JP4716672B2 - Megakaryocyte production inducer - Google Patents
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Description
本発明は、造血幹細胞の巨核球への増殖分化を促進することによる血小板の産生増加を促す医薬に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical that promotes increased production of platelets by promoting proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells into megakaryocytes.
血小板は、出血時の止血に関わる重要な生体成分である。血液中には、血液1 μL当たり約15万〜40万個の血小板が常時生産、分解のバランスのもとに維持されている。しかしながら、種々の原因により血液中の血小板数が1〜5万個程度に減少する場合がある。この場合、全身的に出血傾向となり、歯肉出血、鼻血、血尿、脳出血、内臓出血などに注意を払わなければならない。このように血小板の減少状態は、臨床上極めて重大な問題であり、患者は速やかに血液中の血小板量を正常範囲に回復させる処置が必要である。血小板の減少をきたす例としては、がん治療における化学療法剤の投与、血小板減少を伴う疾患、手術、事故などの出血時などが挙げられる。また、血小板減少に対する処置方法としては、体外から血小板を補充する方法（血小板輸血）が、通常用いられている。しかし、血小板輸血は、当然のことながら人的支援に依存しており、またウイルス感染などの危険性をはらんでいる。 Platelets are important biological components involved in hemostasis during bleeding. In blood, approximately 150,000 to 400,000 platelets per 1 μL of blood is constantly maintained in a balance between production and decomposition. However, the platelet count in the blood may be reduced to about 1 to 50,000 due to various causes. In this case, the whole body tends to bleed, and attention must be paid to gingival bleeding, nasal bleeding, hematuria, cerebral bleeding, visceral bleeding and the like. As described above, the platelet depletion state is a very important clinical problem, and the patient needs to promptly recover the amount of platelets in the blood to the normal range. Examples of platelet reduction include administration of chemotherapeutic agents in cancer treatment, diseases associated with thrombocytopenia, surgery, bleeding during accidents, and the like. As a treatment method for thrombocytopenia, a method of replenishing platelets from outside the body (platelet transfusion) is usually used. However, platelet transfusion, of course, depends on human assistance, and involves risks such as viral infection.
一方、血小板は造血幹細胞から分化した巨核球が胞体突起形成という劇的な形態変化の後放出される。このため、血小板の産生を促すには成熟巨核球に作用し直接血小板放出を促す方策があるが、当然のことながら血小板数は巨核球数に依存するため造血幹細胞から成熟巨核球の増殖・分化を促進する物質もより有効な治療手段と成り得る。このような造血幹細胞から巨核球への増殖分化に係わる生体内物質として、種々のサイトカインと呼ばれる生理活性タンパク質が知られているが、その1つにトロンボポエチン（TPO）を上げることができる。実際、TPOは上記血小板減少状態を改善するための治療方法として臨床応用の試みがなされ、有意に血小板数を増加させることが実証されている。しかしながら、該物質が前述の如くタンパク性の物質であることから生産コスト、長期投与による自己抗体の産生或いは投与ルートの制約など種々の問題点も指摘されていた。 On the other hand, platelets are released after a dramatic morphological change in which megakaryocytes differentiated from hematopoietic stem cells form vesicles. Therefore, in order to promote the production of platelets, there is a strategy that acts on mature megakaryocytes and directly promotes the release of platelets, but naturally, the number of platelets depends on the number of megakaryocytes, so the proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells to mature megakaryocytes Substances that promote can also be more effective therapeutic means. As biological substances related to proliferation and differentiation from such hematopoietic stem cells to megakaryocytes, various physiologically active proteins called cytokines are known. One of them is thrombopoietin (TPO). In fact, TPO has been tried for clinical application as a therapeutic method for improving the above-mentioned thrombocytopenia, and has been demonstrated to significantly increase the platelet count. However, since the substance is a proteinaceous substance as described above, various problems such as production cost, production of autoantibodies by long-term administration or restrictions on administration routes have been pointed out.
２環以上の芳香環が連結された化合物は、液晶性を有する化合物またはその中間体として知られていたが（特許文献１〜5および非特許文献1）、これらの薬理作用については検討されていなかった。
本発明は、上記血小板減少時における諸問題点を解消するために、血小板増加作用を有する低分子化合物を提供することを目的としている。 An object of the present invention is to provide a low-molecular compound having an action of increasing platelets in order to solve the above problems at the time of thrombocytopenia.
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、一般式（１）に記載の構造を有する化合物が造血幹細胞の巨核球への増殖分化誘導活性を有することを見出すに至った。本発明は、該知見を基に完成されたものである。 As a result of intensive studies in view of such circumstances, the present inventors have found that a compound having the structure described in the general formula (1) has an activity of inducing proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells into megakaryocytes. It was. The present invention has been completed based on this finding.
本発明は、以下の巨核球産生誘導剤および血小板減少症治療薬を提供するものである。
１．一般式（１）
The present invention provides the following megakaryocyte production inducers and therapeutic agents for thrombocytopenia.
1. General formula (1)
Ｒ2は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。
Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、トリフルオロメチル基、水酸基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝を有するアルキル基でモノ置換またはジ置換されたアミノ基を示す。隣接するＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員または６員の芳香族または脂肪族の環状基を形成してもよい。
A1，A2は、同一または異なってN、CHまたはC(Ｒ3)を示す。
ｎは、A1＝A2＝C(Ｒ3)のとき４、A1とA2のいずれか一方のみがC(Ｒ3)のとき３，A1とA2がともにC(Ｒ3)ではないとき２を示す。］で表される化合物又はその塩を有効成分とする巨核球産生誘導剤。
2． 一般式（１）に記載の芳香族化合物が、4-（5-オクチルピリミジン-2-イル）フェノール、 4-[2-（4-ブトキシフェニル）ピリミジン-5-イル]フェノール、2-（4-オクチルフェニル）ピリミジン-5-オール、4-（5-オクチルピリジン-2-イル）フェノール、4-（6-ペンチルキノリン-2-イル）フェノール、 4-[2-[4-(ジサイロキシ)-2, 3-ジフルオロフェニル]ピリミジン-5-イル]フェノールのいずれかである請求項１に記載の巨核球産生誘導剤。
3． 血小板減少状態における血小板数の改善及び／又はその治療用薬剤である請求項１及び２に記載の巨核球産生誘導剤。
4． 血小板減少状態が再生不良性貧血、急性白血病、巨赤芽球性貧血、血小板性紫斑病、全身性エリテマトーデス(SLE)、DIC、敗血症、悪性腫瘍、骨髄性白血病、遺伝性血小板減少症又は生体損傷の出血のいずれかに起因する場合である請求項３に記載の巨核球産生誘導剤。
５．一般式（１）
R 2 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
R 3 is mono-substituted by a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, or a C 1 -C 4 linear or branched alkyl group. Or a di-substituted amino group. Adjacent R 3 together with the carbon atom to which they are attached may form a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic cyclic group.
