JP4707321B2 - アンギオテンシンiiアゴニストとして有用な三環式化合物 - Google Patents
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Description
de Gasparo et al., Pharmacol.Rev.(2000)52, 415-472頁 Ardaillou, J.Am.Soc. Nephrol., 10, S30-39(1999)
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し;
X3は、-N-または-C(R2)-を表し;
X4は、-N-または-C(R3)-を表し;
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し;
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し;
Z1は、-CH-、-O-、-S-、-N-または-CH=CH-を表し;
Z2は、-CH-、-O-、-S-または-N-を表し;
ただし、
(a) Z1およびZ2は、同じでなく;
(b) Z1が-CH=CH-を表す場合には、Z2は、-CH-または-N-のみを表し;
(c) Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す特別な場合を除いて、Z1およびZ2の一方が-CH-を表す場合、他方は、-O-または-S-を表し;
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表すか、Z1が-CH=CH-を表す場合には、R4は、-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7または-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表してもよく;
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表し;
R7は、C1〜C6アルキルを表す]を提供し、これらの化合物および塩を後記では一緒に、「本発明の化合物」と称する。
(i) X1が-C(R1)-を表す場合に:
(a) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-N-を表すか;
(b) X3およびX4の両方が、Nを表すか;
(c) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表すか;あるいは
(ii) X1が-N-を表す場合に、
(a) X3が、-N-を表すか;
(b) X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表す、化合物が含まれる。
R1が、エチルなどのC1〜C3アルキル、-CF3または特に、Hを表し;
R2が、メチルなどのC1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
R3が、C1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し;
Z1が、-S-または-CH=CH-を表し;
Z2が、-CH-を表し;
R4が、S(O)2N(H)C(O)R6を表し;
R5が、n-ブチルまたは特に、イソブチルを表し;
R6が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシおよび特に、n-ブトキシを表す化合物が含まれる。
R4が、-S(O)2N(H)S(O)2R6を表さず;
R5が、ジ-C1〜C3アルキルアミノ-C1〜C4-アルキルを表さず;
R6が、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシを表さない
化合物が含まれる。
(i) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば周囲室温またはそれ以上(たとえば、60〜70℃まで)で、適切な塩基(たとえば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物)および適切な溶剤(たとえばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼンまたはトリエチルアミンの存在下に、式IIの化合物:
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2(適切には)を表し、L1は、ハロ(たとえば、クロロまたはブロモ)などの適切な脱離基を表し、R6は、前記と同様に定義される)]と反応させるステップ。式中のGがC(O)である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジンまたはジメチルアミノピリジン/トリエチルアミンが含まれる。式中のGがS(O)2である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、NaOH/THFが含まれる;
(ii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物では、たとえば、前記のプロセスステップ(i)に記載の条件と同様の条件下に、適切なカップリング剤(たとえば、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)および適切な溶剤(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)の存在下に、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す]とカップリングさせるステップ;
(iii) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、適切なカップリング剤(前記のプロセスステップ(ii)に記載のもののような)の存在下に、式中のR6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物を調製するために前記した条件と同様の反応条件下に、式Vの化合物:
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(iv) 式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、約50℃で、適切な塩基(たとえば、水素化ナトリウム)および適切な有機溶剤(たとえば、THF)の存在下に、式VIIの化合物:
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(v) 式中のR4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン)および適切な有機溶剤(たとえばベンゼンまたはジクロロメタン)の存在下に、式IXの化合物:
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vi) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIの化合物:
[上式中、Rxは、C1〜C2アルキルを表し、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vii) 式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIIのイソシアネート化合物:
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(viii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)および適切な有機溶剤(たとえばアセトンまたはアセトニトリル)の存在下に、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIのイソシアネート化合物:
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップ;または
(ix) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温以上(たとえば、70℃から100℃)で、適切な有機溶剤(たとえばトルエン)の存在下に、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIVのアミン:
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップを含む。
R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される]を、式XVIの化合物
L2は、トリメチルスルホネートなどの適切な脱離基またはヨードまたはブロモなどのハロを表し、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3およびY4は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVの化合物の保護形を使用する場合、この反応の後に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を行うことができる。
X1、X2、X3およびX4は前記と同様に定義される]を式XVIIIの化合物またはそのN-保護誘導体
Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5およびL1は前記と同様に定義される(L1は特に、ブロモを表してよい]とを反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVIIIの化合物の保護されている形を使用する場合、この反応に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を続けることができる。加えて、式中のZ1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUS特許第5312820号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。さらに、式中のZ1が-S-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUK特許出願GB第2281298号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を酸化させることにより、式Vの化合物を調製することができる。
Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]またはそれらのN-保護誘導体と反応させることにより、式VIIおよびIXの化合物を調製することができる。式XXおよびXXIの化合物の保護された形を使用する場合には、これらの反応に、標準的な条件下に、NH-基の脱保護を続けることができる(たとえば、酸加水分解)。
Y1、Y2、Y3、Y4、L1およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XVIの化合物を調製することができる。
Y1、Y2、Y3、Y4およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させ、引き続き、生じた中間体中のOH基を適切な脱離基L1(たとえば、L1がブロモである場合、室温またはその付近で、塩基(たとえばトリフェニルホスフィン)および適切な有機溶剤(たとえばDMF)の存在下に、CBr4との反応により変換を実施することができる)に変えることにより、調製することができる。
Z1、Z2およびR5は前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XIXの化合物を調製することができる。式XXIVの化合物の保護された形を使用する場合、この反応に、標準的な条件(たとえば酸性加水分解)下にCHO-基の脱保護を続けることができる。
RYは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2または-CHO(適切には)を表し、R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される]の対応する化合物またはその適切な保護された誘導体を、-B(OH)2を適切な環系に導入することができる試薬系と反応させることにより、式XV、XX、XXIおよびXXIVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。適切な試薬系には、トリアルキルホウ酸エステル(たとえば、ホウ酸トリイソプロピル)が含まれる。このような反応はたとえば、低温(たとえば、-100℃から0℃、たとえば-80℃(-78℃など)および-10℃(-20℃など))で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な有機溶剤(たとえばTHF)の存在下に実施して、その後、酸性加水分解(たとえば、希HClの存在下に)することができる。
