JP4694131B2 - Anti-inflammatory analgesic topical - Google Patents
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Description
本発明は抗炎症剤を含有し、皮膚よりも深い部分にある組織において優れた浸透性や拡散性を有し、副作用のほとんどない消炎鎮痛外用剤に関するものである。 The present invention relates to an anti-inflammatory analgesic external preparation containing an anti-inflammatory agent, having excellent permeability and diffusibility in tissues deeper than the skin, and having almost no side effects.
消炎鎮痛剤には消化管潰瘍を起こしやすい欠点をもつ。そのおもな理由は、血管拡張と粘膜の保護に働くＰＧ（ＰＧＥ２、ＰＧＩ２）が減少してしまうためである。また、ＰＧ合成酵素のＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）活性が抑制されると、代わりにリポキシゲナーゼの活性が亢進してロイコトリエンが増え、胃液の分泌が減少する。同時に、消化管粘膜を破壊する「活性酸素」が増え、潰瘍が起こされる。 Anti-inflammatory analgesics have the disadvantage of causing gastrointestinal ulcers. The main reason is that PG (PGE2, PGI2) that works for vasodilation and mucosal protection decreases. In addition, when the COX (cyclooxygenase) activity of PG synthase is suppressed, the activity of lipoxygenase is increased instead to increase leukotriene and decrease the secretion of gastric juice. At the same time, "active oxygen" that destroys the gastrointestinal mucosa increases and ulcers occur.
また、消炎鎮痛剤の副作用には、胃腸障害以外に、腎障害、肝障害、皮膚の発疹などがあり、命にかかわる副作用として「アスピリン喘息」と呼ばれる喘息発作の誘発がある。喘息の発作は、気管支が収縮することで誘発される。消炎鎮痛剤によってＣＯＸの作用が抑えられると、代わりにリポキシゲナーゼの活性が上昇し、気管支を収縮させるロイコトリエンが増え、喘息の症状が引き起こされる。 In addition to gastrointestinal disorders, side effects of anti-inflammatory analgesics include renal disorders, liver disorders, skin rashes, etc., and as life-threatening side effects, there is induction of asthma attacks called “aspirin asthma”. Asthma attacks are triggered by contraction of the bronchi. When the action of COX is suppressed by anti-inflammatory analgesics, the activity of lipoxygenase increases instead, and leukotrienes that contract the bronchus increase, causing asthma symptoms.
また、このような副作用を少しでも減らす目的で、消化管で吸収されてから活性型に変換され作用を発揮するタイプ（プロドラッグ）の消炎鎮痛剤（ロキソプロフェンなど）があるが、体への作用機序は従来の製剤と同じなので、胃腸障害等はほとんど減っていない。 In addition, there are anti-inflammatory analgesics (such as loxoprofen) of anti-inflammatory analgesics (such as loxoprofen) that are converted into active form after being absorbed in the digestive tract and are effective for the purpose of reducing such side effects as much as possible. Since the mechanism is the same as that of conventional preparations, gastrointestinal disorders etc. are hardly reduced.
しかしながら、このような副作用を激減させるためにＣＯＸ−２選択的阻害剤の開発が注目されている。ＣＯＸにはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２等のアイソザイムがあり、ＣＯＸ−１は胃粘膜の保護に働くタイプであり、阻害すると上述の胃腸障害やアスピリン喘息などの副作用を引き起こす。しかしＣＯＸ−２は外傷や炎症が起こると急激に増えるタイプで、体の中にもともとあり、痛みを強める活性をもつ。ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるエトドラク、メロキシカム等は胃腸障害を非常に起こしにくい薬剤であり、非常に有用である。また、ＣＯＸ−２のみを阻害する場合には、ロイコトリエンは増加しないので、喘息誘発の危険が少ない。このようにＣＯＸ−２選択的阻害剤がＣＯＸ−２のみを阻害するのであれば非常に良い薬剤であるが、ＣＯＸ−２のみを１００％選択阻害する薬剤はいまだ開発されていない。すなわち、いわゆるＣＯＸ−２選択的阻害剤はこれまでの臨床成績により従来の非ステロイド抗炎症剤と同程度の鎮痛・消炎効果が認められ、消化管障害は少なくなっていますが、添付文書の副作用欄からは、依然として消化器障害の項は削除されておらず、やはり非ステロイド抗炎症剤の本来持つ副作用について十分な注意が必要とされている現実がある。 However, development of a COX-2 selective inhibitor has attracted attention in order to drastically reduce such side effects. COX includes isozymes such as COX-1 and COX-2, and COX-1 is a type that acts to protect the gastric mucosa, and if inhibited, causes side effects such as the aforementioned gastrointestinal disorders and aspirin asthma. However, COX-2 is a type that rapidly increases when trauma or inflammation occurs, and is inherent in the body and has the activity of strengthening pain. Etodolac, meloxicam and the like, which are selective inhibitors of COX-2, are drugs that are very unlikely to cause gastrointestinal disorders and are very useful. Further, when only COX-2 is inhibited, leukotrienes do not increase, so that the risk of inducing asthma is low. Thus, if a COX-2 selective inhibitor inhibits only COX-2, it is a very good drug, but an agent that selectively inhibits COX-2 alone by 100% has not been developed yet. In other words, so-called COX-2 selective inhibitors have been shown to have analgesic / anti-inflammatory effects similar to conventional nonsteroidal anti-inflammatory agents according to the clinical results so far, but gastrointestinal disorders are reduced, but side effects of the package insert From the column, there is still the fact that the section of digestive disorders has not been deleted, and that sufficient attention is still required for the side effects inherent in non-steroidal anti-inflammatory drugs.
