JP4675317B2 - アジュバント化インフルエンザワクチン - Google Patents

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Description

本明細書中に引用した全ての文献は、その全体が参考として援用される。
（技術分野）
本発明は、ワクチン、特にインフルエンザ感染およびインフルエンザ疾患に対するワクチンの分野にある。
（背景）
不活化インフルエンザワクチンは、広範囲に利用可能である。例えば、Ｖａｃｃｉｎｅｓ，ＰｌｏｔｋｉｎおよびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ編，第３版（１９９９）ＩＳＢＮ ０−７２１６−７４４３−７の第２１章を参照のこと。これらは一般に、筋肉内に投与されるが、これらのワクチンは、皮下経路、皮内経路、気道経路および経口経路によっても免疫原性である。
インフルエンザワクチンについての魅力的な投与経路は、鼻腔内経路であり、そしてこれは、多くの注目を受けている。例えば、Ｇｌｕｃｋら（２００２）Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ １５：２２１−２２８；米国特許第６，５３４，０６５号；Ｈａｒｐｅｒら（２００３）ＭＭＷＲ Ｒｅｃｏｍｍ Ｒｅｐ．２００３年９月２６年；５２（ＲＲ−１３）：１−８を参照のこと。
本発明の目的は、改変および改善されたインフルエンザワクチンを提供することであり、特に、鼻腔内投与または他の粘膜投与に適切なインフルエンザワクチンを提供することである。
（発明の開示）
本発明は、免疫原性組成物を提供し、この免疫原性組成物は、以下を含む：（ａ）インフルエンザ抗原、（ｂ）無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素、および（ｃ）キトサン。キトサンを含むことにより、より低い用量の毒素を用いることが可能になり、それにより、安全性が改善される。
この組成物は、好ましくは、粘膜投与（例えば、鼻腔内投与）に適切である。
（インフルエンザ抗原）
ワクチン生産に関して、インフルエンザウイルスは、胎芽含有ニワトリ卵において伝統的に増殖されており、ゾーン遠心分離またはクロマトグラフィーによって精製されている。このウイルスは、ワクチン中にビリオン全体として含まれ得るが、毒性および反応原性（ｒｅａｃｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を低下させるためにこのウイルスを破壊することがより一般的である。例えば、界面活性剤または有機溶媒を用いた処理は、「成分（ｓｐｌｉｔ）」ワクチンを生じ、ここでは、免疫原性表面糖タンパク質が保持されている。さらなる精製は、「サブユニット」または精製表面抗原ワクチンを生じ、これらは、主に、血球凝集素（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）からなる。
アレルゲン性タンパク質の保持に関連した問題に起因して、より近代の生産技術は、ＷＨＯによって１９９５年に推奨されたように、卵の使用から離れて、細胞培養に向かって移っている。インフルエンザ培養用の代表的細胞株としては、ＭＤＣＫ細胞株およびＶｅｒｏ細胞株が挙げられる。夾雑を低減するために、細胞は好ましくは、無血清培地または無タンパク質培地中で増殖される。夾雑をなおさらに低減するために、そして宿主細胞のＤＮＡレベルを低減するために、ビリオンは、ＤＮＡｓｅおよびカチオン性界面活性剤を含むプロセスによって処理され得る。例えば、米国特許第５，９４８，４１０号を参照のこと。
インフルエンザワクチン接種に対する他の近代のアプローチは、Ｐａｌｅｓｅら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１０：９−１３において概説される。
これらの方法のいずれかで調製されるこれらのインフルエンザ抗原のうちのいずれもが、本発明に関して用いられ得るが、（ａ）精製ＨＡ、および必要に応じて精製ＮＡを使用すること、ならびに（ｂ）卵ではなく細胞株から精製した抗原を使用することが好ましい。
どのような抗原が用いられようと、この抗原が、既存の株の適切な範囲を提供するように選択されることが好ましい。株およびサブタイプに関する更新されたガイドラインは、ＷＨＯのような機関によって定期的に発行されるが、一般に、１より多くの株由来の抗原を含むこと、ならびに少なくとも１つのＡ型ウイルス（例えば、Ａ／Ｈ１Ｎ１およびＡ／Ｈ３Ｎ２）および少なくとも１つのＢ型ウイルスが好ましい。
１つの実施形態では、これらの抗原は、汎流行の勃発を引き起こし得るかまたは勃発の原因の可能性を有するインフルエンザ株から選択される。代表的に、汎流行インフルエンザ株は、現在循環している株とは異なるかまたは長期間にわたってヒト集団において明白ではない、血球凝集素タンパク質を含む。汎流行インフルエンザ株に潜在的に関連した血球凝集素タンパク質の例としては、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６またはＨ９が挙げられる。このような抗原は、例えば、Ｈｉｌｌｅｍａｎ，「Ｒｅａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｅｎｉｇｍａｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ」，Ｖａｃｃｉｎｅ（２００２）２０：３０６８−３０８７およびＨａら，「Ｘ−ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｈ５ ａｖｉａｎ ａｎｄ Ｈ９ ｓｗｉｎｅ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎｓ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ａｖｉａｎ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎａｌｏｇｓ」，ＰＮＡＳ（２００１）９８（２０）：１１１８１−１１１８６に考察される。