(a) 式XXVI
Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表し、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物またはその保護された誘導体を、式XXVII
[上式中、
L3は、適切な脱離基(トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネートあるいはブロモまたはヨードなどのハロ)を表し、R5は、前記と同様に定義される]の化合物と、たとえば室温未満(たとえば、約-35℃から約-85℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(たとえばTHF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
[上式中、
Rzは、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルを含むアルキルなどの適切な保護基を表す]の化合物と低温(たとえば-78℃から約0℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(THF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2をあらわす式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。
R5、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物を、アンモニアの保護された(たとえば、(たとえばC1〜C6)アルキル、t-ブチルなどで保護)誘導体と標準的なカップリング条件下に(たとえば、式Iの化合物の調製(プロセスステップ(iii))に関して記載された条件参照)反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2を表す式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。式XXXの化合物は当技術分野で知られているか、標準的な技術で、たとえば、式中のRyが-CHOである式XXVの対応する化合物をたとえば、式Vの化合物を調製するために前記した条件下に酸化させることにより調製することができる。
本発明の化合物は、薬理活性を有するので、有用である。したがって本発明の化合物は、薬剤と称される。
(A) 本発明の化合物;および
(B) AT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤
を含有し、この際、成分(A)および(B)がそれぞれ、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されて処方されている組合せ製品を提供する。
(1) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物およびAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物;ならびに
(2) 成分:
(a) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物を含有する薬剤処方物;および
(b) 薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されているAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物
を含み、この成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するために適した形で提供されているパーツからなるキット
を提供する。
次の試験手順を使用することができる。
ラット肝細胞膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
Dudley et al(Mol.Pharmacol.(1990)38, 370)の方法に従い、ラット肝細胞膜を調製した。トリス-HCl 50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025%、BSA0.2%(ウシ血清アルブミン)、元の組織重量5mgに対応する肝臓ホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)4×2mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタで、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT1受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software,UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=1.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィット(one-site fit)で最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24,309)による方法に従い、ブタ子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体への化合物の結合により示されうる考えられる干渉を、選択的AT1阻害剤1μMを加えることによりブロックした。トリス-HCl50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025%、BSA0.2%、元の組織重量10mgに対応するホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)3×3mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタを使用して、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT2受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII 1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software, UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=0.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィットで最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstroem et al.(Am.J.Physiol.(1982)243, G348)により記載された方法論に従い、十二指腸粘膜アルカリ分泌のその場での滴定のために調製されたバルビツレート麻酔されたラットの十二指腸粘膜に、化合物を暴露させた。
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
塩化チオフェン-2-スルホニル(15g、0.082mol)をN2雰囲気下にCHCl3(200mL)に溶かし、次いで、0℃に冷却した。次いで、CHCl3(50mL)に溶かしたt-ブチルアミン(25.9mL、0.246mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で1時間、次いで還流下に10分間攪拌した。トルエン(700mL)を加え、有機相を水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。副題の生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR δ (CDCl3): 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 3.8Hz)、7.53 (1H, dd, J = 1.3, 5.0Hz)、7.02 (1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz)、5.13 (1H, m)、1.24 (9H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10g、0.046mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(85mL)に溶かし、次いで-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、76.9mL、0.12mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5mL、0.09mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をNH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc(10:1))で精製すると、副題の化合物が収率55%(7.0g、0.025mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.43 (1H, d, J = 3.6Hz)、6.67 (1H, d, J = 3.8Hz)、4.83 (1H, m)、2.67 (2H, d, J = 7Hz)、1.88 (1H, m)、1.26 (9H, m)、0.93 (6H, J = 6.6Hz)。
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6g、0.039mol、前記のステップ(b)参照)をN2下にTHF(165mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、60.19mL、0.096mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
MS(ESI+)m/z:236.8
ジメチルスルホキシド(20mL;4A分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20mL)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(30:1)+ギ酸0.05%を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の生成物(1.275g、収率:53%)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (3H, m)、7.28 (3H, m)、7.15 (1H, m)、5.30 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4。MS (ESI+) m/z: 236.8
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流下に2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率63.27%)が得られた。IR(ニート):3060、2996、1507cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (1H, s)、7.35 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.98 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.96 (1H, s)、6.84 (H, s)、6.47 (H, s)、4.91 (2H, s)、3.96 (1H, s)、2.72 (H, brs)、2.42 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.64 (1H, m)、0.73 (9H, s)、0.72 (6H, d, J = 6.9Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9。元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
