JP4753530B2 - 発泡ゾル−ゲル及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ゾル-ゲルから発泡ガラス及びセラミックスを製造する方法に関連する。さらに、本発明は、細胞増殖や他の組織工学の用途のための多孔質基材に関する。
多孔質セラミックスを製造するための様々な方法が開発されてきた。しかしながら、この分野で、ゾル-ゲル法からマクロ多孔質の生物学的に活性なガラス及びセラミックスを製造する方法を提供する必要性は残っている。
組織工学における適切なマクロ多孔質の足場の必要性及び生物活性なガラスの有利な特性を満たすために、本発明は、ゾル-ゲル法と発泡法の組み合わせにより、シリカベースのガラスの生物活性範囲内での組成物も含めた、マクロ多孔質の発泡ガラス及びセラミックスを製造する方法に関するものである。
本発明のある態様においては、ゾル-ゲルを形成することのできる反応混合物を加水分解し；反応混合物の縮合(condensation)を促進するために反応混合物に触媒を加え；界面活性剤を加えて反応混合物がゲル化し始めるまで激しく撹拌することにより反応混合物を発泡させ；発泡した反応混合物を所望の形状の鋳型で成型して発泡したゾル-ゲルを得て；そして発泡したゾル-ゲルをエージングし、乾燥し、熱的に安定化させることを含む、発泡したゾル-ゲル組成物を製造するための方法が提供される。
本発明の別の態様においては、平均サイズが10〜500マイクロメートルのマクロ孔と、10〜500オングストロームのメソ孔を有する階層構造をもつ生物活性な発泡ゾル-ゲルを製造するための方法であって、生物活性なゾル-ゲルを形成することのできる金属アルコキシドを含む反応混合物を加水分解し；酸性触媒を加えることにより反応混合物の縮合を促進し；界面活性剤を加えて反応混合物を激しく撹拌することにより反応混合物を発泡させ；発泡した反応混合物を所望の形状の鋳型で成型し、発泡した生物活性なゾル-ゲルの形成を完了させ；そして発泡した生物活性なゾル-ゲルをエージングし、乾燥し、熱的に安定化させることを含む方法が提供される。
本発明の発泡ゾル-ゲルは、組織工学の足場材料または基材として有用であり得る。これらの足場材料は、例えば、骨芽細胞のような細胞を増殖させて、最終的に人間に移植するためのまたは骨移植片のための骨インプラントをin vitroで形成するために使用され得る。さらに、発泡ゾル-ゲルは、たんぱく質分離やバクテリアろ過のような生物学的ろ過装置としての用途も見出されており、あるいは発泡ゾル-ゲル構造内に薬物を吸着させることにより、薬物送達デバイス(drug delivery device)として使用し得る。
本発明のある態様においては、階層構造、平均サイズが10〜500マイクロメートルのマクロ孔、及び10〜500オングストロームの範囲のメソ孔を有する発泡ゾル-ゲルを含む、細胞を増殖させるための生体適合性基材(biocompatible substrate)が提供される。
本発明の別の態様においては、完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワーク(open network)、平均サイズが10〜500マイクロメートルのマクロ孔、及び10〜500オングストロームの範囲のメソ孔を有する生物活性な発泡ゾル-ゲルであって、二元系SiO2-CaOガラス又は三元系SiO2-CaO-P2O5ガラスから形成されている発泡ゾル-ゲルを含む生物学的フィルターが提供される。
本発明のさらなる態様においては、完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワーク、平均サイズが10〜500マイクロメートルのマクロ孔、及び10〜500オングストロームの範囲のメソ孔を有する生物活性な発泡ゾル-ゲルであって、二元系SiO2-CaOガラス又は三元系SiO2-CaO-P2O5ガラスから形成された発泡ゾル-ゲルを含む薬物送達デバイスが提供される。
本発明のさらなる態様においては、まず触媒及び界面活性剤の存在下、シリカベースのゾル-ゲルを22℃〜28℃の制御された温度で激しく撹拌して発泡させ、次いで発泡したシリカベースのゾル-ゲルを所望の形状の鋳型で成型することにより形成された、平均サイズが10〜500マイクロメートルのマクロ孔と10〜500オングストロームの範囲のメソ孔を有する発泡ゾル-ゲルを含む、組織工学構造において有用な生体適合性基材が提供される。
本発明は、発泡ゾル-ゲルのガラス及びセラミックスを製造するための新規な方法を提供するものである。本方法では、ゾル-ゲル技術を発泡と組み合わせて、材料の生物活性に悪影響を与えずに、例えば、モノリスの形状のような構造的完全さを保ちつつ、典型的にはメソ孔（ここでは10〜500オングストロームの範囲の孔を意味する）であることが知られた材料に、マクロ孔（ここではミクロン〜ミリメートル範囲の孔を意味する）を組み込む。本発明には、例えば、金属アルコキシドの混合物のようなゾル-ゲルを形成することができる、好ましくは生物活性なゾル-ゲルを形成することのできる反応物質の混合物を提供することが含まれる。泡は、粒子の粒子状またはコロイド状懸濁液ではなく、液体ゾルから製造され、好ましくは界面活性剤を加えて、空気を取り込むために撹拌することによって製造される。泡の縮合に触媒を作用させると、好ましくは酸あるいは塩基を加えることによって、ゲル体への泡の速硬化(fast setting)が促進される。次いで、ゲル体をエージングし、乾燥し、熱処理すると、構造が安定化する。その結果得られたマクロ孔構造は、典型的には、完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワーク（泡中の気泡から形成される）を特徴とする。本構造は、連続チャネルと相互連結されていてもよい。発泡ゾル-ゲルは好ましくは階層構造を示す。
