JP4740133B2 - Hbv感染症およびhbv介在性疾患の予防/治療用組成物 - Google Patents
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Description
(i)タンパク質からのより効率的な抗原ペプチドのタンパク質分解によるプロセシング(遊離);
(ii)提示されたMHC分子に対する抗原ペプチドの高親和性結合;
(iii)エピトープの免疫原性を弱める、(i)および/または(ii)の記載と類似の過程を介する(同一タンパク質抗原における他のエピトープに対する応答を抑制する)免疫優勢エピトープの除去;
(iv)新たなエピトープが生成できる
といった4つの方法において(エピトープ内部もしくはエピトープに隣接する重要な配列における個々のアミノ酸交換または新たなエピトープの創出によって)特異的なT細胞応答を誘発できる。
ニードルマン(Needleman)およびヴンシュ(Wunsch)アルゴリズム、J.Mol.Biol.48(1970年)、443−453頁
比較マトリックス:
マッチ=+10
ミスマッチ=0
ギャップペナルティ:50
ギャップ長ペナルティ:3
a)感染患者が保有するHBV遺伝子型を決定するステップと;
b)a)によって決定される患者のHBV遺伝子型とは異なるHBV遺伝子型の少なくとも1つのHBsAg、HBsAgの断片またはHBsAgまたはその断片をコードする核酸を含む薬物を提供するステップと、
を含むB型肝炎の治療的処置における薬物の調製方法を提供する。
材料および方法
概要
研究中のHBVサブタイプadw2は遺伝子型Aに対応する。HBVサブタイプaywは遺伝子型Dに対応する。HBVサブタイプadrは遺伝子型Cに対応する。
標準の病原体が存在しない条件下でC57BL/6JBom(B6)マウス(H−2b)を保存した。
用いたH−2b細胞系RBL5を[10]に示す。HBsAgaywおよびHBsAgadw2とほぼ等しい量を発現した安定なRBL5トランスフェクタントを調製した(データは示さず)。サブタイプのayw、adw2およびadrの組換えHBsAg粒子は、ライン・バイオテック(Rhein Biotech GmbH)(デュッセルドルフ、ドイツ)から入手可能である。メタノール資化性酵母(Hansenula polymorpha)宿主株RB10で調製されたHBsAg粒子を[3]で示すように精製した。合成Kb拘束性S208−215ILSPFLPL(ayw)またはIVSPFIPL(サブタイプadw2)ペプチドおよびKb拘束性S190−197VWLSVIWM(ayw)またはVWLSAIWM(adw2)ペプチドをジェリニ・バイオツールズ(Jerini BioTools)(ベルリン、ドイツ)から入手した。ペプチドを10mg/mlの濃度でDMSO溶液に溶解し、使用前に培地で希釈した。
[4;5]で記載のように、HBsAgayw、HBsAgadw2およびHBsAgadrをpCl(Promega)およびBMGneoベクター内でクローニングした。DNAワクチンとして、HBsAgayw、HBsAgadw2およびHBsAgadrを十分に等しく発現するプラスミドpCl/Sayw、pCl/Sadw2およびpCI/Sadrを用いた。これらのプラスミドDNAで一時的にトランスフェクト済みの細胞を由来とするHBsAgの免疫沈降によってこれを示した(データは示さず)。したがって、DNAワクチンまたはトランスフェクタントによるHBsAgの種々の発現量に基づいてHBsAgエピトープにおける免疫原性上の差異を解明することができなかった。[4]に記載のように、筋肉内への核酸の免疫では、プラスミドDNA1μg/μlを含有するPBS(リン酸緩衝生理食塩水)50μlをそれぞれの前脛骨筋内に注射した。各場合に1μg/μl pCI/Sayw、1μg/μl pCI/Sadw2および1μg/μl pCI/Sadrを含有するPBS50μlを注射することにより、HBsAgサブタイプの混合物による免疫を行った。
マウス1匹あたりPBS(リン酸緩衝生理食塩水)100μl中のCpGオリゴヌクレオチド(ODN1826、MWG バイオテック(MWG Biotech)、エーバースベルク、ドイツ)30μgまたはRC−529(コリクサ(Corixa Corp.)、シアトル、ワシントン州、米国)8μgとともに、HBsAgタンパク質粒子5μgを皮下注射した。HBsAgサブタイプの混合物で免疫した各場合において、HBsAgayw5μg、HBsAgadw25μgおよびHBsAgadr5μgのタンパク質粒子をPBS100μl中のCpGオリゴヌクレオチドアジュバント30μgまたはRC−529 8μgとともに皮下注射した。