トリフルオロ酢酸(2mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(113mg、0.2618mmol、前記のステップ(e)参照)を加え、アニソール(約0.05mL)1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで蒸発させ、TLCによって純粋であることが判明するまで、アセトニトリルで同時蒸発させた。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
1H NMR δ(CDCl3): 7.70 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.19 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.10 (1H, s)、6.93 (H, s)、6.73 (H, s)、5.14 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、2.62 (H, brs)、1.94 (1H, m)、0.97 (6H, d, J = 6.6Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.4、142.9、137.2、136.2、134.6、129.7、129.3、128.8、127.3、119.2、50.6、39.2、30.5 22.1
MS (EI+) m/z: 375.9
前記のステップ(f)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミドをピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(40.52mg、0.2618mmol)およびクロロギ酸ブチル(363.5mg、0.339mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、溶離剤としてクロロホルム中のMeOH10%を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(57.8mg、0.1217mmol)が収率46.5%(最後の2つのステップ全体で)で得られた。IR(ニート):3555.8、3120.3、2955.9、1694.2、1268.5cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.96 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 7.9Hz)、7.10 (2H, d, J = 7.9Hz)、6.89 (H, s)、6.85 (H, s)、6.74 (H, s)、5.16 (2H, s)、4.03 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.71 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、1.51 (2H, m)、1.25 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.6Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 152.5、158.4、143.9、136.4、134.6、133.0、129.8、128.9、127.3、125.6、119.6、65.9、51.2、39.3、30.6、30.4、22.3、18.9、13.7
MS (EI+) m/z: 476.0 元素分析: C23H29N3O4S2 H2Oの計算値: C, 56.0; H, 6.3; N, 8.5。実測値: C, 56.4; H, 6.2; N, 8.6
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルノチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)30mgをピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(11.8mg、0.080mmol)およびクロロギ酸イソブチル(103.6μL、0.80mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてCHCl3中のMeOH10%を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が収率71%で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.18 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.32 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.29 (brs, 1H)、7.17 (brs, 1H)、6.82 (s, 1H)、5.30 (s, 2H)、3.70 (d, J = 6.6Hz, 2H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.76 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.81 (d, J = 7.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.7、150.5、145.2、137.0、136.4、135.6、131.0、130.5、128.9、126.6、121.8、73.0、52.2、40.0、31.9、29.1、22.6、19.3
MS (ESI+) m/z: 476.0
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)100mgをピリジン(4mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(39.5mg、0.266mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、2.66mL、2.66mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、分取LC/MS(30%アセトニトリルから純粋なアセトニトリルへ、逆相)を使用して精製すると、表題の化合物(52.6mg、0.114mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.16 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.32 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.72 (七重線, J = 6.3Hz, 1H)、2.73 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、1.09 (d, J = 6.3Hz, 6H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.5、151.0、145.6、137.2、136.2、135.0、131.0、130.5、128.9、126.8、122.0、70.5、52.1、40.0、31.9、22.6、22.1
MS (ESI+) m/z: 462.0
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CDI(1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、129.5mg、0.80mmol)を、無水THF(4mL)中のブトキシ酢酸(103.8μL、0.80mmol)の溶液に加えた。混合物を50℃で2.5時間攪拌した。無水THF(4mL)中の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照;100mg)およびDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、19.9μL、0.133mmol)を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。MeOH(20mL)を反応混合物に加え、次いでこれを、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、次いで、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてCHCl3中の10%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィにより精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.96 (brs, 1H)、7.66 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.21 (brs, 1H)、7.07 (brs, 1H)、6.79 (s, 1H)、5.26 (s, 2H,)、3.67 (s, 2H,)、3.40 (t, J = 6.8Hz, 2H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.48 (m, 2H)、1.29 (m, 4H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 178.3、148.3、143.4、138.0、137.3、136.6、131.1、130.3、128.5、128.2、127.6、121.4、72.4、72.3、51.7、39.9、32.2、31.8、30.7、22.6、20.1、14.3
MS (ESI+) m/z: 490.1
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(5g、0.0228mol、前記実施例1(a)参照)をN2下にTHF(43mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、38.5mL、0.062mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨードブタン(5.19mL、0.046mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、NH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(Hex:EtOAc10:1)で精製すると、副題の化合物が収率46%(2.92g、0.011mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.8Hz, 1H)、4.96 (m, 1H)、2.80 (d, J = 7.6Hz, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、1.26 (s, 9H)、0.92 (t, J = 7.26Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.0、141.7、131.9、124.0、54.9、33.4、29.9、22.0、13.6。
5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド(2.9g、0.010mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(40mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、16.2mL、0.026mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:320.1
5-ブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(300mg、1.27mmol、前記のステップ(b)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(606mg、1.90mmol、前記の実施例1(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4.0mL、5.1mmol)およびPd(PPh3)4(43.9mg、0.038mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱し、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を使用するカラムクロマトグラフィにより分離した。生成物は完全には純粋ではなかったが、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
