JP4746714B2 - 線維筋痛症治療用医薬組成物 - Google Patents
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Description
(1)ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する、線維筋痛症治療用医薬組成物。
(2)薬理的に許容される塩が塩酸ピロカルピンである、上記(1)に記載の組成物。
(3)さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する、上記(1)または(2)に記載の組成物。
(4)線維筋痛症治療用医薬組成物を製造するための、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の使用。
(5)ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とを組み合わせてなる、線維筋痛症治療用医薬組成物。
(6)ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物の投与患者を対象とする、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する線維筋痛症治療用医薬組成物。
(7)ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含む組成物と、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物とを含む、線維筋痛症治療用キット。
(8)ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を投与することを含む、線維筋痛症の治療方法。
(9)薬理的に許容される塩が塩酸ピロカルピンである、上記(8)に記載の方法。
(10)さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つを投与する、上記(8)または(9)に記載の方法。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2008-130140号の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
本発明の線維筋痛症治療用医薬組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する。好ましくは、薬理的に許容される塩は塩酸ピロカルピンである。塩酸ピロカルピンは、ムスカリン受容体を刺激する作用を有すること、頭頸部の放射線治療にともなう口腔乾燥症やシェグレー症候群患者の口腔乾燥症などを改善することなどが知られている。本発明者らが塩酸ピロカルピンを線維筋通症の患者に投与したところ、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、間質性膀胱炎、および過敏性腸炎などからなる少なくとも1つの症状が緩和した。このことから、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含む組成物が線維筋痛症の治療に有用であることがわかった。本発明の組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩に加えて、さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有するのが好ましい。
線維筋痛症は、その発症機序がよく分かっていないだけでなく、その治療方法も確立されていない。これは、線維筋痛症は疼痛症状以外にも様々な症状(身体症状、神経症状、および精神的症状など)を呈することに起因する。すなわち、線維筋痛症は、原因不明の疼痛性疾患であり、疼痛症状、身体症状、神経症状及び精神的症状を呈する。疼痛症状の具体的態様としては、こわばり感、関節・筋肉の痛み、目の奥の痛み、口腔の痛み、頭痛等が挙げられる。また、身体症状としては、不眠、疲労感、倦怠感、乾燥性角結膜炎(ドライアイ)、口腔乾燥症、頻尿、下痢便秘、腸炎、間質性膀胱炎、月経困難、生理不順等が挙げられる。また、神経症状としては、四肢の感覚障害、しびれ、めまい、耳鳴り、胃部不快感等が挙げられる。また、精神的症状としては、不安感、焦燥感、抑うつ、睡眠障害、集中力・注意力の低下等が挙げられる。このように線維筋痛症は痛み以外にも多彩な症状を呈する。
ピロカルピンの化学名は(3S,4R)−3−エチル−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−4,5−ジヒドロフラン−2(3H)オンである。ピロカルピンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩(塩酸塩もしくは硝酸塩など)、または有機酸塩(酢酸塩もしくはメタンスルホン酸塩)などが挙げられる。好ましくは、無機酸塩(塩酸塩もしくは硝酸塩など)であり、さらに好ましくは、塩酸塩である。
本発明の線維筋痛症治療用医薬組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する。また、本発明は、線維筋痛症治療用医薬組成物を製造するための、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の使用を含む。本発明の好ましい態様の医薬組成物を線維筋痛症患者に投与することにより、疼痛症状(こわばり感、関節・筋肉の痛み、目の奥の痛み、口腔の痛みおよび頭痛等)、身体症状(不眠、疲労感、倦怠感、乾燥性角結膜炎(ドライアイ)、口腔乾燥症、頻尿、下痢便秘、腸炎、間質性膀胱炎、月経困難、および生理不順等)、神経症状(四肢の感覚障害、しびれ、めまい、耳鳴り、および胃部不快感等)、ならびに精神的症状(不安感、焦燥感、抑うつ、睡眠障害、および集中力・注意力の低下等)からなる群から選択される少なくとも1つの症状を緩和させることができる。さらに好ましくは、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、間質性膀胱炎、および過敏性腸炎などからなる少なくとも1つの症状を緩和させることができる。