また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤のほかにこのような副作用をほとんどなくする技術として非ステロイド抗炎症剤の外用化がある。非ステロイド抗炎症剤を経皮にて患部に送り込むこの方法は薬剤濃度が患部の局所で高めることができこれら副作用を比較的生じ難い剤形としての開発が進められてきた。 In addition to the COX-2 selective inhibitor, non-steroidal anti-inflammatory agents can be applied externally as a technique for eliminating such side effects. This method of transdermally delivering a non-steroidal anti-inflammatory agent to the affected area has been developed as a dosage form in which the drug concentration can be increased locally in the affected area and these side effects are relatively difficult to occur.
しかし、非ステロイド系抗炎症剤の中には経皮吸収投与量が悪く、外用剤として投与した場合の効果が、経口投与した場合に比べて極端に低下する場合がある。そこで非ステロイド系抗炎症剤の経皮吸収投与量を改善する技術が検討されてきた。 However, some non-steroidal anti-inflammatory agents have a poor transdermal absorption dose, and the effect when administered as an external preparation may be extremely reduced as compared to when administered orally. Therefore, techniques for improving the transdermal dose of non-steroidal anti-inflammatory agents have been studied.
例えば、特許文献１にはインドメタシン貼付剤が開示されており、当該貼付剤は経皮吸収性に優れる上に皮膚刺激も問題ない旨が記載されている。この他にも経皮吸収性の改善を解決問題にし、非ステロイド系消炎鎮痛剤が皮膚を解して血中に到達するまでを観点において設計された技術は多い。 For example, Patent Document 1 discloses an indomethacin patch, which describes that the patch is excellent in transdermal absorbability and that there is no problem with skin irritation. In addition to this, there are many techniques designed from the viewpoint that improvement of transdermal absorbability is a problem to be solved and a non-steroidal anti-inflammatory analgesic is dissolved in the skin and reaches the blood.
しかしながら、血中濃度を指標とした経皮吸収性の評価試験は非ステロイド抗炎症剤のドラッグデリバリーシステムの価値を評価するには決して満足できるものではない。なぜなら、非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤は局所的な消炎鎮痛を目的とするものであり、鎮痛剤が到達すべき点は、血中ではなく炎症や痛みを発している組織自体であるからである。つまり、高い薬剤血中濃度を得るには、薬物は毛細血管が存在する真皮に到達できれば十分であるが、炎症や痛みを発する組織は、通常それより深部に存在する筋肉や関節組織であることが多い。そのため、非ステロイド抗炎症剤が十分な消炎鎮痛効果を発揮するには真皮より深い部分へ到達することが必須である。それにもかかわらず、従来の製剤設計では、真皮より深い部位への浸透性や拡散性は考慮されていなかったのが実状である。 However, a transdermal absorbability evaluation test using blood concentration as an index is never satisfactory for evaluating the value of a non-steroidal anti-inflammatory drug delivery system. Because topical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs are intended for local anti-inflammatory analgesia, the point that the analgesics should reach is not the blood but the tissue itself that is causing inflammation and pain Because. In other words, in order to obtain a high drug blood concentration, it is sufficient that the drug can reach the dermis where the capillaries exist, but the tissue that causes inflammation and pain is usually deeper than that muscle and joint tissue. There are many. Therefore, in order for a nonsteroidal anti-inflammatory agent to exert a sufficient anti-inflammatory analgesic effect, it is essential to reach a portion deeper than the dermis. Nevertheless, in the conventional formulation design, the actual condition is that the penetrability and diffusibility into deeper sites than the dermis are not considered.
また、非ステロイド抗炎症剤の経皮吸収投与量を改善するもう一つの方法として非ステロイド抗炎症剤の製剤中濃度を高くする方法がある。 Another method for improving the transdermal absorption dose of a nonsteroidal anti-inflammatory agent is to increase the concentration of the nonsteroidal anti-inflammatory agent in the preparation.
製剤中濃度を高濃度にすれば投与する皮膚単位面積あたりの薬物量が増加し、経皮吸収投与量も増加する。しかし、非ステロイド抗炎症剤の外用剤において、非ステロイド抗炎症剤の製剤中濃度を高くすることはと経皮吸収上、製剤上の重要な問題がある。 If the concentration in the preparation is increased, the amount of drug per unit skin area to be administered increases, and the percutaneous absorption dose also increases. However, in a topical preparation for a nonsteroidal anti-inflammatory agent, increasing the concentration of the nonsteroidal anti-inflammatory agent in the formulation has important problems in terms of percutaneous absorption and formulation.
まず、経皮吸収上の問題点として挙げられるのは非ステロイド抗炎症剤の生体組織内拡散性の問題である。従来、非ステロイド抗炎症剤の製剤濃度は１％の製剤でもそれ以上の濃度の製剤でも吸収量がほぼ同じで効果も変わらないことから、通常１％程度が適値とされているが、その現象は非ステロイド抗炎症剤の皮下組織内での拡散性が低いことに起因している。 First, the problem of percutaneous absorption is the problem of non-steroidal anti-inflammatory drug diffusibility in living tissues. Conventionally, the concentration of a non-steroidal anti-inflammatory drug is 1% or higher, and the absorption level is almost the same and the effect does not change. The phenomenon is attributed to the low diffusion of nonsteroidal anti-inflammatory drugs within the subcutaneous tissue.