脾臓細胞懸濁液[1]および肝NPC(非実質)細胞の調製について記載されている[6;7]。5μg/μlのHBsAg由来ペプチド、HBsAgを発現するトランスフェクタント(106個/ml)、HBsAg粒子でパルスした細胞のいずれかを含むRPMI−1640培地において脾臓細胞および肝NPC(1x106個/ml)を1時間にわたってインキュベートした。次いで、ブレフェルディンA(BFA)(カタログ番号15870;シグマ)5μg/μlを添加し、培養物をさらに4時間インキュベートした。細胞を採取し、それらの表面を抗CD8mAbで染色し、固定化し、浸透化し、そして細胞質IFNγに対する染色を行った。CD8+IFNγ+CTLの頻度をFACS解析によって測定した。CD8+IFNγ+T細胞/105個の脾臓または肝臓のT細胞における平均値を示す。
CD8+T細胞系をpCl/SaywのDNAワクチンに免疫したB6マウスの脾臓から採取した。in vitroにおいてKb/S208−215拘束性ペプチド1(ILSPFLPL)またはKb/S190−197拘束性ペプチド2(VWLSVIWM)でパルスした同質遺伝子的RBL5細胞で脾臓細胞を再刺激した。特異的IFNγ発現試験によって明らかなように、in vitroにおいて約2週間にわたって増殖させた系において80%を超えるCD8+T細胞は予定のエピトープ特異性を有した。細胞を洗浄し、同系における5×106個の細胞を静脈内に注射した。対照細胞は、3日間にわたってConAで刺激した培養物から単離した非特異的CD8+Tブラストであった。
注射後に特定の時刻に、尾静脈由来の血液の採取により、個々の、免疫マウスまたは対照マウスから血清抗体が繰り返し得られた。Reflotron(登録商標)試験(カタログ番号745138;ロシュ・ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics GmbH))を用いて血液において血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性を行った。
肝臓組織薄片(<3mm)を24時間にわたって4%ホルマリン(pH7.0)で固定し、パラフィン包埋した。2μm厚のパラフィン切片をヘマトキシリン−エオシン(H&E)で染色した。
[8、9]に記載のように、3μMのヒトβ2mの存在下で上昇した試験ペプチド濃度および放射活性物質で標識したVSV NP 52−59標識ペプチドの規定濃度(約2nM)で、アフィニティ精製したMHCクラスI分子Kbを18℃で48時間にわたってインキュベートした。次いで、Sephadex G50カラムを用いたゲルろ過によってMHCクラスI分子に対するペプチドの拘束について測定した[8]。放射活性物質で標識したVSV NP 52〜59ペプチドを排除量(MHC結合ペプチド)および含有量(遊離ペプチド)に位置づけた。これをγ線分光分析によって測定し、そして試験ペプチド総量に対するMHC分子に結合していた試験ペプチドの割合を測定した。標識ペプチドの拘束に対する50%の阻害(IC50値)を得るために必要な試験ペプチド濃度を測定した。IC50値が低下すると、試験ペプチドの拘束が亢進する。リガンドの低下を防止するために、すべての拘束に関する実験において15〜25%以下の拘束を得るのに十分なMHC量を用いた。これらの条件下で、IC50値は解離定数(Kd)に対する近似値である。阻害実験としてあらゆる拘束に関する実験を行った。
エピトープ1またはエピトープ2に特異的なKbに制限されたCD8+T細胞系の養子移入はHBs−tg B6マウスにおいて肝障害を誘発する。
B6マウス脾臓由来のHBsAgのエピトープ1またはエピトープ2(図1B)に特異的で、pCl/SaywプラスミドDNAで免疫した短寿命CD8+T細胞系を産生した。同細胞系内では細胞の>95%はCD8+であり、これらCD8+T細胞の>80%において特異的IFNγの発現を誘発した。血清トランスアミナーゼにおける短期間であるが大幅な上昇によって示されたように、ある導入遺伝子から肝臓におけるHBsAgaywを発現したコンジェニックB6宿主内への同細胞系における5×106個の細胞の養子移入は、急性肝障害を誘発した(図2)。移入の5〜6日後に血清トランスアミナーゼ値は正常化し、CD8+T細胞が移入されていない時点で宿主内で検出可能であった。ポリクローナル(ミトゲンで活性化された)CD8+Tブラストと同数の移入によっては肝障害を呈さなかった。したがって、(i)特異的CD8+T細胞がHBs−tgマウスにおける肝障害を有効に誘発し([2]に記載)、(ii)内因性もしくは外因性HBsAgのプロセシングによって産生されたHBsAgエピトープが導入遺伝子を発現する肝臓内に存在し、かつ(iii)養子導入のCD8+T細胞をトランスジェニック宿主から速やかに取り出す。したがって、HBsAgにおいて種々の特異性を有する移入CD8+T細胞は、肝臓で使用でき、原位置において活性化できるが、安定的に吸収できない。
