JP4732454B2 - 抗糖尿病性および抗炎症性を有するコロソリン酸の新規構造類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、抗糖尿病性および抗炎症性を有するコロソリン酸の新規構造類似体に関する。これらの化合物は、強力な低血糖性、5−リポキシゲナーゼ抑制および抗腫瘍活性を示すことが見出されている。
糖尿病は、代謝の障害として認識されている。すなわち、消化によって分解された食物を利用する身体の自然な能力が失われてしまう。身体は、食物からの主要な代謝産物であるグルコースを、エネルギーおよび細胞の成長に利用する。グルコースは、血流を通って身体全体に分散し、インスリンと呼ばれるホルモンの助けで細胞に入る。インスリンは、胃の下にある大きな腺である、膵臓で作られる。糖尿病の人々においては、膵臓が、グルコースを細胞に移動させるのに十分なインスリンを生成しないか、あるいは多量に生成されているのに細胞がインスリンに反応しない(Reaven, G. M., Role of insulin resistance in human disease;Diabetes, 1998, 37, 1595-1607)。この機能障害の結果、グルコースが血流中に蓄積し、燃料として使用されることなく身体から排出される。
[背景技術]
[発明の目的]
[発明の概要]
[式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、前記類似体のそれぞれにおいて、以下に示す通りである。
1.R1=COCH3、R2=R3=R4=H、R5=COOHまたはR1=R3=R4=H、R2=COCH3、R5=COOH
2.R1=R2=COCH3、R3=R4=H、R5=COOH
3.R1=COC5H4N、R2=R3=R4=H、R5=COOH
4.R1=COCH2NH2・HCl、R2=R3=R4=H、R5=COOH
5.R1=COCH(CH3)NH2・HCl、R2=R3=R4=H、R5=COOH
6.R1=COCH:CHC6H2(OCH3)3、R2=R3=R4=H、R5=COOCH3
7.R1&R2=SO2、R3=R4=H、R5=COOH
8.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONH2
9.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHC6H5
10.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHCH2CH2NH2
11.R1=R2=R3=R4=H、R5=CON(CH2CH2)2NH
12.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHCH2CH2OH
13.R1=R2=R3=R4=H、R5=COOCH3
14.R1=R2=COCH3、R3=R4=H、R5=COOCH3
15.R1=R2=H、R3&R4=O、R5=COOCH3
16.R1=R2=COCH3、R3&R4=O、R5=COOCH3
17.R1=R2=H、R3&R4=O、R5=COOH
18.R1=R2=COCH3、R3&R4=O、R5=COOH
19.R1&R2=SO2、R3&R4=O、R5=COOH
20.R1=R2=H、R3&R4=O、R5=CONH2
21.R1=R2=R3=H、R4=OH、R5=CONH2
22.R1=R2=R3=H、R4=OH、R5=COOCH3
23.R1=R2=R3=R4=H、R5=CH2OH
24.R1=R2=R3=R4=H、R5=CHO
25.R1=R2=R3=R4=H、R5=COOCOC6H2(OCH3)3
26.R1=R2=R3=H、R4&R5=OCO]
[発明の簡単な開示]
[好ましい実施形態の説明]
2−O−アセチルコロソリン酸および3−O−アセチルコロソリン酸(1):コロソリン酸(500mg、1.06mmol)のピリジン(0.75mL、9.7mmol)氷***液に無水酢酸(0.1mL)をゆっくり加え、2時間連続して撹拌した。混合物をクラッシュアイスに注ぎ、激しく撹拌した。固体を濾過し、水洗し、乾燥し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(10%)混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、白色固体(220mg)を得た;IR(KBr):3434、2927、2863、1722、1695、1456、1256、1030cm−1;これは、3−O−アセチル誘導体および2−O−アセチル誘導体の1:2.7の比の混合物である。以下のNMRデータは主生成物(2−O−アセチル誘導体)に対応する;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.78 (3H, s, CH3), 0.84 (3H, d, J= 6.0Hz, CH3), 0.86 (6H, s, 2 x CH3), 0.95 (3H, d, J= 4.8 Hz,CH3), 1.06 (3H, s, CH3), 1.08 (3H, s, CH3),2.06 (3H, s, -COCH3), 2.20 (1H, d, J=11.3 Hz, H-18), 3.20 (1H, d,J=10.0 Hz, H-3), 4.92-4.98 (1H, m, H-2), 5.24 (1H, br s, H-12).
また、以下のNMRデータは副生成物(3−O−アセチル誘導体)に対応する;
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ2.14 (s, -COCH3), 3.78-3.82 (m, H-2),4.50 (d, J=10.0 Hz, H-3), 5.24 (br s, H-12); LCMS (陰イオンモード): m/z 513 (M-H)-.