非ステロイド抗炎症剤含有の外用剤を投与すると、非ステロイド抗炎症剤が皮膚に移行する。しかし、非ステロイド抗炎症剤の拡散性が低い場合には非ステロイド抗炎症剤が皮膚組織でとどまってしまう。その結果、皮膚組織における非ステロイド抗炎症剤濃度が上昇し、皮膚組織内での非ステロイド抗炎症剤が飽和した状態となる。よって、非ステロイド抗炎症剤の外用剤から皮膚組織への移行が鈍化していく。 When an external preparation containing a non-steroidal anti-inflammatory agent is administered, the non-steroidal anti-inflammatory agent is transferred to the skin. However, when the non-steroidal anti-inflammatory drug has low diffusivity, the non-steroidal anti-inflammatory drug remains in the skin tissue. As a result, the non-steroidal anti-inflammatory agent concentration in the skin tissue increases, and the non-steroidal anti-inflammatory agent in the skin tissue becomes saturated. Therefore, the transition from the external preparation of the nonsteroidal anti-inflammatory agent to the skin tissue is slowed down.
つまり、外用剤の非ステロイド抗炎症剤の放出が非常に良い製剤であっても、皮膚組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散が悪い場合には、製剤から皮膚への移行速度は、皮膚組織内で律速となる。そのため、低濃度に比べて高濃度非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の吸収効率の鈍化が起こると考えられ、いくら非ステロイド抗炎症剤の濃度を上げたとしても消炎鎮痛効果にあまり反映されない。 In other words, even if the preparation of non-steroidal anti-inflammatory agent for external use is very good, if the diffusion of non-steroidal anti-inflammatory agent in skin tissue is poor, the transition rate from the preparation to skin It becomes rate-limiting within. Therefore, it is considered that the absorption efficiency of the high-concentration non-steroidal anti-inflammatory agent-containing topical agent is reduced compared to the low concentration, and no matter how much the concentration of the non-steroidal anti-inflammatory agent is increased, it is not reflected in the anti-inflammatory analgesic effect.
また、皮下組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散の問題を解決せずに高濃度非ステロイド抗炎症剤製剤を使用すると、皮膚刺激などの問題で安全性が低下するおそれがある。それは、皮膚組織での非ステロイド抗炎症剤濃度の上昇に伴い非ステロイド抗炎症剤そのものが刺激を引き起こすことが考えられるからである。 In addition, if a high-concentration non-steroidal anti-inflammatory agent preparation is used without solving the problem of diffusion of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the subcutaneous tissue, there is a risk that safety may decrease due to problems such as skin irritation. This is because the non-steroidal anti-inflammatory agent itself is considered to cause irritation as the concentration of the non-steroidal anti-inflammatory agent in the skin tissue increases.
一方、特許文献２に記載されているジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤では、結晶中のジクロフェナクナトリウム濃度と共に、薬剤塗布部直下の筋肉組織中のジクロフェナクナトリウム濃度も試験されている。しかし、この筋肉中薬剤濃度は決して満足できるレベルではない上に、筋肉組織中での薬剤の拡散という観点からの実験はなされていない。 On the other hand, in the diclofenac sodium-containing emulsified external preparation described in Patent Document 2, the concentration of diclofenac sodium in the muscle tissue directly under the drug application part is tested together with the concentration of diclofenac sodium in the crystal. However, this drug concentration in muscle is never satisfactory, and no experiment has been conducted from the viewpoint of drug diffusion in muscle tissue.
また、製剤の構成に関しては、特許文献３の貼付剤は、インドメタシン、ポリエチレングリコール、水溶性高分子化合物および架橋剤を構成成分としており、特許文献４の外用剤は、ジクロフェナクナトリウム、カルボン酸ジアルキルエステル、オレイルアルコールおよび多価アルコールを構成成分としている。つまり、これらの製剤では、溶媒等の皮膚吸収を利用して薬剤の経皮吸収性の向上を図っているが、この溶媒等は組織中で速やかに拡散することから、深部では薬剤を運搬できるほどの溶媒濃度は保てない。そのため、深部組織へ非ステロイド抗炎症剤を到達させることは困難である。 Regarding the composition of the preparation, the patch of Patent Document 3 contains indomethacin, polyethylene glycol, a water-soluble polymer compound and a cross-linking agent, and the external preparation of Patent Document 4 includes diclofenac sodium, carboxylic acid dialkyl ester. In addition, oleyl alcohol and polyhydric alcohol are used as components. In other words, in these preparations, the percutaneous absorption of the drug is improved by utilizing absorption of the skin of the solvent, etc., but since the solvent etc. diffuses quickly in the tissue, the drug can be transported deeply. The solvent concentration cannot be maintained as much. Therefore, it is difficult to reach non-steroidal anti-inflammatory agents to deep tissues.
また、たとえ消炎鎮痛剤の浸透性を高めたとしても、次の問題が引き起こされる。それは、消炎鎮痛剤の浸透性が上がると逆に消炎鎮痛剤の血中濃度が上がりやすく胃腸障害などの副作用を起こしやすくなることである。というのも、浸透性が向上すると消炎鎮痛剤の毛細血管に対する接触が必然的に多くなり血中に取り込まれる量も増加するからである。 Even if the penetration of anti-inflammatory analgesics is increased, the following problems are caused. That is, if the permeability of the anti-inflammatory analgesic increases, the blood concentration of the anti-inflammatory analgesic tends to increase, and side effects such as gastrointestinal disorders are likely to occur. This is because when the permeability is improved, the contact of the anti-inflammatory analgesic with the capillaries inevitably increases and the amount taken into the blood also increases.