ワクチンでプライミングしたHBsAgに特異的なCD8+T細胞がHBsAgを発現する正常またはトランスジェニック(HBs−tg)B6マウスの肝臓で使用できるか否かについて検討した(図3)。12〜15日以前にpCl/Saywワクチンで免疫済みのB6マウスから脾臓細胞および非実質肝細胞(NPC)を単離した。正常B6マウス由来の脾臓および肝臓におけるCD8+T細胞集団内にエピトープ1またはエピトープ2に特異的なCD8+T細胞を認めた(図3A)。肝臓CD8+T細胞集団内のHBsAgに特異的なCD8+T細胞の頻度は高かったものの、それらの絶対数は脾臓の場合よりも少なかった(データは示さず)。一方、HBsAgaywをコードするDNAワクチンで免疫済みのHBsAgayw tg B6マウスでは、CD8+T細胞の応答性が実証されなかった(図3B)。DNAワクチンによる3回のブースター注射(3週間の間隔)、HBsAg抗原粒子およびオリゴヌクレオチドアジュバントによる繰り返し免疫のいずれも、HBs−tgマウスにおいてHBsAgに特異的なCD8+T細胞の免疫をもたらさなかった(データは示さず)。したがって、マウスが耐性を示す対象である同じHBsAg変異体を用いる接種プロトコルは、有効な抗ウイルス性CD8+T細胞の免疫に対してプライミングしない。
タンパク質が226アミノ酸残基を有する、HBV単離物由来のHBsAgaywおよびHBsAgadw2タンパク質は、16アミノ酸残基において異なる(ゆえにこれらのアミノ酸は93%一致)。用いられたHBsAgaywタンパク質配列は、HBs−tg B6マウスによって発現された、導入遺伝子にコードされたHBsAgaywの配列と同一である。選択したHBsAgaywおよびHBsAgadw2のKb拘束性エピトープ1および2の配列は、エピトープ内の1および2のアミノ酸残基においてそれぞれ異なるが、同一のフランキング配列(図1A、B)を有する。HBsAgaywおよびHBsAgadw2のS208−215エピトープ1は2つの位置で異なる。すなわちadw2では、位置2でバリン(V)残基がロイシン(L)と置き換わり、かつ位置6でイソロイシン(I)がロイシン(L)残基と置き換わる(図1B)。Kbに対するエピトープ1の結合親和性は比較的低い。すなわちエピトープ1のHBsAgadw2変異体は、エピトープのHBsAgayw変異体の場合よりもKbに対してより高い結合親和性を示した(表1)。一方、Kbに対するエピトープ2の結合親和性は高かった(表1)。
HBs−tg B6マウスは、肝臓における導入遺伝子からHBsAgaywを発現する。HBs−tgマウスをHBsAgayw(pCl/Sayw)またはHBsAgadw2(pCl/Sadw2)で免疫した(図4、5B)。pCl/Sayw DNAワクチンによるHBs−tg B6マウスの繰り返し免疫によってCD8+T細胞応答は全く得られなかった(図4、5B、群2)。一方、pCl/Sadw2 DNAワクチンによるHBs−tg B6マウスの免疫によってHBsAgに対するCD8+T細胞応答が得られた(図4B、群3)。この交差反応性CD8+T細胞応答は、HBsAgaywもしくはHBsAgadw2粒子またはペプチド形態のエピトープ1のaywもしくはadw2変異体でパルスした細胞を認識した(図4B、群3)。これらのCD8+T細胞は、RBL5/SaywトランスフェクタントまたはKb拘束性エピトープ2のS190−197を認識しなかった(図5B、群3)。CD8+T細胞は、RBL5/Sadw2トランスフェクタントによって提示されるがRBL5/Saywトランスフェクタントによって提示されない不確定の決定因子に向け、サブタイプに特異的な応答性を示した(図5B、群3)。
このことはHBsAg天然変異体が交差反応性T細胞免疫のプライミングによって「耐性を破壊」できることを示す。
HBsAgに特異的なCD8+T細胞は、HBsAgを産生する肝臓において炎症性反応を誘発した。処理を施していないB6マウスは、正常な肝臓組織を呈した(図7A、B)。HBs−tg B6マウス由来の肝細胞は肥大し、ヒトHBV感染症の症例にも認められる「スリガラス様肝細胞」の特徴を示す微細な顆粒状の薄い好酸性細胞質を呈した(図7C、D)。炎症性浸潤は認められなかった。
処理されていないHBs−tgマウスにおけるHBsAgは、30〜50ng/mlの血清濃度を示す(図8A)。交差反応性CD8+T細胞を発現したマウスは、HBsAgadw2での免疫が抗原血症の低下(5〜15ng/mlの範囲内の濃度)を示した後でエピトープ1に応答する一方で、HBsAgに特異的ないかなるCD8+T細胞の免疫でも起こさないHBsAgaywで免疫した動物は、抗原血症濃度において全く変化を示さなかった(図8A)。したがって、抗原血症の部分的な制御は、免疫したトランスジェニックマウスにおける特異的CD8+T細胞の発生と相関する。
