JP4677611B2 - 結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式(II)の結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製プロセスに関する。
一般にペリンドプリルとして知られる、式(I)の化学物質(2S)−2−[(1S)−1−カルボエトキシブチルアミノ]−1−オキソプロピル−(2S,3aS,7aS)−ペルヒドロインドール−2−カルボン酸と、
したがって、本発明の基本的な目的は、ACEON(登録商標)錠剤という市販の剤形で存在していると思われる結晶形に一致し、さらには、任意の剤形に製剤化しやすくかつ十分な保存安定性と生物学的利用能の向上につながるより優れた物理的特性、例えば粒径、流動性または圧縮係数(CompressibilityIndex )などとを有するペリンドプリルエルブミンの結晶形を、工業規模で、再現性の高い方法で製造するための方法を提供することである。
b)アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロペンタノンなどのような環状および非環状ケトン系溶媒、
c)n−ヘキサン、n−ヘプタン、トルエン、クロロベンゼンなどのような脂肪族および芳香族炭化水素、
d)ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのようなニトロアルカン。
したがって、本発明の1局面によると、以下のX線(粉末)回折パターンを有し、さらに、任意の剤形に製剤化しやすくかつ十分な保存安定性を有する、式(II)の結晶ペリンドプリルエルブミンの選択的調製方法であって、
図1は、米国特許第4914214号に記載の方法によって酢酸エチルから調製および結晶化されたペリンドプリルエルブミン(II)のX線(粉末)回折パターンである。
K−アルファ1波長(Å):1.5405600
K−アルファ2波長(Å):1.5443900
K−アルファ2/K−アルファ1強度比:0.5000
初期角(2θ):0°
最終角(2θ):50°
1.ペリンドプリル(I)の調製
上記のように、式(II)のペリンドプリルエルブミンに変換するための式(I)のペリンドプリルは、先行技術に記載の方法のいずれかまたは本発明者らが発明した方法によって調製することができ、その詳細を以下に示す。
米国特許第4914214号の6〜9段、実施例の段階1a〜3Cに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Iに概要を示す化学反応に則って、ペリンドプリル(I)を調製した。凍結乾燥により最終生成物を含有する水溶液から最終生成物を単離し、これにより得られたふわふわした固体を恒量になるまで40〜45℃で真空乾燥した。
別の方法において、本発明者らが発明した、2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に開示されている新規な方法に則りかつスキーム−IIIに概要を示す化学反応に則って、ペリンドプリル(I)を調製した。
さらに別の方法において、本発明者らが発明した、2003年7月31日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00257号に開示されている新規な中間体を利用した新規な方法に則って、ペリンドプリル(I)を調製した。スキーム−IVにその化学反応の概略を示す。
2.結晶ペリンドプリルエルブミンの調製
上記の方法のいずれかによって調製されたペリンドプリルを、ペリンドプリルエルブミン(II)に変換し、上記に詳細に説明したようにN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシメタン、1,1−ジメトキシエタンおよび2,2−ジメトキシプロパンから選択された低級脂肪族アルデヒド類およびケトン類のジメチルアセタール類から結晶化させた。
米国特許第4914214号の6〜9段、実施例の段階1a〜3Cに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Iに概要を示す化学反応に則って得られたペリンドプリル(I)を、酢酸エチルに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、次いで、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を25℃〜30℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、図6に示すとともに以下にまとめたIRスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−Iおよび図1にまとめた。
米国特許第4914214号の6〜9段、実施例の段階1a〜3Cに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Iに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(a)において述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)1,4−ジオキサンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を25℃〜30℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、表−IIにまとめたX線(粉末)回折パターンを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
米国特許第4914214号の6〜9段、実施例の段階1a〜3Cに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Iに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(a)において述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)アセトニトリルに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を25℃〜30℃に冷却し、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、表−IIIにまとめたX線(粉末)回折パターンを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
米国特許第4914214号の6〜9段、実施例の段階1a〜3Cに記載の方法に正確に則りかつスキーム−Iに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(a)において述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)2,2−ジメトキシプロパンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図2にまとめた。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(b)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、酢酸エチルに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、次いで、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、図6に示すとともに以下にまとめたIRスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−Iおよび図1にまとめた;
ペリンドプリルエルブミンのIRスペクトル、DSCサーモグラムおよびX線(粉末)回折パターンは、表−Iおよび図1にまとめたような、米国特許第4914214号に記載の方法および酢酸エチルからのエルブミン塩の結晶化によって調製されて得られたものと同一かつ/または重ね合わせ可能である。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(b)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)2,2−ジメトキシプロパンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図2にまとめた。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(b)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)1,1−ジメトキシエタンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図3にまとめた。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(b)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)ジメトキシメタンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図4にまとめた。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(b)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)N,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図5にまとめた。
2003年7月31日付の本発明者らの係属中出願第PCT/IN03/00257号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(c)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、酢酸エチルに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、図6に示すとともに以下にまとめたIRスペクトル値を示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−Iおよび図1にまとめた。
2003年7月31日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00257号に記載の方法に正確に則りかつスキーム−IIIに概要を示す化学反応に則りかつ上記段落1(c)に述べたように調製されたペリンドプリル(I)を、(酢酸エチルの代わりに)2,2−ジメトキシプロパンに懸濁し、tert−ブチルアミンを徐々に添加した。混合物を加熱して透明な溶液が得られるまで還流し、熱時濾過していかなる懸濁粒子をも除去した。その後、溶液を20℃〜30℃に冷却し、次いで、さらに0℃〜15℃に冷却し、同じ温度で30分〜1時間保持し、最後に、結晶化させた固体を濾過し、40〜45℃で5〜6時間真空乾燥し、以下にまとめたIRスペクトル値およびDSCサーモグラムを示す結晶ペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
DSCサーモグラム:135℃で吸熱;
X線(粉末)回折パターンを表−IVおよび図2にまとめた。
2つの材料の圧縮係数すなわち流動性は、当該技術分野において行われている標準の方法によって測定した。粒度分布は、マスターサイザー2000(Mastersizer 2000)バージョン2を用いて、シクロヘキサンを分散剤として使用して測定した。
ii)試料調製のために用いられる方法、
iii)操作者の変動性すなわち機器などを取り扱う操作者の変化によって生じる差。
米国特許第4914214号に開示されている、スキーム−Iに概要を示す方法に則ったペリンドプリル(I)の調製
米国特許第4914214号の6〜8段、実施例の段階1a〜段階3Aに記載の手順を全く同様に実施し、N−[(S)−1−カルボエトキシブチル]−(S)−アラニンと(2S,3aS,7aS)−2−カルボキシオクタヒドロインドールのベンジルエステルのパラトルエンスルホン酸塩とを調製した。