その結果得られた構造は、好ましくは、平均サイズが10〜500マイクロメートルの孔と10〜500オングストロームの範囲のメソ孔を有している。本発明のある好ましい態様においては、得られた発泡ゾル-ゲルは、平均サイズが50〜250マイクロメートルの孔と70〜250オングストロームの範囲のメソ孔を有している。得られた材料は、好ましくはシリカベースのゾル-ゲルから形成され、シリカベースのガラス（例えば、純粋なシリカガラス（SiO2）または二元系SiO2-CaOもしくは三元系SiO2-CaO-P2O5系のガラス）を含んでいてもよく、セラミック（例えば、ゾル-ゲル誘導ムライトまたはジルコニア）を含んでいてもよい。好ましくは、材料は40％〜100％のSiO2、0％〜40％のCaO、0％〜15％のP2O5、及び0％〜15％のNa2Oから成る組成を有している。その他の微量元素、中でも、例えば、Ag、Zn、Cu、及びMgが存在してもよい。生物活性なシリカベースの組成物が知られており、典型的には生理学的流体にさらしたときに、ヒドロキシカーボネートアパタイトを形成することができる。
発泡ゾル-ゲル材料は、組織の欠陥を治癒するための組織工学の足場材料に有用であり、骨の再生及び修復を助けるための骨移植片として有用な生物学的適合性のある組成物または基材を含む。そのような足場材料は、本発明の方法により発泡ゾル-ゲルとして製造され、典型的には、組織の内部成長(ingrowth)及び再生組織の中央部への栄養物の伝達を可能にするためのマクロ孔と、細胞接着を促進するためのメソ孔とを有する相互連結したネットワークを含む。好ましくは、発泡ゾル-ゲル足場材料は、組織の修復速度に合わせるために制御された速度で再吸収され、患者の骨における欠陥の形状に合わせるために、不規則な形状を製造することができる加工技術によって製造される。
多孔質セラミックスの他の製造方法が探索されている。最も一般的な技術の総説が、例えば、Sepulveda(Ceram. Bull, 76[10]61-65, 1997)及びSaggio-Woyansky(Am. Ceram. Soc. Bull. 71[11]1674-1682,1992)に記述されている。多孔質セラミックスは、広い範囲の応用を可能にする独特の特性と構造を備えており、孔のサイズの範囲及び材料の組成に応じて区別される。孔のサイズは、ゾル-ゲル誘導材料に典型的なナノメートルの範囲といった小さいサイズ（例えば、米国特許第6,010,713号を参照されたい）から、発泡または網目状材料において見出される直径数百マイクロメートルかまたはさらには数ミリメートルといった大きいサイズ（例えば、PTY特許出願第1321093号「Foamed Ceramic Material」1970及び国際公開第93/04013号「Porous Articles」1993を参照されたい）まで様々であり得る。
ポリマーフォームを模倣したマクロ多孔質構造が広く探索されている。以下の論文でいくつかの例が説明されている。Powell, S.J., Evans, J.R.G. “The structure of ceramic foams prepared from polyurethane-ceramic suspensions”, Mat. Manufact. Processes, 10[4]757-771, 1995及びPaiva, A.E.M., Sepulveda, P., Pandolfelli, V.C. “Processing and thermomechanical evaluation of fibre-reinforced alumina filters”, J. Mat. Sci.,34 2641-2649, 1999。そのような構造を製造するための一つの方法は、セラミック粒子の懸濁液にポリマースポンジを浸すことによりセラミック塗膜の薄い層を形成し、次いで乾燥し、より高温でポリマーを除去し、それによってレプリカを残すことを含む。
プレセラミックポリマー（シリコーン樹脂）及び発泡ポリウレタンを製造するための試薬から細胞様気泡を製造する方法が、Colombo, P., Modesti, M. “Silicon oxycarbide foams from a silicone preceramic polymer and polyurethane”, J. Sol-gel Sci. Tech., 14[1]103-111, 1999に記載されている。熱分解の後、ポリマー-セラミック転移が起こり、アモルファス状のシリコンオキシカーバイド（SiOC）が形成される。セラミックフォーム製造の別の例には、塩化アルミニウムとイソプロピルエーテルの錯体の結晶を熱処理してガスを発生させることが含まれる（例えば、Grader, G.S., Shter, G.E., and deHazan, Y. “Novel ceramic foams from crystal of AlCl3((Pr2O)-O-i) complex”, J. Mat. Res., 14[4]1485-1494, 1999を参照されたい）。
20μmから1〜2mmまでの範囲の孔を得るために、発泡により高度に多孔質なセラミックスが製造されている。この方法には、一般には、粒子状懸濁液またはコロイド状懸濁液を用いる流体処理法を利用することができる。流体媒体への空気のバブリング、撹拌、発泡剤、化合物の蒸発、あるいはガスを発生する反応により、泡は組み込まれる。発泡による多孔質体の製造の主な難点は、圧密化段階であり、乾燥、バインダーの添加による硬化、懸濁液の半固体への転移、あるいは他の任意の手段が含まれるか否かに無関係である。