本発明の線維筋痛症治療用キットは、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する組成物と、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物とを含む。
本発明のキットは、上記組成物の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、上記組成物を併用するための、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物についての説明を参照して記載することができる。
本発明は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を投与することを含む、線維筋痛症の治療方法を含む。この場合、薬理的に許容される塩を塩酸ピロカルピンとするのが好ましい。また、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩に加え、さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を投与するのが好ましい。本発明の線維筋痛症の治療方法において、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩などの投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記医薬組成物についての記載を参照することができる。
アメリカリウマチ学会の診断基準(Wolfe F. et al., Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172)を満たす線維筋痛症患者22人(男性2人、女性20人)にキッセイ薬品工業株式会社製のサラジェン錠5mg(商品名)(有効成分:塩酸ピロカルピン)を所定期間投与し、その効果を確認した。投与した22例のうち4例を具体的に下記に示す。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与前、患者には、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎、および間質性膀胱炎の各症状がみられた。
患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を1日2錠、投与した(10mg/日)。尚、この患者は、サラジェン錠5mgに加え、トレドミン錠25(商品名)、ガバペン錠200mg(商品名)、およびリボトリール錠1mg(商品名)を投与した。一日あたりの投与量は、それぞれ、次の通りである。
トレドミン錠25(商品名):1日3錠(75mg/日)
ガパペン錠200mg(商品名):1日5錠(1000mg/日)
リボリール錠1mg(商品名):1日1錠(1mg/日)
サラジェン錠5mg(商品名)の投与開始から14日後に患者を診察したところ、口腔乾燥症と過敏性腸炎の各症状に改善が見られた。具体的には、口腔乾燥症が改善し食べ物が食べやすくなった。また、過敏性腸炎が改善し下痢が少なくなった。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与前、この患者には、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症の各症状がみられた。
この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を1日半錠、取ってもらった(2.5mg/日)。尚、この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を半錠(2.5mg)に加え、ガパペン錠200mg(商品名)、マイスリー錠5mg(商品名)、およびガスター錠10mg(商品名)を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。
ガパペン錠200mg(商品名):1日3錠(600mg/日)
マイスリー錠5mg(商品名):1日1錠(5mg/日)
ガスター錠10mg(商品名):1日2錠(20mg/日)
サラジェン錠(商品名)の投与開始から28日後にこの患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および過敏性腸炎の各症状に改善が見られた。具体的には、乾燥性角結膜炎が改善し頻回の点眼が1日1回ですむようになった。また、口腔乾燥症が改善し唾液が口角から流れるぐらいでるようになった。さらに、皮膚乾燥症が改善し皮膚がしっとりするようになったためヒルドイド(商品名)を皮膚に塗布する必要が無くなった。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与前、この患者には、全身の痛み、乾燥性角結膜炎、および口腔乾燥症の各症状が見られた。