酢酸エチル(240g)中の(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸−ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩(20g、0.0464モル)の懸濁液に、25℃で攪拌しながら、1回で、トリエチルアミン(14g、0.1238モル)を添加した。次いで、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24g、0.1776モル)、N−[(S)−1−カルボエトキシブチル]−(S)−アラニン(30g、0.1382モル)を、反応混合物に25℃で攪拌しながら添加し、その後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(28g、0.1357モル)を周囲温度で添加した。反応混合物を、温度を15〜20℃に保ちながら3時間攪拌すると、TLCおよびHPLCによって反応の完了が示された。次いで、反応混合物を濾過し、析出したジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を水(100ml、2回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、依然としてジシクロヘキシル尿素が混入している粘性油を得た。この油を、酢酸エチル(100ml)に再溶解し、得られた溶液を、1時間攪拌しながら2〜5℃に冷却した。析出したジシクロヘキシル尿素を再び濾過により除去し、濾液を減圧濃縮し、20g(94%)のペリンドプリルベンジルエステルを油として得た。
ペリンドプリルベンジルエステル(20g、0.0436モル)を、丸底フラスコ中のシクロヘキサン(80ml)に溶解し、得られた溶液を水素化用びんに移した。これに、炭素担持10%パラジウム(10%担持(10% loading ))を添加し、続いて水(70ml)を添加した。反応混合物を、27℃で3時間、60psiの圧力下で水素化すると、反応が完了した。反応混合物を濾去し、残留物をシクロヘキサン(20ml)で洗浄した。濾液を15分静置した。水相を分離した。分離した水相をシクロヘキサン(20ml、2回)で洗浄した。凍結乾燥により、水層からペリンドプリルを11.5g(71.5%)単離した。
本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に開示されている、スキーム−IIIに概要を示す方法に則ったペリンドプリル(I)の調製
N−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(S)−アラニンの調製
方法−I
工程I:N−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(R,S)−アラニンベンジルエステルの調製
アセトニトリル(300ml)中のエチル−L−ノルバリネート(IV、62g、0.427モル)の溶液に、ラセミ(±)−ベンジル−2−ブロモ−プロピオン酸塩(V、125g、0.514モル)とトリエチルアミン(178ml、1.282モル)とを順次添加した。反応混合物を7〜8時間還流した。過量の溶媒を減圧留去し、粘度の高い油を得た。この油を、ジイソプロピルエーテル(500ml)と水(250ml)の混合液に溶解した。有機相を、10%塩酸溶液(250ml×2)中で抽出した。得られた酸性抽出物を混合したものを、炭酸ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性にした。水相を、ジイソプロピルエーテル(200ml×2)で再度抽出した。得られた有機層を混合したものを、減圧濃縮し、103gの表題化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ): 0.65−1.5(m,13H,2 X −CH3,C3H7);2.00(s,1H,−NH−);2.90−3.55(m,2 X −CH−);3.85( q,2H,−CH2−) ;5.2( s,2H,−CH2−) ;7.3( m,5H,ArH) 。
アセトン(250ml)中の工程Iで得られた油(100g、0.325モル)の溶液に、マレイン酸(22.67g、0.195モル)を添加した。得られた溶液を攪拌し、それにシクロヘキサン(600ml)を添加した。反応混合物を還流しながら2.5〜2時間加熱し、次いで、徐々に22〜25℃に冷却した後、さらに0〜5℃に冷却した。晶出した固体を濾過によって回収し、45〜50℃で減圧乾燥し、N−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(S)−アラニンベンジルエステルのマレイン酸塩42gを得た。アセトンとシクロヘキサンの混合液からの再結晶により、所望の光学純度を有する生成物38gを得た。
融点:100 C。
水(100ml)およびジクロロメタン(200ml)中の工程IIで得られたマレイン酸塩(23g)の懸濁液に、アンモニア水溶液(25%)を、反応混合物のpHが8.5〜9.0の範囲で一定のままとなるまで添加した。有機層を分離し、真空濃縮し、16gの表題化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):0.95(t,3H,−CH3);1.25(t,3H,−CH3);1.5(bq,2H,−CH2−);1.6(d,3H,−CH3);1.8(q,2H,−CH2−);3.6(t,1H,−CH−);3.8(q,1H,−CH−);4.25(q,2H,−CH2−);5.25(s,1H,−CH2−);7.30(s,5H,ArH);9.00(bs,H,−NH−)。
無水エタノール(150ml)中の工程IIIで得られた油(14.5g)の溶液を、10%パラジウムめっき木炭(10% palladised charcoal )(0.8g)の存在下、40〜45psiの圧力下で、1.5〜2時間、水素化した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、固体を得た。これを40〜45℃で真空乾燥し、8.7gの表題化合物を得た。
融点:148℃
1H NMR(DMSO−d6,δ):0.9(t,3H,−CH3);1.15(t,6H,2 X −CH3);1.2−1.4(m,2H,−CH2);1.45−1.6(m,2H,−CH2−);3.0−3.3(m,2H,2 X −CH−);4.0−4.2(q,2H,−CH2−)。
工程I:N−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(S)−アラニンベンジルエステルの調製