3−O−アセチルコロソリン酸: IR (KBr): 3442, 2933, 2869,1729, 1696, 1629, 1456, 1374, 1253, 1038 cm-1; LCMS (陰イオンモード): m/z 513 (M-H)-.
2,3−ジ−O−アセチルコロソリン酸(2):コロソリン酸(800mg)のピリジン(5mL)溶液に無水酢酸(5mL)を加え、室温で16時間保持した。反応混合物を実施例1に記載の条件下で後処理し、二酢酸エステル2(650mg、69%)を得た。融点236〜240℃;
IR (KBr): 3448, 2944, 2873, 1743, 1698,1455, 1371, 1250, 1038, 962 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (3H, s, CH3), 0.85 (3H, d, J= 6.3 Hz, CH3), 0.90(6H, s, 2 x CH3), 0.95 (3H, d, J= 5.9 Hz, CH3), 1.07 (6H,s, 2 x CH3), 1.97 (3H, s, -COCH3), 2.05 (3H, s, -COCH3),2.19 (1H, d, J=11.2 Hz, H-18), 4.75 (1H, d, J=10.3 Hz, H-3), 5.07-5.13 (1H, m,H-2), 5.24 (1H, br s, H-12); LCMS (陰イオンモード): m/z 555(M-H)-.
2−O−ニコチノイルコロソリン酸(3):コロソリン酸(250mg、0.53mmol)、ニコチン酸(200mg、1.62mmol)、およびDMAP(触媒)のアセトニトリル(50mL)中混合物に、DCC(400mg、1.94mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてクロロホルム−メタノール(20%)を用いて、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、2−O−ニコチノイルコロソリン酸(33mg、11%)を得た。これをクロロホルム−ヘキサンから結晶化させた。融点212〜216℃;
IR (KBr): 3434, 2928, 2871, 1722, 1594,1456, 1288, 1132, 955 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.81 (3H, s, CH3), 0.84 (3H, d, J= 6.3 Hz, CH3), 0.92(3H, s, CH3), 0.95 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3), 1.11 (6H, s, 2x CH3), 1.12 (3H, s, CH3), 3.39 (1H, d, J= 9.9 Hz, H-3),5.24-5.27 (1H, br s, H-12), 7.37-7.41 (1H, m, Ar-H), 8.29 (1H, d, J=7.7 Hz,Ar-H), 8.78 (1H, d, J=3.5 Hz, Ar-H), 9.22 (1H, s, Ar- H); LCMS (陰イオンモード): m/z 576 (M-H)'.
0℃で、2−O−グルシルコロソリン酸塩酸塩(4):0℃で、コロソリン酸(200mg、0.42mmol)、BOC保護グリシン(82mg、0.47mmol)、およびDMAP(30mg)の乾燥ジオキサン(2mL)中混合物を、激しく撹拌しながらDCC(130mg、0.63mmol)で処理した。3時間後、反応混合物を実施例3に記載のように後処理し、2−O−(N−BOC−グリシル)コロソリン酸(200mg)を得た。
IR (KBr): 3432, 2979, 2926, 2859, 1749,1690, 1461, 1243, 1050 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.82-1.14 (7 x CH3), 2.2 (1H, brd, J= 10.0 Hz), 3.80 (1H, brm,H-3), 3.88 (2H, s, OCOCH 2NH3Cl), 4.66 (1H, d, J=9.9Hz, H-2), 5.24 (1H, m, H-12); LCMS (陽イオンモード): m/z 530 (M-Cl)+.
2−O−アラニルコロソリン酸塩酸塩(5):0℃で、コロソリン酸(500mg、1.06mmol)、BOC保護アラニン(240mg、1.23mmol)、およびDMAP(75mg)の乾燥ジオキサン(2mL)中混合物を、実施例4に記載の条件下、DCC(327mg、1.59mmol)で処理し、2−O−(N−BOC−アラニル)コロソリン酸(320mg)を得た。これを実施例4のようにして脱保護して、2−O−アラニルコロソリン酸塩酸塩(250mg)を白色粉末として得た。融点234〜238℃;
IR (KBr): 3433, 2928, 2859, 1740, 1692,1621, 1459, 1369, 1245, 1107, 1041 cm-1; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ0.57-1.35 (24H, m, 8 x CH3), 4.68-4.76 (1H, brs, -CH-N), 4.88-5.05 (1H, br s, H-3), 5.08-5.20 (1H, br s, H-12), 8.10-8.60(3H, br s, NH3 +); LCMS (陽イオンモード): m/z 544 (M-Cl)+.