本発明の組成物において糖タンパク質抗原を用いることの代替法として、抗原をコードする核酸がその代わりに用いられ得る。例えば、Ｐａｌｅｓｅら，前出；Ｕｌｍｅｒら（２００２）Ｖａｃｃｉｎｅ ２０ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ７４−７６を参照のこと。この混合物のタンパク質成分は、従って、このタンパク質をコードする核酸（好ましくは、（例えば、プラスミドの形態の）ＤＮＡ）によって置換され得る。
（無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素）
ＮＡＤ＋から標的タンパク質へのＡＤＰ−リボース単位の転移を触媒するＡＤＰ−リボシル化細菌体外毒素が広く公知である。例としては、ジフテリア毒素（Ｃｏｍｅｂａｃｔｅｒｉａｓｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、体外毒素Ａ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、コレラ毒素（ＣＴ；Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ）、熱不安定性腸毒素（ＬＴ；Ｅ．ｃｏｌｉ）および百日咳毒素（ＰＴ）が挙げられる。さらなる例は、ＷＯ ０２／０７９２４２およびＴｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｔｏｘｉｉａｓ（ＡｌｏｕｆおよびＦｒｅｅｒ）ＩＳＢＮ ０１２０５３０７５９に開示されている。
これらの毒素は、代表的に、２つの機能的に異なるドメイン（ＡおよびＢ）に分割される。サブユニットＡは、毒性酵素活性を担い、一方、サブユニットＢは、細胞結合を担う。これらのサブユニットは、同じポリペプチド鎖上のドメインであっても、または別々のポリペプチド鎖であってもよい。これらのサブユニットは、それ自体が、オリゴマーであり得る。例えば、ＣＴのサブユニットＡは、ジスルフィド結合によって連結されたＡ１およびＡ２からなり、そしてそのサブユニットＢは、ホモペンタマーである。代表的に、標的細胞との最初の接触は、サブユニットＢによって媒介され、次いでサブユニットＡが単独で細胞に進入する。
これらの毒素は代表的には免疫原性であるが、それらをワクチンに含むことは、それらの毒性によって妨害される。免疫原性を除去することもなく毒性を除去するために、これらの毒素は、化学物質（例えば、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド）で処理されている。より合理的なアプローチは、免疫原性を保持しながら、毒素酵素活性を除去する、重要な活性部位残基の部位特異的変異誘発に依存する（例えば、国際公開ＷＯ ９３／１３０２（ＣＴおよびＬＴ）；欧州特許出願０３０６６１８；同０３２２５３３；および同０３２２１１５（ＰＴ），ＤｅｌＧｉｕｄｉｃｅら（１９９９）Ｖａｃｃｉｎｅ １７ Ｓｕｐｐｌ．２：Ｓ４４−５２を参照のこと）。現在の細胞性百日咳ワクチンとしては、２つのアミノ酸置換を有する百日咳毒素の形態（Ａｒｇ９→ＬｙｓおよびＧｌｕ１２９→Ｇｌｙ；「ＰＴ−９Ｋ／１２９Ｇ」）が挙げられる。例えば、欧州特許出願０３９６９６４を参照のこと。
それらの免疫原性特性とともに、これらの毒素は、アジュバントとして用いられている。非経口アジュバント性は、（ＮｏｒｔｈｒｕｐおよびＦａｕｃｉ（１９７２） Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄａｓ．１２５：６７２ｆｆ）において最初に観察され、粘膜アジュバント性は、１９８４年（ＥｌｓｏｎおよびＥａｌｄｉｎｇ（１９８４）Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：２８９２ｆｆおよび１３２：２７３６ｆｆ）に最初に観察された。１９９３年に、無毒化形態の毒素がアジュバント性を保持するということが、驚くべきことに見出された（国際公開ＷＯ ９５／１７２１１）。
本発明の組成物は、無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素を含む。この毒素は、ジフテリア毒素、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ体外毒素Ａまたは百日咳毒素であり得るが、好ましくはコレラ毒素（ＣＴ）であり、より好ましくはＥ．ｃｏｌｉ熱不安定性腸毒素（ＬＴ）である。用いられ得る他の毒素は、ＷＯ０２／０７９２４２に開示された毒素（その中の配列番号１〜配列番号７、およびそれらの変異体）である。
免疫原性活性および／またはアジュバント活性の喪失を伴わない、これらの毒素の無毒化は、任意の適切な手段によって達成され得、変異誘発が好ましい。変異誘発は、１以上の置換、欠失および／または挿入を含み得る。
好ましい無毒化変異体は、以下である：残基Ａｒｇ−７に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＬＴ；残基Ａｒｇ−７に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＣＴ；残基Ａｒｇ−１１に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＣＴ；Ｖａｌ−５３に変異を有するＬＴ；Ｖａｌ−５３に変異を有するＣＴ；残基Ｓｅｒ−６１に変異（例えば、Ｐｈｅ置換）を有するＣＴ；残基Ｓｅｒ−６３に変異（例えば、Ｄｅｌ Ｇｉｕｄｉｃｅら（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１９巻，第１号の第５章に記載されるとおりの、Ｌｙｓ置換またはＴｙｒ置換；Ｐａｒｋら（２０００）Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３２：７２−７８に記載のＹ６３）を有するＬＴ；残基Ｓｅｒ−６３に変異（例えば、Ｌｙｓ置換またはＴｙｒ置換）を有するＣＴ；残基Ａｌａ−７２に変異（例えば、国際公開ＷＯ ９８／１８９２８に記載されるとおりのＡｒｇ置換）を有するＬＴ；Ｖａｌ−９７に変異を有するＬＴ；Ｖａｌ−９７に変異を有するＣＴ；Ｔｙｒ−１０４に変異を有するＬＴ；Ｔｙｒ−１０４に変異を有するＣＴ；残基Ｐｒｏ−１０６に変異（例えば、Ｓｅｒ置換）を有するＬＴ；残基Ｐｒｏ−１０６に変異（例えば、Ｓｅｒ置換）を有するＣＴ；Ｇｌｕ−１１２に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＬＴ；Ｇｌｕ−１１２に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＣＴ；残基Ａｒｇ−１９２に変異（例えば、Ｇｌｙ置換）を有するＬＴ；残基Ａｒｇ−９に変異（例えば、Ｌｙｓ置換）を有するＰＴ；Ｇｌｕ−１２９に変異（例えば、Ｇｌｙ置換）を有するＰＴ；および国際公開ＷＯ９３／１３２０２に開示される変異体のうちのいずれか。
ＣＴおよびＬＴについてのアミノ酸配列は、Ｄｏｍｅｎｉｇｈｉｎｉら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９９５）１５（６）：１１６５−１１６７に記載される。この参考文献およびその中に開示されるＣＴ配列およびＬＴ配列のアライメントは、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
これらの変異体は、合わされ得る（例えば、ＰＴにおけるＡｒｇ−９−Ｌｙｓ＋Ｇｌｕ−１２９−Ｇｌｙ、またはＤ５３変異およびＫ６３変異の両方を有するＬＴなど）。
残基６３または残基７２に変異を有するＬＴは、好ましい無毒化毒素である。ＬＴ−Ｋ６３毒素およびＬＴ−Ｒ７２毒素が特に好ましい。例えば、Ｐｉｚｚａら（２０００）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２９０：４５５−４６１を参照のこと。
これらの残基の番号付けが、原型の配列に基づき、そして例えば、Ｓｅｒ−６３は実際には所定のＬＴ改変体において６３番目のアミノ酸でないかもしれないが、アミノ酸配列のアライメントが、Ｓｅｒ−６３に対応する位置を明らかにすることが理解される。
これらの無毒化毒素は、活性に適切である場合、サブユニットＡおよび／またはサブユニットＢの形態であり得る。
（キトサン）
キトサンは、特に、粘膜（例えば、鼻腔内）用途に関してアジュバントと報告されている（例えば、米国特許第６，５３４，０６５号；同第６，９１２，０００号；同第６，０４８，５３６号；同第６，１３６，６０６号；同第６，３９１，３１８号；国際公開番号ＷＯ９６／０９８０５、同ＷＯ ９６／１０４２１、同ＷＯ ９７／０１３３０；同ＷＯ ９７／１６２０８、同ＷＯ ９７／２０５７６；同ＷＯ ９８／４２３７４；同ＷＯ ９９／２７９６０；同ＷＯ０１／３５９９４；ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｕｂｂｅｎら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１４：２０１−２０７；Ｌｅ Ｂｕａｎｅｃら（２００１）Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５５：３１６−３２０；ＳｅｆｅｒｉａｎおよびＭａｒｔｉｎｅｚら（２０００）Ｖａｃｃｉｎｅ １９：６６１−６６８；Ｊａｂｂａｌ−Ｇｉｌｌら（１９９８）Ｖａｃｃｉｎｅ １９：２０３９−２０４６；ならびにＭａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚら（１９９１）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．（Ｗａｒｓｚ）３９：１２７−１３２を参照のこと）。キトサン（図１）は、外骨格ポリマーキトサン（図２）のＮ−脱アセチル化誘導体であるが、このＮ−アセチル化は、ほぼ決して完全ではない。脱アセチル化は、意味する。脱アセチル化は、キチンとは異なって、キトサンが、希薄酢酸およびギ酸中に可溶性であることを意味する。キトサンはまた、非ワクチン薬学分野において広範囲の利用可能性が見出されている。例えば、ＳｉｎｇｌａおよびＣｈａｗｌａ（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：１０４７−１０６７を参照のこと。
キトサンの繰り返しグルコサミンモノマーは、アミン基を含む。この基は、遊離アミン（−ＮＨ２）またはカチオン性アミン（ＮＨ３ ＋）として存在し得、プロトン化は、ポリマーの可溶性に影響を与える。このアミン基は化学的に活性であり、そして置換され得る。本発明に関して特に興味深いのは、このアミン基が、１以上のアルキル基（「Ａ」、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど）で置換され得ることである（例えば、−ＮＨＡ、−ＮＨ２Ａ＋、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＡ１Ａ２ ＋、−ＮＡ１Ａ２Ａ３ ＋）。好ましい誘導体は、トリアルキル化誘導体であり、そして特に好ましい誘導体はトリメチル化誘導体である（すなわち、トリメチルキトサン、または「ＴＭＣ」−図３）。これらの誘導体は、より広いｐＨ範囲にわたって、改変キトサンよりもずっと水溶性が高い。
キトサンポリマー中のあらゆるアミンがこのように置換されることは必要ではない。キトサン鎖の長さに沿った置換の程度は、１Ｈ−ＮＭＲによって決定され得、そして反応工程の数および持続時間によって制御され得る。例えば、Ｈｗａｎｇら（２００２）Ｊ Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．５０：１８７６−１８８２を参照のこと。少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれより多く）のモノマーが置換アミンを有することが好ましい。