アセトニトリル(300ml)中のエチル−L−ノルバリネート(IV、62g、0.427モル)の溶液に、ベンジル−(R)−2−ブロモ−プロピオン酸塩(V1、20g、0.0822モル)とトリエチルアミン(28ml、0.2016モル)とを順次添加した。反応混合物を7〜8時間還流した。過量の溶媒を減圧留去し、粘度の高い油を得た。この油をジイソプロピルエーテル(80ml)と水(40ml)の混合液に溶解した。有機相を、10%塩酸溶液(40ml×2)中で抽出した。得られた酸性抽出物を混合したものを、炭酸ナトリウム水溶液の添加によってアルカリ性とした。水相を、ジイソプロピルエーテル(200ml×2)で再度抽出した。得られた有機層を混合したものを、減圧濃縮し、103gの表題化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):0.65−1.5(m,13H,2 X −CH3,C3H7);2.00(s,1H,−NH−);2.90−3.55(m,2 X −CH−);3.85(q,2H,−CH2−);5.2(s,2H,−CH2−);7.3(m,5H,ArH)。
エタノール(150ml)中のN−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(S)−アラニンベンジルエステル(14.5g、工程−Iで得られたようなもの)を、10%パラジウムめっき木炭(0.8g)の存在下、40〜45psiの水素ガス圧力下で、1.5〜2時間、水素化した。反応混合物を減圧濃縮し、油を得た。アセトニトリルとエタノール(1:3)の混合液からの結晶化により、6.1gの表題化合物を得た。
融点:148℃
1H NMR(DMSO−d6,δ):0.9(t,3H,−CH3);1.15(t,6H,2 X −CH3);1.2−1.4(m,2H,−CH2);1.45−1.6(m,2H,−CH2−);3.0−3.3(m,2H,2 X −CH−);4.0−4.2(q,2H,−CH2−)。
n−ヘキサン(10ml)中のN−[1−(S)−エトキシカルボニル−1−ブチル]−(S)−アラニン(1.5g、0.0069モル、方法−Iの工程−IVおよび方法−IIの工程−IIで得られたようなもの)のスラリーに対し、25〜30℃で攪拌しながら乾燥塩化水素ガスで置換した。これに、細かく粉砕した五塩化リン(1.8g、0.0086モル)を、4回に分けて、各回10分の間隔を開けて添加した。添加完了後、反応混合物を1.5時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、1.88gの表題化合物(I)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,δ):0.90(3H,t,−CH3);1.15(3H,t,−CH3);1.2−1.5(5H,m,−CH2,−CH3);1.5−1.9(2H,m,−CH2);3.8−4.3(4H,m,2X−CH,−CH2);9.6(1H,bs,−NH)。
ジクロロメタン(10ml)中の(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(1.6g、0.0062モル)およびトリエチルアミン(2.9ml、0.0208モル)の溶液に、ジクロロメタン910ml)中のN−[1−(S)−エトキシカルボニル−I−ブチル]−(S)−アラニルクロリド(I、1.88g、0.0069モル)のスラリーを、−10〜15℃で25〜30分間にわたって添加した。添加完了後、反応温度を徐々に25〜30℃に上昇させた。反応混合物を水(20ml)で急冷した。有機層を分離し、55Hcl(10ml×2回)、105炭酸ナトリウム水溶液(10ml×2回)、そして水910ml×2回)で順次洗浄した。有機層を40〜45℃で減圧濃縮し、2.3gのベンジルエステルを得た。
工程VIで得られたペリンドプリルベンジルエステル(1.4g)を、無水エタノール(15ml)に溶解した。得られた溶液に、10%Pd−C(5%w/w)を添加し、混合物を、反応が完了するまで、20〜22℃で3時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を45℃で減圧濃縮し、1.3gのペリンドプリル(I)を得た。
本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00257号に開示されている、スキーム−IVに概要を示す方法に則ったペリンドプリル(I)の調製
ステップI:N−[1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−(S)−アラニン−2’−ベンゾチアゾリルチオエステルの調製
方法−I
トリフェニルホスフィン(6.25g、0.023モル)を、25〜30℃の温度のジクロロメタン(60ml)に溶解した。同じ温度で攪拌しながら、2,2’−ジチオビス(ベンゾチアゾール)(7.9g、0.023モル)を、得られた溶液に添加した。反応混合物を45分〜1時間攪拌し、次いで、0〜5℃に冷却した。これに、N−[1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−(S)−アラニン(5.54g、0.0198モル)を同じ温度で添加し、反応混合物を5〜10分攪拌した。その後、トリエチルアミン(3ml)を添加し、反応混合物を30〜45分攪拌した。25〜30℃に昇温させ、2〜2.5時間攪拌を続けた。その後、反応混合物を35〜40℃で減圧濃縮し、油状の塊を得た。この油を、クロロホルムと石油エーテル(40〜60℃)の混合液を溶離液(3:7)として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):1.30,t,3H;1.50,d,3H;1.90−2.30,m,3H;2.70−3.10,m,2H;3.40−3.70,m,2H;4.20,q,2H;7.10−7.60,m,7H;7.90,dd,1H;8.10,dd,1H
13C NMR(CDCl3,δ):14.74,20.45,27.42,32.66,35.93,61.64,63.57,112.39,121.66,123.29,124.63,125.77,126.54,126.63,127.27,128.89,141.57,175.18,203.04
方法−II