トリフルオロ酢酸(10mL)を、前記のステップ(c)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミドに加え、アニソール1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(20:1))で精製すると、副題の化合物(232mg、0.62mmol)が収率49%(1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾールから)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3, CD3OD): 8.97 (1H, s)、7.64〜7.40 (m, 6H)、6.82 (s, 1H)、5.44 (s, 2H)、2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.39 (m, 1H)、0.95 (t, J = 7.26Hz, 1H)
13C NMR δ (CDCl3, CD3OD): 150.3、143.8、136.9、136.2、134.9、131.1、129.7、129.3、123.1、121.5、53.3、34.4、30.3、22.9、14.0
MS (ESI+) m/z: 376.1
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(232mg、0.62mmol;前記のステップ(d)参照)をピリジン(3mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(91.6mg、0.618mmol)およびクロロギ酸ブチル(785.7mg、0.618mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてクロロホルム中の10%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(29mg、0.061mmol)が収率10%で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.94 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.20 (s, 1H)、7.06 (s, 1H)、6.8 (s, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.88 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.84 (t, J = 7.4Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.44 (m, 4H)、1.26 (m, 2H)、0.96 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 159.5、150.2、143.9、138.4、137.2、136.6、131.0、129.5、128.5、128.0、121.4、66.5、51.7、49.0、34.7、32.1、30.5、23.2、20.1、14.1
MS (ESI+) m/z: 476.1
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
(a) N-t-ブチル-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸(28.6mL、0.43mol)を、攪拌されているイソブチルベンゼン(11.14g、0.083mol)に0℃で滴加した。次いで、反応混合物を40℃に0.5時間加熱し、氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、残留物をCHCl3(50mL)に溶かした。この攪拌された溶液に、t-ブチルアミン(43.7mL、0.416mol)を滴加した。反応を、還流まで10分間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてヘキサン:アセトン(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物が白色の固体(12.0mg、0.045mol)として収率54%で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3266、2960、2925、2871、1597、1455。
1H NMR δ (CDCl3): 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.3Hz, 2H)、5.11 (brs, 1H)、2.55 (d, J = 7.3Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.21 (s, 9H)、0.92 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.4、140.7、129.9、129.5、126.8、54.5、45.1、30.1、22.3
MS (ESI+) m/z: 270.0
元素分析: C14H23NO2Sの計算値: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20; O, 11.88; S, 11.90; 実測値: C, 62.2; H, 8.5; N, 5.2
N-t-ブチル-4-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(2.69g、10mmol、ステップ(a)参照)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(15.6mL、1.6M、25mmol)を-78℃で、N2(g)雰囲気下に滴加した。放置して、温度を2時間かけて徐々に0℃に上げ、次いで、この温度を30分間保持した。次いで、反応混合物を-40℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(4.6mL、20mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:314.0
前記のステップ(b)からの粗製生成物(1.2g、3.83mmol)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記の実施例1(d)参照)、Pd(PPh3)4(29mg、0.25mmol)、NaOH(3mL、1M、3mmol)、トルエン(15mL)およびエタノール(3mL)をN2(g)下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物(93.7mg、0.220mmol)が収率53%で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3379、3293、3153、2955、2868、1701、1596、1505
1H NMR δ (CDCl3): 8.05 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.30 (m, 3H)、7.07 (m, 3H)、5.24 (s, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.01 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.2、139.9、138.9、138.8、136.7、135.5、132.8、130.3、128.4、128.2、127.9、126.6、119.5、54.0、50.6、44.7、29.8、29.4、22.0
MS (ESI+) m/z: 426.1
2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼン-スルホンアミド(0.211mmol、90.0mg、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(5mL)溶液に、BCl3(1.5mL、1M、1.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(36mg、0.024mmol)およびクロロギ酸ブチル(276μL、2.23mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルを用いて同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(66.7mg、0.142mmol)が収率68%(2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼンスルホンアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3129、3058、2956、2869、1737、1658、1466
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.14 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.36〜7.19 (m, 6H)、7.04 (m, 3H)、5.19 (s, 2H)、3.98 (t, J = 6.5Hz, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)、1.21 (m, 2H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.85 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 151.8、147.7、140.4、139.6、137.1、135.3、134.9、133.2、130.5、129.9、128.6、128.0、127.0、119.9、66.3、45.1、30.6、30.1、22.4、18.9、13.6
MS (ESI+) m/z: 470.1
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a) 3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(319.3mg、1.00mmol、前記の実施例1(c)参照)、4-ブロモベンジルアルコール(374.1mg、2.00mmol)、トルエン(20mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4mL、4mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.030mmol)を一緒に、N2下に混合する。この混合物を還流に2時間加熱し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物289mg(収率:76%)が得られた。IR(ニート)ν3465、3162、2952、2867、1441cm-1
1H NMR δ (CD3OD): 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.45 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.75 (1H, s)、4.75 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CD3OD): 148.3、142.9、141.1、134.2、130.3、128.9、127.6、126.8、64.8、54.5、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 382.0
元素分析: C19H27NO3S2の計算値: C, 59.8; H, 7.3; N, 3.7。実測値: C, 59.6; H, 7.0; N, 3.5
