JP4754771B2

JP4754771B2 - Blood lipid lowering agent containing mofezolac as an active ingredient

Info

Publication number: JP4754771B2
Application number: JP2003153185A
Authority: JP
Inventors: 敬二若林; 直子仁保; 衛松浦
Original assignee: National Cancer Center Japan
Current assignee: National Cancer Center Japan
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2023-05-29
Also published as: JP2004352668A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬として有用な血中脂質低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）選択的阻害剤としてモフェゾラク(Mofezolac)が知られている（非特許文献１、特許文献１参照）。モフェゾラクはＣＯＸ−１を阻害することにより、プロスタグランジンの生合成を抑制する作用を有する。この抑制作用により、消炎・鎮痛作用を発揮し、腰痛症、頚腕症候群、肩関節周囲炎、手術後・外傷後ならびに抜歯後の治療剤として汎用されている。しかしながら、これまでのところモフェゾラクが、血中脂質低下作用を有するとの報告はない。
【０００３】
Apc¹³⁰⁹ノックアウトマウス（Apc¹³⁰⁹マウス）は家族性大腸腺腫症 (ＦＡＰ) の疾患モデルマウスとして作製され、ヒトにおける大腸がんの発がんメカニズムの解析や化学予防剤の検索などに利用されている。Kitamuraらは、Apc¹³⁰⁹マウスにＣＯＸ−１選択的阻害剤であるモフェゾラク (６００ｐｐｍ及び１,２００ｐｐｍ) を８週間混餌投与し、腸ポリープの数及び大きさに対する影響を検討した。その結果、腸ポリープ数はモフェゾラクの投与により用量依存的に減少し、１,２００ｐｐｍ投与群では対照群（基礎飼料投与群）の５９％まで減少した。また、直径１．５ｍｍ以上のポリープ数の用量依存的な減少が認められた（非特許文献２、特許文献２参照）。
【０００４】
【先行文献】
【非特許文献１】
Goto et. al.,
Prostaglandins & Other Lipid Mediators 56: 245-254, 1998
【非特許文献２】
Inhibitory effects of mofezolac, a cyclooxygenase-1 selective inhibitor, on intestinal carcinogenesis.
Carcinogenesis, 23: 1463-1466, 2002
【特許文献１】
特公昭６１−６０６７号公報
【特許文献２】
特開２００２−３６３０７９号公報
【０００５】
【課題を解決するための手段】
一方、本発明者らの実験においてApc¹³⁰⁹マウスの血清は乳濁しており、血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール）の顕著な上昇が認められたことから、APC遺伝子の変異と高脂血症及び大腸発がんの関連が示唆された。そこで、上記の実験群の中から各群６匹をランダムに選択し血清中トリグリセライド (ＴＧ)、総コレステロール (ＴＣ) 及び遊離脂肪酸 (ＦＦＡ) を測定した。その結果、モフェゾラクの投与により血清中トリグリセライドは用量依存的に低下し、６００ｐｐｍ及び１,２００ｐｐｍ投与群でそれぞれ対照群の７２％, ３５％に低下した。総コレステロールは各群とも対照群の７５％まで低下した。以上のことから、モフェゾラクの腸ポリープ抑制作用に本剤の血清脂質低下作用が関与している可能性が考えられた。
すなわち、本発明者らは、モフェゾラクが、血中脂質低下作用を有することを見出した。
本発明は、モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする血中脂質低下剤を提供するものである。
その他の本発明は、モフェゾラクまたはその誘導体を有効成分とする高脂血症の予防及び治療薬を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分であるモフェゾラク（化学名：[３，４−ジ（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾリル]−酢酸）は特公昭６１−６０６７号公報に記載された方法によって合成することができる。
【０００７】
本発明の有効成分であるモフェゾラクは、式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ１、Ｒ２はメトキシ基、Ｒ３は水素である）
で表される。
【０００８】
本発明の薬剤は、有効成分としてモフェゾラクまたはその塩を含有するものであり、製剤化にあたっては、常法に従い必要に応じて薬学的に許容される担体を添加することができる。
【０００９】
モフェゾラクの塩としては、無機塩基塩等の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等が挙げられる。さらに、有機塩基塩等の塩基との塩、例えば有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の常用の無毒性塩類を例示することができる。さらに、本発明の有効成分は、本発明化合物及びその塩の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１０】
本発明の薬剤は、血中脂質低下作用を有する。そのため、血中脂質の増加に基づく障害、例えばヒトの高脂血症などの予防及び治療に使用することができる。
【００１１】
本発明の薬剤に含有し得る担体としては、例えば、界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体を適宜使用することができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を挙げることができる。
【００１２】
本発明の薬剤の剤型としては、例えば、経口剤として錠剤、粉末剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、軟・硬カプセル剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、舌下剤、ペースト剤等、非経口剤として注射剤、坐剤、経皮剤、軟膏剤、硬膏剤、外用液剤等が挙げられ、当業者においては投与経路や投与対象等に応じた最適の剤型を選ぶことができる。
【００１３】
以下に、製剤の処方例を挙げる。
散剤：モフェゾラク２５ｍｇおよび乳糖４５７ｍｇを均一に混合することにより得る。
顆粒剤：モフェゾラク１５０ｍｇおよび乳糖３４８ｍｇに、１％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を少量加えて練合し造粒後、乾燥・整粒することにより得る。
錠剤：モフェゾラク１００ｍｇおよび結晶セルロース８０ｍｇを混合した後、更に精製水を添加し、練合してから乾燥・整粒する。次いで、カルメロースカルシウム８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて打錠することにより得る。
【００１４】
本発明の薬剤の投与量は、剤型の種類、投与方法、患者の年齢や体重、患者の症状、血中脂質の増加に基づく障害の進行の程度等を考慮して、最終的には医師の判断により適宜決定されるものであるが、一般に大人では、１日当たり、モフェゾラクまたはモフェゾラク誘導体として２５〜６００ｍｇを１〜数回に分けて経口投与することが好ましい。より好ましくは２５〜４００ｍｇ／日、更により好ましくは５０〜２００ｍｇ／日である。投与期間も、患者の治癒経過等に応じて適宜決定することが好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実験例１
Apc¹³⁰⁹ノックアウトマウス（Apc¹³⁰⁹マウス）は家族性大腸腺腫症 (ＦＡＰ) の疾患モデルマウスとして作製され、ヒトにおける大腸がんの発がんメカニズムの解析や化学予防剤の検索などに利用されている。本実験においてApc¹³⁰⁹マウスの血清は乳濁しており、血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール）の顕著な上昇が認められた。
１群８匹の６週齢雄性Apc¹³⁰⁹マウスにＣＯＸ−１選択的阻害剤であるモフェゾラク (６００ｐｐｍ及び１,２００ｐｐｍ) を８週間混餌投与し、腸ポリープの数及び大きさに対する影響を検討した。その結果、腸ポリープ数はモフェゾラクの投与により用量依存的に減少し、１,２００ｐｐｍ投与群では対照群（基礎飼料投与群）の５９％まで減少した。また、直径１．５ｍｍ以上のポリープ数の用量依存的な減少が認められた。
一方、上記実験群の中から各群６匹をランダムに選択し血清中トリグリセライド (ＴＧ)、総コレステロール (ＴＣ) 及び遊離脂肪酸 (ＦＦＡ) を測定した。その結果、表１に示した通り、モフェゾラクの投与により血清中トリグリセライドは用量依存的に低下し、６００ｐｐｍ及び１,２００ｐｐｍ投与群でそれぞれ対照群の７２％、３５％に低下した。総コレステロールは各群とも対照群の７５％まで低下した。以上のことから、モフェゾラクの腸ポリープ抑制作用に本剤の血清脂質低下作用が関与している可能性が考えられた。
なお、食餌摂取量はいずれの群も約３〜４ｇであり、８週間にわたり摂取量に変化はなかった。
【００１７】
表１にモフェゾラク投与群における血清中の脂質レベルを示した。
【表１】

