JP4738810B2 - ヒストンデアセチラーゼのインヒビターを用いた医学療法での診断に用いる抗体ツール - Google Patents
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Description
クロマチンの局所リモデリングは、遺伝子の転写活性化における重要なステップである。DNAのヌクレオソームパッケージングにおける動的変化は、転写タンパク質をDNAの鋳型と接触させるために生じる必要がある。クロマチンのリモデリングおよび遺伝子の転写に影響する最も重要な機構の1つは、アセチル化によるヒストンおよび他の細胞タンパク質の翻訳後修飾およびそれに続くクロマチン構造の変化である(Davie, 1998, Curr Opin Genet Dev 8,173-8 ;Kouzarides, 1999, Curr Opin Genet Dev 9,40-8 ; Strahl and Allis, 2000, Nature 403,41-4)。ヒストン過剰アセチル化の場合、DNAへの静電気引力の変化および疎水性アセチル基によって導入された立体異性は、ヒストンのDNAとの相互作用の不安定化を引き起こす。結果としてヒストンのアセチル化は、ヌクレオソームを破壊し、DNAが転写機構へアクセスできるようになる。アセチル基の除去は、ヒストンをDNAへ、および隣接するヌクレオソームへさらにしっかりと結合させ、それゆえ転写的に抑制されたクロマチン構造を維持することができる。アセチル化は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)活性を持つ一連の酵素によって仲介される。反対にアセチル基は、特異的ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素によって除去される。これらの機構の破壊は転写調節不全を生じさせ、腫瘍化を引き起こす。
現在までに、密接に関連した酪酸誘導体のPivanex(Titan Pharmaceuticals)を単剤療法として用いた臨床第II相試験が完了し、III/IV期非小細胞肺癌において活性を示している(Keer et al., 2002, ASCO, Abstract No. 1253)。さらなるHDACインヒビターが同定され、NVP−LAQ824(Novartis)およびSAHA(Aton Pharma Inc.)は、第I相臨床試験において試験されたヒドロキサム酸の構造クラスの構成要素である(Marks et al., 2001, Nature Reviews Cancer 1,194-202)。別のクラスは、環状テトラペプチド、たとえば、T細胞リンパ腫の処置の第II相試験でうまく使用されたデプシペプチド(FR901228-藤沢)を含む(Piekarz et al., 2001, Blood 98,2865-8)。さらに、ベンズアミドのクラスに関連する化合物であるMS−27−275(三井製薬)は、血液悪性腫瘍を持つ第I相試験の患者で現在試験中である。
ヒト癌の診断およびステージングのための新たな分子マーカーの発見は、なお進行中の作業であり、正しい治療方法の選択には必須である。乳癌の場合、分子マーカー、たとえばHER2/neu、p53、BCL−2およびエストロゲン/プロゲステロンレセプタ発現が、疾患の状態および進行と相関することが明確に示されている。それゆえ転移性乳癌患者の血清中のHER2濃度を測定する、新たに承認されたキットは現在、これらの患者の追跡調査およびモニタリングに使用できる。最近、複数の大規模な研究が、HER2血清濃度が疾患の重症度に関連付けられ、さらに重要なことには、療法に反応する患者において、療法の種類とは無関係にHER2濃度が低下することを示した。この例は、癌療法での診断および予後マーカーの価値を証明する。