キトサン中の１００％のモノマーがアルキル化アミンを保有することが稀である２つの主な理由が存在する。第１に、この置換反応は、必ずしも１００％効率的というわけではない。第２に、１００％のモノマー単位がアミン基を保有するキトサンを見出すことは稀である。なぜなら、キチンの脱アセチル化は必ずしも１００％の効率ではないからである。本発明において用いられるアルキル化キトサン誘導体は、それゆえ、アミド基および／または非アルキル化基を同じモノマー単位に有し得、そしてキトサンは、いくつかのアミド基を保有し得る。本発明で用いられるキトサンおよび誘導体は、好ましくは少なくとも７５％脱アセチル化されている。
キトサンは、種々の分子量（例えば、約５，０００〜１０，０００の分子量のオリゴ糖から、高分子量（例えば、６００，０００〜１，０００，０００）のポリマーまで）に入る。
カチオン性キトサンまたは誘導体が用いられる場合、これは、塩（例えば、塩化物または乳酸塩）の形態である。
このキトサンまたは誘導体は、種々の物理的形態（例えば、溶液中、粉末として、または粒子状形態）を採り得る。粒子状形態（微粒子が挙げられる）が好ましく、この粒子状形態は、架橋されても、または架橋されなくてもよく、噴霧乾燥によって便利に形成され得る。例えば、Ｈｅら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ Ｐｈａｒｍ．１８７：５３−６５；Ｈｅら（１９９９）Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１６：３４３−３５５を参照のこと。他の物理的形態としては、ゲル、ビーズ、フィルム、スポンジ、繊維、乳濁物などが挙げられる。
本発明の組成物、プロセス、方法および使用を参照して用いられる用語「キトサン」は、キトサンのこれらの全ての形態および誘導体を包含する。
（粘膜投与）
好ましい組成物は、粘膜送達に適切である。利用可能な種々の粘膜送達の選択肢の中でも、鼻腔内経路が最も実用的である。なぜなら、鼻腔内経路は、既に量産されている比較的単純なデバイスを用いた容易なアクセスを提供するからである。この組成物の粘膜送達の代替経路は、経口経路、胃内経路、肺経路、経皮経路、腸管経路、直腸経路、眼内経路および膣経路である。
（本発明の組成物の調製および提示）
このインフルエンザ抗原、無毒化ＡＤＰ−リボシル化毒素およびキトサンは、別々に調製され、次いで混合されて、本発明の組成物が得られる。次いで、この組成物は、提示され、そして種々の方法で包装され得る。
組成物が注射用である場合、これらは、バイアル中で提示されてもよく、またはこれらは予め充填されたシリンジ中に提示され得る。このシリンジには、針が供給されてもまたは供給されなくてもよい。シリンジは、単回用量の組成物を含み、一方、バイアルは、単回用量または複数回用量を含み得る。注射可能な組成物は、通常、液体溶液または液体懸濁物である。あるいは、これらは、注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁するための固体形態で提示され得る。
しかし、好ましい組成物は、粘膜送達用であり、従ってこの組成物は、粘膜投与用に適合され得るかおよび／または包装され得る。例えば、ＡｌｍｅｉｄａおよびＡｌｐａｒ（１９９６）Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ３：４５５−４６７；ＡｇａｒｗａｌおよびＭｉｓｈｒａ（１９９９）Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ ３７：６−１６を参照のこと。この組成物が経口投与用である場合には、例えば、これは、錠剤またはカプセル剤（必要に応じて腸溶性コーティングされる）、液剤、トランスジェニック植物、点滴剤、吸入剤、エアゾール剤、腸溶性コーティング、坐剤、ペッサリーなどの形態であり得る（Ｍｉｃｈｅｔｔｉ（１９９８）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ＳｕｐｐＩＸ：６６−６８およびＶａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第１７章，ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７）を参照のこと）。好ましい粘膜経路については、この組成物は好ましくは、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻剤、ゲル剤または散剤によって、鼻腔内投与に適合されるかおよび／または包装される。例えば、ＡｌｍｅｉｄａおよびＡｌｐａｒ（１９９６）Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ３：４５５−４６７；ＡｇａｒｗａｌおよびＭｉｓｈｒａ（１９９９）Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ ３７：６−１６を参照のこと。
送達の経路がどれであろうと、本発明の組成物は、好ましくは、単位投与形態に包装される。有効用量は、慣用的に確立され得る。鼻腔内使用のための組成物の代表的ヒト用量は、０．１ｍｌと０．５ｍｌとの間（例えば、２つの１００μｌスプレー、鼻腔１つあたり１つ）の体積を有する。
各用量内で、個々の抗原の量は変動し得、そして慣用的方法によって試験され得る。しかし、鼻腔内投与用には、ＨＡは、１用量あたり約７．５μｇで投与され得る。
本発明の組成物は、好ましくは、無菌である。これらは、好ましくは、発熱物質を含まない。これらは好ましくは、例えば、ｐＨ６とｐＨ８との間、一般的にｐＨ７付近に緩衝化される。組成物が水酸化アルミニウム塩を含む場合、ヒスチジン緩衝剤を使用することが好ましい。例えば、国際公開ＰＣＴ／ＩＢ０２／０３４９５を参照のこと。
（アジュバント）