A 1 and A 2 are the same or different and each represents N, CH or C (R 3 ).
n is, A 1 = A 2 = C (R 3) 4 when, A 1 and when only one of A 2 is C a (
2． The aromatic compound represented by the general formula (1) is 4- (5-octylpyrimidin-2-yl) phenol, 4- [2- (4-butoxyphenyl) pyrimidin-5-yl] phenol, 2- (4 -Octylphenyl) pyrimidin-5-ol, 4- (5-octylpyridin-2-yl) phenol, 4- (6-pentylquinolin-2-yl) phenol, 4- [2- [4- (disiloxy)- The megakaryocyte production inducer according to
3． The megakaryocyte production inducer according to
Four. Thrombocytopenia is aplastic anemia, acute leukemia, megaloblastic anemia, platelet purpura, systemic lupus erythematosus (SLE), DIC, sepsis, malignant tumor, myeloid leukemia, hereditary thrombocytopenia or biological damage The megakaryocyte production inducer according to
5. General formula (1)
以下、本発明をより詳細に説明する。
本明細書において、Ｒ1〜Ｒ3、A1及びA2で示される各基は、具体的に次の通りである。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In the present specification, the groups represented by R 1 to R 3 , A 1 and A 2 are specifically as follows.
As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are shown.
アルキル基とは、炭素原子が１〜２０、好ましくは１〜１０から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、５，５−ジメチルペンチル基、４，４，４−トリメチルブチル基、６，６−ジメチルヘキシル基、５，５，５−トリメチルペンチル基等を挙げることができる。 The alkyl group is a linear or branched alkyl group composed of 1 to 20, preferably 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. N-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 3-methylpentyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, Decyl group, dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group, octadecyl group, icosyl group, 5,5-dimethylpentyl group, 4,4,4-trimethylbutyl group, 6,6-dimethylhexyl group, 5,5,5- A trimethylpentyl group etc. can be mentioned.
アルコキシ基とは、上記定義されたＣ１〜２０アルキル基と酸素原子で構成される基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、イコシルオキシ基、５，５−ジメチルペンチルオキシ基、４，４，４−トリメチルブトキシ基、６，６−ジメチルヘキシルオキシ基、５，５，５−トリメチルペンチルオキシ基等を挙げることができる。 An alkoxy group is a group composed of a C1-20 alkyl group as defined above and an oxygen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, or an isobutoxy group. Tert-butoxy group, sec-butoxy group, n-pentoxy group, neopentoxy group, n-hexyloxy group, isohexyloxy group, 3-methylpentoxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group , Dodecyloxy group, tetradecyloxy group, hexadecyloxy group, octadecyloxy group, icosyloxy group, 5,5-dimethylpentyloxy group, 4,4,4-trimethylbutoxy group, 6,6-dimethylhexyloxy group, Examples include 5,5,5-trimethylpentyloxy group.
置換されていてもよいアリール基としては、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基が挙げられ、置換されていてもよいヘテロアリール基としては、置換されていてもよいピリジル基（特にアルキル基で置換されていてもよいピリジル基）、置換されていてもよいピリミジル基（特にアルキル基で置換されていてもよいピリミジル基）、置換されていてもよいキノリル基（特にアルキル基で置換されていてもよいキノリル基）、置換されていてもよいイソキノリル基（特にアルキル基で置換されていてもよいキノリル基）が挙げられる。 Examples of the optionally substituted aryl group include an optionally substituted phenyl group and an optionally substituted naphthyl group. The optionally substituted heteroaryl group may be substituted. Pyridyl group (especially pyridyl group optionally substituted with alkyl group), optionally substituted pyrimidyl group (especially pyrimidyl group optionally substituted with alkyl group), optionally substituted quinolyl group (especially A quinolyl group optionally substituted with an alkyl group), and an isoquinolyl group optionally substituted (particularly a quinolyl group optionally substituted with an alkyl group).
置換されていてもよいフェニル基（特にフェニル環上に置換基として、１〜４個、好ましくは１〜３個のアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基で置換されていてもよい）としては、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−フルオロ−４−ブロモフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、４−ｎ−ブトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、３−メチル−４−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メチル−３−クロロフェニル基、３−メチル−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−メチル−３−フルオロフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、４−ｎ−ペンチルフェニル基、４−ｎ−ヘキシルフェニル基、４−ｎ−ヘプチルフェニル基、４−ｎ−オクチルフェニル基、４−ｎ−ノニルフェニル基、４−ｎ−デシルフェニル基、４−ｎ−デシルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−フルオロ−３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル基、２−ｓｅｃ−ブトキシフェニル基、３−ｓｅｃ−ブトキシフェニル基、４−ｓｅｃ−ブトキシフェニル基、４−ｎ−ペンチルオキシフェニル基、４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル基、４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル基、４−ｎ−オクチルオキシフェニル基、４−ｎ−ノニルオキシフェニル基、４−ｎ−デシルオキシフェニル基等のフェニル基（フェニル環上に置換基として、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよいを挙げることができる。
An optionally substituted phenyl group (particularly substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 4, preferably 1 to 3 alkyl groups, alkoxy groups and halogen atoms as substituents on the phenyl ring) May be, for example, phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group. 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-iodophenyl group, 3-iodophenyl group, 4-iodophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,5 -Difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 3,4 Dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group, 3,4,5-trichlorophenyl group, 2,4,6 -Trifluorophenyl group, 2,4,6-trichlorophenyl group, 2-fluoro-4-bromophenyl group, 4-chloro-3-fluorophenyl group, 2,3,4-trichlorophenyl group, 2,4, 6-trimethylphenyl group, 4-n-butylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2,3-dimethylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 2,5- Dimethylphenyl group, 4-n-butoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 2,3-dimethoxyphenyl group, 2,6-
置換されていてもよいナフチル基（特にナフチル環上に置換基として、１〜４個、好ましくは１〜３個のアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基で置換されていてもよい）としては、上記の置換されていてもよいフェニル基と同様な置換基（例えば、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基）をナフチル環上に有していてもよい基が挙げられる。 An optionally substituted naphthyl group (especially substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 4, preferably 1 to 3 alkyl groups, alkoxy groups and halogen atoms as a substituent on the naphthyl ring) As the above-mentioned optionally substituted phenyl group (for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a straight chain having 1 to 20 carbon atoms, or A group which may have a branched alkoxy group and a group selected from the group consisting of halogen atoms on the naphthyl ring.