泡の製造においては、泡の安定化は、特定の界面活性剤の助けを借りて達成される。この工程は、均一な泡の製造を確実にするために、非常に重要である。液状発泡体(liquid foam)中で泡を取り巻くフィルムは、構造が固化するまで安定したままでなければならない。界面活性剤の科学は非常に広大である。界面活性剤は、疎水性の部分と親水性の部分の二つの部分から成る巨大分子である。こうした構造のために、疎水性部分は溶媒から追い出され、親水性部分は液体と接触したままであるという状態で、界面活性剤は、気体-液体の界面に吸着する傾向がある。こうした挙動により、気体-液体の界面の表面張力が低下し、発泡フィルム（界面活性剤が存在しなかったら崩壊したであろう）は熱力学的に安定になる。
水性粒子状懸濁液を発泡させ、ゲル成型することにより得られた均一な連続気泡セラミックスまたは独立気泡セラミックスについて説明する（例えば、Sepulveda, P., Binner., J.G.P. “Processing of cellular ceramics by foaming and in situ polymerization of organic monomers”, J. Eur. Ceram. Soc., 19[12]2059-66, 1999に記載されている）。この方法には、セラミック粒子の懸濁液を発泡させ、先に導入された有機モノマーをその場で重合し、液状発泡体を半乾燥体に硬化することが含まれる。様々な濃度で非イオン性界面活性剤を用いることにより、泡を安定化させ、そして発生する泡の体積を様々なものにして密度を多様にしている。非毒性のアクリル系モノマー及びダイマーが重合に使用された。こうした手順により、重合の間に形成される強固に架橋した高分子のネットワークのおかげで、マトリックスのミクロ構造及び機械特性が増強されることが示された。アルミナ、ジルコニア、ムライト、コージライト、及びヒドロキシアパタイトが製造された。Inncentini, M.D.M., Sepulveda, P., Salvini, V.R., and Pandolfelli, V.C. “Permeability and structure of cellular ceramics: a comparison between two preparation techniques”, J. Am. Ceram. Soc., 81[12]3349-52, 1998において示されているように、様々なレベルでの発泡により、孔のサイズの多様化が可能になり、そのため広い範囲の透過性が可能となった。
ゾル-ゲル法の複雑さのために既にモノリスの製造には制限があるので、発泡の概念をゾル-ゲル系に適用することにより気泡無機材料を製造することを報告したこの分野での方法は、まれである。ゾル-ゲル法においては、典型的には有機金属の前駆体が液体として混合され、多成分系においては酸化物とともに混合される場合もある。これらの有機前駆体からこのように形成された溶液（ゾル）は、pH、温度、及び水の量の変化に敏感である。これらの特性のいくつかを変更すると、混合物の溶液からの重合が開始され、ゲルが形成される（それ故、ゾル-ゲルという用語が使用される）。いったんゲルが形成されると、混合物を高温に保持するという形態の処理により、混合物は縮合する。高い処理温度において、有機相が蒸発し、無機相が残留する。
この分野での仕事の実例としては、Wu et al.(J. Non-Cryst. Solids, 121,407-412, 1990)及びFujiu et al.(J. Am. Ceram. Soc., 73[1]85-90, 1990)が含まれる。ゾル中に分散したフレオンの小滴から発生する泡を安定化させるために、報告された方法においては、ゾル-ゲル転移の間、粘度制御が使用される。シリカゾル、水性ベーマイトとシリカゾルの混合物、及びジルコニアゾル（硝酸ジルコニア）が、それぞれ発泡シリカ、発泡ムライト、及び発泡ジルコニアを製造するための出発試薬として使用された。ドデシル硫酸ナトリウム及び1-ドデカノールを泡を安定化するための界面活性剤として加えた。粘度制御はH2SO4でpHを調整して得られた。沸点が23.8℃であるフレオンを加え、泡を形成させるために沸点以上の温度にてインキュベーションを実施した。この工程は、ゲル化と同時に起こるように制御された。
これらの方法では、発泡構造を得るために、シリカゾルを他の粒子と組み合わせて使うことが記載されている。これらの方法では、粒子が発泡構造を安定化させるために作用するので、ゾル-ゲルのみから泡を製造することは開示されていない。任意のゾル-ゲル材料から泡を形成させることを試みるときは、状況はさらに複雑になる。
生物医学的な応用においては、組織工学のマトリックスとして、また骨の修復の装置として使用されるマクロ多孔質構造に対する必要性が高い。三次元ネットワークを連結するオープンチャネルにより、移植に先立ち、in vivoあるいは培養物の両方で組織の内部成長が可能になり、治癒及び組織の再生が促進され、患者自身の細胞の使用が可能になる。加工処理したサンゴ由来の骨移植片、同種移植もしくは異種移植の骨、または多孔質ヒドロキシアパタイトにより、骨インプラントの優れた代替品が提供されている。多孔質インプラント構造の概説が、米国特許第6,063,117号に示されている。天然の海綿状骨のミクロ構造を模倣する、化学気相蒸着（CVD）により浸透したカーボンフォームから製造された骨代替材料としての泡の使用が、米国特許第5,282,861号に記述されている。しかしながら、カーボンフォームは生物活性ではない。