この毒素およびキトサンは、本発明の組成物において粘膜アジュバントとして作用する。例えば以下の１以上のさらなる粘膜アジュバントを含むこともまた可能である：（Ａ）負に荷電した表面を有するように（例えば、ＳＤＳを用いて）必要に応じて処理されたか、または正に荷電した表面を有するように（例えば、カチオン性界面活性剤（例えば、ＣＴＡＢ）を用いて）必要に応じて処理された、生分解性でかつ無毒性である材料（例えば、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど（例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）など）から形成された微粒子（すなわち、直径が約１００ｎｍ〜約１５０μｍの粒子、より好ましくは直径が約２００ｎｍ〜３０μｍの粒子、最も好ましくは直径が約５００ｎｍ〜約１０μｍの粒子）；（Ｂ）モノホスホリルリピドＡ模倣物（例えば、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体（例えば、ＲＣ−５２９））（Ｊｏｈｎｓｏｎら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ９：２２７３−２２７８）；（Ｃ）ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）；（Ｄ）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（国際特許出願ＷＯ ９９／５２５４９）；（Ｅ）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（国際特許出願ＷＯ ０１／２１２０７）、または少なくとも１つのさらなる非イオン性界面活性剤（例えば、オクトキシノール）と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤もしくはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤（国際特許出願ＷＯ ０１／２１１５２）；（Ｆ）キトサン（国際特許出願ＷＯ ９９／２７９６０）；（Ｇ）免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）およびサポニン（国際特許出願ＷＯ００／６２８００）；ならびに（Ｈ）リポソーム（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第１３章，ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ）を参照のこと）。他の粘膜アジュバントもまた入手可能である（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第７章，ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ０−３０６−４４８６７−Ｘ）を参照のこと）。
上記で示した粘膜アジュバントに加えて、本発明の組成物は、以下の群から選択される１以上のさらなるアジュバントを含み得る：（Ａ）アルミニウム塩（明礬）（例えば、水酸化アルミニウム（オキシヒドロキシドを含む）、リン酸アルミニウム（ヒドロキシホスファートを含む）、硫酸アルミニウムなど（Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第８章および第９章，（編）ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ）））；（Ｂ）水中油型乳剤処方物（他の特定の免疫刺激剤（例えば、ムラミルペプチド［ムラミルペプチドは、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ）、などを包含する］または細菌細胞壁成分を含むかまたは含まない）（例えば、（ａ）ＭＦ５９ＴＭ（Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第１０章，（編）ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ）；国際公開番号ＷＯ ９０／１４８３７；米国特許第６，２９９，８８４号）、これは、５％のスクアレン、０．５％のＴｗｅｅｎ８０および０．５％のＳｐａｎ８５（必要に応じてＭＴＰ−ＰＥを含む）を含有し、マイクロフリューダイザを用いて１ミクロン未満の粒子へと処方される、（ｂ）ＳＡＦ、これは、１０％のスクアレン、０．４％のＴｗｅｅｎ８０、５％のプルロニックブロックポリマーＬ １２１およびｔｈｒ−ＭＤＰを含有し、１ミクロン未満の乳剤へと微小流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅ）されるかまたはより大きな粒子サイズの乳剤を生成するためにボルテックスされるかのいずれかである、そして（ｃ）２％のスクアレン、０．２％のＴｗｅｅｎ８０、ならびにモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）および細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ）、からなる群より選択される、１種以上の細菌細胞壁成分を含有する、ＲｉｂｉＴＭアジュバント系（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ））；（Ｃ）サポニンアジュバント（Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第２２章，（編）ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ））（例えば、ＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎＴＭ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ））、これは、単純な形態もしくはこれらから精製された粒子の形態（例えば、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激剤複合体；Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第２３章，（編）ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ））、ＩＳＣＯＭは、付加的な界面活性剤、例えばＷＯ ００／０７６２１、を欠いている可能性がある）のいずれかである；（Ｄ）フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）およびフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）；（Ｅ）サイトカイン（例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２等）（国際公開番号ＷＯ ９９／４４６３６）、インターフェロン（例えば、γインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等）；（Ｆ）モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）または３−Ｏ−脱アシルＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＧＢ−２２２０２２１およびＥＰ−Ａ−０６８９４５４）、必要に応じて、肺炎球菌の糖類（例えば、国際公開番号 ＷＯ ００／５６３５８）とともに使用する場合、明礬は実質的に存在しない；（Ｇ）３ｄＭＰＬと、例えばＱＳ２１および／または水中油型乳剤との組み合わせ（例えば、ＥＰ−Ａ−０８３５３１８；ＥＰ−Ａ−０７３５８９８；ａｎｄ ＥＰ−Ａ−０７６１２３１）；（Ｈ）ＣｐＧ部分を含む（すなわち、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有する）オリゴヌクレオチド、必要に応じて、シトシンの代わりに５−メチルシトシンが使用される；（Ｉ）免疫賦活剤および金属塩の粒子（例えば、ＷＯ ００／２３１０５）；（Ｊ）サポニンおよび水中油型乳剤（例えば、ＷＯ ９９／１１２４１）；（Ｋ）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＬ−１２（必要に応じて、＋ステロール）（例えば、ＷＯ ９８／５７６５９）；（Ｌ）二本鎖ＲＮＡ；（Ｍ）免疫刺激剤として作用して組成物の有効性を増強する、他の物質（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｓｉｇｎ：ｔｈｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈの第７章，（編）ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９５（ＩＳＢＮ ０−３０６−４４８６７−Ｘ））。特定のアジュバント（例えば、アルミニウム塩）によって、インフルエンザ抗原は、そのアルミニウム塩に吸着され得る。
（組成物のさらなる成分）
本発明の組成物は、インフルエンザ抗原を含む。しかし、本発明はまた、インフルエンザ抗原の代わりに、またはインフルエンザ抗原に加えて、他の抗原にも適用され得る。したがって、本発明の組成物は、上記のインフルエンザ抗原の代わりに、または上記のインフルエンザ抗原に加えて、１種以上の以下の抗原を含み得る。
−Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ由来の抗原（例えば、ＣａｇＡ（例えば、ＣｏｖａｃｃｉおよびＲａｐｐｕｏｌｉ（２０００）ＪＥｘｐ．Ｍｅｄ．１９：５８７−５９２；ＷＯ９３／１８１５０；Ｃｏｖａｃｃｉら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５７９１−５７９５；Ｔｕｍｍｕｒｕら（１９９４）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｎｔｕｎ．６１：１７９９−１８０９を参照のこと）；ＶａｃＡ（例えば、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら（１９９８）Ｖａｃｃｉｎｅ １６：３３−３７；Ｔｅｌｆｏｒｄら（１９９４）ＪＥｘｐ．Ｍｅｄ．１７９：１６５３−１６５８を参照のこと）；ＮＡＰ（例えば、Ｅｖａｎｓら（１９９５）Ｇｅｎｅ １５３：１２３−１２７；国際公開番号ＷＯ ９６／０１２７２；ＷＯ ９６／０１２７３（特に、配列番号６）；ＷＯ ９７／２５４２９を参照のこと））、ＨｏｐＸ（例えば、国際公開番号ＷＯ ９８／０４７０２を参照のこと）、ＨｏｐＹ（例えば、国際公開番号ＷＯ ９８／０４７０２を参照のこと）および／またはウレアーゼ。
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖抗原（例えば、Ｗａｔｓｏｎ（２０００）Ｐｅｄｉａｆｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ Ｊ１９：３３１−３３２；Ｒｕｂｉｎ（２０００）Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ４７：２６９−２８５；Ｊｅｄｒｚｅｊａｓ（２００１）ＭｉｃｒｏｈｉｏｌＭｏｌＢｉｏｌＲｅｖ ６５：１８７−２０７を参照のこと）。
−Ａ型肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、不活化ウイルス）（例えば、Ｂｅｌｌ（２０００）Ｐｅｄｉａｔｒ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｊ １９：１１８７−１１８８；Ｉｗａｒｓｏｎ（１９９５）ＡＰＭＩＳ １０３：３２１−３２６を参照のこと）。
