applicability
The compound of the formula (I) of the present invention has excellent immunostimulatory activity, anticancer activity, herbicidal activity, nematicidal activity, and is useful as a medicine, veterinary medicine, agricultural chemical and the like.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the concentration of TNFα released in the macrophage-like cell culture medium measured in Example 26.
Claims (11)
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ6およびＲ7は一緒になって低級アルキレンまたは−（ＣＲＡＲＢ）ｍＷ（ＣＲＣＲＤ）ｎ−（ここでＷはＯまたはＮＲＥであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍおよびｎは各々独立して１または２である）を形成してもよく、
Ｒ8は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいジチオカルボキシ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいチオアシルである）
で示される化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する、ＴＮＦ−α産生誘導剤。Formula (I):
R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or lower alkyl;
R 6 and R 7 together are lower alkylene or — (CR A R B ) m W (CR C R D ) n — (W is O or N R E , R A , R B , R C , R D and R E are each independently hydrogen or lower alkyl, and m and n are each independently 1 or 2, and
R 8 represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thio. Carbamoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted dithiocarboxy, optionally substituted acyl or optionally substituted thioacyl. )
In the compound represented, its containing these pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, TNF-alpha production inducing agent.
Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 およびＲ 7 は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ 6 およびＲ 7 は一緒になって低級アルキレンまたは−（ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ） ｍ Ｗ（ＣＲ Ｃ Ｒ Ｄ ） ｎ −（ここでＷはＯまたはＮＲ Ｅ であり、Ｒ Ａ 、Ｒ Ｂ 、Ｒ Ｃ 、Ｒ Ｄ およびＲ Ｅ は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍおよびｎは各々独立して１または２である）を形成してもよく、
Ｒ 8 は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいジチオカルボキシ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいチオアシルである）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する除草剤。 Formula (I):
R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or lower alkyl;
R 6 and R 7 together are lower alkylene or — (CR A R B ) m W (CR C R D ) n — (W is O or N R E , R A , R B , R C , R D and R E are each independently hydrogen or lower alkyl, and m and n are each independently 1 or 2, and
R 8 represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thio. Carbamoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted dithiocarboxy, optionally substituted acyl or optionally substituted thioacyl. )
A herbicide containing the compound represented by the formula: salt or solvate thereof.
Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 およびＲ 7 は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ 6 およびＲ 7 は一緒になって低級アルキレンまたは−（ＣＲ Ａ Ｒ Ｂ ） ｍ Ｗ（ＣＲ Ｃ Ｒ Ｄ ） ｎ −（ここでＷはＯまたはＮＲ Ｅ であり、Ｒ Ａ 、Ｒ Ｂ 、Ｒ Ｃ 、Ｒ Ｄ およびＲ Ｅ は各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍおよびｎは各々独立して１または２である）を形成してもよく、
Ｒ 8 は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいジチオカルボキシ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいチオアシルである）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する殺線虫剤。 Formula (I):
R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or lower alkyl;
R 6 and R 7 together are lower alkylene or — (CR A R B ) m W (CR C R D ) n — (W is O or N R E , R A , R B , R C , R D and R E are each independently hydrogen or lower alkyl, and m and n are each independently 1 or 2, and
R 8 represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thio. Carbamoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted dithiocarboxy, optionally substituted acyl or optionally substituted thioacyl. )
In the compound represented, its salt or nematicide containing solvate thereof.
Ｒ2、Ｒ3 およびＲ 4 は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｒ6およびＲ7は一緒になって−（ＣＲＡＲＢ）ｍＷ（ＣＲＣＲＤ）ｎ−（ここでＷはＯまたはＮＲＥであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは各々独立して水素または低級アルキルであり、ｍおよびｎは各々独立して１または２である）を形成しており、
Ｒ8は水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいジチオカルボキシ、置換基を有していてもよいアシルまたは置換基を有していてもよいチオアシルである）
で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。Formula (I):
R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen or lower alkyl;
R 6 and R 7 together — (CR A R B ) m W (CR C R D ) n — (W is O or N R E , R A , R B , R C , R D And R E are each independently hydrogen or lower alkyl, and m and n are each independently 1 or 2, and
R 8 represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted thio. Carbamoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted dithiocarboxy, optionally substituted acyl or optionally substituted thioacyl. )
Or a salt or a solvate thereof.
で示される化合物を塩基で処理し、続いて求電子試薬または水で処理することにより、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。Formula (II):
A method for producing a compound of formula (I) according to claim 6 by treating the compound of formula (1) with a base followed by treatment with an electrophile or water.
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