癌療法でのHDAC阻害およびその関連の臨床上の利益は、最近複数の場所で調査されている。初期の研究による結果は、HDACインヒビターが急性骨髄性白血病、T細胞リンパ腫、および肺癌の処置において有益であることを示しているが、他の癌の実体が効果的に処置されることが大いに考えられる。今までのところは、調査中のHDACインヒビターの多くが、副作用を有することが多く、新世代のHDACインヒビターのさらなる開発が要求されている。したがって、HDACインヒビターとして成功する候補の特徴的な特性を識別することが必須である。これは、新たな化合物の開発における費用および時間の節約に劇的な因果関係を持つ。第二の大きな作業は次に、これらのHDACインヒビターを用いた療法から利益を得る患者を早期に識別して、療法の間にこれらの患者をモニタリングする。どちらの問題も、本特許出願で取り扱う。
(a)障害により影響を受けた組織に由来するサンプルに、脱アセチル化ヒストンではなく、アセチル化ヒストンに結合可能な抗体を接触させることと;
(b)サンプル中のヒストンアセチル化のレベルを決定することと;
(c)ヒストンアセチル化のレベルが、参照サンプルのレベルよりも著しく低い場合に、HDACインヒビターによって処置される障害を分類することと;
を含む方法に関する。
上述したように細胞ヒストンアセチル化レベルの検出は、特異的抗癌処置に対する細胞応答のモニタリングで重要なツールを提供することができる。たとえばヒストンアセチル化レベルの検出、たとえば毒性レベルに達することなく、生体応答を達成するために十分な投薬量を評価することによって、HDACi(HDACインヒビター)を用いた臨床処置は、最適化できる。ウェスタンブロット分析は一部の場合で使用できるが、それは細胞抽出物の調製を必要とし、1個の細胞分析を提供しない。生検材料からの免疫組織化学(IHC)は有益であるが、それは外科的行為を必要とし、半定量的な読取値のみを与える。
(i)脱アセチル化ヒストンではなく、アセチル化ヒストンに結合可能な抗体と;
(ii)HDACインヒビターと;場合により
(iii)ステップ(i)の抗体に対する二次抗体と;場合により
(iv)アセチル化ヒストンに結合する抗体に由来するシグナルの測定のための試薬と;を含有する、ヒストンアセチル化のレベルを決定するための診断キットに関する。
上の(iv)で言及される試薬の例は、検出用に一般に使用される酵素/基質の組合せ、たとえば
a)酵素としてのアルカリホスファターゼと共に、以下の基質:
1.5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリルホスフェート(BCIP)およびニトロブルーテトラゾリウム(NBT)
2.ナフトール−AS−MX−ホスフェートおよびファーストレッド(fast red) TR、またはファーストブルー(fast blue) BN、またはファーストグリーン(BN)(fast green(BN))
3.ベクターレッド(Vector Red)
4.ベクターブラック(Vector Black)
5.ベクターブルー(Vectot Blue)
6.酵素としてのホースラディッシュペルオキシダーゼおよび基質としての3,3−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライド(DAB)
である。
KLHに融合されたヒストンH4のテトラアセチル化テールに相当するペプチドによってマウスを免疫化した(配列:KLH−SGRGK*GGK*GLGK*GGAK*R;17アミノ酸、アスタリスクはアセチル化リジンを示す)。下線のS残基は、ヒトヒストンH4ポリペプチド配列のアミノ酸番号2に相当する(参考のためにSwiss Prot P02304およびその中を参照)。マウスは、標準手順に従って免疫した(Antibodies: A Laboratory Manual. David Lane and Ed Harlow editors, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1990)。
ハイブリドーマ:
a)Balb/cマウスの脾臓;
b)融合に使用した骨髄腫:
ECACCより購入したSP2/0 Ag14 (ref.No.85072401).