−Ｂ型肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、表面抗原および／またはコア抗原）（例えば、Ｇｅｒｌｉｃｈら（１９９０）Ｖａｃｃｉｎｅ ８ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ６３−６８および７９−８０を参照のこと）、表面抗原は、好ましくはリン酸アルミニウム上に吸着される（例えば、国際公開番号Ｗ０９３／２４１４８を参照のこと）。
−Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ｂ由来のタンパク質（例えば、国際公開番号ＷＯ ９９／２４５７８、ＷＯ ９９／３６５４４；ＷＯ ９９／５７２８０；ＷＯ ００／２２４３０；Ｔｅｔｔｅｌｉｎら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：１８０９−１８１５；Ｐｉｚｚａら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：１８１６−１８２０を参照のこと）。
−Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ｂ由来のＯＭＶ調製物（例えば、国際公開番号ＷＯ ０１／５２８８５；Ｂｊｕｎｅら（１９９１）Ｌａｎｃｅｔ ３３８（８７７５）：１０９３−１０９６；Ｆｕｋａｓａｗａら（１９９９）Ｖａｃｃｉｎｅ １７：２９５１−２９５８；Ｒｏｓｅｎｑｖｉｓｔら（１９９８）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ．９２：３２３−３３３を参照のこと）。
−Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｂ由来の糖抗原、好ましくは、リン酸アルミニウム上に吸着されていないかまたは吸着されているもの（例えば、国際公開番号ＷＯ ９７／００６９７を参照のこと）。
−Ｃ型肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、Ｈｓｕら（１９９９）Ｃｌｉｒａ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ３：９０１−９１５を参照のこと）。
−Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ由来の抗原（例えば、国際公開番号ＷＯ ９９／２４５７８、ＷＯ ９９／３６５４４；ＷＯ ９９／５７２８０；ＷＯ ００／２２４３０を参照のこと）。
−Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の抗原（例えば、国際公開番号ＷＯ ０２／０２６０６；ＷＯ ００／２７９９４；ＷＯ ９９／２７１０５；ＷＯ ００／３７４９４；Ｋａｌｍａｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２１：３８５−３８９；Ｒｅａｄら（２０００）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２８：１３９７−４０６；Ｓｈｉｒａｉら（２０００）Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１８１（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ５２４−Ｓ５２７を参照のこと）。
−Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ由来の抗原（例えば、ＷＯ ９９／２８４７５を参照のこと）。
−Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ由来の抗原（例えば、Ｒｏｓｓら（２００１）Ｖａｃｃｉｎｅ １９：４１３５−４１４２を参照のこと）。
−ポリオ抗原（例えば、Ｓｕｔｔｅｒら（２０００）Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ４７：２８７−３０８；ＺｉｍｍｅｒｍａｎおよびＳｐａｎｎ（１９９９）Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ５９：１１３−１１８、１２５−１２６を参照のこと）、例えば、ＩＰＶ。
−狂犬病抗原（例えば、Ｄｒｅｅｓｅｎ（１９９７）Ｖａｃｃｉｎｅ １５ Ｓｕｐｐｌ：Ｓ２−６を参照のこと）、例えば、ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｋｌｙ Ｒｅｐ １９９８ Ｊａｎ １６；４７（１）：１２，１９に記載される、凍結乾燥された不活化ウイルスＲａｂＡｖｅｒｔＴＭ。
−麻疹抗原、流行性耳下腺炎抗原および／または風疹抗原（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅｓ（編）ＰｌｏｔｋｉｎおよびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ、第３版（１９９９）ＩＳＢＮ ０−７２１６−７４４３−７の第１２章、第１３章、および第１７章を参照のこと）。
−Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ由来の抗原（例えば、ＭｃＭｉｃｈａｅｌ（２０００）Ｖａｃｃｉｎｅ １９ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１０１−１０７を参照のこと）。
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉｅ由来の抗原（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｂ群）（例えば、Ｓｃｈｕｃｈａｔ（１９９９）Ｌａｎｃｅｔ ３５３（９１４６）：５１−６；国際公開番号ＷＯ ０２／３４７７１を参照のこと）。