置換されていてもよいピリミジル基としては、例えば、（２−、４−、５−又は６−）ピリミジル基、５−ｎ−オクチル−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリミジル基、４−メチル−２−ピリミジル基、５−エチル−２−ピリミジル基、２−ｎ−プロピル−５−ピリミジル基、６−ｎ−ブチル−２−ピリミジル基、４−ｎ−ペンチル−２−ピリミジル基、５−ｎ−ヘキシル−４−ピリミジル基、５−ｎ−ノニル−２−ピリミジル基、２−ｎ−デシル−５−ピリミジル基、２，４−ジメチル−５−ピリミジル基、４，５，６−トリメチル−２−ピリミジル基、４−メチル−２−ピリミジル基、５−エトキシ−２−ピリミジル基、２−ｎ−プロポキシ−５−ピリミジル基、６−ｎ−ブトキシ−２−ピリミジル基、４−ｎ−ペンチルオキシ−２−ピリミジル基、５−ｎ−ヘキシルオキシ−４−ピリミジル基、５−ｎ−ノニルオキシ−２−ピリミジル基、２−ｎ−デシルオキシ−５−ピリミジル基、２，４−ジメメトキシ−５−ピリミジル基、４，５，６−トリメトキシ−２−ピリミジル基、４，５−ジヒドロキシ−２−ピリミジル基、４，５、６−トリヒドロキシ−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−デシルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−ピリミジル基、２−（４−ｎ−ブトキシシ−２−フルオロフェニル）−５−ピリミジル基、５−フェニル−２−ピリミジル基、２−（２−フルオロフェニル）−５−ピリミジル基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジル基、５−（２−ヨードフェニル）−２−ピリミジル基、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ピリミジル基、５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリミジル基、２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５−ピリミジル基、５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−ピリミジル基、２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−ピリミジル基、５−（２，４−ジメチルフェニル）−２−ピリミジル基、５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−ピリミジル基、２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−５−ピリミジル基、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−ピリミジル基、２−（２−メチルフェニル）−５−ピリミジル基、５−（３−イソプロピルフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−ピリミジル基、５−（２−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−２−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ペンチルフェニル）−２−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ヘキシルフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−５−ピリミジル基、２−（４−ｎ−オクチルフェニル）−５−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ノニルフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−デシルフェニル）−５−ピリミジル基、５−（４−ｎ−デシルオキシ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジル基、５−（２−メトキシフェニル）−２−ピリミジル基、４−（３−メトキシフェニル）−２−ピリミジル基、６−（４−メトキシフェニル）−２−ピリミジル基、２−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ピリミジル基、２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ピリミジル基、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−ピリミジル基、２−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−ピリミジル基、５−（２−イソプロポキシフェニル）−４−ピリミジル基、５−（３−イソプロポキシフェニル）−６−ピリミジル基、４−（４−イソプロポキシフェニル）−２−ピリミジル基、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−５−ピリミジル基、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−６−ピリミジル基、６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−ピリミジル基、６−（２−ｓｅｃ−ブトキシフェニル）−４−ピリミジル基、６−（３−ｓｅｃ−ブトキシフェニル）−５−ピリミジル基、２−（４−ｓｅｃ−ブトキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−（４−ｎ−ノニルオキシフェニル）−２−ピリミジル基、２−（４−ｎ−デシルオキシフェニル）−５−ピリミジル基、５−ｎ−オクチル−６−ヒドロキシ−２−ピリミジル基、５−ｎ−ブトキシ−６−（２−フルオロ−４−ｎ−ブトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−２−ピリミジル基等のピリミジン環上に置換基として、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、水酸基、フェニル基（フェニル環上に置換基として、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよい）からなる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよいピリミジル基を挙げることができる。 Examples of the optionally substituted pyrimidyl group include (2-, 4-, 5- or 6-) pyrimidyl group, 5-n-octyl-2-pyrimidyl group, and 2- (4-n-butoxyphenyl). -5-pyrimidyl group, 5-hydroxy-2-pyrimidyl group, 4-methyl-2-pyrimidyl group, 5-ethyl-2-pyrimidyl group, 2-n-propyl-5-pyrimidyl group, 6-n-butyl- 2-pyrimidyl group, 4-n-pentyl-2-pyrimidyl group, 5-n-hexyl-4-pyrimidyl group, 5-n-nonyl-2-pyrimidyl group, 2-n-decyl-5-pyrimidyl group, 2 , 4-Dimethyl-5-pyrimidyl group, 4,5,6-trimethyl-2-pyrimidyl group, 4-methyl-2-pyrimidyl group, 5-ethoxy-2-pyrimidyl group, 2-n-propoxy-5-pyrimidyl Group, 6- -Butoxy-2-pyrimidyl group, 4-n-pentyloxy-2-pyrimidyl group, 5-n-hexyloxy-4-pyrimidyl group, 5-n-nonyloxy-2-pyrimidyl group, 2-n-decyloxy-5 -Pyrimidyl group, 2,4-dimethylmethoxy-5-pyrimidyl group, 4,5,6-trimethoxy-2-pyrimidyl group, 4,5-dihydroxy-2-pyrimidyl group, 4,5,6-trihydroxy-2- Pyrimidyl group, 2- (4-n-decyloxy-2,3-difluorophenyl) -5-pyrimidyl group, 2- (4-n-butoxy-2-fluorophenyl) -5-pyrimidyl group, 5-phenyl-2 -Pyrimidyl group, 2- (2-fluorophenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (3-chlorophenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-bromophenyl) -5 Pyrimidyl group, 5- (2-iodophenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (2,3-difluorophenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (3,4-dichlorophenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (3,4,5-trifluorophenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (2,4,6-trifluorophenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (2,4,6-trimethylphenyl) -5 -Pyrimidyl group, 5- (2,4-dimethylphenyl) -2-pyrimidyl group, 5- (2,4-dimethoxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (2,4,6-trimethoxyphenyl)- 5-pyrimidyl group, 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (3-methyl-4-fluorophenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (2-methylphenyl)- 5-pyri Midyl group, 5- (3-isopropylphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-tert-butylphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (2-sec-butylphenyl) -2-pyrimidyl group, 5 -(4-n-pentylphenyl) -2-pyrimidyl group, 5- (4-n-hexylphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-n-heptylphenyl) -5-pyrimidyl group, 2- ( 4-n-octylphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (4-n-nonylphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-n-decylphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (4- n-decyloxy-2,3-difluorophenyl) -2-pyrimidyl group, 5- (2-methoxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 4- (3-methoxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 6- (4- Meto Ciphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 2- (2-fluoro-3-methoxyphenyl) -4-pyrimidyl group, 2- (2-fluoro) -4-methoxyphenyl) -6-pyrimidyl group, 2- (2,6-dimethoxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (2,3,4-trifluorophenyl) -2-pyrimidyl group, 5- ( 2-isopropoxyphenyl) -4-pyrimidyl group, 5- (3-isopropoxyphenyl) -6-pyrimidyl group, 4- (4-isopropoxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 4- (2-tert-butoxy) Phenyl) -5-pyrimidyl group, 4- (3-tert-butoxyphenyl) -6-pyrimidyl group, 6- (4-tert-butoxyphenyl) -2-pyrimidyl group 6- (2-sec-butoxyphenyl) -4-pyrimidyl group, 6- (3-sec-butoxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 2- (4-sec-butoxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (4-n-pentyloxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-n-hexyloxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (4-n-heptyloxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 2 -(4-n-octyloxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5- (4-n-nonyloxyphenyl) -2-pyrimidyl group, 2- (4-n-decyloxyphenyl) -5-pyrimidyl group, 5-n-octyl-6-hydroxy-2-pyrimidyl group, 5-n-butoxy-6- (2-fluoro-4-n-butoxyphenyl) -4-hydroxy-2-pyrimidyl group, etc. As a substituent on the pyrimidine ring, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a hydroxyl group, a phenyl group (a linear or branched chain having 1 to 20 carbon atoms as a substituent on the phenyl ring) A group selected from the group consisting of an alkyl group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms and 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms may be substituted. The pyrimidyl group which 1-3 may be substituted can be mentioned.