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(280mg、0.734mmol、前記のステップ(a)参照)をDMF(10mL)に溶かした。PPh3(459.2mg、1.75mmol)およびCBr4(580.3、1.75mmol)を生じた溶液に加えた。混合物を室温で24時間希釈し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(5:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製すると、副題の化合物(314.9mg、0.709mmol、収率76%)が得られた。IR(ニート):3302、2952、2866、1442cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.48 (2H, d, J = 8.4Hz)、6.75 (1H, s)、4.56 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.4、138.2、136.9、135.1、129.5、129.1、128.7、54.6、39.2、32.8、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 445.8
KOH(112.2mg、2.00mmol、粉砕ペレット)を、DMSO(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に加え、5分間攪拌した。テトラゾール(28.0mg、0.4mmol)を、混合物に加え、次いでこれを、2時間攪拌した。3-(4-ブロモメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(130mg、0.292mmol、前記のステップ(b)参照)を加え、この混合物を簡単に冷却させ、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、抽出物を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、副題の化合物(28.6mg、0.066mmol、収率23%)が得られた。IR(ニート):3328、3134、2980、1501、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.52 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.46 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.73 (1H, s)、5.85 (2H, s)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.58 (1H, s)、0.98 (15H, brs)
13C NMR δ ( CDCl3): 153.2、148.5、142.4、136.8、135.8、133.2、129.7、128.8、128.5、56.3、54.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 434.0
元素分析: C20H27N5O2S2×H2Oの計算値: C, 53.2; H, 6.5; N, 15.5。実測値: C, 53.7; H, 6.1; N, 15.2
5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(42.1mg、0.111mmol、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(14mg、0.0095mmol)およびクロロギ酸ブチル(120μL、0.97mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルと同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(35:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(24.9mg、0.052mmol)が収率54%(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから)で得られた。IR(ニート):3330、2961、2875、1743、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.49 (1H, s)、7.68 (1H, s)、7.48 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.73 (1H, s)、5.82 (2H, s)、4.07 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.70 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.50 (2H, m)、1.24 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.87 (3H, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 153.2、151.8、150.1、145.6、134.8、133.4、129.6、129.3、128.3、66.9、56.3、39.2、30.5、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2の計算値: C, 52.8; H, 5.7; N, 14.7。実測値: C, 53.0; H, 5.8; N, 14.1
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール
ジメチルスルホキシド(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(1.12g、0.02mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、1H-テトラゾール(0.35g、0.005mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(1.87g、0.0075mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。混合物をエーテル(3×80mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(0.98g、収率:82%)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 8.64 (1H, s)、7.50 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.18 (2H, d, J = 8.4)、5.56 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 142.4、132.4、131.8、129.9、123.4、51.3
MS (ESI+) m/z: 238.8
元素分析: C8H7BrN4の計算値: C, 40.2; H, 3.0; N, 23.4。実測値: C, 40.3; H, 3.0; N, 23.4
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(401.0mg、1.256mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール(199.4mg、0.834mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(20mL)、エタノール(3.0mL)、NaOH(1.0M、5.0mL、5.0mmol)およびPd(PPh3)4(29.0mg、0.25mmol)をN2下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物222.4mg(収率:62%)が得られた。IR(ニート):3284、3134、2958、2870、1513、1436cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.71 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.74 (1H, s)、5.65 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、0.99 (15H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.6、142.2、136.8、135.9、133.1、129.9、128.8、128.3、54.6、51.7、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 433
BCl3(1.0mL、1M、1.0mmol)を、5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(177.0mg、0.408mmol、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液にN2(g)下に加え、反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
前記の実施例7(e)に記載の手順と同様に、前記のステップ(c)からの粗製の5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから、表題化合物を調製した(89.6mg、0.188mmol、収率46%(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから))。IR(ニート):3135、2959、2875、1747、1464cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.73 (1H, s)、7.43 (2H, d, J = 7.7Hz)、7.24 (2H, d, J = 7.7Hz)、6.72 (1H, s)、5.59 (2H, s)、4.00 (2H, brs)、2.69 (2H, brs)、1.91 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.19 (2H, m)、0.95 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.83 (3H, J = 6.8Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、151.4、145.3、143.0、134.8、133.5、129.6、129.1、127.8、66.9、51.4、39.2、30.9、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2×1/2 H2Oの計算値: C, 51.8; H, 5.8; N, 14.4。実測値: C, 51.4; H, 5.6; N, 14.1
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール
DMFおよびKOH(3.3g、58mmol)を一緒に、室温で5分間攪拌し、その後、1,2,4-トリアゾール(1g、14.5mmol)を加えた。さらに30分後、反応混合物を0℃に冷却し、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン(7.2g、29mmol)を5分かけて滴加した。反応混合物を60℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、黄-白色の結晶が得られ、これを、繰り返し再結晶(酢酸エチル/イソヘキサン)させると、副題の化合物0.60gが白色の結晶(単離収率62%)として得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.51〜7.38 (m, 2H)、7.15〜7.10 (m, 2H)、5.29 (S, 2H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.2、143.0、133.5、132.1、129.5、122.7、52.8
MS m/z 238 (M+ + 1)
