JP4689597B2 - ガストリンホルモン免疫アッセイ - Google Patents
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Description
本発明は、生体液中の生体ペプチド、特にガストリンホルモンペプチドを検出及び/又は定量するELISA法に関する。詳細には、本発明は、生体液中の遊離ペプチド、及び抗体結合ペプチドを含む全ペプチドを検出及び/又は定量する方法に関する。
本出願は、2003年3月28日付けで出願された「ガストリンホルモンアッセイ」と題する米国仮出願第60/458,244号の利益を主張し、その明細書は本明細書中その全体が参照により援用される。また、2004年3月29日付けで、「ガストリンホルモンに対するモノクローナル抗体」と題する米国仮出願第60/*******と同時出願されており、その明細書は本明細書中その全体が参照により援用される。
ガストリンホルモンは100年前に初めて同定されて1960年代に精製されたものの、正常組織及び疾患組織での異なる組織へのその作用はいまだ完全には理解されていない。ガストリン系の知識にこのようなギャップがある1つの主な理由は、複数の形のガストリンホルモンのそれぞれを別々に検出及び同定することが難しいためであった。
本発明は、生体液試料中の抗体結合及び遊離を含むガストリンホルモンの全量を決定する方法を提供する。この方法は以下の工程、(a)患者からガストリンホルモン含有生体液試料を得る工程と、(b)該ガストリンホルモンのC末端エピトープに選択的に結合する固定化抗体を提供する工程と、(c)N末端配列ガストリンペプチドの存在下、該試料中の該ガストリンホルモンが該抗体に結合するのに適した条件で、該ガストリンホルモンに結合した該抗体の固定化複合体を生成させるために、該試料をインキュベートする工程と、(d)該固定化複合体を洗浄しN末端配列ガストリンペプチドを除去するために、及び該複合体を、ガストリンホルモンのN末端エピトープに選択的に結合し、検出可能なマーカー抱合固定化抗体複合体を形成させるために、適した検出可能なマーカー抱合抗体とともにインキュベートする工程と、(e)該検出可能なマーカー抱合固定化抗体複合体を洗浄し、及び展開試薬とともにインキュベートする工程と、(f)該生体液試料中の該ガストリンホルモンの全量を決定するために、該展開試薬を測定する工程とを含む。
以下に、本明細書中で使用される場合の用語及び語句の定義を提供する。
以下は、ヒト血漿などの生体液中に存在する全(非複合化+抗体複合化)又は遊離(非複合化)ヒトガストリンホルモン(G17、G17−Gly、G34、又はG34−Gly)のいずれかを決定するための、アッセイされているガストリンホルモンの特定の分子形のC末端又はN末端に対するモノクローナル抗体及び/又はポリクローナル抗体を用いることによる、本発明の分析法(免疫酵素検定法)の記載である。あるいは、分子のC末端又はN末端に対するポリクローナル抗体の組合せが、分子のN末端又はC末端それぞれに対するモノクローナル抗体と組み合わせて用いられてもよい。
このアッセイでは、ヒトガストリン17のC末端に特異的な抗体で、検査プレートのマイクロウェル表面をコーティングした。プレート洗浄及びプレートブロッキングを、上記の一般法で記載されるとおりに行った。プレートを記載されるとおりに洗浄した。ウサギIgG(400μg/ml)、乖離ペプチドG17(19)(100μg/ml)、及びEDTA(3.4mM)を含有するアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した(100μL/ウェル)。検査標準(0−4.1−10.2−26.6−64−160−400−1000pMのG17が添加されたガストリン欠乏血漿)及び検査血漿試料をウェルに添加した(20μL/ウェル)。反応を、冷蔵庫中、名目上4℃で、一晩進行させた。洗浄に続いて、アルカリホスファターゼと抱合した、G17のN末端に特異的なモノクローナル抗体、及びウサギIgG(100μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。洗浄に続いて、上記に記載されるとおり、色素生産性基質(pNPP)を添加し、プレートをインキュベートして色を展開させ、そしてプレート読み取り機で読み取った。既知の標準G17溶液で得られたアッセイシグナルを用いて較正曲線(シグナル対濃度)を構築した。この較正曲線を用いて、検査試料中のG17濃度を内挿した。代表的な較正曲線を図1に示す。