ピリジン環上に置換基としてアルキル基を少なくとも１個有することのあるピリジル基としては、例えば、（２−、３−又は４−）ピリジル基、３−ｎ−オクチル−６−ピリジル基、２−メチル−６−ピリジル基、３−エチル−５−ピリジル基、４−ｎ−プロピル−２−ピリジル基、３−ｎ−ブチル−４−ピリジル基、２−ｎ−ペンチル−３−ピリジル基、３−ｎ−ヘキシル−４−ピリジル基、４−ｎ−ヘプチル−２−ピリジル基、３−ｎ−ノニル−２−ピリジル基、２−ｎ−デシル−６−ピリジル基、２−メチル−３−ｎ−オクチル−６−ピリジル基、２，４−、５−トリメチル−６−ピリジル基等のピリジン環上に置換基として炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのあるピリジル基を挙げることができる。
Examples of the pyridyl group that may have at least one alkyl group as a substituent on the pyridine ring include (2-, 3- or 4-) pyridyl group, 3-n-octyl-6-pyridyl group, 2- Methyl-6-pyridyl group, 3-ethyl-5-pyridyl group, 4-n-propyl-2-pyridyl group, 3-n-butyl-4-pyridyl group, 2-n-pentyl-3-pyridyl group, 3 -N-hexyl-4-pyridyl group, 4-n-heptyl-2-pyridyl group, 3-n-nonyl-2-pyridyl group, 2-n-decyl-6-pyridyl group, 2-methyl-3-
キノリン環上に置換基としてアルキル基を少なくとも１個有することのあるよいキノリル基としては、例えば、（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）キノリル基、６−ｎ−ペンチル−２−キノリル基、４−メチル−２−キノリル基、５−エチル−２−キノリル基、６−ｎ−ブチル−２−キノリル基、７−ｎ−ヘキシル−３−キノリル基、８−ｎ−ヘプチル−４−キノリル基、２−ｎ−オクチル−５−キノリル基、３−ｎ−ノニル−６−キノリル基、６−ｎ−デシル−７−キノリル基、４−メチル−６−ｎ−ペンチル−２−キノリル基、４，５，６−トリメチル−２−キノリル基等のキノリン環上に置換基として炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのあるキノリル基を挙げることができる。 Examples of the quinolyl group which may have at least one alkyl group as a substituent on the quinoline ring include, for example, (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-) quinolyl group, 6-n-pentyl-2-quinolyl group, 4-methyl-2-quinolyl group, 5-ethyl-2-quinolyl group, 6-n-butyl-2-quinolyl group, 7-n-hexyl-3-quinolyl group 8-n-heptyl-4-quinolyl group, 2-n-octyl-5-quinolyl group, 3-n-nonyl-6-quinolyl group, 6-n-decyl-7-quinolyl group, 4-methyl-6 1 to 20 linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms as substituents on a quinoline ring such as -n-pentyl-2-quinolyl group and 4,5,6-trimethyl-2-quinolyl group The quinolyl group which may have an individual can be mentioned.
イソキノリン環上に置換基としてアルキル基を少なくとも１個有することのあるよいイソキノリル基としては、例えば、（２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−）イソキノリル基、６−ｎ−ペンチル−２−イソキノリル基、４−メチル−２−イソキノリル基、５−エチル−２−イソキノリル基、６−ｎ−ブチル−２−イソキノリル基、７−ｎ−ヘキシル−３−イソキノリル基、８−ｎ−ヘプチル−４−イソキノリル基、２−ｎ−オクチル−５−イソキノリル基、３−ｎ−ノニル−６−イソキノリル基、６−ｎ−デシル−７−イソキノリル基、４−メチル−６−ｎ−ペンチル−２−イソキノリル基、４，５，６−トリメチル−２−イソキノリル基等のイソキノリン環上に置換基として炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのあるイソキノリル基を挙げることができる。
Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝を有するアルキル基でモノ置換またはジ置換されたアミノ基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基でモノ置換またはジ置換されたアミノ基が例示される。
Examples of the isoquinolyl group that may have at least one alkyl group as a substituent on the isoquinoline ring include (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-) isoquinolyl group, 6-n-pentyl-2-isoquinolyl group, 4-methyl-2-isoquinolyl group, 5-ethyl-2-isoquinolyl group, 6-n-butyl-2-isoquinolyl group, 7-n-hexyl-3-isoquinolyl group 8-n-heptyl-4-isoquinolyl group, 2-n-octyl-5-isoquinolyl group, 3-n-nonyl-6-isoquinolyl group, 6-n-decyl-7-isoquinolyl group, 4-methyl-6 -1-C20 linear or branched alkyl group as a substituent on the isoquinoline ring such as -n-pentyl-2-isoquinolyl group and 4,5,6-trimethyl-2-isoquinolyl group It can be mentioned isoquinolyl group which may have three.
The linear or mono- or di-substituted amino group with an alkyl group having a branch of C 1 -C 4, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, an isobutyl group, Examples thereof include an amino group mono-substituted or di-substituted with a tert-butyl group or a sec-butyl group.
５員または６員の芳香族基としては、上記の炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜２０の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基が１〜３個置換していてもよいフェニル基またはナフチル基が例示され、５員または６員の脂肪族環状基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチレンジオキシ基が例示される。 The 5-membered or 6-membered aromatic group is composed of the above linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, the linear or branched alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and a halogen atom. Examples thereof include a phenyl group or a naphthyl group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the group. Examples of the 5-membered or 6-membered aliphatic cyclic group include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a methylenedioxy group. Illustrated.
なお、本発明医薬組成物である巨核球産生誘導剤において有効成分とする一般式（１）の化合物を以下単に本発明化合物という。 In addition, the compound of general formula (1) used as an active ingredient in the megakaryocyte production inducer which is the pharmaceutical composition of the present invention is hereinafter simply referred to as the present compound.