2−O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)コロソリン酸メチル(6):コロソリン酸メチル(100mg、0.21mmol)、3,4,5−トリメトキシケイ皮酸(73mg、0.31mmol)、およびDMAP(12mg、0.1mmol)のCH2Cl2(1.5mL)中混合物を氷水浴で冷却し、DCC(85mg、0.41mmol)のCH2Cl2溶液0.5mLをゆっくり加えた。この混合物を外界温度まで上昇させ、撹拌を続けた。2時間後、実施例4に記載の条件下で後処理し、2−O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)コロソリン酸メチル(90mg、62%)を得た。融点198〜206℃;
IR (ニート): 3460, 2927, 2854, 1717, 1632,1583, 1457, 1263, 1098, 1024, 805 cm-1; LCMS (陽イオンモード): m/z 729(M+Na)+.
2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−28−オイン酸2,3−環状硫酸エステル(7):コロソリン酸(200mg、0.42mmol)とピリジン(0.34mL、4.2mmol)のTHF(1.5mL)中混合物に塩化チオニル(40μL、4.2mmol)をゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0.2N HCl(20mL)に注いだ。白色の析出物を濾過し、水洗し、真空乾燥した。この亜硫酸エステル(100mg)をアセトニトリル(1mL)、水(0.8mL)、およびCH2Cl2(1mL)に溶解し、三塩化ルテニウム一水和物(100μg)のアセトニトリル(1mL)溶液で処理し、引き続きNaIO4(300mg)で処理した。撹拌を36時間続けた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル(20%)を溶離液として用いて、残渣(90mg)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、環状硫酸エステル誘導体7(40mg)を得た。融点182〜186℃;
IR (ニート): 3431, 2926, 2871, 1693, 1459,1386, 1211, 995, 959 cm-1. LCMS (陰イオンモード):m/z 533 (M-H)-.
コロソールアミド(corosolamide)(8):ジアセトキシコロソリン酸(300mg)と塩化チオニル(2mL)の混合物を1時間還流し、減圧下に過剰の試薬を除去して酸塩化物を得た。この粗酸塩化物をTHF(1mL)に混ぜ、これを、濃アンモニア溶液(5mL)を撹拌しながら氷水温度において5分間で滴下し、同じ温度で2時間撹拌を続けた。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希H2SO4、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を蒸発させてジアセチルコロソールアミド(300mg)を得た。ジアセチルコロソールアミド(300mg)とメタノール性水酸化カリウム(4%、25mL)の溶液を1時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、氷冷水で希釈し、希H2SO4で酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を、クロロホルム−メタノール(10%)を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけコロソールアミド(200mg、67%)を得た。これをクロロホルム−ヘキサンから再結晶した。融点208〜210℃;
IR (KBr): 3495, 2927, 2870, 1671, 1602,1457, 1376, 1049, 959 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.83 (3H, s, CH3), 0.86 (3H, s, CH3), 0.87 (3H, d, J=6.7 Hz, CH3), 0.96 (3H, br s, CH3), 1.00 (3H, s, CH3),1.04 (3H, s, CH3), 1.11 (3H, s, CH3), 3.00 (1H, d, J= 9.4Hz, H-3), 3.67-3.73 (1H, m, H-2), 5.32 (1H, br s, H-12), 5.85 (2H, br s, CONH2);LCMS (陰イオンモード): m/z 470 (M-H)-.
N−フェニルコロソールアミド(9):THF(10mL)とトリエチルアミン(1mL)中、実施例8に記載の条件下で、塩化ジアセチルコロソリル(100mg)とアニリン(1mL)とを反応させてN−フェニルコロソールアミドを得た。これをクロロホルム−メタノールから結晶化させた(60mg、61%)。融点168〜174℃;
IR (KBr): 3408, 2927, 2868, 1652, 1599,1529, 1502, 1442, 1312, 1235, 1048 cm-1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ0.70 (3H, s, CH3), 0.80 (3H, s, CH3),0.93-1.02 (12H, m, 2個のメチルシングレットと2個のメチルダブレットとが重なる), 1.14 (3H, s, CH3),3.00 (1H, d, J= 7.76 Hz, H-3), 3.6-3.7 (1H, br s, H-2), 5.45-5.50 (1H, br s,H-12), 7.07 (1H, br s, Ar-H), 7.28 (1H, br s, Ar-H), 7.44 (2H, br s, Ar-H),7.67 (1H, br s, Ar-H); LCMS (陽イオンモード): m/z 548 (M+H)+.