粒子状ヒドロキシアパタイトから成るセラミック懸濁液の発泡により、処理で使用される有機試薬が残留することなく完全に除去されるので、材料が骨移植片に適していることが示された（例えば、Sepulveda, P., Binner, J.G.P., Rogero, S.O., Higa, O.Z., Bressiani, J.C. “Production of porous hydroxyapatite by the gel-casting of foams and cytotoxic evaluation”, J. Biomed. Mater. Res. 50 pp. 27-34, 2000及びSepulveda, P., Bressiani, A.H., Bressiani J.C., Konig Jr., B. “In vivo evaluation of hydroxyapatite foams”を参照されたい）。これらの材料は粒子状物質から出発し、アルコキシドゾルから出発するのではない。米国特許第4,810,674号及び米国特許第4,849,378号により示されているように、ゾル-ゲル法は、典型的には約10〜2000オングストロームの範囲の孔を有する多孔質材料をもたらす。多孔質の生物活性なゾル-ゲル組成物は、整形外科的欠陥を処理するための米国特許第6,010,713号において開示されている。生物活性な組成物の使用は、一連の化学反応による周囲組織との界面結合により迅速な治癒が引き起こされるため、より生物活性の少ない組成物よりも好ましい。生物活性なガラスは当該技術で知られており、典型的には60モル％以下のSiO2を含み、ナトリウム及びカルシウムの量が多く（それぞれ20〜30％）、リンに対するカルシウムの比率が高い（すなわち〜5）。広範なSiO2-CaO比率の二元系化合物が生物活性であることが示されている（例えば、J. Biomed. Mat. Res.に提出されたSaravanapaven, P., Hench, L.L. “Low temperature synthesis and bioactivity of gel-derived glasses in the binary Cao-SiO2 system” を参照されたい）。これらの材料では、ガラスから溶液中にイオンを放出することにより生物活性が達成されており、その後ヒドロキシカーボネートアパタイト層が形成される。これらの材料において独特なのはこの反応性であり、それが広く記述されている。この方法は、処理中の材料の反応性の原因となる水溶液を必要とするので、生物活性な粒子から泡を形成することは実現可能ではない。これにより材料は非生物活性になる。
先に探索された方法はいずれも、本発明の方法の利点を有している発泡ゾル-ゲルのガラス及びセラミックスの新規な製造方法を提供していない。
発泡ゾル-ゲルの製造
発泡ゾル-ゲルの製造にはいくつかの工程が含まれ、試薬（テトラエトキシオルトシリケート（TEOS）（Si(OC2H5)4）、トリエトキシホスフェート（TEP）（OP(OC2H5)3）、及びCa(NO3)2・4H2Oなど）の混合、加水分解、発泡、縮合によるゲル化が含まれる。加水分解及び縮合は共に、酸、塩基、及びその他の有機成分を含めた様々な試薬を加えることにより触媒され得る。これらの触媒は孔ネットワークを改変し、材料の結晶構造にも影響を与える。可能な発泡ガラスの具体例は以下に記述する。三つのシリカをベースとした系が挙げられる：一元系SiO2、二元系SiO2-CaO（70：30％mol）、及び三元系SiO2-CaO-P2O5（60：36：4％mol）。
図１は、本発明にしたがってゾル-ゲルを発泡する方法の一態様を示す概略図である。図において示されたように、ゾル調製物はアルコキシドの混合物から調製できる。典型的には、これらのアルコキシドは、テトラエトキシオルトシリケート（TEOS）（Si(OC2H5)4）及びトリエトキシホスフェート（TEP）（OP(OC2H5)3）のような金属アルコキシドであるが、とりわけ、カルシウム、チタン、ジルコニウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及びカリウムのアルコキシドも使用できる。ゾルの製造のための反応混合物には、硝酸、硝酸カルシウム、水、または加水分解やゾルの製造の用途で典型的に知られた他の試薬、またはこれらの混合物のような、加水分解触媒の追加的な反応物質が含まれていてもよい。
ゲル化時間を調整するための触媒及び界面活性剤を加えた後に、混合物を激しく撹拌して発泡させる。触媒は、酸でも塩基でもよく、好ましくはHFのような強酸である。界面活性剤は、発泡させることが知られている任意の界面活性剤、またはこれらの混合物でよく、好ましくは非イオン性またはアニオン性界面活性剤である。好ましくは発泡の工程は22℃〜28℃の温度で行うのがよく、触媒がHFのときはそうであるのが特に好ましい。次いで、発泡した混合物を鋳型に注ぎ込み、そこでゲル化を完了させる。その後、発泡ゾル-ゲルを高温、例えば60℃でエージングし、高温、例えば130℃で乾燥し、そして600〜800℃で熱的に安定化させる。
本発明を以下の実施例にでより詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されることは意図されていない。
ゾル混合試薬の実施例
純粋なシリカの製造のために、ゾル-ゲルの製造に含まれる試薬を以下の順で混合した。蒸留水（162ml）、2Nの硝酸（HNO3）（27ml）、及びテトラエトキシオルトシリケート99％純度（TEOS）（167ml）。
58S（60％SiO2、36％CaO、4％P2O5）の製造のために、ゾル-ゲルの製造に含まれる試薬を以下の順で混合した。蒸留水（89.86ml）、2NのHNO3（14.94ml）、TEOS（122.70ml）、トリエトキシホスフェート（TEP）（12.52ml）、及び硝酸カルシウム（77.98g）。
70％SiO2-30％CaOの製造のために、ゾル-ゲルの製造に含まれる試薬を以下の順で混合した。蒸留水（100.80ml）、2NのHNO3（16.80ml）、TEOS（103.92ml）、及び硝酸カルシウム（47.20g）。