本発明化合物は、特許第2750914号、特許第2999736号、特公平6-99392、特開昭56-53661、特開平7-10847或いはFerroelectrics, 1993, 148, 139-145、或いはこれらを含む公知の製造法に準じて製造することができ、4-（5-オクチルピリミジン-2-イル）フェノール（♯１）、 4-[2-（4-ブトキシフェニル）ピリミジン-5-イル]フェノール（♯２）、2-（4-オクチルフェニル）ピリミジン-5-オール（♯３）、4-（5-オクチルピリジン-2-イル）フェノール（♯４）、4-（6-ペンチルキノリン-2-イル）フェノール（♯５）、 4-[2-[4-(ジサイロキシ)-2, 3-ジフルオロフェニル]ピリミジン-5-イル]フェノール（♯６）等を好適な化合物の例として挙げることができる。 The compounds of the present invention are disclosed in Japanese Patent No. 2750914, Japanese Patent No. 2999736, Japanese Patent Publication No. 6-99392, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-53661, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-10847 or Ferroelectrics, 1993, 148 , 139-145, 4- (5-Octylpyrimidin-2-yl) phenol (# 1), 4- [2- (4-butoxyphenyl) pyrimidin-5-yl] phenol (# 2) ), 2- (4-octylphenyl) pyrimidin-5-ol (# 3), 4- (5-octylpyridin-2-yl) phenol (# 4), 4- (6-pentylquinolin-2-yl) Phenol (# 5), 4- [2- [4- (disiloxy) -2,3-difluorophenyl] pyrimidin-5-yl] phenol (# 6) and the like can be mentioned as examples of suitable compounds.
本発明医薬組成物は、本発明化合物の有する造血幹細胞から巨核球への増殖分化促進活性に基づいて、血小板の減少を伴う種々の疾患に対して有用である。例えば、再生不良性貧血、急性白血病、巨赤芽球性貧血、血小板性紫斑病、全身性エリテマトーデス(SLE)、DIC、敗血症、悪性腫瘍、骨髄性白血病、遺伝性血小板減少症を例示することができるが、もちろんこれらに限定されない。 The pharmaceutical composition of the present invention is useful for various diseases accompanied by platelet reduction based on the proliferation-promoting activity of hematopoietic stem cells to megakaryocytes possessed by the compound of the present invention. For example, aplastic anemia, acute leukemia, megaloblastic anemia, platelet purpura, systemic lupus erythematosus (SLE), DIC, sepsis, malignant tumor, myeloid leukemia, hereditary thrombocytopenia Of course, it is not limited to these.
また、疾患以外の血小板が不足した状態に対する処置にも利用することができる。更に、事故その他生体損傷時における多量出血によって緊急的に血小板の補充を必要とする場合において、血小板輸血と併用するか、又は単独で利用でき、また処置後血小板産生機構の速やかな再構築即ち巨核球の補充に対しても有効である。 Moreover, it can utilize also for the treatment with respect to the state which lacks platelets other than a disease. In addition, in cases where urgent replenishment of platelets is required due to massive bleeding in the event of an accident or other biological damage, it can be used in combination with platelet transfusion or can be used alone, and rapid reconstruction of the platelet production mechanism after treatment, that is, meganucleus It is also effective for refilling balls.
本発明医薬組成物は、本発明化合物からなる群から選ばれる少なくとも1種の化合物を有効成分とする。該有効成分とする化合物には、その医薬的に許容される塩も含まれる。該塩には、当業界で周知の方法により調製される、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、四級アンモニウムなどの無毒性アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、四級アンモニウム塩などが含まれる。更に上記塩には、本発明化合物と適当な有機酸乃至無機酸との反応による無毒性酸付加塩も包含される。代表的無毒性酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシレート)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが例示される。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one compound selected from the group consisting of the compound of the present invention as an active ingredient. The compound as the active ingredient includes pharmaceutically acceptable salts thereof. The salts include non-toxic alkali metal salts, alkaline earth metal salts, quaternary ammonium salts such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, barium, quaternary ammonium, etc., prepared by methods well known in the art. Etc. are included. Further, the above salts include non-toxic acid addition salts obtained by reacting the compound of the present invention with a suitable organic acid or inorganic acid. Typical non-toxic acid addition salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfite, acetate, oxalate, valerate, oleate, laurate, borate, benzoate , Lactate, phosphate, p-toluenesulfonate (tosylate), citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, methanesulfonate, glycolate, maleate, Examples include ascorbate and benzenesulfonate.
本発明医薬組成物は、本発明化合物およびそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも1種を活性成分として、それらの薬学的有効量を、適当な医薬担体乃至希釈剤と共に含有させて医薬製剤形態に調製される。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one selected from the group consisting of the compound of the present invention and a salt thereof as an active ingredient, and contains a pharmaceutically effective amount thereof together with an appropriate pharmaceutical carrier or diluent to form a pharmaceutical formulation. To be prepared.
該医薬製剤の調製に利用される医薬担体としては、製剤形態に応じて通常使用される、充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤或は賦形剤を例示できる。これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。特に好ましい医薬製剤は、通常の低分子有機化合物などに使用される各種の成分、例えば安定化剤、殺菌剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、pH調製剤、界面活性剤などを適宜使用して調製される。 As a pharmaceutical carrier used for the preparation of the pharmaceutical preparation, dilutions such as a filler, a bulking agent, a binder, a moistening agent, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, etc., which are usually used depending on the form of the preparation. Agents or excipients can be exemplified. These are appropriately selected and used depending on the dosage unit form of the preparation to be obtained. Particularly preferred pharmaceutical preparations include various components used for ordinary low molecular weight organic compounds, such as stabilizers, bactericides, buffers, isotonic agents, chelating agents, pH adjusters, surfactants and the like as appropriate. Prepared using.
上記において安定化剤としては、例えばヒト血清アルブミンや通常のL-アミノ酸、糖類、セルロース誘導体などを例示できる。これらは単独でまたは界面活性剤などと組合せて使用できる。特にこの組合せによれば、有効成分の安定性をより向上させ得る場合がある。 In the above, examples of the stabilizer include human serum albumin, ordinary L-amino acids, saccharides, and cellulose derivatives. These can be used alone or in combination with a surfactant or the like. In particular, according to this combination, the stability of the active ingredient may be further improved.
L-アミノ酸としては、特に限定はなく、例えばグリシン、システイン、グルタミン酸などのいずれでもよい。 The L-amino acid is not particularly limited, and may be any of glycine, cysteine, glutamic acid and the like.
糖類としても、特に限定はなく、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、果糖などの単糖類；マンニトール、イノシトール、キシリトールなどの糖アルコール；ショ糖、マルトース、乳糖などの二糖類；デキストラン、ヒドロキシプロピルスターチ、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などの多糖類などおよびそれらの誘導体などを使用できる。 There are no particular limitations on the saccharide, for example, monosaccharides such as glucose, mannose, galactose, and fructose; sugar alcohols such as mannitol, inositol, and xylitol; disaccharides such as sucrose, maltose, and lactose; dextran, hydroxypropyl starch, chondroitin Polysaccharides such as sulfuric acid and hyaluronic acid, and derivatives thereof can be used.
界面活性剤としても、特に限定はなく、イオン性および非イオン性界面活性剤のいずれも使用できる。その具体例としては、例えばポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル系、ソルビタンモノアシルエステル系、脂肪酸グリセリド系などを使用できる。 The surfactant is not particularly limited, and both ionic and nonionic surfactants can be used. Specific examples thereof include polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl ester, polyoxyethylene alkyl ether, sorbitan monoacyl ester, and fatty acid glyceride.
セルロース誘導体としても、特に限定はなく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを使用できる。 The cellulose derivative is not particularly limited, and methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like can be used.