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(0.479g、1.5mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(0.238g、1mmol、前記のステップ(a)参照)、Pd(OAc)2(15.7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(15.7mg、0.06mmol)およびNaOH(0.16g、4mmol)を、厚肉ガラス管中でトルエン/エタノール(4:1)4mLに溶かし、次いで、80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン+メタノール1%からジクロロメタン+メタノール4%)で分離すると、副題の化合物0.288g(収率65%)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.60〜7.57 (m, 2H)、7.33〜7.30 (m, 2H)、6.72 (s, 1H)、5.37 (s, 2H)、4.47 (s, 1H)、2.65, (d, J = 7Hz, 2H)、1.89 (七重線 J = 7Hz, 1H)、0.96 (s, 9H)、0.94 (d, J = 7Hz, 6H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.1、148.5、143.1、142.3、136.6、135.2、134.8、129.6、128.8、128.0、54.5、53.1、39.1、30.4、29.4、22.1
MS m/z 433 (M+ + 1)
3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(146.4mg、0.34mmol、前記のステップ(b)参照)を、ジクロロメタン5mL中のBCl3(ヘキサン中の1M溶液)(2mL、1.7mmol)と室温で混合し、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、生じた生成物は、そのまま次のステップで使用するに十分に純粋であった。
前記のステップ(c)からの粗製3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド59mg(0.16mmol)を、トリエチルアミン5mL中のクロロギ酸ブチル(31μL、0.24mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2mg、16μmol)と0℃で混合した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、K2CO3上で乾燥させた。次いで、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン+メタノール15%)、円形クロマトグラフィ(ジクロロメタン+メタノール10〜15%)および分取LC-MSで分離すると、表題の化合物7.0mg(単離収率9%)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.29〜7.26 (m, 2H)、6.74 (s, 1H)、5.39 (s, 2H)、4.05 (t, J = 7Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7Hz, 2H)、1.95 (七重線, J = 7Hz, 1H)、1.52 (五重線, J = 7Hz, 2H)、1.26 (六重線, J = 7Hz, 2H)、0.99 (d, J = 7Hz, 6H)、0.88 (t, J = 7Hz, 3H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 151.9、151.1、145.1、143.4、134.7、134.2、131.6、129.7、129.0、127.8、66.3、53.2、39.2、30.4、30.3、22.1、18.7、13.5
MS m/z (相対強度 30 eV) 477 (M+ + 1)
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a) 1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール
ジメチルスルホキシド(20mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20ml)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3/MeOH(30:1)+ギ酸0.05%を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(1.275g、収率:53%)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (m, 3H)、7.28 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4
MS (ESI+) m/z: 236.8
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率:63.27%)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3060、2996、1507
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (s, 1H)、7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.98 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.96 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.47 (s, 1H)、4.91 (s, 2H)、3.96 (s, 1H)、2.72 (brs, 1H)、2.42 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.64 (m, 1H)、0.73 (s, 9H)、0.72 (d, J = 6.9Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9
元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.097mmol、42.0mg、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10ml)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物を、さらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
前記のステップ(c)からの粗製生成物をアセトン(5mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(0.20mL、1M、0.20mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、イソシアン酸ブチル(109μL、0.97mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(15.1mg、0.032mmol)が収率33%(3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3261、3120、2957、2869、1701、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 7.64 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.97 (brs 1H)、6.90 (brs, 1)、6.72 (s, 1H)、6.24 (brs, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.62 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.20 (m, 4H)、0.99 (d, J = 6.6, 6H)、0.86 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 152.2、150.0、144.5、137.0、135.9、134.4、133.0、129.7、129.5、128.1、127.1、119.5、50.7、39.9、39.2、31.6、30.5、22.2、19.8、13.7
MS (ESI+) m/z: 475.2
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例10(c)に記載の手順に従い調製)をTHF(3mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(1.0mL、1M、1.0mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、塩化ブタンスルホニル(45μL、0.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をアセトンから再結晶させると、表題の化合物(31.7mg、0.064mmol)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3133、2959、2871、1576、1543、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.70 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.08〜7.20 (m, 5H)、6.59 (s, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.57 (a, J = 7.1Hz, 2H)、1.67 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.89〜0.79 (m, 9H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 146.8、140.9、138.2、136.8、135.0、131.9、130.4、128.6、127.9、121.2、119.8、54.0、52.5、38.9、30.3、25.6、21.9、21.4、13.4
MS (ESI+) m/z: 496.1
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
(a) 2-イソブチルチオフェン
チオフェン(6.00g、0.0714mol)のTHF80mL(80mL)溶液を、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、54mL、0.0864mol)で-78℃で処理した。混合物を-40℃で約2時間攪拌した。次いで、溶液を-78℃に再び冷却し、ヨウ化2-メチルプロピル(16.04g、0.0871mol)で処理した。溶液を0℃で2時間、次いで、室温で一晩、約16時間攪拌した。溶液を水(25mL)で処理し、石油エーテル(3×25mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。粗製生成物を蒸留(12mmHgで54〜55℃)により精製すると、副題の化合物(3.0g、0.0213mol)が収率30%で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.14 (dd, J = 5.1, 1.2Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 5.1, 3.3Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 3.3, 1.2Hz, 1H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、0.97 (d, J = 6.7Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 144.3、126.5、124.8、123.0、39.1、30.8、22.2
MS (EI+) m/z: 140
THF(15mL)中の2-イソブチルチオフェン(1g、7.143mmol、前記のステップ(a)参照)に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、5.3mL、8.48mmol)を-78℃で加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、イソシアン酸t-ブチル(897μL、7.86mmol)を混合物に-78℃で加えた。攪拌溶液を0℃に、さらに2時間保持した。次いで、反応混合物をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル-EtOAc 10:90)を使用して精製すると、副題の化合物(1.2g、5.01mmol)が白色の針状物として収率70%で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.24 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.6Hz, 1H)、5.72 (brs, 1H)、2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.44 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、149.2、137.6、127.5、125.5、51.8、39.5、30.7、28.9、22.1