これらの技術に対して、特許文献５に記載の外用消炎鎮痛剤組成物は、非ステロイド抗炎症剤と共に、溶媒ではなく抗ヒスタミン剤を含有することを要旨としている。しかし、経皮吸収性を実験モデル型にて評価しており、そのモデル型では皮下組織への非ステロイド系抗炎症剤の拡散までは考慮されたものではなかった。すなわち、皮膚より深い組織での浸透性や拡散性は全く考慮されていない。 In contrast to these techniques, the topical anti-inflammatory analgesic composition described in Patent Document 5 is characterized by containing an antihistamine instead of a solvent together with a nonsteroidal anti-inflammatory agent. However, transdermal absorbability was evaluated in an experimental model type, which did not take into account the diffusion of nonsteroidal anti-inflammatory drugs into the subcutaneous tissue. That is, no consideration is given to permeability and diffusibility in tissues deeper than the skin.
特許文献５に記載の外用消炎鎮痛組成物は抗ヒスタミン剤の配合により消炎鎮痛剤の浸透性が向上することは認識しておらず、局所の深い患部にまで消炎鎮痛剤が到達可能となったことに気づいていない。一方、消炎鎮痛剤の浸透性が上がると血中濃度もそれに伴って上昇し、前述の副作用を引き起こしやすくなることも気づいておらず、従来の技術では効果と副作用のジレンマに陥ってしまう。 The anti-inflammatory analgesic composition for external use described in Patent Document 5 does not recognize that the penetration of the anti-inflammatory analgesic is improved by the addition of the antihistamine, and the anti-inflammatory analgesic can reach a deeply affected area locally. I have not noticed. On the other hand, when the penetration of anti-inflammatory analgesics increases, the blood concentration also increases accordingly, and it is not noticed that the aforementioned side effects are likely to occur, and the conventional technique falls into a dilemma of effects and side effects.
また、特許文献５には非ステロイド系抗炎症剤と抗ヒスタミン剤の配合により、消炎鎮痛外用剤として効果が向上されることを要旨としている。特許文献１，２ともに非ステロイド系抗炎症剤が３％を超える高濃度の外用製剤については検討がなされていなかった。 Further, Patent Document 5 summarizes that the effect as an anti-inflammatory analgesic external preparation is improved by the combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an antihistamine. In Patent Documents 1 and 2, a high-concentration external preparation containing 3% or more of a nonsteroidal anti-inflammatory agent has not been studied.
更には、特許文献５には非ステロイド系抗炎症剤としてＣＯＸ−２選択的阻害剤についての記載がない。 Furthermore, Patent Document 5 does not describe a COX-2 selective inhibitor as a non-steroidal anti-inflammatory agent.
上述したようにこれまでにも非ステロイド抗炎症剤を含有する外用剤であって、皮膚透過性の改善を期したものは種々知られていた。 As described above, various external preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents that have improved skin permeability have been known so far.
しかし従来の技術では、高濃度の非ステロイド抗炎症剤の利用技術について、皮下組織での非ステロイド抗炎症剤の拡散を考慮したものはなかった。また、非ステロイド抗炎症剤の拡散性、透過性の向上により血中濃度が上昇し副作用が発現する可能性を考慮したものはなかった。 However, in the prior art, none of the techniques for utilizing high concentrations of non-steroidal anti-inflammatory drugs has taken into account the diffusion of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the subcutaneous tissue. In addition, none of the non-steroidal anti-inflammatory drugs considered the possibility of side effects due to increased blood concentration due to improved diffusibility and permeability.
そこで、本発明が解決すべき課題は非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の非ステロイド抗炎症剤を含有し、皮膚よりも深い部分にある組織において優れた浸透性や拡散性を有し、そのため、皮膚刺激性が少ないのみならず、非ステロイド抗炎症剤を炎症や痛みのある筋肉や関節組織などに効率的に投与でき、またその血中濃度上昇に伴う副作用がほとんどない消炎鎮痛外用剤を提供することにある。 Therefore, the problem to be solved by the present invention contains a non-steroidal anti-inflammatory agent containing a non-steroidal anti-inflammatory agent-containing external preparation, and has excellent permeability and diffusibility in a tissue deeper than the skin. Providing anti-inflammatory analgesic preparations that not only have low skin irritation, but also allow non-steroidal anti-inflammatory drugs to be efficiently administered to inflamed and painful muscles and joint tissues, and have few side effects associated with increased blood levels. There is to do.
本発明者らは上記課題を解決すべく、非ステロイド抗炎症剤の高濃度含有外用剤を種々調整し、その組織拡散性につき鋭意研究を重ねた。その結果、非ステロイド抗炎症剤としてＣＯＸ−２選択的阻害剤を選択し、これに抗ヒスタミン剤を添加して外用剤とすれば、上記問題をすべて解決できることを見いだして、本発明を完成した。
即ち、本発明の消炎鎮痛本発明の消炎鎮痛外用剤は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤および抗ヒスタミン剤を含有することを特徴とする。
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have made various adjustments to external preparations containing a high concentration of non-steroidal anti-inflammatory agents, and have conducted extensive research on their tissue diffusibility. As a result, the present inventors have found that if a COX-2 selective inhibitor is selected as a non-steroidal anti-inflammatory agent, and an antihistamine is added to this as an external preparation, all of the above problems can be solved.