ヒトガストリン17分子のN末端に特異的な抗体で、検査プレートのマイクロウェル表面をコーティングした。プレート洗浄及びプレートブロッキングを、上記の一般法で記載されるとおりに行った。プレートを記載されるとおりに洗浄した。ウサギIgG(400μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液(洗浄緩衝液に調製した、1%のBSA、0.1%のウシγ−グロブリン及び200KIU/mlのアプロチニン)を添加して、マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。洗浄に続いて、酵素標識としてのアルカリホスファターゼと抱合した、G17のC末端に特異的なモノクローナル抗体、及びウサギIgG(100μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。洗浄に続いて、上記に記載されるとおり、色素生産性基質(pNPP)を添加し、プレートをインキュベートして色を展開させ、そしてプレート読み取り機で読み取った。上記に記載される全G17のアッセイのように、既知の標準G17溶液で得られたアッセイシグナルを用いて較正曲線(シグナル対濃度)を構築した。この較正曲線を用いて、検査試料中のG17濃度を内挿した。代表的な較正曲線を図2に示す。
上記に記載されるとおり、ヒトグリシン伸長型ガストリン17分子のC末端に特異的な抗体で、検査プレートのマイクロウェル表面をコーティングした。プレート洗浄及びプレートブロッキングを、上記の一般法で記載されるとおりに行った。プレートを記載されるとおりに洗浄した。ウサギIgG(400μg/ml)、乖離ペプチドG17(19)(100μg/ml)、及びEDTA(3.4mM)を含有するアッセイ緩衝液(洗浄緩衝液で調製した、1%のBSA、0.1%のウシγ−グロブリン及び200KIU/mlのアプロチニン)を各ウェルに添加した(例えば100μL/ウェル)。検査標準(0−4.1−10.2−26.6−64−160−400−1000pMのG17−GlyでG17−Glyが添加されたガストリン欠乏血漿)及び検査血漿試料をウェルに添加した(例えば20μL/ウェル)。反応を、名目上4℃で、一晩進行させた。続く工程は、全G17のアッセイで上記に記載されたままであった。
G17−Gly分子のN末端に特異的な抗体で、検査プレートのマイクロウェル表面をコーティングした。プレート洗浄及びプレートブロッキングを、上記の一般法で記載されるとおりに行った。記載される通りにプレートを洗浄した。ウサギIgG(400μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液(洗浄緩衝液で調製した、1%のBSA、0.1%のウシγ−グロブリン及び200KIU/mlのアプロチニン)(例えば100μl/ウェル)、続いて試料/標準(例えば50μl/ウェル)を添加した。マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。洗浄に続いて、アルカリホスファターゼと抱合した、G17−GlyのC末端に特異的なモノクローナル抗体、及びウサギIgG(100μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液を各ウェルに添加した。マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。続く工程は、遊離G17のアッセイで上記に記載されたまさにそのままであった。
ヒトガストリン34のN末端に特異的な抗体で、検査プレートのマイクロウェル表面をコーティングした。プレート洗浄及びプレートブロッキングを、上記の一般法で記載されるとおりに行った。記載される通りにプレートを洗浄した。ウサギIgG(400μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液(洗浄緩衝液で調製した、1%のBSA、0.1%のウシγ−グロブリン及び200KIU/mlのアプロチニン)(例えば100μl/ウェル)、続いて試料/標準(例えば50μl/ウェル)を添加した。マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。洗浄に続いて、アルカリホスファターゼと抱合した、G34のC末端に特異的なモノクローナル抗体、及びウサギIgG(100μg/ml)を含有するアッセイ緩衝液を各ウェルに添加して、マイクロプレートシェーカーを用いて震盪させながら、反応を室温(名目上+22℃)で進行させた。色素生産性基質(pNPP)の添加、そしてプレート読み取り機を用いたプレートウェル中の試料シグナルの読み取り、及び続くデータ処理は上記に記載されるとおりであった。既知の標準G34溶液で得られたアッセイシグナルを用いて較正曲線(シグナル対濃度)を構築する。この較正曲線を用いて、検査試料中のG34濃度を内挿する。
既知量のガストリン17を添加してあるガストリン欠乏血清試料における、全ガストリン17の決定。