もう1つの方法として、シクロヘキサン(15ml)中のN−[1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−(S)−アラニン(5g、17.9ミリモル)の溶液に、25〜30℃で1時間にわたってHClガスを同時にバブリングしながら、五塩化リン(4.7g、22.5ミリモル)を添加した。このようにして得られたN−[1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル]−(S)−アラニンの酸クロリドヒドロクロリド(acid chloride hydrochloride )を含有する反応混合物を、窒素雰囲気下で濾過した。濾過後の固体を、ジクロロメタン(30ml)中でスラリーとした。このスラリーを、トリエチルアミン(7.5ml、53.8ミリモル)を含有するジクロロメタン(20ml)中の2−メルカプトベンゾチアゾール(VI、2.7g、16.2ミリモル)の溶液に、0〜−5℃で添加した。添加完了後、反応混合物を、25〜30℃で1時間、TLCによって反応完了が示されるまで、攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、粘性の残留物を得、これを、クロロホルムと石油エーテル(40〜60℃)の混合液を溶離液(3:7)として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物(3.0g、40%)を油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):1.30,t,3H;1.50,d,3H;1.90−2.30,m,3H;2.70−3.10,m,2H;3.40−3.70,m,2H;4.20,q,2H;7.10−7.60,m,7H;7.90,dd,1H;8.10,dd,1H
13C NMR(CDCl3,δ):14.74,20.45,27.42,32.66,35.93,61.64,63.57,112.39,121.66,123.29,124.63,125.77,126.54,126.63,127.27,128.89,141.57,175.18,203.04
工程II:ペリンドプリルの調製
方法−I
25〜30℃のジクロロメタン(15ml)中の(S,S,S)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸(1.5g、0.0088モル)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.34ml、0.0096モル)を添加し、混合物を5〜10分攪拌し、透明な溶液を得た。この溶液を−10〜−15℃に冷却し、冷却した溶液に、N−[1(S)−エトキシカルボニルブチル]−(S)−アラニン−2’−ベンゾチアゾリルチオールエステル(3.5g、0.0106モル、実施例1および2から得られたもの)を、1時間にわたってゆっくりと添加した。添加終了後、25〜30℃に昇温させ、この温度で反応混合物を15〜16時間攪拌した。次いで、反応混合物を30〜35℃で減圧濃縮し、油状の残留物を得た。
アセトニトリル(15ml)中の(S,S,S)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸(1.5g、0.0088モル)の混合物を25〜30℃で5分攪拌した。これに、ヘキサメチルジシラザン(1.8g、0.011モル)を添加し、続いてクロロトリメチルシランを数滴添加した。反応混合物を加熱して3〜3.5時間還流した。反応中に生じるアンモニアガスの発生が止まると、反応混合物を25〜30℃に冷却した。ジクロロメタン(20ml)を添加し、混合物をさらに0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(1.4ml)を、冷却した反応混合物に添加し、5〜10分攪拌し、混合物をさらに−10〜−20℃に冷却した。この冷却した反応混合物に、N−[1(S)−エトキシカルボニルブチル]−(S)−アラニン−2’−ベンゾチアゾリルチオールエステル(3.5g、0.0106モル、実施例1および2から得られたもの)を、1時間にわたってゆっくり添加した。添加終了後、25〜30℃に昇温させ、この温度で混合物を15〜16時間攪拌した。次いで、反応混合物を30〜35℃で減圧濃縮し、油状の残留物を得た。
25〜30℃のジクロロメタン(15ml)中のベンジル−(S,S,S)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸塩(2.07g、0.0079モル)の懸濁液に、同じ温度のトリエチルアミン(1.34ml、0.0096モル)を添加し、得られた溶液を−10〜−15℃に冷却した。冷却した溶液に、N−[1(S)−エトキシカルボニルブチル]−(S)−アラニン−2’−ベンゾチアゾリルチオエステル(3.2g、0.0095モル、実施例1および2で得られたもの)を、1時間にわたってゆっくり添加した。添加終了後、25〜30℃に昇温させ、この温度で反応混合物を8〜10時間攪拌した。反応混合物を水(10ml)で急冷した。次いで、2%水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のpHを8.3〜8.6に調節し、このpHで15〜20分攪拌した。有機層を分離し、水(10ml)で洗浄した。ジクロロメタンを減圧濃縮し、2.92g(80%)のペリンドプリルベンジルエステルを得た。
米国特許第4914214号に開示されている、スキーム−Iに概要を示す方法に則ったペリンドプリルエルブミン(II)の調製および酢酸エチルからのその結晶化
ペリンドプリル(3g、0.0081モル、参考例−1で得られたようなもの)を、24℃の酢酸エチル(42ml)に溶解した。得られた溶液に、tert−ブチルアミン(0.66g、0.009モル)を、15分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後で、エルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を20〜25℃に冷却し、分離した固体を濾過によって回収した。固体を40℃で6時間減圧乾燥し、表−I/図1に示すX線(粉末)回折パターンと図6に示すIRスペクトルを有する3.38g(94%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