That is, the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention is characterized by containing a COX-2 selective inhibitor and an antihistamine.
上記ＣＯＸ−２選択的阻害剤のＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１のＩＣ５０の比が０．１以下であり、更に好ましくはその比が０．０１以下であることを特徴とする。 The COX-2 selective inhibitor COX-2 / COX-1 has an IC 50 ratio of 0.1 or less, more preferably 0.01 or less.
上記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がエトドラクであり、上記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンであることを特徴とする。 The COX-2 selective inhibitor is etodolac, and the antihistamine is diphenhydramine.
本発明に係る非ステロイド抗炎症剤であるＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する消炎鎮痛外用剤は、皮膚吸収性に優れるのみならず、それ以降の組織内での浸透性や拡散性が顕著に改善されている。その結果薬剤吸収の鈍化が抑制されることから、製剤中にＣＯＸ−２選択的阻害剤を比較的多く添加しても、その作用効果をそのまま発揮でき、皮膚刺激もない。また、非ステロイド抗炎症剤の皮下組織内での浸透性拡散性の向上はその血中濃度を上昇させるが、非ステロイド抗炎症剤にＣＯＸ−２選択的阻害剤を選択しているため、副作用がほとんど表れず、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の経口投与よりも副作用が低く、抗炎症効果も十分に発揮できることが考えられる。
従って、本消炎鎮痛外用剤は消炎鎮痛剤として極めて優れたものである。
The anti-inflammatory analgesic external preparation containing a COX-2 selective inhibitor which is a non-steroidal anti-inflammatory agent according to the present invention is not only excellent in skin absorbability but also has remarkable permeability and diffusibility in the subsequent tissues. Has been improved. As a result, since the slowdown of drug absorption is suppressed, even if a relatively large amount of a COX-2 selective inhibitor is added to the preparation, the effect can be exhibited as it is, and there is no skin irritation. In addition, the improvement of osmotic diffusivity in non-steroidal anti-inflammatory drugs in the subcutaneous tissue increases its blood concentration, but since a COX-2 selective inhibitor is selected as the non-steroidal anti-inflammatory drug, side effects It is considered that side effects are lower than those of oral administration of a COX-2 selective inhibitor and the anti-inflammatory effect can be sufficiently exhibited.
Therefore, this anti-inflammatory analgesic external preparation is extremely excellent as an anti-inflammatory analgesic.
本発明に係る外用剤が享有する最大の特長は、抗ヒスタミン剤を含有せしめることにより、非ステロイド抗炎症剤が皮膚を透過した後における皮膚組織以下での浸透性や拡散性に極めて優れ、そのため非ステロイド抗炎症剤の血中濃度がある程度高まったとしても非ステロイド抗炎症剤がＣＯＸ−２選択的阻害剤であるため副作用が極端に少ないと考えられ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の経口投与よりも副作用が低く、抗炎症効果も十分に発揮できる点にある。 The greatest feature enjoyed by the external preparation according to the present invention is that, by containing an antihistamine, the non-steroidal anti-inflammatory agent is extremely excellent in permeability and diffusibility below the skin tissue after passing through the skin. Even if the blood concentration of the anti-inflammatory agent is increased to some extent, the non-steroidal anti-inflammatory agent is a COX-2 selective inhibitor, so it is considered that there are extremely few side effects, and compared with the oral administration of the COX-2 selective inhibitor. The side effects are low and the anti-inflammatory effect can be sufficiently exerted.
即ち、従来にも非ステロイド抗炎症剤と抗ヒスタミン剤を併用した外用剤は存在したが、主として皮膚透過性の向上を目的としたものであって、患部へ直接薬剤が到達するための拡散性等は考慮されていなかった。また、拡散性向上による非ステロイド抗炎症剤の血中濃度の上昇による副作用についても考慮はなされていなかった。 In other words, there have been external preparations that used a combination of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and an antihistamine in the past, but mainly for the purpose of improving skin permeability, such as diffusibility for the drug to reach the affected area directly. It was not considered. In addition, no consideration has been given to side effects due to an increase in the blood concentration of non-steroidal anti-inflammatory drugs due to improved diffusivity.
しかし、本発明者らは、非ステロイド抗炎症剤としてＣＯＸ−２選択的阻害剤を選択し、抗ヒスタミン剤を併用すれば、深部組織への浸透性や拡散性を顕著に改善でき、副作用がほとんどないことを見出して、本発明を完成した。
また、本発明の外用剤は経皮吸収性にも優れる上に、薬剤濃度の上昇に伴う吸収効率の鈍化も改善されており、更には高濃度の非ステロイド抗炎症剤を含有する製剤が有する皮膚刺激性も抑制されている。
以下に、斯かる特徴を発揮する本発明の実施形態について説明する。
However, when the present inventors select a COX-2 selective inhibitor as a non-steroidal anti-inflammatory agent and use an antihistamine in combination, the permeability and diffusibility to deep tissues can be remarkably improved and there are almost no side effects. As a result, the present invention has been completed.