完全に加水分解させるために、マグネティックスターラーで1時間かけて、上記の溶液を全て穏やかに撹拌した。
縮合のための触媒
発泡に先立ち、好ましくは触媒またはゲル化剤を加えることにより縮合を促進し、多孔質構造を悪化させる泡の崩壊が起こる前に泡をゲルに固化させる。
触媒の実施例
二つの触媒としてHF及びNH4OHが縮合時間を促進し制御するために試された。予備試験を実施して、ゲル化を開始するまでの時間を評価した。試験には、5mlの加水分解したゾルをシリンダーに注ぎ、触媒を様々な濃度で加えて、ゾルがゲルに硬化する時間を観測することが含まれていた。
HF（5％）を触媒とした反応：0.25mlのHF（5％）を5mlのゾルに加えると、2分〜3分の間の異なった時間内にゲル化が起こり、これは主に室温に依存していた。全ての三つの試験されたゾル組成物（先に記述した）は、同様の挙動を示し、ゲル化の開始を示した。この期間は発泡プロセスを行わせるために非常に重要である。
NH4OHを触媒とした反応：この触媒を様々な濃度で5mlのシリカゾルに加えた。試験した濃度では、非常に速くかつ不均一なゲル化が塊(lump)の形態で生じるか、または出だし(onset)のない瞬時の(instant)ゲル化が生じた。濃度を下げても、妥当な期間内でのゲル化には至らなかった。試験した濃度及び観察は表１にまとめた。
Figure 0004753530
NH4OHを用いるとゲル化の制御及びゲル化の開始を達成するのが困難であるため、以下に議論される実施例ではHFを触媒として用いた。
ゾル-ゲル系の発泡
発泡はかなり単純な手順である。しかしながら、シリカゾル-ゲル系においては、シリカが消泡剤であるため、発泡を達成することは困難である。従って表面張力を下げる界面活性剤を使用しても、ゾルの開始体積の少なくとも2倍、好ましくは開始体積の3倍〜6倍といった妥当な泡体積(foam volume)上昇が十分保証されない。良いフォーマー(foamer)であることが知られる多くの様々な界面活性剤が使用できる。泡発生のために試験された界面活性剤としては、ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテルからなる非イオン性界面活性剤であるTergitol TMN10（Aldrich Co.）、Tergitol Foam 2X（Tergitol TMN10と同じ組成だが、分子範囲が異なる）、アニオン性界面活性剤であるTeepol（登録商標）、ドデシル硫酸ナトリウムと1-ドデカノールの組み合わせ、及び2％のノノキシノール-9と0.5％のPCMXを含む洗剤（Day-Impex Ltd.）が挙げられる。本出願に示された全ての実施例は、Tergitol TMN10（Aldrich Co.）を界面活性剤として利用している。なぜなら最初のゾルの体積の2倍〜4倍の範囲の適切な量の泡が製造されるからである。界面活性剤の濃度を変えると泡体積が影響を受け、これはマクロ多孔質構造の密度及び連結性を決定する重要な因子である。
発泡の実施例
発泡手順は次のとおりである。50mlのゾルを1mlのHF（5％）と共にビーカーに移した。ゾルを混合し、粘度の変化を観察した。約5分後に界面活性剤（Tergitol TMN10）を加え（1ml）、二枚羽根ミキサーを用いて混合物を高速で撹拌した。（界面活性剤の添加が表面張力の低下を促し、より容易に発泡させる。）安定な泡を得るためには、急速な縮合の結果生じる粘度の増加に発泡の手順を注意深く同調させなければならなかった。泡体積がより急に上昇し、かつ粘度が著しく高くなる（これはゲル化の開始を示す）まで、4〜5分間混合物を発泡させた。次いで撹拌を中止し、発泡したゲルを円筒形または角型の容器に素早く注ぎ込んだ。
乾燥及びエージング
泡に適用されるエージング及び乾燥の工程は、ゾル-ゲル法の典型であり、平均して5日〜7日かかった。
ゲルのエージング及び強化を促進するために、密封された容器を60℃のオーブンに72時間置いた。乾燥段階では、緩やかな溶媒の蒸発を可能にするため、容器のふたをわずかに開けておいた。乾燥サイクルは三つの工程で実施した。（1）60℃で20時間、（2）90℃で24時間、及び（3）130℃で40時間。加熱速度は0.1℃/minであり、これらを順番に実行した。構造の崩壊を避けるためには、長い乾燥時間が必要であることが見出された。
熱的安定化
発泡体の熱的安定化は、以下の加熱サイクルを適用することにより実行した。100℃まで10℃/minで加熱し、300℃まで5℃/minで加熱し、この温度で2時間保持し、600℃まで1℃/minで加熱し、この温度で5時間保持し、室温まで5℃/minの速度で冷却する。マトリックスの焼きしまり(densification)の度合いを変えるために、いくつかの物体はより高温で処理した。安定化温度が高いと結果として構造の密度がより高くなり、これにより機械強度は高くなるが、イオン反応性は低くなり、それ故これらの試料の生物活性は低下した。
工程の最後に、約25mmの直径のモノリスの試料が様々な形状で得られた。この結果は、このプロセスが多目的であり、適切な鋳型が使われる限りは、任意の形状を製造するのに適応することを示している。
様々な組成を発泡させる実施例
以下の実施例は、様々な組成のゾルを発泡させるために実施された一連の試験を記述している。用いられた発泡の手順は、先に記述したものと同一である。
実施例１：シリカゾルの発泡
以下の混合物を発泡のためビーカーに加えた。
50ml シリカゾル
1ml HF（5％）
1ml Tergitol TMN10
混合物の発泡は、最初はうまくいかなかった。ほとんど泡が発生しなかった。そこで、5分間撹拌した後、1mlのTergitolをさらに分取して加えた。その後、200〜300mlの体積の泡が生成した。泡が硬く、粘度が増加し始めたときに、撹拌を停止し、発泡ゾルを鋳型に注ぎ込み、密封した。触媒を加えた後、17〜20分でゲル化が起こった。