・SGRGK*GGK*GLGK*GGAK*R(配列番号:1;免疫原、テトラアセチル化ヒストンH4テール);
・SGRGKGGKGLGKGGAKR(配列番号:2;非アセチル化ペプチド、アセチル化状態とは無関係にヒストンテールを認識できる抗体をスクリーニングするため);
・SGRGK*GGKGLGKGGAKR(配列番号:3;ヒストンH4テール、リジン5にてモノアセチル化);
・SGRGKGGK*GLGKGGAKR(配列番号:4;ヒストンH4テール、リジン8にてモノアセチル化);
・SGRGKGGKGLGK*GGAKR(配列番号:5;ヒストンH4テール、リジン12にてモノアセチル化);
・SGRGKGGKGLGKGGAK*R(配列番号:6;ヒストンH4テール、リジン16にてモノアセチル化);
・SGRGK*GGKGLGK*GGAKR(配列番号:7;ヒストンH4テール、リジン5、12にてジアセチル化);
・SGRGKGGK*GLGKGGAK*R(配列番号:8ヒストンH4テール、リジン8、16にてジアセチル化;
・SGRGKGGK*GLGK*GGAK*R(配列番号:9;ヒストンH4テール、リジン8、12、16にてトリアセチル化);
・SGRGK*GGK*GLGK*GGAK*R(配列番号:1ヒストンH4テール、リジン5、8、12、16にてテトラアセチル化);
・AVCDK*CLK*FYSK*(配列番号:10;12aa、3 Ac−K);
・VWDQEFLK*VDQG(配列番号:11;12aa、1 Ac−K);
最後の2つのペプチドは、抗体が、ヒストンH4テールとは異なる状況でアセチル化リジンを認識できるかどうかを確認するために使用した。
結果を図1および2に示す。抗体T25およびT52の特異性が、1組のアセチル化および非アセチル化ペプチドを使用したELISA試験で分析される、
−50μl/ウェルの、50mM炭酸緩衝液中の5μg/ml ストレプトアビジン溶液、pH9を4℃にて一晩インキュベートした;
−200μl/ウェルのBSA3%を37℃にて1時間に渡って添加した;
−50μl/ウェルのアセチル化ビオチン化ペプチド(PBST中2μg/ml)を37℃にて1時間に渡って添加した;
−50μl/ウェルの、PBST+BSA(1mg/ml)中の各種抗体(ハイブリドーマプレートからの上澄みとして、または指示濃度での精製抗体のどちらかとして)を37℃にて2時間に渡って添加した;
−PBST中で6回洗浄(各10分間)
−PBST、BSA 1mg/ml中で1:5000に希釈した、HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)と結合した、抗マウス抗体50μl/ウェルによる、37℃にて30分間に渡る、結合モノクローナル抗体の検出。
クローンT25:
特異性:
・リジン8でのヒストンH4アセチル化: +++
・リジン12でのヒストンH4アセチル化: +
非反応性
・リジン5または16でのヒストンH4アセチル化
・リジンにてアセチル化された非関連性ペプチド
・非アセチル化ヒストンH4
クローンT52:
特異性:
・すべての状況におけるアセチル化リジン
非反応性
・非アセチル化ペプチド
HT:500mlの場合
ISCOVE変法ダルベッコ培地ベース 418ml
FBS 50ml
Pen/strep(100倍) 5ml
HT(ヒポキサンチン、チミジン)(50x) 10ml
ピルビン酸ナトリウム(100mM) 6ml
非必須アミノ酸(100x) 6ml
グルタミン(100x) 5ml
CO2 5%/37℃
発現および上述したモノクローナル抗体(実施例1を参照)を使用して、各種の生理学的/病理学的状況でヒストンH4アセチル化レベルの免疫組織化学研究を実施した。ここでアセチル化ヒストンH4を選択的に認識する抗体T25を使用した。この抗体は、他のヒストンと交差反応せず、非ヒストンタンパク質を認識しない。
免疫組織化学(IHC)におけるT25抗体の特異性を評価するために、発明者らは確立された細胞系(U937細胞)で予備試験を実施した。これらの細胞は懸濁液中で、HDACiを用いたインビトロでの処置後に増殖し(トリコスタチンAまたはVPAなどで6〜12時間)、それらはウェスタンブロットにより、アセチル化ヒストンH3およびヒストンH4のレベルにおける劇的上昇を示す(図3A)。未処置細胞、またはVPA(1mM)によって12時間処置した細胞はどちらも、ウェスタンブロット分析用に処理するか(図3A)、またはホルマリンで固定化して、次に免疫組織化学用に処理した(図1B)。図1Aのウェスタンブロットで見られるアセチル化ヒストンH4のレベルの上昇は、免疫組織化学で観察された染色強度の上昇および染色細胞の核の数で完全に同等のものである(図3B)。したがってT25抗体は、ウェスタンブロット分析および免疫組織化学(IHC)による、ヒストンアセチル化レベルの分析に使用できる。