この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を1日1錠とってもらった(5mg/日)。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与開始から28日後にこの患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、および口腔乾燥症の各症状に改善が見られた。一方、全身の痛みは改善しなかった。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与前、この患者には、疼痛症状に加えて、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎および間質性膀胱炎の各症状が見られた。
この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を1日2錠とってもらった(10mg/日)。尚、この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)に加え、トレドミン錠25(商品名)、ガパペン錠200mg(商品名)、およびデパス錠0.5mg(商品名)を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。
トレドミン錠25(商品名):1日2錠(50mg/日)
ガパペン錠300mg(商品名):1日4錠(1200mg/日)
デパス錠0.5mg(商品名):1日1錠(0.5mg/日)
サラジェン錠5mg(商品名)の投与開始から14日後に患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎、および間質性膀胱炎の各症状に改善が見られた。具体的には、乾燥性角結膜炎が改善し点眼の回数が減った。また、過敏性腸炎が改善しお腹の痛みがなくなった。さらに、間質性膀胱炎が改善し、排尿時の痛みがなくなり、排尿回数も減った。
有効:6例(6例中4例は上に示した。)
無効で中止:7例
副作用で中止:2例(発汗著明:1例、発疹:1例)
効果判定中:7例
アメリカリウマチ学会の診断基準(Wolfe F. et al., Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172)を満たす以下の線維筋痛症患者にキッセイ薬品工業株式会社製のサラジェン錠5mg(商品名)(有効成分:塩酸ピロカルピン)を所定期間投与し、その効果を確認した。
サラジェン錠5mg(商品名)の投与前に、図1の「口の乾燥症状に関する質問票」および図2の「眼・鼻・皮膚・膣の乾燥症状に関する質問票」の各質問について、この患者に回答してもらった。具体的には、各質問について、「全くない」から「非常に強い」の間に引いた線(長さ:95mm)上で現在の状態を示す位置にタテ線を引いてもらうことにより、回答してもらった。質問票を回収後、「全くない」から現在の状態を示す位置に引いてもらったタテ線までの長さ(mm)を各回答について測定し、その測定結果を、下記表1に示した。表1に示すように、この患者には、サラジェン錠5mgの投与前に、疼痛症状に加えて、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症などの各症状が見られた。
そこで、この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)を1日2錠とってもらった(10mg/日)。尚、この患者には、サラジェン錠5mg(商品名)に加え、デパス(商品名)、モービック(商品名)、ガバペン(商品名)およびノイロトロピン(商品名)を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。
デパス(商品名):1日1錠(0.5mg/日)
モービック(商品名):1日1錠(10mg/日)
ガバペン(商品名):1日1錠(300mg/日)
ノイロトロピン(商品名):1日4錠(16単位/日)
サラジェン錠5mg(商品名)の投与開始から7日後に患者に、再び、図1の「口の乾燥症状に関する質問票」および図2の「眼・鼻・皮膚・膣の乾燥症状に関する質問票」の各質問に再び回答してもらった。その回答結果を、下記表1に併記する。また、表1には、投与前の数値を投与後の数値で割って求めた値を改善率として併記した。表1に示すように、サラジェン錠5mg(商品名)の投与前と投与後の患者の状態を比較したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症などの各症状に改善が見られた。
I.方法
1.実験動物および実験環境
実験には全て、6〜14週齢のC57BL/6J雄性マウスを使用した。マウスは、恒温(24±2℃)、恒湿(55±5%)の部屋で明/暗12時間(明8時〜20時)にて飼育し、一般実験用の固形飼料(MF,オリエンタル、東京)および飲用水を自由に摂取させた。
実験環境としては研究室の一室を使用し、恒温(24±2℃)、恒湿(55±5%)の状態で行った。実験に使用するマウスは実験開始24時間前までに部屋に運び入れ、実験まで明/暗12時間(明8時〜20時)にて飼育し、一般実験用の固形飼料(MF,オリエンタル、東京)および飲料水を自由に摂取させた。
また、実験は午前10時から午後5時の間に行った。薬物投与実験は、ICSストレスによる疼痛過敏が安定して持続している、ストレス終了後5日目から14日目の間に行った。
すべての実験は、長崎大学動物実験指針ならびに疼痛実験に対する国際委員会で定める方法に準じて行った(動物実験許可番号:0706130596)。
塩酸ピロカルピン錠(サラジェン(商品名))は、キッセイ薬品工業株式会社のものを使用した。また、塩酸ピロカルピンは和光から購入したものを使用した。滅菌精製水にそれぞれの薬物を溶解したものを経口単回投与した。濃度は0.03 mg/kg、0.1 mg/kg、0.3 mg/kgの3用量を用いた。対照群として滅菌精製水を経口投与した。
腹腔内投与、経口投与には体重10 gあたり0.1 mlを投与した。
Intermittent cold stress (ICS)モデル
(寒冷刺激の繰り返しによる慢性疼痛モデル)