N−(2−アミノエチル)コロソールアミド(10):THF(10mL)中で塩化ジアセチルコロソリル(200mg)とエチレンジアミン(1.0g)とを反応させ、実施例8に記載の条件下で後処理して、N−(2−アミノエチル)コロソールアミドを得た(110mg、60%)。融点118〜120℃;
IR (KBr): 3403, 2926, 1633, 1527, 1454,1383, 1048 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.69(3H, s, CH3), 0.72 (3H, s, CH3), 0.84 (3H, d, J= 6.0 Hz,CH3), 0.92-0.94 (9H, 2 br s, 2個のメチルシングレットと1個のメチルダブレット), 0.99 (2H, d,J=7.2 Hz, -NCO-CH2-), 1.05 (3H, s, CH3), 2.17 (1H, d, J=11.2Hz, H-18), 2.57 (2H, q, J=7.0 Hz, NH2-CH2), 2.70 (2H, t,J=6.7 Hz, NH2-CH2), 2.75 (1H, d, J= 9.2 Hz, H-3), 4.3-4.4(1H, m, H-2), 5.23 (1H, br s, H-12); LCMS (陽イオンモード): m/z 515 (M+H)+.
N−(コロソリル)ピペラジン(11):THF(10mL)とトリエチルアミン(2mL)中で塩化ジアセチルコロソリル(100mg)とピペラジン(200mg)とを反応させ、実施例8に記載の条件下で後処理して、N−(コロソリル)ピペラジンを得た。これをクロロホルム−ヘキサンから結晶化させた(50mg、52%)。融点226〜230℃;
IR (KBr): 3434, 2924, 2868, 1628, 1455,1226, 1049 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.76(3H, s, CH3), 0.83 (3H, s, CH3), 0.87 (3H, d, J= 6.3 Hz,CH3), 0.94 (3H, d, J=6.2 Hz, CH3), 0.99 (3H, s, CH3),1.03 (3H, s, CH3), 1.08 (3H, s, CH3), 2.44 (1H, d, J=8.6Hz, H-18), 2.83 (4H, s, N-CH2), 3.00 (1H, d, J= 9.5 Hz, H-3), 3.58(4H, d, J=3.4 Hz, N-CH2), 3.66-3.72 (1H, m, H-2), 5.23 (1H, br s,H-12); LCMS (陽イオンモード): m/z 541 (M+H)+.
N−(2−ヒドロキシエチル)コロソールアミド(12):THF(10mL)とトリエチルアミン(1mL)中、実施例8に記載の条件下で、塩化ジアセチルコロソリル(100mg)と2−アミノエタノール(1mL)とを反応させて、N−(2−ヒドロキシエチル)コロソールアミドを得た。これをクロロホルム−ヘキサンから結晶化させて12を得た(43mg、47%)。融点152〜158℃;
IR (KBr): 3408, 2963, 2926, 2856, 1632,1529, 1455, 1262, 1094, 1026, 802 cm-1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ0.81 (3H, s, CH3), 0.83 (3H, s, CH3),0.87 (3H, d, J= 6.2 Hz, CH3), 0.96 (3H, br s, CH3), 1.00(3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3), 1.11 (3H, s, CH3),2.98 (1H, br s), 3.00 (1H, d, J= 9.3 Hz, H-3), 3.21-3.26 (1H, m), 3.44-3.49 (1H,m, H-2), 3.68 (3H, br s, N-CH2CH2-), 5.34 (1H, s, H-12),6.34 (1H, br s); LCMS (陰イオンモード): m/z 514 (M-H)-.
コロソリン酸メチル(13):コロソリン酸(2.0g、4.34mmol)、ヨードメタン(1mL、16mmol)、炭酸カリウム(4.5g、32.6mmol)、およびアセトン(60mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、固体を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発した。溶離液としてクロロホルム−メタノール(10%)を用いて、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、コロソリン酸メチル(1.7g、83%)を得た。これをクロロホルム−ヘキサンから再結晶した。融点208〜210℃;
IR (KBr): 3432, 2946, 2872, 1728, 1455,1230, 1197, 1049 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 (3H, s, CH3), 0.83 (3H, s, CH3), 0.85 (3H, d, J=6.5 Hz, CH3), 0.94 (3H, d, J= 5.7 Hz, CH3), 0.99 (3H, s,CH3), 1.03 (3H, s, CH3), 1.08 (3H, s, CH3),2.23 (1H, d, J=11.0 Hz, H-18), 3.0 (1H, d, J= 8.4 Hz, H-3), 3.60 (3H, s, -COOCH3),3.62-3.71 (1H, m, H-2), 5.25 (1H, t, J= 3.4 Hz, H-12); LCMS (陰イオンモード): m/z 485 (M-H)-.