他の比率の界面活性剤及び触媒も用いられ、その結果、妥当な量の泡が発生し、それは次の通りである。
50ml シリカゾル、1.5ml HF、0.3ml Tergitol TMN10
100ml シリカゾル、3ml HF、1.5ml Tergitol TMN10
実施例２：58Sの発泡
以下の混合物を発泡のためビーカーに加えた。
100ml 58Sゾル
3ml HF
1.5ml Tergitol TMN10
10分間連続して撹拌した後でさえも、混合物は泡になることはなかった。多くの成分がゾル-ゲル系に導入されており、シリカゾルの水/TEOSの比率（R=12）に比べて、低い水/TEOSの比率（R=8）が用いられていることを考慮に入れて、より多くの蒸留水をゾル混合物に導入し、より容易に発泡させた。このことは、出発ゾルから安定した泡を製造するのに必要な成分の比率の感受性を実証している。この後、先に実施例１で記載したように、泡が発生した。
他の比率の界面活性剤及び触媒も58Sに対して用いられ、それは次の通りである。
（1）50ml ゾル、10ml 水、1ml HF、1ml Tergitol TMN10。発泡が完了し、触媒を加えて約7分後以内にゲル化が起こった。
（2）50ml ゾル、20ml 水、1ml HF、1ml Tergitol TMN10。発泡はうまくいき、触媒を加えて約10分後にゲル化が起こった。
58Sゾルからの泡の製造においては、ゲルを容器に注ぎ込む正確な時間を識別するのが困難であった。ゾルがまだゲル化していないときに、早く注いでしまうと、泡が崩壊し、容器の底に液体ゾルの層が堆積する結果となった。
実施例３：70％SiO 2 -30％CaO（S70C30）の発泡
以下の混合物を発泡のためビーカーに加えた。
100ml S70C30ゾル
3ml HF
1.5ml Tergitol TMN10
撹拌によりこの混合物中にほんの微量の泡が発生し、粘度の変化を識別するのが困難なため、撹拌をまだ実施している間にゲル化が起こった。このため、不均一体が形成されるという結果になり、これは乾燥及び熱的安定化の途中でひび割れした。
別の比率の界面活性剤及び触媒が用いられ、それは次の通りである。50ml ゾル、10ml 水、1ml HF、1.5ml Tergitol TMN10。さらに水を加えたため発泡はうまく達成されたが、注入時間は先に記述したように識別するのが困難であった。
実施例４：低いせん断速度の撹拌による70％SiO 2 -30％CaO（S70C30）の発泡
以下の混合物を発泡のためビーカーに加えた。
20mlのゾル
0.5ml HF
1ml Tergitol TMN10
混合物を密封した容器に入れ、泡を発生させるために手で振り混ぜた。ゲル化が目で観察されたときに撹拌を中止ししたが、これはゾルの粘度が著しく増加したときであり、一般には約3パスカル秒から約15パスカル秒へ増加したときである。
得られた多孔質構造の特徴づけ
図２、３、及び５に示された顕微鏡写真は、ゾル-ゲル系の発泡により製造された典型的な孔構造を示すものである。大きな孔（セル）は、液状発泡体中の泡に由来するものであり、大きなセルを連結する小さな孔は、泡の壁面の裂け目に由来するものである。
熱処理を変えると、焼きしまりの度合いの異なった構造が得られる。従って溶出速度及び関連するガラス組成物の対応する生物活性のレベルは、ミクロ構造の制御により制御される。
図４は、典型的な水銀ポロシメトリー曲線を示すものであり、ここでは孔のサイズの範囲は、10〜100μｍ以内で検出できる。Hgポロシメトリーでは200μｍより大きな孔を計測することはできないが、500μｍより大きな孔が、図２、３、及び５に示された顕微鏡写真においてはっきりと観察できる。発生した泡の量に応じて、様々な孔サイズ範囲を生み出すことができる。
実施例５
ここで教示された方法における多くの因子が、発泡ゾル-ゲル材料の構造及び特性に影響を与えるが、これらは、特定の構造を得るために、また特定の孔サイズ範囲及び制御された速度のガラス溶解を生み出すために、操作される。そのような因子としては、発泡工程が実施される温度、界面活性剤のタイプ及び濃度、ゲル化剤のタイプ及び濃度、添加する水の濃度、及びガラス組成が含まれる。
ゾル-ゲルから誘導される生物活性なガラスの中で最も生物活性であると考えられている三元系58S（60mol% SiO2、36mol% CaO、4mol% P2O5）に対する他の因子の影響を調査した。
製造工程は先に記述した通りであり、反応物質をガラスの組成に応じた化学量論比率で混合した。三つの組成を用いて手順を実施した。純粋なシリカSiO2（100S）、二元系70％SiO2-30％CaO（70S30C）、及び三元系（58S）系（モルパーセント）。ゾル-ゲルの前駆体であるテトラエトキシオルトシリケート（TEOS、Si(OC2H5)4）、トリエトキシホスフェート（TEP、OP(OC2H5)3）、及び硝酸カルシウムCa(NO3)2・4H2Oを加水分解の触媒である2Nの硝酸（HNO3）の存在下、D.I.（脱イオン化）水中で混合した。同時に加水分解及び重縮合反応が起こり、シリカのネットワークが形成され始める。縮合反応を続けるにつれて、ゾルの粘度が増加する。加水分解が完成したら、1.5mlの界面活性剤（Teepol（登録商標）、アニオン性界面活性剤）、D.I.水（界面活性剤の泡立ち能力を改善すると考えられている）、及びHF（重縮合のための触媒）を加えて激しく撹拌することにより、分取した50mlのゾルを発泡させた。界面活性剤は、発泡の早い段階で空気を取り込むことにより形成された泡を安定化させる。粘度が急速に増加し、ゲル化点が近づいたときに、溶液を密封された鋳型で成型した。ゲル化の工程により、泡が永久に安定化する。