IR (ニート): 3215、2924、1620、1550、1464,cm-1
元素分析: C13H21NOSの計算値: C, 65.2; H, 8.8; N, 5.9。実測値: C, 65.5; H, 8.9; N, 5.9。
MS (EI+) m/z: 239
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(前記のステップ(b)から;0.5g、2.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M,3.3mL,5.28mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を徐々に-20℃に加温し、4時間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.59g、3.14mmol)を混合物に-78℃で加えた。溶液を徐々に室温に加熱し、一晩攪拌した。反応をHCl(水性)(2M、2mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(EI+)m/z:284
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド-3-ボロン酸(200mg、0.706mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(80mg、0.337mmol)、トルエン(5mL)、エタノール(2mL)、NaOH(1.63M、0.84mL、1.38mmol)およびPd(PPh3)4(16.3mg、0.014mmol)を一緒に、N2下に混合した。生じた混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物99mg(収率:74%)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.55 (br s, 1H)、7.41 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.09 (br s, 1H)、6.89 (br s, 1H)、6.63 (s, 1H)、5.25 (br s, 1H)、5.16 (s, 2H)、2.63 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.89 (m, 1H)、1.13 (s, 9H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、147.4、140.2、137.3、136.3、136.1、133.9、130.0、129.8、128.3、127.6、119.0、51.4、50.4、39.3、30.5、28.4、22.2
IR (ニート): 3113、2930、1645、1512 cm-1
MS (EI+) m/z: 396
元素分析: C23H29N3OS + H2Oの計算値: C, 66.8; H, 7.6; N, 10.2。実測値: C, 67.0;H, 7.6;N, 9.9。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(165mg、0.417mmol、前記のステップ(d)参照)に加え、アニソール1滴(約0.05mL)を反応混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(85:15))により精製すると、副題の化合物(117mg、0.345mmol)が収率73%で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 9.05 (br s, 1H)、7.63 (br s, 1H)、7.55 (br s, 1H)、7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.81 (s, 1H)、5.47 (s, 2H)、2.68 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 167.1、148.9、144.1、137.9、136.6、135.1、131.2、130.8、130.1、129.8、123.3、121.6、53.4、40.0、31.8、22.5
IR (ニート): 3308、2957、1657、1509、1461
MS (EI+) m/z: 340
元素分析: C19H21N3OSの計算値: C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4。実測値: C, 67.5; H, 6.4; N, 12.3。
NaH(55%、12mg、0.28mmol)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド(46mg、0.136mmol、前記のステップ(e)参照)のTHF(1mL)溶液に加えた。混合物を50℃で0.5時間攪拌した。塩化ブタンスルホニル(29μL、0.223mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH、9:1))により精製すると、表題の化合物31mgが白色の粉末として得られた(収率:50%)。
1H NMR δ (CDCl3): 7.82 (br s, 1H)、7.32 (br s, 2H)、7.06 (d, J = 7.4Hz, 2H)、6.95 (br s, 2H)、6.64 (s, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.79 (br s, 1H)、2.97 (br s, 2H)、2.62 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (br s, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.95 (d, J = 6.5Hz, 6H)、0.81 (t, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 166.4、148.9、144.3、137.3、136.4、134.8、132.2、130.0、129.4、127.2、119.9、53.2、51.0、39.5、30.5、25.4、22.3、21.5、13.6
MS (EI+) m/z: 460
元素分析: C23H29N3O3S2 + H2Oの計算値: C, 57.8; H, 6.5; N, 8.8。実測値: C, 58.1;H, 6.4;N, 8.3。
IR (ニート): 3482、3118、2958、1558、1456 cm-1
ここに記載の技術に従い、次の化合物も調製した:
(i) N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3)、: 8.95 (brs, 1H)、8.20 (d, J = 8.3Hz, 1H)、7.66 (brs, 1H)、7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.34 (dd, J = 8.3, 1.6Hz, 1H)、7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.05 (d, J = 1.6Hz, 1H)、6.83 (brs, 2H)、5.10 (s, 2H)、4.00 (t, J = 6.5, 2H)、2.67 (t, J = 7.5Hz, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.22 (m, 2H)、0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H)、0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.9、148.5、140.2、139.9、136.7、135.1、134.7、132.3、130.8、129.9、127.7、127.2、126.9、119.2、65.9、50.9、35.4、33.0、30.5、22.4、18.8、13.8、13.6
(ii) N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 8.00 (brs, 1H)、7.56 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.19 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.75 (s, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.14 (brt, J = 4.5Hz, 2H)、3.52 (brt, J = 6.9Hz, 2H)、3.32 (s, 3H)、2.70 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.1、149.7、144.0、136.1、134.8、134.6、132.8、129.6、128.8、127.0、125.6、119.8、70.0、64.1、58.2、50.9、38.9、30.2、21.8
(iii) N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 7.78 (brs, 1H)、7.55 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.24 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.77 (s, 1H)、5.22 (s, 2H)、4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.95 (m, 1H)、1.17 (t, J = 7.1Hz, 3H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.0、150.7、145.1、137.2、135.9、135.0、132.7、130.1、129.5、127.9、127.6、120.2、62.6、49.6、39.5、30.8、22.3、14.3
(iv) N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 7.65 (brs, 1H)、7.39 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.11 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.94 (brs, 2H)、6.65 (s, 1H)、5.09 (s, 2H)、2.59 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.82 (m, 1H)、1.22 (s, 9H)、0.87 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 150.5、149.5、144.6、136.6、135.5、134.2、131.7、129.5、129.0、128.0、127.1、119.6、83.0、50.6、39.0、30.3、27.5、21.9
(v) N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.22 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.27 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.84 (s, 1H)、6.74 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、2.24 (s, 3H)、1.94 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 2H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 152.4、150.5、144.6、135.2、134.5、132.6、130.0、129.1、127.8、117.1、116.9、66.3、51.7、39.3、30.6、22.3、18.9、13.6、11.5