ジアセチルコロソリン酸メチル(14):実施例13に記載の条件下で、ジアセチルコロソリン酸(500mg、0.9mmol)を、ヨードメタン(0.25mL、4.0mmol)、炭酸カリウム(1.0g、7.2mmol)、およびアセトン(25mL)と反応させてジアセチルコロソリン酸メチルを得た(0.4g、78%)。これを水性メタノールから結晶化させて14を得た。融点138〜140℃;
IR (KBr): 2943, 1742, 1243, 1036, 964 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.75 (3H, s), 0.85 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.94 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.07 (6H, s), 1.97(3H, s), 2.05 (3H, s), 2.23 (1H, d, J=11.4 Hz, H-18), 3.60 (3H, s), 4.75 (1H,d, J=10.3 Hz, H-3), 5.07-5.14 (1H, m, H-2), 5.23-5.24 (1H, m. H-12); LCMS (陽イオンモード):594 (M+l)+.
11−ケトコロソリン酸メチル(15):ピリジン(0.5mL)および無水酢酸(0.5mL)を用いて、実施例2に記載の条件下でコロソリン酸メチル(400mg)をアセチル化し、ジアセチルコロソリン酸メチル(450mg)を得た。これを1,4−ジオキサン(16mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(472mg)、水(1.6mL)、および炭酸カルシウム(472mg)で処理した。反応混合物を3時間激しく撹拌した後、濾過した。母液を冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣(360mg)をメタノール(2mL)と混ぜ、8N KOH溶液(1mL)を加え、65℃で1時間撹拌した後、氷冷水中に注ぎ、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(25%)を用いて、残渣(340mg)をシリカゲルカラムで精製し、11−ケトコロソリン酸メチル(240mg)を得た。融点101〜105℃;
IR (ニート): 3416, 2926, 2858, 1728, 1659,1457, 1388, 1201, 1048 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.84 (3H, s, CH3), 0.87 (3H, d, J=6.5 Hz, CH3), 0.91(3H, s, CH3), 0.97 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3), 1.05 (3H, s,CH3), 1.19 (3H, s, CH3), 1.30 (3H, s, CH3),2.35 (1H, s), 2.42 (1H, d, J=10.9 Hz), 3.02 (1H, d, J=9.5 Hz), 3.16 (1H, dd,J=12.6 & 4.3 Hz), 3.61 (3H, s, CH3), 3.77 (1H, m, H-2), 5.61 (1H,s, H-12); LCMS (陽イオンモード): m/z 501 (M+H)+.
ジアセチル−11−ケトコロソリン酸メチル(16):ジアセチルコロソリン酸メチル(500mg、0.9mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液と、水(2mL)中のN−ブロモスクシンイミド(0.75g、4.2mmol)および炭酸カルシウム(0.75g、7.5mmol)とを、実施例15に記載の条件で反応させ、ジアセチル−11−ケトコロソリン酸メチル(300mg、59%)を得た。これを水性メタノールから結晶化させて16を得た。融点264〜266℃;
IR (KBr): 2952, 1734, 1660, 1241, 1038, 985cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.86 (3H, d,J=6.4 Hz), 0.89 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=6.3 Hz),1.25 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J=12.8,4.6 Hz, H-18), 3.60 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=10.3 Hz, H-3), 5.20-5.26 (1H, m,H-2). 5.61 (1H, s, H-12); LCMS (陽イオンモード): m/z 608 (M+H)+.
11−ケトコロソリン酸(17):コロソリン酸(400mg、0.85mmol)、ピリジン(0.4mL、5.1mmol)、および無水酢酸(1.5mL、15.2mmol)の混合物を室温で6時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸(1.5mL)と無水酢酸(2mL)で希釈した後、三酸化クロム(254mg)を加えて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、析出した固体を濾過し、水洗した。この固体をメタノール(4mL)と混ぜ、8N KOH(2mL)で処理し、室温で14時間撹拌した後、混合物をセライトで濾過した。母液を氷水中に注ぎ、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(30%)を用いて残渣(390mg)をシリカゲルカラムで精製し、11−ケトコロソリン酸(60mg)を得た。融点238〜242℃;
IR (ニート): 3417, 2927, 2857, 1692, 1659,1460, 1386, 1051, 974 cm-1; LCMS (陰イオンモード):m/z 485 (M-H)-.