それから、確立された手順に従い、試料を60℃で72時間エージングし、130℃で48時間乾燥し、そして600℃で22時間かけて熱的に安定化させた。温度、加えた水の濃度、及び溶液中のHFの濃度を独立して変えて、異なった空隙率の試験片を得た。発泡温度は水浴によりサーモスタット制御した。再現性を確実にするために、それぞれの変数に対して、少なくとも三つの別々のバッチを製造した。マクロ及びメソ孔のサイズの分布をそれぞれ計測するために、走査電子顕微鏡（JEOL、JSM T220A）、水銀ポロシメトリー（PoreMaster 33、Quantachrome）、及び窒素吸着（Autosorb AS6、QuantaChrome）を用いて、得られた泡を特徴付けた。比表面積を決定するために、B.E.T.解析を用いた。N2脱離曲線に適用したBJH法により、孔の直径の分布を計算した。等温線のタイプは、その形状及び吸着-脱離モード(modes)間のヒステリシスのタイプに基づき評価した。
図６Aは、発泡温度（Tf）の関数としてのゲル化時間のグラフを示すものであり、ここでは、発泡温度は、ゾルが発泡する水浴の温度として定義される。グラフは、発泡温度が20℃から35℃に上昇するにつれて、ゲル化時間が11分10秒から6分20秒に減少したことを示している。全てのゲル化時間は、5％の範囲で再現性があった。温度が上昇した結果として縮合速度が増加したため、ゲル化時間が減少したと考えられる。図６Bに示したように、発泡温度の関数としての泡体積も同じような関係に従い、20℃でおよそ180mlが35℃で70mlにまで減少した。200ml以上の泡体積が生成した20℃を除いては、全ての温度に対して、発泡体積は10mlの範囲内で再現性があった。180ml以上の発泡体積については、生成した泡が大きいため、重縮合反応により泡を安定化させることができず、泡は崩壊する。
図７は、20℃、25℃、29℃、及び35℃の発泡温度を用いて生成した泡の水銀ポロシメトリーから得られた孔の分布を示している。全ての孔の分布は広く、それぞれの四つの温度で生成した泡が、200μｍ（水銀ポロシメトリーの限界）以上のいくつかの孔を含んでいることを示していた。20℃及び25℃の温度で発泡した足場は、ほぼ正常な孔の分布を示し、モード孔径(modal pore diameter)は95μｍであった。25℃以上では、孔の分布は正の歪曲(skew)に従い、温度が上昇するにつれて歪曲の度合いも増加し、モード孔径は29℃でおよそ35μｍ、35℃で22μｍであった。孔の分布は均一ではなく、したがってモードが試料中に最も頻繁にある孔のサイズを代表しているので、最初に泡を特徴付ける場合には孔の分布のモードが最も興味のあるものとなる。
図８Aは、ひび割れのない孔のネットワークを有し、600μｍまでの直径の球状孔を有し、直径100μｍまでの相互に連結した孔を有する足場のSEM顕微鏡写真を示すものである。こうした相互連結が、血管新生及び組織の内部成長にとって不可欠である。この足場は25℃で発泡させ、十分な泡体積（110ml）が生じ、そのような孔が生み出された。図８Bは、より高い温度（28℃以上）及び早いゲル化時間で達成された低泡体積が原因となった、ひび割れた表面及び断片化された孔を有する足場のSEM顕微鏡写真を示している。
図９は、ゲル化剤（HF）の濃度の関数としてのゲル化時間のグラフを示している。ゲル化剤の濃度が増加するにつれて、ゲル化時間は減少した。しかしながら、ゲル化時間が減少しても、泡体積はほぼ一定であった。
図１０は、発泡工程の途中で加えられた水の濃度の関数としての泡体積のグラフを示している。このグラフは、少量の水を加えると、泡体積が2倍以上に増加するという予期せぬ結果を示している。水の濃度が増加するにつれて、泡体積は予期せぬことに増加し、それ故、モード孔のサイズも増加した。
ゲル化時間と発泡温度の関係は、一次の指数関数的減衰（r2=0.959）に適合させることができる。混合後すぐに加水分解は完了するので、それ故、縮合反応がゲル化の律速段階となる。縮合反応は複雑ではあるが、ゲル化時間（tgel）が、粘度がおよそ10-1Pから104Pへと増加する時間であれば、tgelはゲル化の平均速度とみなすことができる。それ故、指数関数的減衰は、アレニウスの式：1/tgel=Aexp(-E*/RTf)に適合させることができ、ここでAはアレニウス定数、Rは気体定数、E*は見かけの活性化エネルギーである。縮合反応を完結させ、ゲル化を起こすために乗り越えなければならない見かけの活性化エネルギーの障壁があることが見出された。ゲル化の活性化エネルギーは、1/Tfの関数としてのln[tgel]のプロットの傾きから計算し、0.002eVであることが見出された。温度が上昇するにつれて、縮合反応の反応速度が増加し（より多くのモノマーが互いに接触する）、ゲル化時間が減少する。ゲル化の活性化エネルギーは、ゾルのpH及び組成に影響される。発泡温度が増加するにつれて、ゲル化時間は減少し、このことは撹拌時間が減少することを意味し、それ故、泡体積とマクロ孔の直径が減少した。25℃では、ゲル化時間は20秒以内で再現性があり、組織の内部成長及び血管新生の潜在力を有するモード孔サイズ（〜100mm）が達成された。
表２は、泡の窒素吸着の特徴づけの結果をまとめたものである。全ての泡によりタイプIVの等温線が生じ（示されていない）、このことはメソ孔材料であることを示唆している。吸着及び脱離モードの間のヒステリシスループは、円筒状の孔を有する材料に典型的である。表２は、モード孔径が7〜13nmの範囲にあるメソ孔組織を泡が示すこと及び温度変化が泡のメソ多孔度にほとんど影響しなかったことを示している。しかしながら、発泡温度の変化は、泡の比表面積には著しい影響を与え、表面積は20℃で150.7m2g-1であったのが、25℃で192.7m2g-1、35℃で454.4m2g-1に増加した。