In addition, the external preparation of the present invention is excellent in transdermal absorbability, and the slowing of absorption efficiency accompanying an increase in drug concentration is also improved. Further, a preparation containing a high concentration non-steroidal anti-inflammatory agent has Skin irritation is also suppressed.
Hereinafter, embodiments of the present invention that exhibit such characteristics will be described.
本発明に使用される「ＣＯＸ−２選択的阻害剤」は、非ステロイド抗炎症剤のうちＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を特に選択的に阻害するものをいい、医療用として使用されているものであれば特に限定はされないが、具体的にはＣＯＸ活性を５０％抑制する濃度ＩＣ ５０のＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の比が０．１以下の非ステロイド抗炎症剤が好ましい。また、その比が０．０１以下である非ステロイド抗炎症剤 が更に好ましい。ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の比が０．１以上であると胃腸障害などの副作用が引き起こされる可能性があり好ましくない。ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の比が０．０１以下のものは胃腸障害等の副作用がほとんど引き起こされる可能性がないので特に好ましい。 The “COX-2 selective inhibitor” used in the present invention refers to a non-steroidal anti-inflammatory agent that specifically inhibits COX-2 over COX-1, and is used for medical purposes. Although it will not specifically limit if it is a thing, Specifically, the ratio of COX-2 / COX-1 of the density | concentration IC50 which suppresses COX activity 50% is non-steroidal anti-inflammatory agent with 0.1 or less. Further, a nonsteroidal anti-inflammatory agent having a ratio of 0.01 or less is more preferable. If the ratio of COX-2 / COX-1 is 0.1 or more, side effects such as gastrointestinal disorders may be caused. A COX-2 / COX-1 ratio of 0.01 or less is particularly preferred because it hardly causes side effects such as gastrointestinal disorders.
更に具体的には例えばエトドラク、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パーコキシブ等が挙げられ、エトドラクが特に好ましい。後述する実施例により、エトドラクが良好な結果を示すことが実証されているからである。 More specific examples include etodolac, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, percoxib and the like, and etodolac is particularly preferred. This is because etodolac has been demonstrated to give good results in the examples described below.
本発明に使用される「抗ヒスタミン剤」は、従来医療用抗ヒスタミン剤として使用されているものであれば特に限定はされないが、例えばジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アリメマジン、クレマスチン、クロルフェニラミン、メキタジン等のヒスタミン受容体Ｈ１阻害剤、およびこれらの塩を挙げることができ、これらより一種または二種以上を選択して使用することが好ましい。 `` Antihistamine '' used in the present invention is not particularly limited as long as it is conventionally used as a medical antihistamine, but for example, diphenylpyralin, diphenhydramine, cyproheptadine, triprolidine, promethazine, homochlorcyclidine, alimemazine, Examples thereof include histamine receptor H1 inhibitors such as clemastine, chlorpheniramine, and mequitazine, and salts thereof, and it is preferable to use one or two or more selected from these.
これら抗ヒスタミン剤のうち、ジフェンヒドラミンが、特に好ましい。後述する実施例において良好な結果を示すことが実証されているからである。 Of these antihistamines, diphenhydramine is particularly preferred. This is because it has been demonstrated that good results are shown in Examples described later.
また、使用される「抗ヒスタミン剤」は、アミノ基などの陽イオンを有するものが好ましい。当該陽イオン基とアリール酢酸系非ステロイド抗炎症剤の酢酸構造におけるカルボキシル基がイオン会合することにより、それぞれのイオン基部分を疎水性部分で被覆して薬物動態を改善し、溶解性、非ステロイド系消炎鎮痛剤高濃度外用剤における経皮吸収性、拡散性及び皮膚刺激性が改善されると考えられるからである。 The “antihistamine” used preferably has a cation such as an amino group. The cationic group and the carboxyl group in the acetic acid structure of arylacetic acid-based non-steroidal anti-inflammatory agents are ion-associated to improve the pharmacokinetics by covering each ionic group part with a hydrophobic part. This is because percutaneous absorbability, diffusibility, and skin irritation in a high-concentration anti-inflammatory analgesic external preparation are considered to be improved.
例えば、これら抗ヒスタミン剤をエトドラクと共に溶解する場合、エトドラク単独の場合には溶解し難かった溶媒、例えばエステル類にも溶解するようになり、溶解剤の選定に対する幅が広がり、より良好な製剤の調整が可能となる。また、エトドラクを溶解するのに量が多く必要な溶解剤にも相溶性が良くなり、少量の溶解剤で溶解できるようになり、製造時にも困難が少なくなる。その上、エトドラクとこれらの抗ヒスタミン剤とを加温混合するだけでも油状分を形成し、溶解剤無しでも製剤化が可能となる。即ち、本発明は抗ヒスタミン剤を高濃度非ステロイド抗炎症剤含有外用剤の経皮吸収性向上や皮膚刺激性の低減に使用するだけでなく、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の溶解補助剤又は溶解剤としても用い得る。更に、その理由は明らかではないが、これら抗ヒスタミン剤を含有せしめることにより、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の経皮吸収性も改善され得る。 For example, when these antihistamines are dissolved together with etodolac, it becomes soluble in solvents that were difficult to dissolve in the case of etodolac alone, such as esters. It becomes possible. In addition, the solubility of the solubilizing agent necessary for dissolving etodolac is improved, so that it can be dissolved with a small amount of solubilizing agent. In addition, an oily component is formed only by warm-mixing etodolac and these antihistamines, and can be formulated without a solubilizer. That is, the present invention not only uses an antihistamine for improving transdermal absorbability and reducing skin irritation of an external preparation containing a high concentration non-steroidal anti-inflammatory agent, but also a solubilizing agent or solubilizer for a COX-2 selective inhibitor. Can also be used. Furthermore, although the reason is not clear, the transdermal absorbability of the COX-2 selective inhibitor can be improved by including these antihistamines.