ジアセチル−11−ケトコロソリン酸(18):ジアセチルコロソリン酸(500mg、0.9mmol)のジクロロエタン(2mL)、酢酸(2mL)、および水(1mL)溶液を、三酸化クロム(1.5g、15mmol)、酢酸(2mL)および水(2mL)の溶液と、実施例17に記載の条件下で反応させて、ジアセチル−11−ケトコロソリン酸(200mg、39%)を得た。これをクロロホルム−ヘキサンから結晶化させて18を得た。融点318〜320℃;
IR (KBr): 3184, 2975, 1742, 1641, 1253,1036 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.86 (3H,d, J=6.4 Hz), 0.90 (3H, s), 0.91 (6H, s), 0.98 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.26 (3H, s),1.30 (3H, s), 1.95 (3H, s, -OCOCH3), 2.05 (3H, s, -OCOCH3),3.18 (1H, dd, J=12.7, 3.2 Hz, H-18), 4.72 (1H, d, J=10.3 Hz, H-3), 5.19-5.26 (1H,m, H-2), 5.61 (1H, s, H-12); LCMS (陰イオンモード): 569 (M-H)-.
2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−11−オン−28−オイン酸 2,3−環状硫酸エステル(19):コロソリン酸−2,3−亜硫酸エステル(1.1g、2.12mmol)、ジクロロメタン(7mL)、およびアセトニトリル(4mL)の混合物に、塩化ルテニウム(2mg)のアセトニトリル(2mL)溶液を加え、さらに過ヨウ素酸ナトリウム(1.5g)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した後、追加量(0.5g)の過ヨウ素酸ナトリウムを加えて2時間撹拌し、その後この反応混合物を実施例7に記載の条件下で後処理して2,3−環状硫酸エステル誘導体19(600mg)を得た。融点210〜216℃;
IR (ニート): 3429, 2924, 2856, 1705, 1658,1618, 1380, 1206 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.82 (3H, d, J=6.3 Hz, CH3), 0.90 (3H, s, CH3), 0.94(3H, s, CH3), 0.95 (3H, d, J=6.4 Hz, CH3), 1.07 (3H, s,CH3), 1.20 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, s, CH3),3.20 (1H, dd, J=11.6 & 4.2 Hz, H-18), 4.63 (1H, d, J= 10.4 Hz, H-3),5.20-5.30 (1H, m, H-2), 5.44 (1H, s, H-12); LCMS (陰イオンモード): m/z 547 (M-H)-.
11−ケトコロソールアミド(20):塩化ジアセチル−11−ケトコロソリル(11−ケト酸150mgと塩化チオニル2mLから調製)をTHF(2mL)に溶解させた。この溶液を、氷冷温度において5分間かけて、攪拌されている濃アンモニア溶液(5mL)に滴下し、得られた溶液を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を実施例8に記載の方法で後処理し、11−ケトコロソールアミド(40mg、31%)を得た。融点220〜222℃;
IR (KBr): 3427, 2970, 2930, 2871, 1659,1459, 1384, 1200, 1048, 971 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72 (3H, s, CH3), 0.82 (3H, d, J= 6.3 Hz, CH3), 0.89(3H, s, CH3), 0.93 (3H, s, CH3), 0.95 (3H, d, J=6.3 Hz,CH3), 1.08 (3H, s, CH3), 1.27 (3H, s, CH3),2.32 (1H, s), 2.36 (1H, d, J=11.1 Hz, H-18), 2.75 (1H, dd, J=12.7 & 4.2Hz), 2.86 (1H, dd, J=12.7 & 4.2 Hz), 3.48 (1H, br s, H-2), 4.23 (1H, d,J=3.8 Hz), 4.34 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.47 (1H, s, H-12), 6.83 (1H, s, OH), 6.97 (1H,s, OH); LCMS (陽イオンモード): m/z 486 (M+H)+.
11−ヒドロキシコロソールアミド(21):11−ケトコロソールアミド(50mg、0.10mmol)のエタノール(10mL)溶液を氷冷(10〜15℃)し、磁気撹拌しながら、これに水素化ホウ素ナトリウム(200mg、5.26mmol)を加え、得られた溶液をゆっくり室温にして、14時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷冷水中に注ぎ、希HClで酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離液としてクロロホルム−メタノール(95:5)を用いて、溶媒蒸発後に得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、11−ヒドロキシコロソールアミド(20mg、40%)を得た。これをクロロホルム−メタノールから結晶化させた。融点196〜198℃;
IR (KBr): 3432, 2929, 1659, 1600, 1383,1048, 968 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.73(3H, s, CH3), 0.77 (3H, s, CH3), 0.90-0.94 (9H, m, 2個のメチルダブレットとメチルシングレット),1.02 (3H, s, CH3), 1.11 (3H, s, CH3), 2.11 (1H, d, J=10.7Hz, H-18), 2.42-2.46 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J=9.1 & 3.7 Hz, H-3), 3.42 (1H,m, H-2), 4.01- 4.03 (2H, m, H-11 & 11-OH), 4.15 (1H, br s, NH2),4.28 (1H, br s, NH2), 5.17 (1H, s, H-12), 6.68 (1H, s, OH), 6.73 (1H,s, OH); LCMS (陰イオンモード): m/z 486 (M-H)-.