ヒトU−937細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI−1640培地にて、標準培養条件で生育した。指数関数的に増殖するU−937細胞を、10ng/mlトリコスタチンA(TSA, Sigma Aldrich)で4時間処置した。処置の後、細胞を冷やしたリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)で洗浄し、カウントし、PBS中の1%ホルムアルデヒドで15分間固定化した。次に固定化細胞を洗浄し、PBSで再懸濁させ、4℃にて貯蔵した。
指数関数的に増殖するU937細胞は、TSAを用いた処置に付された。T52染色は、未処置の指数関数的に増殖する細胞と比較して処置されたTSAの平均蛍光(FL1−H)の上昇を証明し、ヒストンアセチル化レベルの上昇を示した。未処置の指数関数的に増殖するU937細胞の平均蛍光値は、90であった(図10、曲線B)。10ng/ml TSAによって4時間処置したU937細胞の平均蛍光値は、450であった(図10、曲線C)。対照ブランク染色は、これらの増殖条件下でのアセチル化ヒストンからの予想された関連ベースライン信号を示した(曲線A;平均蛍光値:3)。
ヒストンアセチル化レベルの変化がHDACインヒビターに対する感受性に直接機能的および治療関連的に結び付いていることを示すために、高レベルのヒストンアセチル化を特徴とする原発性腫瘍由来の細胞培養物を、HDAC−1、HDAC−2、またはMTA1(または対照=MCSV)のレトロウィルス発現作成物によって形質導入した。形質導入の2日後、各種のHDACインヒビターを用いた処置を開始した(TSAを図12に示す)。細胞の一定分量を収集し、(アセチル化ヒストンH4に対する抗体を使用して)ウェスタンブロット分析を、これらの細胞から調製したタンパク質抽出物に対して実施し、腫瘍細胞のヒストンアセチル化レベルの低下に至る、HDAC、またはMTA1のどちらかの過剰発現を検証した。
図12Aに見られるように、対照形質導入細胞は、ヒストンH4アセチル化の検出可能なレベル(T25抗体を用いて検出された)を示し、TSA処置に対して耐性であったのに対し(図12B)、HDAC/MTA作成物によって形質導入されたすべての腫瘍細胞は、さらに導入されたHDAC活性により、ヒストン低アセチル化を示した(図12A)。したがって、これらの細胞は、HDACインヒビター処置に対して非常に感度の高いものとなった(最大50%のアポトーシス)(図12B)。
Claims (9)
- ハイブリドーマ細胞DSM ACC2578によって産生されるモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマ細胞DSM ACC2578。
- ハイブリドーマ細胞DSM ACC2579によって産生されるモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマ細胞DSM ACC2579。
- ヒストンアセチル化のレベルを決定するための診断キットであって:
(i)脱アセチル化ヒストンではなく、アセチル化ヒストンに結合可能な抗体と;
(ii)HDACインヒビターと;場合により
(iii)ステップ(i)の抗体に対する二次抗体と;場合により
(iv)アセチル化ヒストンに結合する抗体に由来するシグナルの測定のための試薬と;を含有し、前記アセチル化ヒストンに結合可能な抗体が、ハイブリドーマ細胞DSM ACC2578から得られるモノクローナル抗体T25またはハイブリドーマ細胞DSM ACC2579から得られるモノクローナル抗体T52である、キット。 - 抗体に結合した物質をヒストン過剰アセチル化の部位に方向付けるための、モノクローナル抗体T25および/またはT52の非ヒト動物に対する使用。
- 前記結合した物質が放射性化合物である、請求項6に記載の使用。
- 前記結合した物質が化学療法剤または細胞毒性剤である、請求項6に記載の使用。
- 前記結合した物質がタンパク質分解切断によって放出される、請求項6〜8のいずれか一項に記載の使用。
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