上記糖類の添加量は、有効成分1μg当り約0.0001mg程度以上、好ましくは約0.01-10mg程度の範囲とするのが適当である。界面活性剤の添加量は、有効成分1μg当り約0.00001mg程度以上、好ましくは約0.0001-0.01mg程度の範囲とするのが適当である。ヒト血清アルブミンの添加量は、有効成分1μg当り約0.0001mg程度以上、好ましくは約0.001-0.1mg程度の範囲とするのが適当である。L-アミノ酸の添加量は、有効成分1μg当り約0.001-10mg程度とするのが適当である。また、セルロース誘導体の添加量は、有効成分1μg当り約0.00001mg程度以上、好ましくは約0.001-0.1mg程度の範囲とするのが適当である。 The amount of the saccharide added is appropriately about 0.0001 mg or more, preferably about 0.01 to 10 mg per 1 μg of the active ingredient. The amount of the surfactant added is suitably about 0.00001 mg or more, preferably about 0.0001-0.01 mg per μg of active ingredient. The amount of human serum albumin added is suitably about 0.0001 mg or more, preferably about 0.001-0.1 mg per 1 μg of active ingredient. The amount of L-amino acid added is suitably about 0.001-10 mg per 1 μg of active ingredient. The addition amount of the cellulose derivative is appropriately about 0.00001 mg or more, preferably about 0.001-0.1 mg per 1 μg of the active ingredient.
本発明医薬製剤中に含まれる有効成分の量は、広範囲から適宜選択される。通常、製剤中に約0.00001-70重量％、好ましくは0.0001-5重量％程度が含まれる量とするのが適当である。 The amount of the active ingredient contained in the pharmaceutical preparation of the present invention is appropriately selected from a wide range. Usually, it is appropriate that the preparation contains about 0.00001-70% by weight, preferably about 0.0001-5% by weight.
本発明医薬製剤中には、また各種の添加剤、例えば緩衝剤、等張化剤、キレート剤などをも添加することができる。緩衝剤としては、ホウ酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ε-アミノカプロン酸、グルタミン酸および／またはそれらに対応する塩(例えばそれらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩)などを例示できる。等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリンなどを例示できる。またキレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸などを例示できる。 Various additives such as buffers, isotonic agents, chelating agents and the like can also be added to the pharmaceutical preparation of the present invention. Buffering agents include boric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, ε-aminocaproic acid, glutamic acid and / or their corresponding salts (for example, alkali metal salts such as sodium, potassium, calcium and magnesium salts thereof) And alkaline earth metal salts). Examples of isotonic agents include sodium chloride, potassium chloride, sugars, glycerin and the like. Examples of chelating agents include sodium edetate and citric acid.
本発明医薬製剤は、溶液製剤として調製できる他に、これを凍結乾燥し保存し得る状態にした後、用時水、生理的食塩水などを含む緩衝液などで溶解して適当な濃度に調製される凍結乾燥剤形態とすることも可能である。 The pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared as a solution preparation, and after lyophilized and stored, it is dissolved in a buffer solution containing water for use, physiological saline, etc., and prepared to an appropriate concentration. It is also possible to use a freeze-dried form.
本発明医薬製剤の投与単位形態は、医療目的に応じて適宜選択できる。その代表例には、錠剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤などの固体投与形態および溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ、エリキシルなどの液剤投与形態が含まれる。これらは更に投与経路に応じて経口剤、非経口剤、経鼻剤、経膣剤、坐剤、舌下剤、軟膏剤、経肺投与剤などに分類され、それぞれ通常の方法に従い、調合、成形乃至調製することができる。 The dosage unit form of the pharmaceutical preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the medical purpose. Representative examples include solid dosage forms such as tablets, pills, powders, powders, granules, capsules, and liquid dosage forms such as solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. These are further classified into oral preparations, parenteral preparations, nasal preparations, vaginal preparations, suppositories, sublingual preparations, ointments, pulmonary preparations, etc. according to the route of administration. Or can be prepared.
例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。 For example, in the case of molding into a tablet form, as the above-mentioned preparation carrier, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, potassium phosphate and other excipients; water , Ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and other binders; sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low substituted hydroxypropylcellulose, dry starch Disintegrating agents such as sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, lauryl sulfate Surfactants such as sodium and stearic acid monoglycerides; disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter and hydrogenated oil; absorption promoters such as quaternary ammonium base and sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid; lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder and polyethylene glycol can be used.
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠とすることができ、また二重錠ないしは多層錠とすることもできる。 Furthermore, the tablet can be a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, or a film-coated tablet, and can also be a double tablet or a multilayer tablet.
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用できる。 When forming into a pill form, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, etc. as binders; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
カプセル剤は、常法に従い通常活性成分を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填して調製される。 Capsules are prepared by mixing the active ingredients with various pharmaceutical carriers exemplified above according to conventional methods and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
経口投与用液体投与形態は、慣用される不活性希釈剤、例えば水、を含む医薬的に許容される溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、エリキシルなどを包含し、更に湿潤剤、乳剤、懸濁剤などの助剤を含ませることができ、これらは常法に従い調製される。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, emulsions, suspensions, syrups, elixirs, etc., containing conventional inert diluents such as water, as well as wetting agents, emulsions, suspensions. Auxiliaries such as suspending agents can be included and these are prepared according to conventional methods.
非経口投与用の液体投与投与形態、例えば滅菌水性乃至非水性溶液、エマルジョン、懸濁液などへの調製に際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびオリーブ油などの植物油などを使用でき、また注入可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなどを配合できる。これらには更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、分散剤などを添加することもできる。滅菌は、例えばバクテリア保留フィルターを通過させる濾過操作、殺菌剤の配合、照射処理および加熱処理などにより実施できる。また、これらは使用直前に滅菌水や適当な滅菌可能媒体に溶解することのできる滅菌固体組成物形態に調製することもできる。 In preparing liquid dosage forms for parenteral administration, such as sterile aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, etc., diluents such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol Polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and vegetable oils such as olive oil can be used, and injectable organic esters such as ethyl oleate can be blended. Furthermore, usual solubilizers, buffers, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, dispersing agents and the like can be added to these. Sterilization can be performed by, for example, filtration operation through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide, irradiation treatment, heat treatment, and the like. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or a suitable sterilizable medium immediately before use.
坐剤や膣投与用製剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチンおよび半合成グリセライドなどを使用できる。 When forming into a suppository or a preparation for vaginal administration, for example, polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a pharmaceutical carrier.
ペースト、クリーム、ゲルなどの軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイトおよびオリーブ油などの植物油などを使用できる。 When forming into the form of an ointment such as paste, cream or gel, for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as silicon, bentonite and olive oil can be used as a diluent. .
経鼻または舌下投与用組成物は、周知の標準賦形剤を用いて、常法に従い調製することができる。 The composition for nasal or sublingual administration can be prepared according to a conventional method using a known standard excipient.