血清を一晩室温に放置して、存在するガストリンホルモンを内因性プロテアーゼにより完全に分解させることにより、ガストリンホルモンを欠乏させた。
既知量のガストリン17を添加してあるガストリン欠乏血清試料における、遊離ガストリン17の決定。
このアッセイは、遊離ガストリン17(G17)の決定について上記の「アッセイ手順」で記載された方法に従って行った。結果は、表2に提供されるが、アッセイがELISA法の許容限度内で遊離G17を正確に定量したことを示す。より大事なことは、患者に通常見られる濃度である100pM以下のG17濃度で、アッセイがもっとも正確であることである。
ガストリン17安定性
ガストリンの室温(約22℃)での安定性を、試料を調製して15pM、100pM、及び600pMの既知G17濃度にした直後(0時間試料)、及びベンチ上室温で2時間後の、全G17を測定することにより、上記に記載されるとおりの全ガストリンアッセイで評価した。結果は、試料それぞれでG17濃度が実質的に減少していることを実証し、以下の表3に示される。このことは、ガストリンホルモンについて試料を検査する本発明のアッセイ方法を用いて得られたガストリン値の確度に対して、血漿が患者血液試料から調製されるときに温度上昇への曝露を最小限にすることを含む、適切な試料取り扱い技術の重要性を実証する。
本明細書中に記載される全ての特許及び文献は、その全体が参照として本明細書により明示的に援用される。
本発明の特定MAbを産生する以下のハイブリドーマは、2004年3月25日に、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC、バージニア州、マナサス)の寄託となった。
1.MAb400−1産生ハイブリドーマ400−1は寄託番号****が割り当てられた。
2.MAb400−2産生ハイブリドーマ400−2は寄託番号****が割り当てられた。
3.MAb400−3産生ハイブリドーマ400−3は寄託番号****が割り当てられた。
4.MAb400−4産生ハイブリドーマ400−4は寄託番号****が割り当てられた。
5.MAb401−2産生ハイブリドーマ401−2は寄託番号****が割り当てられた。
6.MAb445−1産生ハイブリドーマ445−1は寄託番号****が割り当てられた。
7.MAb445−2産生ハイブリドーマ445−2は寄託番号****が割り当てられた。
8.MAb458−1産生ハイブリドーマ458−1は寄託番号****が割り当てられた。
Claims (5)
- (a)ガストリンホルモンのC末端エピトープに選択的に結合する固定化抗体を提供する工程と、
(b)N末端ガストリンペプチドG17(1−9)の存在下、患者から得られたガストリンホルモン含有生体液試料中の前記ガストリンホルモンが前記抗体に結合するのに適した条件で、前記ガストリンホルモンに結合した前記抗体の固定化複合体を生成させるために、前記試料をインキュベートする工程と、
(c)該固定化複合体を洗浄し、未結合成分及びN末端ガストリンペプチドを除去するために、及び前記複合体をガストリンホルモンのN末端エピトープに選択的に結合し、検出可能なマーカー抱合固定化抗体複合体を形成させるために、適した検出可能なマーカー抱合抗体とともにインキュベートする工程と、
(d)該検出可能なマーカー抱合固定化抗体複合体を洗浄し、及び展開試薬とともにインキュベートする工程と、
(e)前記生体液試料中の前記ガストリンホルモンの全量を決定するために、該展開試薬を測定する工程
とを含む、生体液試料中のガストリンホルモンの全量を決定する方法。 - 前記体液は血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記ガストリンホルモンのC末端エピトープを選択的に結合する抗体及び/又は前記ガストリンホルモンのN末端エピトープを選択的に結合する抗体はモノクローナル抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ガストリンホルモンはG17又はG17−Glyであり、かつ前記ガストリンホルモンのC末端エピトープを選択的に結合する抗体及び前記ガストリンホルモンのN末端エピトープを選択的に結合する抗体はG17に結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ガストリンホルモンはG34又はG34−Glyであり、かつ前記ガストリンホルモンのC末端エピトープを選択的に結合する抗体及び前記ガストリンホルモンのN末端エピトープを選択的に結合する抗体はG34又はG34−Glyに結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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