11−ヒドロキシコロソール酸メチル(22):11−ケトコロソール酸メチル(360mg、0.72mmol)のエタノール(40mL)溶液を氷冷(10〜15℃)し、磁気撹拌しながら、これに水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、26mmol)を加え、得られた溶液をゆっくり室温にして、14時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を実施例21に記載のように後処理して11−ヒドロキシコロソール酸メチル(32mg)を得た。融点148〜152℃;
IR (ニート): 3416, 2927, 2872, 1719, 1648,1455, 1388, 1220, 1146, 1047, 999, 960, 770 cm-1; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.86 (6H, s, 2 x CH3), 0.95 (3H, d, J=6.0 Hz, CH3), 1.01-1.03 (12H, 3個のメチルシングレットとメチルダブレット), 2.31 (1H, d,J=11.3 Hz, H-18), 2.44 (1H, dd, J=12.0 & 4.2 Hz), 3.02 (1H, d, J=9.3 Hz,H-3), 3.80-3.83 (1H, m, H-2), 4.39 (1H, m, H-11), 5.35 (1H, d, J=3.8 Hz, H-12);LCMS (陰イオンモード): m/z 501 (M-H)-.
コロソリノール(23):水素化アルミニウムリチウム(97mg)のTHF(3mL)分散液を氷冷し、これにコロソリン酸メチル(500mg)のTHF(1mL)溶液をゆっくり加え、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、氷水中に注いだ。この混合物を2N HClで酸性にし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(80:20)を用いて、残渣(400mg)をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、コロソリノール(220mg)を得た。融点140〜146℃;
IR (ニート): 3392, 2926, 2867, 1619, 1456,1388, 1047, 1024, 760 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.81 (3H, d, J=5.4Hz, CH3), 0.84 (3H, s, CH3), 0.94 (3H,d, J=5.3 Hz, CH3), 0.99 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, s, CH3),1.04 (3H, s, CH3), 1.11 (3H, s, CH3), 2.03 (1H, dd,J=12.3 & 4.5 Hz), 3.01 (1H, d, J=9.6 Hz), 3.19 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.53 (1H,d, J=11.0 Hz), 3.70 (1H, m, H-2), 5.15 (1H, t, J=3.4 Hz, H-12); LCMS (陰イオンモード): m/z 457 (M-H)-.
コロソリナール(24):デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-MartinPeriodinane)(23mg)のCH2Cl2(2mL)溶液を冷却し、コロソリノール(20mg)のCH2Cl2(2mL)溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温にして、2時間撹拌を続けた。得られた混合物をEt2O(20mL)で希釈し、Na2S2O3.5H2O(90mg)を溶解させたNaHCO3飽和水溶液(5mL)の氷冷混合物に注いだ。得られた複数の層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液(10mL)、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。得られた溶液を濾過し、蒸発させて、無色の油としてコロソリナール(15mg)を得た。
IR(ニート):3433, 2925, 2855, 1721, 1451, 1387,1094cm-1; LCMS(陰イオンモード):m/z455(M-H)-.
トリ−O−メチル没食子酸コロソリル(25):トリ−O−メチル没食子酸(200mg、0.9mmol)とSOCl2(0.5mL)の混合物を0.5時間還流した。過剰の試薬を高真空下に除去し、CH2Cl2(1mL)中の残渣を、コロソリン酸(200mg、0.42mmol)およびDMAP(30mg)のジオキサン(5mL)中混合物に加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した後、氷冷水中に注いだ。混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機層を0.1N HCl(40mL)、水(40mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(85:15)を用いて、溶媒蒸発後に得られた残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、トリ−O−メチル没食子酸コロソリルを白色固体(75mg)として得た。融点158〜162℃;
IR (KBr): 3439, 2930, 2853, 1793, 1728,1627, 1584, 1460, 1336, 1233, 1129, 1019 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.83 (3H, s, CH3), 0.89 (3H, s, CH3),0.99 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3), 1.13 (3H, s, CH3),1.25 (3H, s, CH3), 2.35 (1H, s), 2.30 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.00 (1H,d, J=9.3 Hz), 3.70 (1H, brm), 3.90 (9H, s, 3 x CH3), 5.37 (1H, s,H-12), 7.28 (2H, s, Ar-H); LCMS (陽イオンモード): m/z 689 (M+Na)+.