経肺投与剤は、前述した各種液剤形態の本発明医薬製剤を凍結乾燥により粉末化するか、該工程において必要に応じてアミノ酸、糖などの安定化剤、吸入時の粒子系などを考慮した安定化剤を利用して、通常のこの種経肺投与剤と同様にして調製することができる。 For pulmonary administration, the pharmaceutical preparations of the present invention in various liquid forms described above are pulverized by lyophilization, or stabilizers such as amino acids and sugars, particle systems at the time of inhalation, and the like are taken into consideration in the process. Using a stabilizer, it can be prepared in the same manner as the usual pulmonary administration agent.
尚、本発明薬剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品などを含有させることもできる。 In addition, in this invention chemical | medical agent, a coloring agent, a preservative, a fragrance | flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, other pharmaceuticals, etc. can also be contained as needed.
上記医薬製剤の投与方法は、特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独でまたはブドウ糖やアミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与され、経膣剤は膣内投与され、経鼻剤は鼻腔内投与され、舌下剤は口腔内投与され、経肺投与剤は気管支ないし肺胞内にネブライザーなどを用いて投与され、軟膏剤は経皮的に局所投与される。 The administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally, and injections are administered intravenously alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids. Independently administered intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally, suppositories are administered rectally, vaginal agents are administered intravaginally, nasal agents are administered intranasally, sublingual agents are administered orally, Transpulmonary agents are administered into the bronchi or alveoli using a nebulizer or the like, and ointments are locally administered transdermally.
上記医薬製剤中に含有されるべき有効成分の量およびその投与量は、特に限定されず、所望の治療効果、投与法、治療期間、患者の年齢、性別その他の条件などに応じて広範囲より適宜選択される。一般的には、1日当り体重1kg当り、約0.01μg-10mg程度、好ましくは約0.1μg-1mg程度をヒトに投与するのがよく、該製剤は1日に1−数回に分けて投与することができる。 The amount of the active ingredient to be contained in the pharmaceutical preparation and the dose thereof are not particularly limited, and are appropriately selected from a wide range depending on the desired therapeutic effect, administration method, treatment period, patient age, sex, and other conditions. Selected. In general, about 0.01 μg-10 mg, preferably about 0.1 μg-1 mg per kg of body weight per day is administered to humans, and the preparation is administered 1 to several times a day. be able to.
以上実施例から明らかなように、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は巨核球産生誘導にかかる極めて優れた薬理効果を有する。 As is apparent from the above examples, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient has an extremely excellent pharmacological effect on induction of megakaryocyte production.
以上の本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。なお、これらの実施例は、単なる例示目的として記載されており、本発明を限定するものではない。 Examples will be given to explain the present invention in more detail. It should be noted that these examples are described for illustrative purposes only and are not intended to limit the present invention.
また、実施例には次に示す６化合物を使用した。 In the examples, the following 6 compounds were used.
(#1)4-（5-オクチルピリミジン-2-イル）フェノール（みどり化学株式会社より購入）、
(#2) 4-[2-（4-ブトキシフェニル）ピリミジン-5-イル]フェノール（みどり化学株式会社より購入）、
(#3) 2-（4-オクチルフェニル）ピリミジン-5-オール（みどり化学株式会社より購入）、
(#4) 4-（5-オクチルピリジン-2-イル）フェノール（みどり化学株式会社より購入）、
(#5) 4-（6-ペンチルキノリン-2-イル）フェノール（Ferroelectrics, 1993, 148, 139-145に従い製造）、
(#6) 4-[2-[4-(ジサイロキシ)-2, 3-ジフルオロフェニル]ピリミジン-5-イル]フェノール（特開平7-10847に従い製造）
実施例1
CD34陽性細胞の単離
CD34陽性細胞は以下に示す操作に従って単離した。
(# 1) 4- (5-octylpyrimidin-2-yl) phenol (purchased from Midori Chemical Co., Ltd.),
(# 2) 4- [2- (4-Butoxyphenyl) pyrimidin-5-yl] phenol (purchased from Midori Chemical Co., Ltd.)
(# 3) 2- (4-Octylphenyl) pyrimidin-5-ol (purchased from Midori Chemical Co., Ltd.),
(# 4) 4- (5-Octylpyridin-2-yl) phenol (purchased from Midori Chemical Co., Ltd.),
(# 5) 4- (6-pentylquinolin-2-yl) phenol (produced according to Ferroelectrics, 1993, 148 , 139-145),
(# 6) 4- [2- [4- (Disiloxy) -2,3-difluorophenyl] pyrimidin-5-yl] phenol (manufactured according to JP-A-7-10847)
Example 1
Isolation of CD34 positive cells
CD34 positive cells were isolated according to the following procedure.
母親からインフォームド・コンセントが得られた正期産、正常妊娠分娩を対象とした。東京臍帯血バンクにて採取した移植対象外サンプル（採取量40 ml未満）、若しくは同ガイドラインに基づく方法で福士助産所（五所川原市）にて分娩後の胎盤及び臍帯から、抗凝固剤citrate-phosphate-dextrose液入りの採血バッグ(CBC-20, ニッショー、大阪)を用いて採取した。 The subjects were full-term birth and normal pregnancy and delivery with informed consent from the mother. Anti-coagulant citrate- from non-transplanted samples collected at Tokyo Umbilical Cord Blood Bank (collected less than 40 ml) or postpartum placenta and umbilical cord at Fukushi Midwifery (Goshogawara City) according to the same guidelines It collected using the blood collection bag (CBC-20, Nissho, Osaka) containing the phosphate-dextrose solution.