(vi) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 6H)、1.22 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1,90 (m, 1H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、4,01 (t, J = 6.6Hz, 2H)、5.26 (s, 2H)、6.23 (s, 1H)、6.69 (s, 1H)、7.02 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7,37 (m, 3H)、7.48 (s, 1H)
13C NMR δ (CDCl3): 13.6、18.7、22.2、30.4、39.2、55.1、66.5、106.0、127.3、129.3、129.6、133.7、136.9、139.4、145.7、150.6、151.3
(vii) N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 7.66 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H)、6.74 (s, 1H)、6.59 (d, J = 2.1Hz, 1H)、5.40 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.96 (m, 1H)、1.49 (m, 2H)、1.25 (m, 2H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、150.2、146.0、143.6、142.5、141.8、139.4、136.0、134.0、131.1、130.6、129.4、127.5、123.2、119.2、66.9、56.1、39.3、30.5、22.2、18.7、13.5
(viii) N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.18 (brs, 1H)、7.84 (brs, 1H)、7.46 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.06 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.68 (s, 1H)、3.07 (brt, 2H)、2.67 (d, J = 7.1Hz, 2H)、2.56 (brs, 3H)、1.91 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.19 (m, 2H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.6、149.8、143.3、136.9、135.5、135.1、134.2、129.6、128.7、127.2、126.8、119.8、51.0、48.5、39.3、34.3、30.4、29.7、22.3、19.8、13.8
(ix) N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 7.86 (brs, 1H)、7.51 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.18 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.05 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.83 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.5Hz, 2H)、3.67 (t, J = 6.2Hz, 2H)、3.10 (t, J = 6.2Hz, 2H)、1.52 (m, 2H)、1.26 (m, 2H)、0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 151.7、148.1、144.7、136.9、135.2、134.8、133.0、129.9、129.4、127.4、127.2、119.8、72.0、66.3、58.8、51.1、30.7、30.5、18.8、13.6
実施例の表題化合物を、前記の試験AおよびBで試験したところ、これらはKi=100nM未満(たとえば、50nM未満)のAT2受容体に対する親和性およびKi=500nMを上回る(たとえば、1μMを上回る)AT1受容体に対する親和性を示すことが判明した。
実施例の表題化合物を、前記の試験Cで試験したところ、これらは、粘膜アルカリ化を著しく刺激することが判明した。この効果は、選択的AT2受容体アンタゴニストPD123319(Sigma Chemical Company)の同時投与によりブロックされた。
Claims (31)
- 式Iの化合物またはその薬剤として許容される塩
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し;
X3は、-N-または-C(R2)-を表し;
X4は、-N-または-C(R3)-を表し;
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し;
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し;
Z1は、-S-または-CH=CH-を表し;
Z2は、-CH-を表し;
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6または-C(O)N(H)S(O)2R6を表し;
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し;
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表す]。 - X1が-C(R1)-を表す場合に、X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-N-を表す、請求項1に記載の
化合物。 - R1が、Hを表す、請求項2に記載の化合物。
- X1が-C(R1)-を表す場合に、X3およびX4の両方が、Nを表す、請求項1に記載の化合物。
- X1が-C(R1)-を表す場合に、X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表す、請求項1に記
載の化合物。 - X1が-N-を表す場合に、X3が、-N-を表す、請求項1に記載の化合物。
- X4が-C(R3)-を表す場合に、R3が、Hを表す、請求項6に記載の化合物。
- X1が-N-を表す場合に、X3が、-C(R2)を表し、X4が、-C(R3)-を表す、請求項1に記載の
化合物。 - R1が、H、C1〜C3アルキルまたはCF3を表す、請求項1、2、4または6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、Hまたはエチルを表す、請求項9に記載の化合物。
- R2が、C1〜C3アルキル、ハロまたはHを表す、請求項1から3、5または8から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Hまたはメチルを表す、請求項11に記載の化合物。
- R2が、Hを表す、請求項12に記載の化合物。
- R3が、C1〜C3アルキル、ハロまたはHを表す、請求項1、5、6または8から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、Hを表す、請求項14に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表す、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表す、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す、請求項1から17のいずれか一項に記載の化
合物。 - R5が、イソブチルを表す、請求項18に記載の化合物。
- R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6または-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシまたはn-ブトキシを表す、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、n-ブトキシを表す、請求項20に記載の化合物。
- X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、ここで、R6が、-O-n-ブチル、-O-イソプロピル、-O-イソブチルまたは-CH2-O-n-ブチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル
チオフェン-2-スルホンアミド;
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼン-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド;
N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼン-スルホンアミド;
N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;
N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド;または
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)-チオフェン-2-スルホンアミド。 - 請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
(i) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物を調製するために、式IIの化合物:
を、式IIIの化合物:
R6GL1 III
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2を表し、L1は、脱離基を表し、R6は、請求項1と同様に定義される)]
と反応させるか;
(ii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す式Iの化合物を調製するために、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
R6aCO2H IV
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す]
とカップリングさせるか;または
(iii) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物を調製するために、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIの化合物:
R6bNCO XIII
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]
と反応させることを含む方法。 - 請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物を調製するために、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIV:
R6cN(H)R6d XIV
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]
と反応させることを含む方法。 - 請求項24で定義されている式IIの化合物またはスルホンアミド基がt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)もしくはt-ブチル基で保護されたその誘導体。
- 式中のX1、X3およびX4がすべて-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて-CH-を表し、R5がn-ブチルまたはイソブチルを表す、請求項28に記載の式IIの化合物。
- 請求項25で定義されている式Vの化合物。
- 請求項26で定義されている式VIIの化合物またはアミド基がt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)もしくはt-ブチル基で保護されたその誘導体。
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