抗ヒスタミン剤の含有割合は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤１質量部に対して０．１〜５質量部である場合に特に上記効果が高い。 The above effect is particularly high when the content of the antihistamine is 0.1 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the COX-2 selective inhibitor.
本発明の外用剤に配合されるＣＯＸ−２選択的阻害剤の配合量は制限されないが、外用剤全体に対して０．５〜５０質量％が好ましい。更に好ましくは３〜３０％質量％で、特に好ましくは５〜２０％である。配合量０．５質量％未満であると抗炎症効果があまり期待できず、配合量３％以上になるとＣＯＸ−２選択的阻害剤に対する抗ヒスタミン剤による効果が発揮でき、質量５％以上でさらにその効果が良好となるからである。また、５０質量％を超えると副作用が強くなり、２０質量％を超えると製剤的に問題が多くなるからである。また、本発明の外用剤に配合される抗ヒスタミン剤の配合量は、外用剤全体に対して０．１〜３０質量％が好ましく、更に１〜２０質量％が好ましい。配合量が１質量％未満であるとＣＯＸ−２選択的阻害剤に対する効果が不十分となり、５０質量％を超えると副作用が強くなることがあるからである。 Although the compounding quantity of the COX-2 selective inhibitor mix | blended with the external preparation of this invention is not restrict | limited, 0.5-50 mass% is preferable with respect to the whole external preparation. More preferably, it is 3 to 30% by mass, and particularly preferably 5 to 20%. When the blending amount is less than 0.5% by mass, the anti-inflammatory effect cannot be expected so much. When the blending amount is 3% or more, the effect of the antihistamine against the COX-2 selective inhibitor can be exhibited. Is better. Moreover, when it exceeds 50 mass%, a side effect will become strong, and when it exceeds 20 mass%, it will increase a problem in formulation. Moreover, 0.1-30 mass% is preferable with respect to the whole external preparation, and, as for the compounding quantity of the antihistamine mix | blended with the external preparation of this invention, 1-20 mass% is more preferable. It is because the effect with respect to a COX-2 selective inhibitor will become inadequate when a compounding quantity is less than 1 mass%, and a side effect may become strong when it exceeds 50 mass%.
本発明の有効成分として利用できる抗ヒスタミン剤の塩としては、例えばフッ化水素塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；および、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩等のカルボン酸塩を挙げることができる。 Examples of the salt of the antihistamine that can be used as the active ingredient of the present invention include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonic acids such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Salts; amino acid salts such as ornithate and glutamate; and carboxylates such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, maleate and tannate.
本発明に係る外用剤の剤型としては、例えば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性パップ剤などを挙げることができるが、外用剤として用いられている剤形であるならば、特に限定はされない。 Examples of the dosage form of the external preparation according to the present invention include ointments, lotions, aerosols, plasters, aqueous cataplasms, etc., but if the dosage form is used as an external preparation, There is no particular limitation.
本発明の外用剤には，必要に応じて，基剤（例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソブチレン、ポリブテン、液状ポリイソプレン等のゴム類；ワセリン、セタノール、ミツロウ、ラノリン、流動パラフィン等の油類；カルボキシビニルポリマー、アクリル酸デンプン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム等の水溶性高分子；グリセリン；マクロゴール；無水ケイ酸等）、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色剤，滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤やマグロゴール等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤（例えば、グリセリン等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロパノール、エタノール、グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメロースナトリウム等）、抗酸化剤（例えば亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄ１−α−トコフェロール等）、佐薬（例えばハッカ油、Ｌ−メントール、カンファー、チモール、酢酸トコフェロール、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常の配合量で配合できる。 The external preparation of the present invention includes a base (for example, natural rubber, isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-ethylene, if necessary. Rubbers such as butylene-styrene block copolymer, (meth) acrylic acid alkyl ester (co) polymer, polyacrylic acid ester, methacrylic acid ester, polyisobutylene, polybutene, liquid polyisoprene; petrolatum, cetanol, beeswax, Oils such as lanolin and liquid paraffin; water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, starch acrylate, sodium polyacrylate, and carmellose sodium; glycerin; macrogol; silicic anhydride, etc.), excipients (for example, sucrose Sugars such as dextrin Starch derivatives; cellulose derivatives such as carmellose sodium; water-soluble polymers such as xanthan gum], colorants, lubricants (for example, metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; sodium lauryl sulfate, lauryl sulfate) Lauryl sulfates such as magnesium; starch derivatives in the above excipients, etc.], binders (for example, the above excipients and magrogor), emulsifiers, thickeners, wetting agents (for example, glycerin, etc.), Stabilizers (for example, parahydroxybenzoates such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Nothing Acetic acid; sorbic acid, etc.), preservative, solvent (for example, water, propylene glycol, butylene glycol, isopropanol, ethanol, glycerin, diethyl sebacate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, myristyl palmitate, stearyl stearate, myristic acid Myristyl, ceryl lignocerate, lactelyl cellotate, lactelyl lactate, etc.), solubilizer, suspending agent (eg, carmellose sodium), antioxidant (eg, sodium bisulfite, L-ascorbic acid, sodium ascorbate) , Butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propyl gallate, tocopherol acetate, d1-α-tocopherol, etc.), supplements (for example, peppermint oil, L-menthol, camphor, zimo) , Tocopherol acetate, glycyrrhetinic acid, nonylic acid vanillylamide, red pepper extract, etc.), buffering agents, can be incorporated in conventional amounts such as pH adjusting agent.