線維筋痛症の動物実験モデルとして、ICSモデルを使用した。本モデルでは、ストレス後から長期的に痛覚過敏が生じることが明らかになっており、ヒトでの臨床症状と大変類似している。
ICSマウスモデルの飼育環境温度は、昼間は30分毎に室温(24℃)と低温(4℃)を繰り返し、夜間は低温とした。飼育環境は、湿気をさけるためケージを上下反転させたものをケージの網の上に置き、ケージと網の間には一般実験用の固形飼料(MF,オリエンタル、東京)のかけらを使用して隙間をつくった。また、固形飼料および水分として滅菌性精製水を寒天(朝日株式会社)で固め(100 mlに対して寒天1 g)約1cm角に切ったものを自由に摂取させ恒湿(55±5%)で明/暗12時間(明8時〜20時)条件化にて飼育した。
0日目に、16:30に低温条件下である冷蔵庫内へ使用するマウスを移動し、翌日の10:00まで飼育する。
翌日(1日目)の10:00に室温に移し以後16:30まで30分ごとに低温条件下と室温条件で交互に飼育する。
2日目も1日目と同様に飼育し、3日目の10:00に室温に移し終了とする。
対照群(Control)は3日間終始室温で飼育した。
Hargreaves試験(Thermal paw-withdrawal 試験):熱性刺激疼痛試験法
使用するマウスを、ガラス板の上に置いたプラスチックのケージの中に置き、30分以上同じ環境下において適応化させた。熱刺激をガラス板の下から後肢足蹠の中心に投射し、マウスが後肢の逃避反応を示すまでの潜時(Paw Withdrawal Latency PWL)を測定し評価した。実験には正常な動物で10-12秒の潜時になる程度の刺激を行い、組織損傷を防ぐためにCut off timeを20秒に設定した。
I)疼痛過敏の経日的評価
閾値測定の検定法はHargreaves試験法にて測定した。ICSストレスを与え始める日を0日目、ICSストレスを与え終わった日をpost stress 1日目(P1)とし、その後P15まで疼痛閾値を測定した。潜時および強さは3回以上測定し、平均値を採用した。また、次の閾値を測定するまでに10分間の間隔をあけた。その理由は、前に測定した熱刺激の影響をふせぐためである。
測定はHargreaves試験法を用い評価した。一定時間のアダプテーションのあと、塩酸ピロカルピン錠を溶かした薬液を経口単回投与し逃避反応を示すまでの潜時を測定した。潜時は薬物投与後から10分おきに60分間測定した。対照群として滅菌精製水を投与した。塩酸ピロカルピンの鎮痛効果は、経時的反応曲線から曲線下面積(AUC)を算出し、薬物投与前の閾値においてx軸の方向に平行線を引いた場合における曲線下面積を差し引いて算出した。
経日的データおよび鎮痛効果のAUCについては、独立2群のt検定を用いて分析した。AUCについては、ICS ストレスマウス群において、薬物投与群と非投与群とを比較した。統計は、*印が危険率5%と定め、すべての結果は平均値±S.E.Mで表した。
経時的データの統計学上の分析にはSheffe's F testを用いた。これは、独立多群のすべての群間で比較を行うもので、まず一元配置分散分析法を行い、群間に有意差が存在すると判定されたら、どの群間に差があるのかを多重検定法を用いて判定するものである。これは、同じ時点における個々の塩酸ピロカルピン錠の用量の鎮痛効果をvehicle群と比較している。統計は、*印1つが危険率5%と定め、すべての結果は平均値±S.E.Mで表した。
1.塩酸ピロカルピン錠(サラジェン)よる疼痛閾値の変化
塩酸ピロカルピンの薬物効果は0.3 mg/kg、0.1 mg/kg、0.03 mg/kgの3つの濃度において熱侵害試験法を用いて評価した(図3)。
線維筋痛症患者は交感神経系の過緊張などを契機として自律神経系のバランスが崩れている傾向にある。その結果、症状として全身の痛みだけでなくドライマウスなどのシェーグレン症候群に類似した症状を現す。今回、用いた塩酸ピロカルピンは非選択的ムスカリンレセプター作用薬であり、その唾液分泌促進作用からシェーグレン症候群に使用されている。今回、塩酸ピロカルピンのもつ鎮痛効果についてさらに検討するためICSモデルを用い評価した。結果、塩酸ピロカルピン錠0.3 mg/kg、0.1 mg/kgの経口投与においてHargreaves試験法において有意に疼痛過敏の改善を示していた(図3)。
Claims (7)
- ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する、線維筋痛症治療用医薬組成物。
- 前記その薬理的に許容される塩が塩酸ピロカルピンである、請求項1に記載の組成物。
- さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 線維筋痛症治療用医薬組成物を製造するための、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の使用。
- ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とを組み合わせてなる、線維筋痛症治療用医薬組成物。
- ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物の投与患者を対象とする、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する線維筋痛症治療用医薬組成物。
- ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含む組成物と、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物とを含む、線維筋痛症治療用キット。
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