Figure 0004753530
水銀ポロシメトリーの結果と組み合わせた窒素吸着の結果は、メソ孔を含むマトリックスにおいて、生物活性な泡が、三次元の階層構造の相互連結したマクロ孔ネットワークであることを示している。泡が生成する温度は、この構造の安定性及びモルホロジーに影響する。この構造に影響する発泡工程の他の因子には、ゾルの組成及び体積、ゾルのpH（触媒のタイプ及び濃度）、界面活性剤のタイプ及び濃度、及び熱的安定化工程の温度がある。
全ての調査した変数は、泡の足場の多孔度及び構造に対して影響を与えると考えられる。予期しないことに、泡の孔のサイズに対する最も単純な制御を実現した変数は、界面活性剤を助けるために加えた水の量である。温度が一定で、界面活性剤及びゲル化剤の濃度が一定であるときに加える水の濃度を変化させて、様々な孔のネットワークを特定のガラス組成の再現性のあるゲル化時間で製造してもよい。
本発明を好ましい実施形態に関して記述してきたが、当業者にとって明白であるように、変形及び修正の手段を取ってもよいことを理解すべきである。そのような変形及び修正は、ここに添付した請求項の範囲内にあるとみなすべきである。
図１は、本発明にしたがってゾル-ゲルを発泡する方法を示す概略図である。 図２は、本発明にしたがって58Sゾルを発泡させることにより得られた、800℃で熱的に安定化した後の構造を示す図である。 図３は、本発明にしたがってSiO2を発泡させることにより得られた、600℃で熱的に安定化した後の構造を示す図である。 図４は、様々な発泡のレベルでの58Sの孔サイズの分布を示すグラフである。 図５Aは、様々な発泡のレベルで70S30Cゾルを発泡させることにより得られた構造を示す図である。 図５Bは、様々な発泡のレベルで70S30Cゾルを発泡させることにより得られた構造を示す図である。 図６Aは、実施例５で論じた発泡温度（Tf）の関数としてのゲル化時間を示すグラフである。 図６Bは、実施例５で論じた発泡温度の関数としての泡体積を示すグラフである。 図７は、実施例５で論じた孔サイズの分布を示すグラフである。 図８Aは、実施例５で論じたひび割れのない孔ネットワークを有する足場のSEM顕微鏡写真である。 図８Bは、実施例５で論じた足場のSEM顕微鏡写真である。 図９は、実施例５で論じたゲル化剤の濃度の関数としてのゲル化時間を示すグラフである。 図１０は、添加された水の濃度の関数としての泡体積を示すグラフである。

Claims (15)

  1. 平均サイズが１０〜５００マイクロメートルのマクロ孔と１０〜５００オングストロームのメソ孔とを有する階層構造をもつ生物活性な二元系ＳｉＯ ２ −ＣａＯもしくは三元系ＳｉＯ ２ −ＣａＯ−Ｐ ２ Ｏ ５ の発泡ゾル−ゲルのガラスの製造方法であって、
    ａ．４０モル％〜１００モル％のＳｉＯ２、０モル％〜４０モル％のＣａＯ、０モル％〜１５モル％のＰ２Ｏ５、及び０モル％〜１５モル％のＮａ２Ｏからなる組成を有する生物活性なゾル−ゲルのガラスを形成することのできる金属アルコキシドであって、テトラエトキシオルトシリケート、または、テトラエトキシオルトシリケートとトリエトキシホスフェートとの組み合わせからなる金属アルコキシドを含む反応混合物を加水分解し、
    ｂ．酸性触媒を加えて反応混合物の縮合を促進し、
    ｃ．界面活性剤を加え、反応混合物を激しく撹拌して反応混合物を発泡させ、
    ｄ．発泡した反応混合物を所望の形状の鋳型で成型し、発泡した生物活性なゾル−ゲルの形成を完了させ、
    ｅ．発泡した生物活性なゾル−ゲルをエージングし、乾燥し、熱的に安定化させる
    ことを含む製造方法。
  2. 反応混合物が、さらに硝酸、硝酸カルシウムまたはこれらの混合物を含む請求項１に記載の方法。
  3. 酸性触媒がＨＦである請求項１に記載の方法。
  4. 界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤またはこれらの混合物である請求項１に記載の方法。
  5. 発泡工程ｃの途中で水を加える請求項１に記載の方法。
  6. 生物活性な発泡ゾル−ゲルを５〜７日間にわたってエージングし、乾燥する請求項１に記載の方法。
  7. 発泡中、２２℃〜２８℃の温度に保持する請求項３に記載の方法。
  8. 工程ｃを反応混合物がゲル化し始めるまで実施することをさらに含む請求項１に記載の方法。
  9. 生物活性な発泡ゾル−ゲルが、平均サイズが５０〜２５０マイクロメートルのマクロ孔と、７５〜２５０オングストロームのメソ孔を有する請求項１に記載の方法。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の方法により製造された生物活性な発泡ゾル−ゲルのガラス。
  11. 請求項１０に記載の生物活性な発泡ゾル−ゲルのガラスを含む、細胞を増殖させるための生体適合性基材。
  12. 完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワークをさらに含む請求項１１に記載の生体適合性基材。
  13. 増殖する細胞が骨芽細胞であり、生体適合性基材が、骨インプラントまたは骨移植材料に使用される請求項１２に記載の生体適合性基材。
  14. 請求項１０に記載の生物活性な発泡ゾル−ゲルのガラスであって、完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワークを有するものを含む、生物学的フィルター。
  15. 請求項１０に記載の生物活性な発泡ゾル−ゲルのガラスであって、完全に相互連結した球状孔の三次元オープンネットワークを有するものを含む、薬物送達デバイス。
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