T細胞免疫に加えて、液性抗HBsAg免疫は、抗原血症の監視における役割を果たすことができる。ワクチン接種した正常およびトランスジェニックマウスにおいて抗HBsAg血清抗体の発生を認めた。正常(非トランスジェニック)B6マウスおよびコンジェニックHBs−tg B6マウスにpCL/SaywまたはpCL/Sadw2 DNAワクチンで2回免疫した。種々のサブタイプにおけるHBsAgを測定するImxAUSAB試験(Abbott)を用いた最終の免疫の2週間後に、HBsAgに特異的なこれらの血清抗体力価を測定した。pCL/SaywまたはpCL/Sadw2プラスミドDNAで免疫した非トランスジェニックマウスがHBsAgに対する高い血清抗体濃度をもたらした一方で、pCL/Sadw2(pCL/Saywではない)プラスミドDNAで免疫した後に限ってHBs−tgマウスは抗HBsAg血清抗体応答を示した(図8B)。HBsAgaywまたはHBsAgadw2粒子で免疫したマウスにおいて同様の抗体応答を認めた(データは示さず)。(HBsAgaywまたはHBsAgadw2粒子でコーティングしたプレートを用いた)サブタイプに特異的なELISAによると、正常マウスではすべてのワクチンによって引き起こされる>95%の抗体応答はHBsAgの「a」決定因子に向けられ、HBs−tgマウスでは>90%の抗体応答はadw2に特異的な決定因子に向けられる(データは示さず)。
サブタイプaywまたはadw2のHBsAgタンパク質粒子による正常B6マウスの免疫は、Kb拘束性エピトープ1(S208−215)に対するCD8+T細胞が介在する免疫応答を引き起こす(図9A)。したがって、ワクチン(タンパク質粒子またはDNA)の性質に無関係に種々の配列を含むエピトープが交差反応性T細胞応答をプライミング可能であることを示しうる。DNAワクチンによる免疫と同様に(図5)、B6マウスに対するサブタイプaywのHBsAgタンパク質粒子によるワクチン注射はHBsAg Kb拘束性エピトープ2(S190−197)に対するCD8+細胞応答をプライミングするが、サブタイプadw2のHBsAgタンパク質粒子によるワクチン注射はプライミングしない(図9A)。
HBsayw−tgマウスを、3つのHBsAgサブタイプのayw(pCI/Sayw)、adw2(pCI/Sadw2)およびadr(pCI/Sadr)をコードするDNAワクチン(図10A)と、サブタイプayw、adw2およびadrの混合物を含有するHBsAgタンパク質粒子ワクチン(図10B)で免疫した。HBsAg天然変異体の混合物は、DNAとタンパク質粒子の両方で免疫した後、エピトープ1に対する交差反応性Kb拘束性CD8+T細胞応答をプライミングした。
処理していないHBs−tgマウスでは、30〜50ng/mlの血清濃度を認める。異種HBsAgワクチン(HBsAgadw2)または天然HBsAg変異体の混合物(HBsAgayw+HBsAgadw2+HBsAgadr)による免疫後に、エピトープ1に対する交差反応性CD8+T細胞応答を起こす動物は、抗原血症の低下(5-17ng/mlのHBsAg濃度)を示す。相同性を示すHBsAgayw単独で免疫することで、HBsAgに特異的なT細胞の免疫を誘発できる動物では、血清中の抗原量において何の変化も認めなかった。したがって、HBsAg天然変異体の混合物による免疫が抗原血症の低下をもたらす可能性がある。
正常B6マウスは、HBsAgayw、HBsAgadw2、HBsAgadr(示さず)とこの3つのサブタイプの混合物による免疫後に顕著な抗体応答を示す。
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Claims (26)
- 少なくとも2つのB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg);T細胞エピトープを含むそれらの断片であって、少なくとも10個の共通のアミノ酸を有するがT細胞エピトープにおける少なくとも1個のアミノ酸は互いに異なっている断片;および/またはそれらをコードする核酸、を含み、かつHBVコア抗原(HBcAg)または同抗原をコードする核酸を全く含有しない組成物であって、
前記各HBsAgが均一粒子の形態で存在し、さらに、前記HBsAgがB型肝炎ウイルス(HBV)におけるHBsAgのS領域および/またはプレS1領域の遺伝子型と異なり、前記少なくとも2つのHBsAg又は断片はT細胞エピトープにおいて互いに異なる、組成物。 - 前記組成物が、前記少なくとも2つのHBsAgおよび/または前記少なくとも2つのそれらの断片を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記HBsAgの前記断片が、少なくとも50個のアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記断片が、HBsAgのa決定因子を含むことを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