^＊： Significantly different from the control at P<0.05
^a：Mean±S.E.
【００１８】
参考までに、野生型マウスにおける血清脂質関連パラメータ（トリグリセライド、総コレステロール、遊離脂肪酸）は表２の通りであり、モフェゾラクは野生型マウスにおける血清脂質関連パラメータに対して有意な影響を及ぼさない。
【００１９】
【表２】

【００２０】
【発明の効果】
モフェゾラクはトリグリセリド及び総コレステロールをそれぞれ低下させることから、血中脂質低下剤として、高脂血症などの予防及び治療に使用することができる。また、モフェゾラクは腰痛症、頚腕症候群、肩関節周囲炎、手術後・外傷後ならびに抜歯後の治療剤として汎用されていることから、安全性も確立している。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a blood lipid lowering agent useful as a medicine.
[0002]
[Prior art]
Mofezolac is known as a cyclooxygenase-1 (COX-1) selective inhibitor (see Non-Patent Document 1 and Patent Document 1). Mofezolac has the effect of inhibiting the biosynthesis of prostaglandins by inhibiting COX-1. This suppressive action exerts anti-inflammatory / analgesic action, and is widely used as a therapeutic agent for back pain, cervical arm syndrome, peri-shoulderitis, post-surgical / traumatic and post-extraction. However, so far, there is no report that mofezolac has a blood lipid lowering action.
[0003]
Apc ¹³⁰⁹ knockout mice (Apc ¹³⁰⁹ mice) are prepared as disease model mice for familial colorectal adenomatosis (FAP), and are used for analysis of carcinogenic mechanisms of colorectal cancer in humans and search for chemopreventive agents. Kitamura et al. Studied the effect of APC ¹³⁰⁹ mice on the number and size of intestinal polyps by administering a COX-1 selective inhibitor, mofezolac (600 ppm and 1,200 ppm), for 8 weeks. As a result, the number of intestinal polyps decreased in a dose-dependent manner by the administration of mofezolac, and the 1,200 ppm administration group decreased to 59% of the control group (basic feed administration group). In addition, a dose-dependent decrease in the number of polyps having a diameter of 1.5 mm or more was observed (see Non-Patent Document 2 and Patent Document 2).
[0004]
[Prior literature]
[Non-Patent Document 1]
Goto et.al.,
Prostaglandins & Other Lipid Mediators 56: 245-254, 1998
[Non-Patent Document 2]
Inhibitory effects of mofezolac, a cyclooxygenase-1 selective inhibitor, on intestinal carcinogenesis.
Carcinogenesis, 23: 1463-1466, 2002
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 61-6067 [Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 2002-363079
[Means for Solving the Problems]
On the other hand, since the serum of Apc ¹³⁰⁹ mice was emulsified in our experiments and a marked increase in serum lipid-related parameters (triglyceride, total cholesterol) was observed, mutations in the APC gene and hyperlipidemia In addition, the association of colorectal carcinogenesis was suggested. Therefore, 6 mice were randomly selected from the above experimental groups, and serum triglyceride (TG), total cholesterol (TC) and free fatty acid (FFA) were measured. As a result, administration of mofezolac decreased serum triglyceride in a dose-dependent manner, and decreased to 72% and 35% of the control group in the 600 ppm and 1,200 ppm administration groups, respectively. Total cholesterol in each group decreased to 75% of the control group. Based on the above, it was considered that the serum lipid lowering action of this drug may be involved in the intestinal polyp inhibitory action of mofezolac.
That is, the present inventors have found that mofezolac has a blood lipid lowering action.
The present invention provides a blood lipid lowering agent comprising mofezolac or a derivative thereof as an active ingredient.
Another object of the present invention is to provide a prophylactic and therapeutic drug for hyperlipidemia comprising mofezolac or a derivative thereof as an active ingredient.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Mofezolac (chemical name: [3,4-di (4-methoxyphenyl) -5-isoxazolyl] -acetic acid) which is an active ingredient of the present invention can be synthesized by the method described in Japanese Patent Publication No. 61-6067. it can.
[0007]
Mofezolac, an active ingredient of the present invention, has the formula (I)
[Chemical 1]