2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−11,28−オリド(26):コロソリン酸(200mg)のジオキサン(6mL)および水(0.6mL)溶液に、NBS(188mg)およびCaCO3を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を氷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(30mL)で洗浄し、その後食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発し、溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、半固体(60mg)としてラクトン26を得た;
IR (ニート): 3339, 2925, 2854, 1763, 14651261, 1021 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.75-1.25(7 x CH3), 3.02 (1H, br s), 3.75 (1H, brm), 5.56 (1H, brd, J=8.2Hz), 5.98 (1H, brd, J=8.2 Hz); LCMS (陰イオンモード): m/z 469(M-H)-.
Claims (24)
- 一般式Iで表される新規コロソリン酸類似体。
3.R1=COC5H4N、R2=R3=R4=H、R5=COOH
4.R1=COCH2NH2・HCl、R2=R3=R4=H、R5=COOH
5.R1=COCH(CH3)NH2・HCl、R2=R3=R4=H、R5=COOH
6.R1=COCH:CHC6H2(OCH3)3、R2=R3=R4=H、R5=COOCH3
7.R1&R2=SO2、R3=R4=H、R5=COOH
8.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONH2
9.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHC6H5
10.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHCH2CH2NH2
11.R1=R2=R3=R4=H、R5=CON(CH2CH2)2NH
12.R1=R2=R3=R4=H、R5=CONHCH2CH2OH
15.R1=R2=H、R3&R4=O、R5=COOCH3
16.R1=R2=COCH3、R3&R4=O、R5=COOCH 3
18.R1=R2=COCH3、R3&R4=O、R5=COOH
19.R1&R2=SO2、R3&R4=O、R5=COOH
20.R1=R2=H、R3&R4=O、R5=CONH2
21.R1=R2=R3=H、R4=OH、R5=CONH2
22.R1=R2=R3=H、R4=OH、R5=COOCH 3
24.R1=R2=R3=R4=H、R5=CHO
25.R1=R2=R3=R4=H、R5=COOCOC6H2(OCH3)3
26.R1=R2=R3=H、R4&R5=OCO] - R1がCOC5H4Nであり、R2、R3、R4がH、R5がCOOHであり、2−O−ニコチノイルコロソリン酸(3)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1がCOCH2NH2・HClであり、R2、R3、R4がHであり、R5がCOOHであり、2−O−グルシルコロソリン酸塩酸塩(4)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1がCOCH(CH3)NH2・HClであり、R2、R3、R4がHであり、R5がCOOHであり、2−O−アラニルコロソリン酸塩酸塩(5)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1がCOCH=CHC6H2(OCH3)3であり、R2、R3、R4がHであり、R5がCOOCH3であり、2−O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)コロソリン酸メチル(6)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2が一緒にSO2を形成し、R3、R4がHであり、R5がCOOHであり、2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−28−オイン酸2,3−環状硫酸エステル(7)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCONH2であり、コロソールアミド(8)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCONHPhであり、N−フェニルコロソールアミド(9)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCONHCH2CH2NH2であり、N−(2−アミノエチル)コロソールアミド(10)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCON(CH2CH2)2NHであり、N−コロソリルピペラジン(11)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCONHCH2CH2OHであり、N−(2−ヒドロキシエチル)コロソールアミド(12)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2がHであり、R3とR4が一緒にOを形成し、R5がCOOCH3であり、11−ケトコロソリン酸メチル(15)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2がCOCH3であり、R3とR4が一緒にOを形成し、R5がCOOCH3であり、ジアセチル−11−ケトコロソリン酸メチル(16)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2がCOCH3であり、R3とR4が一緒にOを形成し、R5がCOOHであり、ジアセチル−11−ケトコロソリン酸(18)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2が一緒にSO2を形成し、R3とR4が一緒にOを形成し、R5がCOOHであり、2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−11−オン−28−オイン酸2,3−環状硫酸エステル(19)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1とR2がHであり、R3とR4が一緒にOを形成し、R5がCONH2であり、11−ケトコロソールアミド(20)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、およびR3がHであり、R4がOHであり、R5がCONH2であり、11−ヒドロキシコロソールアミド(21)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、およびR3がHであり、R4がOHであり、R5がCOOCH3であり、11−ヒドロキシコロソール酸メチル(22)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCHOであり、コロソリナール(24)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、R3、およびR4がHであり、R5がCOOCOC6H2(OCH3)3であり、トリ−O−メチル没食子酸コロソリル(25)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- R1、R2、およびR3がHであり、R4とR5が一緒にOCOを形成し、2α,3β−ジヒドロキシウルサ−12−エン−11,28−オリド(26)である、請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体。
- 少なくとも1種の請求項1〜21に記載のコロソリン酸類似体と、医薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 前記担体が水性または非水性担体である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、炎症性疾患、および腫瘍性疾患の治療薬の製造のための請求項1に記載の式Iのコロソリン酸類似体の使用。
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