本発明に係る外用剤の使用量は、含有有効成分の種類、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好ましい。更に好適には、１日１〜２回適用するが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。なお、本実施例および比較例における配合量の値は、全て質量％である。
Although the usage-amount of the external preparation which concerns on this invention changes with the kind of containing active ingredient, a patient's symptom, age, etc., generally it is preferable to apply to an adult once to several times a day. More preferably, it is applied once or twice a day, but the number of administration may be increased depending on the symptoms.
EXAMPLES Next, although an Example and a test example are shown and this invention is demonstrated in more detail, these do not limit this invention at all. In addition, the value of the compounding quantity in a present Example and a comparative example is all the mass%.
（試験例１）筋肉組織でのＣＯＸ−２選択的阻害剤浸透拡散試験
先ず、表1の配合比に従って、ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるエトドラクを含有する供試液Ｎｏ．１、２を調製した。
(Test Example 1) COX-2 selective inhibitor penetration diffusion test in muscle tissue First, according to the mixing ratio of Table 1, test solution No. 1 containing etodolac, a COX-2 selective inhibitor, was used. 1 and 2 were prepared.
表１の配合に従って調製した、ＣＯＸ−２選択的阻害剤であるエトドラクを含有する供試液Ｎ０．１、２を用い、肉片に対する浸透拡散性を試験した。
まず、直径９ｃｍのシャーレにガーゼをひき、供試液Ｎｏ．１，２を１０ｇ加えて湿らせた。赤みの牛肉を２×２×４ｃｍの直方体状に切り出し、ガーゼ上に２×２ｃｍが底面となる様に肉片をおき、ラップして４℃で４８時間放置した。その後、肉片を下層より１ｃｍごとに切り出し、下から画分０〜１ｃｍ，１〜２ｃｍ，２〜３ｃｍの３つの画分において、エトドラクの濃度を測定した。濃度測定は、肉片をすり潰してメタノールで抽出した後、高速液体クロマトグラフィーにて行った。試験は各供試液につきＮ＝６で行い、その結果を平均値にて表２に示す。
尚、画分０〜１ｃｍは供試液と直接接触していた部分であるので、結果より除外した。
Using test solutions N0.1 and 2 containing etodolac, a COX-2 selective inhibitor, prepared according to the formulation in Table 1, the osmotic diffusivity for meat pieces was tested.
First, gauze was drawn on a petri dish having a diameter of 9 cm, and the test solution No. 10 g of 1, 2 was added and moistened. Red beef was cut into a 2 × 2 × 4 cm rectangular parallelepiped, and a piece of meat was placed on the gauze so that 2 × 2 cm was the bottom, wrapped and left at 4 ° C. for 48 hours. Thereafter, meat pieces were cut out from the lower layer every 1 cm, and the etodolac concentration was measured in the three fractions of fractions 0 to 1 cm, 1 to 2 cm, and 2 to 3 cm from the bottom. Concentration measurement was performed by high performance liquid chromatography after grinding pieces of meat and extracting with methanol. The test was performed at N = 6 for each test solution, and the results are shown in Table 2 as average values.
In addition, since the fraction 0-1cm was the part which was directly contacting with the test liquid, it excluded from the result.
当該結果より、エトドラクの浸透拡散性はジフェンヒドラミンを配合した場合に顕著に改善され、深さ２〜３ｃｍの画分にまで及ぶことが分かった。従って、ＣＯＸ−２選択的阻害剤の抗ヒスタミン剤添加による浸透拡散性の向上効果は、実際の筋肉組織で観察されることが実証された。 From the results, it was found that the osmotic diffusivity of etodolac was remarkably improved when diphenhydramine was blended, and extended to a fraction having a depth of 2 to 3 cm. Therefore, it was demonstrated that the effect of improving osmotic diffusivity by adding an antihistamine as a COX-2 selective inhibitor is observed in actual muscle tissue.
非ステロイド抗炎症剤を常用している患者にとってその副作用は甚大な苦痛を伴い、生命の危険さえも脅かされている。本発明を利用することによって、そのような患者に経口製剤を含めて今までに無く副作用のない、かつ、良好な消炎鎮痛効果を有する非常に有用な抗炎症外用剤を提供することができる可能性がある。
For patients who regularly use non-steroidal anti-inflammatory drugs, the side effects are extremely painful and even threaten to life. By using the present invention, it is possible to provide a very useful anti-inflammatory external preparation that has no side effects and has a good anti-inflammatory analgesic effect, including oral preparations, to such patients. There is sex.
Claims (2)
上記ジフェンヒドラミンの含有割合は、エトドラク１質量部に対して０．１〜５質量部であり、
上記エトドラクの配合量が５〜２０質量％である
ことを特徴とする消炎鎮痛外用剤。 Contains etodolac and diphenhydramine ,
The content ratio of the diphenhydramine is 0.1 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of etodolac.
An anti-inflammatory analgesic external preparation, wherein the amount of etodolac is 5 to 20% by mass .
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