(Wherein R1 and R2 are methoxy groups, and R3 is hydrogen )
It is represented by
[0008]
The drug of the present invention contains mofezolac or a salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier can be added as necessary according to a conventional method for formulation.
[0009]
Is a salt of Mofezora click, salts with bases such as an inorganic base salt, for example, alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salts Is mentioned. Further, salts with bases such as organic base salts, such as organic amine salts (triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, etc.) Common non-toxic salts such as can be exemplified. Furthermore, the active ingredient of the present invention includes hydrates and solvates of the compounds of the present invention and salts thereof, and polymorphic substances.
[0010]
The drug of the present invention has a blood lipid lowering action. Therefore, it can be used for the prevention and treatment of disorders based on an increase in blood lipids, such as human hyperlipidemia.
[0011]
Examples of carriers that can be contained in the drug of the present invention include surfactants, excipients, coloring agents, flavoring agents, preservatives, stabilizers, buffers, suspending agents, isotonic agents, binders, and disintegration. Agents, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, and the like, but are not limited thereto, and other commonly used carriers can be used as appropriate. Specifically, light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetal diethylaminoacetate, polyvinylpyrrolidone, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride, Examples thereof include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sucrose, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts.
[0012]
Examples of the dosage form of the drug of the present invention include tablets, powders, pills, powders, granules, fine granules, soft / hard capsules, film coating agents, pellets, sublingual agents, and pastes as oral agents. Examples of parenteral preparations include injections, suppositories, transdermal preparations, ointments, plasters, and liquids for external use. Those skilled in the art can select the optimal dosage form according to the administration route, administration target, etc. it can.
[0013]
The formulation example of a formulation is given below.
Powder: Obtained by uniformly mixing 25 mg of mofezolac and 457 mg of lactose.
Granules: Obtained by adding a small amount of 1% hydroxypropylcellulose aqueous solution to 150 mg of mofezolac and 348 mg of lactose, kneading, granulating, drying and sizing.
Tablet: After mixing 100 mg of mofezolac and 80 mg of crystalline cellulose, further add purified water, knead, and then dry and granulate. Next, 8 mg of carmellose calcium and 2 mg of magnesium stearate are added and tableted.
[0014]
The dosage of the drug of the present invention should be determined in consideration of the type of dosage form, administration method, patient age and weight, patient symptom, degree of progression of disorder based on increase in blood lipid, etc. In general, for adults, 25 to 600 mg of mofezolac or mofezolac derivative is preferably administered orally in 1 to several divided doses per day. More preferably, it is 25-400 mg / day, and still more preferably 50-200 mg / day. The administration period is also preferably determined appropriately according to the patient's healing progress and the like.
[0015]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention still in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0016]
Experimental example 1
Apc ¹³⁰⁹ knockout mice (Apc ¹³⁰⁹ mice) are prepared as disease model mice for familial colorectal adenomatosis (FAP), and are used for analysis of carcinogenic mechanisms of colorectal cancer in humans and search for chemopreventive agents. In this experiment, the serum of Apc ¹³⁰⁹ mice was milky, and a marked increase in serum lipid-related parameters (triglyceride, total cholesterol) was observed.
A group of 8 6-week-old male Apc ¹³⁰⁹ mice were administered with a COX-1 selective inhibitor, mofezolac (600 ppm and 1,200 ppm) for 8 weeks, and the effect on the number and size of intestinal polyps was examined. As a result, the number of intestinal polyps decreased in a dose-dependent manner by the administration of mofezolac, and the 1,200 ppm administration group decreased to 59% of the control group (basic feed administration group). In addition, a dose-dependent decrease in the number of polyps having a diameter of 1.5 mm or more was observed.
On the other hand, each group was randomly selected from the above experimental groups, and serum triglyceride (TG), total cholesterol (TC), and free fatty acid (FFA) were measured. As a result, as shown in Table 1, serum triglyceride decreased in a dose-dependent manner by the administration of mofezolac, and decreased to 72% and 35% of the control group in the 600 ppm and 1,200 ppm administration groups, respectively. Total cholesterol in each group decreased to 75% of the control group. Based on the above, it was considered that the serum lipid lowering action of this drug may be involved in the intestinal polyp inhibitory action of mofezolac.
In addition, food intake was about 3 to 4 g in any group, and there was no change in the intake over 8 weeks.
[0017]
Table 1 shows the lipid levels in serum in the group treated with mofezolac.
[Table 1]

^* : Significantly different from the control at P <0.05
^a : Mean ± SE
[0018]
For reference, serum lipid-related parameters (triglyceride, total cholesterol, free fatty acids) in wild-type mice are as shown in Table 2, and mofezolac has no significant effect on serum lipid-related parameters in wild-type mice.
[0019]
[Table 2]

[0020]
【The invention's effect】
Since mofezolac reduces triglycerides and total cholesterol, it can be used as a blood lipid lowering agent for the prevention and treatment of hyperlipidemia and the like. Mofezolac is also widely used as a therapeutic agent for low back pain, cervical arm syndrome, shoulder periarthritis, post-surgical / traumatic and post-extraction, and thus has established safety.

Claims

モフェゾラクまたはその塩を有効成分とする血中トリグリセリド低下剤。A blood triglyceride lowering agent containing mofezolac or a salt thereof as an active ingredient.

モフェゾラクまたはその塩を有効成分とする高トリグリセリド血症の予防及び治療薬。A prophylactic and therapeutic drug for hypertriglyceridemia containing mofezolac or a salt thereof as an active ingredient.