採取後48時間以内の臍帯血を5 mM EDTA-PBSを用いて約２倍に希釈後、Ficoll-Paque(Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) 15 ml上に希釈試料20 mlを積層し、遠心分離(300 g, 30 min)した。Buffy coatを回収し、5 mM EDTA-PBSを用いて２回洗浄遠心(４℃, 250 g, 10 min)し、血小板を除去した。得られたlight-density細胞より、MACS磁気ビーズカラム法(Miltenyi Biotec, Germany)によりCD34陽性細胞を分離・精製した。Light-density細胞懸濁液にブロッキング試薬、抗CD34抗体を添加し、４℃、15分間インキュベートした。0.5% BSA-5 mM EDTA-PBSを用いて洗浄遠心(４℃、250 g, 10min)、 再懸濁後、マイクロビーズを添加し４℃、15分間インキュベートした。終了後、同様に洗浄、再懸濁し磁気ビーズカラムにかけ非吸着細胞を溶出した。プランジャーを用いて吸着細胞を回収し、別のカラムを用いて同様の操作を繰り返し、CD34陽性細胞とした。生細胞数は、トリパンブルーを用い血球算定版にて計数した。CD34細胞陽性率は、フローサイトメーターを用いた測定した。陽性率は、85−95%であった。
実施例2
本発明化合物の巨核球前駆細胞の増殖促進作用の測定
イスコフ改変ダルベッコ培地（IMDM, Gibco BRL）に100 U/ml ペニシリン(Gibco BRL, NY)、100μg/ml ストレプトマイシン(Gibco BRL)、1 mM MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL)、1% MEMビタミン混合液(Gibco BRL)、1% MEM nonessential アミノ酸(Sigma, MO)、1x10-3 Mチオグリセロール(Sigma)、0.2 g/ml L-アスパラギン（和光純薬, 東京）、7.4μg/ml 塩化カルシウム(和光純薬)、0.2% ウシ血清アルブミン(bovin serum albumin, BSA, Sigma)を加えたIMDM混液に、造血因子として遺伝子組換えヒトトロンボポエチン50ng/ml（Biosource, ）、アプロチニン(Trasyol, バイエル薬品, 大阪) 2%、ヒト血漿15％及び被化合物をそれぞれ加えた培地を調製し、CD34陽性細胞を1×103 個/mlになるように懸濁した。この混合液を、24 wellsのプレート(Falcon, Becton Dickinson Labware, NJ)に300μl/wellになるように播き、37℃、5%CO2存在下 11−12日間培養した。
Umbilical cord blood within 48 hours after collection is diluted approximately 2-fold with 5 mM EDTA-PBS, 20 ml of diluted sample is layered on 15 ml of Ficoll-Paque (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden), and centrifuged. Separated (300 g, 30 min). Buffy coat was recovered and washed twice with 5 mM EDTA-PBS (4 ° C., 250 g, 10 min) to remove platelets. CD34 positive cells were separated and purified from the obtained light-density cells by MACS magnetic bead column method (Miltenyi Biotec, Germany). A blocking reagent and an anti-CD34 antibody were added to the light-density cell suspension and incubated at 4 ° C. for 15 minutes. After washing with 0.5% BSA-5 mM EDTA-PBS (4 ° C, 250 g, 10 min) and resuspension, microbeads were added and incubated at 4 ° C for 15 minutes. After completion, the cells were washed and resuspended in the same manner and applied to a magnetic bead column to elute non-adsorbed cells. Adsorbed cells were collected using a plunger, and the same operation was repeated using another column to obtain CD34 positive cells. The number of viable cells was counted with a hemocytometer using trypan blue. The CD34 cell positive rate was measured using a flow cytometer. The positive rate was 85-95%.
Example 2
Measurement of proliferation-promoting action of megakaryocyte progenitor cells of the compound of the present invention in Iskov modified Dulbecco medium (IMDM, Gibco BRL), 100 U / ml penicillin (Gibco BRL, NY), 100 μg / ml streptomycin (Gibco BRL), 1 mM MEM pyruvin Sodium acid (Gibco BRL), 1% MEM vitamin mixture (Gibco BRL), 1% MEM nonessential amino acid (Sigma, MO), 1x10 -3 M thioglycerol (Sigma), 0.2 g / ml L-asparagine (Wako Pure Chemicals) , Tokyo), IMDM mixed solution containing 7.4μg / ml calcium chloride (Wako Pure Chemicals) and 0.2% bovin serum albumin (BSA, Sigma), 50ng / ml of recombinant human thrombopoietin as a hematopoietic factor (Biosource )), Aprotinin (Trasyol, Bayer Yakuhin, Osaka) 2%, human plasma 15%, and a compound added thereto were prepared, and CD34 positive cells were suspended at 1 × 10 3 cells / ml. This mixed solution was seeded on a 24-well plate (Falcon, Becton Dickinson Labware, NJ) at 300 μl / well and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 for 11-12 days.
被検化合物は、DMSOに溶解し培地1 mlへの添加液量は1μlとし、各種濃度（10 nM〜100μM）を添加した。培養後アセトン・メタノール混液(2:1)で固定、乾燥後、コロニー数を測定した（図1）。 The test compound was dissolved in DMSO, the amount of the addition solution to 1 ml of the medium was 1 μl, and various concentrations (10 nM to 100 μM) were added. After culturing, the mixture was fixed with acetone / methanol mixture (2: 1), dried, and the number of colonies was measured (FIG. 1).
以上の結果から、本化合物はCD34陽性巨核球前駆細胞の増殖を促進することが判明した。
実施例3
液体培養法における本発明化合物の造血幹細胞に対する効果
CD34陽性細胞5×103個/mlを、TPO 50 ng/mlを含むBIT9500-IMDM無血清培地に懸濁し、24 wellsのプレート(Falcon)に500μl/wellになるように播いた。化合物（＃１，＃３，＃４，＃５）は、実施例1と同様に培養開始時DMSO添加量1μlとして10 nMになるように添加し、37℃、5%存在下14日間培養した。培養後細胞を回収し、有核生細胞数、フローサイトメーターによる表面抗原並びに実施例2同様に巨核球前駆細胞数の解析をそれぞれ行った（表1、図2、および図3）。なお、免疫学的表面抗原の測定には、FITC-CD34, PE-CD41, PC5-CD45を用いた。
From the above results, it was found that this compound promotes the proliferation of CD34-positive megakaryocyte progenitor cells.
Example 3
Effect of compounds of the present invention on hematopoietic stem cells in liquid culture
5 × 10 3 CD34 positive cells / ml were suspended in BIT9500-IMDM serum-free medium containing 50 ng / ml of TPO, and plated on a 24-well plate (Falcon) at 500 μl / well. The compounds (# 1, # 3, # 4, and # 5) were added at a DMSO addition amount of 1 μl at the start of the culture so as to be 10 nM in the same manner as in Example 1, and cultured for 14 days in the presence of 5% at 37 ° C. . After culture, the cells were collected and analyzed for the number of viable nucleated cells, the surface antigen using a flow cytometer, and the number of megakaryocyte progenitor cells as in Example 2 (Table 1, FIG. 2, and FIG. 3). In addition, FITC-CD34, PE-CD41, and PC5-CD45 were used for the measurement of immunological surface antigens.
その結果、本化合物は造血幹細胞から巨核球前駆細胞、巨核球への分化増殖を有意に増加させた。 As a result, this compound significantly increased differentiation and proliferation from hematopoietic stem cells to megakaryocyte progenitor cells and megakaryocytes.
Claims (5)
Ｒ2は、
炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、または炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；
炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、またはフェニル基（炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリミジル基；または
１〜３個の炭素数１〜２０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基で置換されていてもよいピリジル基、もしくはキノリル基
を示し、かつ
Ｒ 1 のパラ位に位置する。
A1，A2は、同一または異なってN、またはCHを示す。］
で表される化合物又はその塩を有効成分とする巨核球産生誘導剤。 General formula (1)
R 2 is
Straight or branched chain alkyl group or a linear or branched chain alkoxy phenyl group which may be substituted with a group having 1 to 20 carbon atoms, having 1 to 20 carbon atoms;
Substituted with a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a phenyl group (which may be substituted with a straight-chain or branched alkoxy group having a carbon number of 1-20 or a halogen atom) A pyrimidyl group which may be substituted; or a pyridyl group which may be substituted with 1 to 3 linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, or a quinolyl group
The shows, and
Positioned in the para position of R 1.
A 1 and A 2 are the same or different and represent N or CH. ]
A megakaryocyte production inducer comprising a compound represented by the formula or a salt thereof as an active ingredient.
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|---|---|---|---|
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