- 前記第1および第2の断片が、少なくとも20個の共通のアミノ酸を有するが、少なくとも1個のアミノ酸は互いに異なることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、HBsAgまたはそれらの断片をコードする少なくとも2つの核酸を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記遺伝子型が、A、B、C、D、E、F、G、またはHから選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも3つの異なるHBsAg、それらの断片、および/またはそれらをコードする核酸を含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも5つの異なるHBsAg、それらの断片、および/またはそれらをコードする核酸を含むことを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、すべての既知のHBV遺伝子型のHBsAg、それらの断片、および/またはそれらをコードする核酸を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HBsAgまたはその断片をコードする核酸が、哺乳類細胞内でのHBsAgの発現に適するプロモータの制御下で、ベクター内に存在することを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、麻疹ウイルス、およびレトロウイルスから選択されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記プロモータが、構成プロモータおよび誘導プロモータから選択されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 前記個々の成分を混合するステップを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物を調製する方法。
- 宿主細胞において、HBsAgまたはそれらの断片をコードする少なくとも2つの核酸を共発現させることを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物を調製する方法。
- 前記宿主細胞が、酵母細胞である、請求項15に記載の方法。
- 前記酵母細胞が、メタノール資化性酵母(Hansenula polymorpha)、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、または酵母(Pichia pastoris)である、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- HBV感染症またはHBV介在性疾患の治療的処置のための薬物を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- HBV感染症またはHBV介在性疾患の予防的処置のための薬物を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記HBV感染症が、慢性持続性B型肝炎であることを特徴とする、請求項19または20に記載の使用。
- 前記HBV介在性疾患が、急性B型肝炎感染症、肝硬変、または原発性肝細胞癌であることを特徴とする、請求項19または20に記載の使用。
- 前記組成物が筋肉内、皮下、皮内、静脈内、粘膜、または経口を介して投与されることを特徴とする、請求項19〜22のいずれか1項に記載の使用。
- B型肝炎の治療的処置のための薬物の調製方法であって、
a)HBVに感染した患者から採取された血液中におけるHBVの遺伝子型を決定することと;
b)a)によって決定される前記患者のHBV遺伝子型とは異なる、HBV遺伝子型の少なくとも1つのHBsAg、またはHBsAgをコードする核酸を含む薬物を提供することとを含む、調製方法。 - 前記遺伝子型が、PCR法によって決定されることを特徴とする、請求項24に記載の方法。
- HBVに感染した患者を治療するための医薬を製造するための少なくとも1つのHBsAgの使用であって、前記HBsAgの遺伝子型は、前記患者が感染しているHBVの遺伝子型とT細胞エピトープにおいて異なる、使用。
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