米国特許第4914214号に開示されている、スキーム−Iに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる2,2−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン(II)の調製および結晶化
ペリンドプリル(2g、0.0054モル、参考例−Iで得られたようなもの)を、25℃の2,2−ジメトキシプロパン(36ml)に溶解した。得られた溶液を、0.2μ膜で濾過した。濾液に、tert−ブチルアミン(0.42g、0.0057モル)を、12分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が10分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を1時間25分かけて徐々に20〜25℃に冷却させ、その後さらに8〜12℃に冷却し、この温度で30分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、40℃で5時間減圧乾燥し、表−IV/図2に示すX線(粉末)回折パターンと図7に示すIRスペクトルを有する2.2g(91.7%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に開示されている、スキーム−IIIに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン(II)の調製および結晶化
ペリンドプリル(4g、0.0108モル、実施例−1で得られたようなもの)を、24℃の酢酸エチル(24ml)に溶解した。得られた溶液に、tert−ブチルアミン(0.88g、0.012モル)を、15分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後でエルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を20〜25℃に冷却し、生成物を濾過によって回収した。回収した生成物を40℃で6時間減圧乾燥し、表−I/図1に示すX線(粉末)回折パターンと図6に示すIRスペクトルを有する4.1g(85.5%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
2003年2月28日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00042号に開示されている、スキーム−IIIに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる2,2−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン(II)の調製および結晶化
ペリンドプリル(3g、0.0081モル、実施例−Iで得られたようなもの)を、25℃の2,2−ジメトキシプロパン(57ml)に溶解した。得られた溶液を0.2μ膜で濾過した。濾液に、tert−ブチルアミン(0.66g、0.009モル)を、12分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が10分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を1時間25分かけて徐々に20〜25℃に冷却させ、その後さらに8〜12℃に冷却し、この温度で30分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、40℃で5時間減圧乾燥し、表−IV/図2に示すX線(粉末)回折パターンと図7に示すIRスペクトルを有する3.0g(83.2%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
2003年7月31日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00257号に開示されている、スキーム−IVに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる酢酸エチルからのペリンドプリルエルブミン(II)の調製および結晶化
ペリンドプリル(4g、0.0108モル、実施例−2で得られたようなもの)を、24℃の酢酸エチル(24ml)に溶解した。得られた溶液に、tert−ブチルアミン(0.66g、0.009モル)を、15分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加の最後でエルブミン塩が分離し始めた。反応混合物を加熱して透明な溶液となるまで還流した。溶液を熱時濾過した。濾液を20〜25℃に冷却し、生成物を濾過によって回収した。生成物を40℃で6時間減圧乾燥し、表−I/図1に示すX線(粉末)回折パターンと図6に示すIRスペクトルを有する4.2g(87.6%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
2003年7月31日付の本発明者らの係属中PCT出願第PCT/IN03/00257号に開示されている、スキーム−IVに概要を示す方法に則った、ペリンドプリルから得られる2,2−ジメトキシプロパンからのペリンドプリルエルブミン(II)の調製および結晶化
ペリンドプリル(3g、0.0081モル、実施例−2で得られたようなもの)を、25℃の2,2−ジメトキシプロパン(57ml)に溶解した。得られた溶液を0.2μ膜で濾過した。濾液に、tert−ブチルアミン(0.66g、0.009モル)を、12分間にわたって攪拌しながら徐々に添加した。添加終了後、塩が10分で分離し始めた。次いで、反応混合物を還流して透明な溶液を得、熱時濾過し、濾液を1時間25分かけて徐々に20〜25℃に冷却させ、その後さらに8〜12℃に冷却し、この温度で30分保持した。結晶化させた固体生成物を濾過によって回収し、40℃で5時間減圧乾燥し、表−IV/図2に示すX線(粉末)回折パターンと図7に示すIRスペクトルを有する3.1g(86%)のペリンドプリルエルブミン(II)を得た。
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