−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来の抗原（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ａ群）（例えば、国際公開番号ＷＯ ０２／３４７７１；Ｄａｌｅ（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １３：２２７−４３，ｖｉｉｉ；Ｆｅｒｒｅｔｔｉら（２００１）ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９８：４６５８−４６６３を参照のこと）。
−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ由来の抗原（例えば、Ｋｕｒｏｄａら（２００１）Ｌａｎｃｅｔ ３５７（９２６４）：１２２５−１２４０を参照のこと；または、１２１８−１２１９頁も参照のこと）。
−パラミキソウイルス由来の抗原（例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ（２０００）Ｖａｃｃｉｎｅ １９ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５９−６５；Ｋａｈｎ（２０００）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ １２：２５７−２６２を参照のこと）および／またはパラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ３、例えば、Ｃｒｏｗｅ（１９９５）Ｖａｃｃｉｎｅ １３：４１５−４２１を参照のこと）。
−Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ由来の抗原（例えば、Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌ（２００１）３９：８５−１００；Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉら（１９９８）Ｖａｃｃｉｎｅ １６：８８０−８８４；Ｓｔｅｐａｎｏｖら（１９９６）Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ４４：１５５−１６０を参照のこと）。
−ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ属）のウイルス由来の抗原（例えば、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルスの４つの血清型、ダニ媒介性脳炎ウイルス、西ナイル熱ウイルス）。
−ペスチウイルス抗原（例えば、古典的ブタ熱病ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、および／またはボーダー病ウイルス由来）。
−パルボウイルス抗原（例えば、パルボウイルスＢ１９）。
−破傷風トキソイド（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅｓ（編）ＰｌｏｔｋｉｎおよびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ、第３版（１９９９）ＩＳＢＮ ０−７２１６−７４４３−７の第１８章を参照のこと）。
−百日咳ホロ毒素（ＰＴ）およびＢ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の線維状血球凝集素（ＦＨＡ）、必要に応じて、ペルタクチンならびに／または凝集原２および凝集原３と組み合わせられもする（例えば、Ｇｕｓｔａｆａｓｓｏｎら（１９９６）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．３３４：３４９−３５５；Ｒａｐｐｕｏｌｉら（１９９１）ＴＩＢＴＥＣＨ：２３２−２３８を参照のこと）。
−細胞性百日咳抗原。
混合物は、これらのさらなる抗原の１種以上を含み得る。これらの抗原は、必要な場合無毒化され得る（例えば、化学的および／または遺伝的手段による百日咳毒素の無毒化）。
ジフテリア抗原がこの混合物に含まれる場合、破傷風抗原と百日咳抗原とをまた含むことが好ましい。同様に、破傷風抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原と百日咳抗原とをまた含むことが好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原と破傷風抗原とをまた含むことが好ましい。
混合物中の抗原は、代表的に、少なくとも各々１μｇ／ｍｌの濃度で存在する。一般的に、任意の所定の抗原のこの濃度は、この抗原に対する免疫応答を誘発するのに十分である。
この混合物においてタンパク質抗原を用いる代わりとして、その抗原をコードする核酸が使用され得る。したがって、混合物のタンパク質成分は、そのタンパク質をコードする核酸、好ましくはＤＮＡ（例えば、プラスミドの形態）、によって置き換えられ得る。同様に、本発明の組成物は、糖抗原（例えば、ミモトープ；例えば、ＣｈａｒａｌａｍｂｏｕｓおよびＦｅａｖｅｒｓ（２００１）ＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ ５０：９３７−９３９を参照のこと）または抗イディオタイプ抗体を模倣するタンパク質を含み得る。これらは、個々の糖成分を置換し得るか、またはそれらを補完し得る。
（免疫原性）
本発明の組成物は、免疫原性である。好ましい免疫原性組成物は、ワクチンである。本発明に従うワクチンは、予防的（すなわち、感染を予防するため）か、または治療的（すなわち、感染後に疾患を処置するため）のいずれかであり得るが、代表的には、予防的である。
本発明の免疫原性組成物およびワクチンは、上記の成分に加えて、代表的には、「薬学的に受容可能なキャリア」を含み、その薬学的に受容可能なキャリアは、それ自体、その組成物を受容する個体に有害な抗体の産生を誘導しない任意のキャリアを含む。適切なキャリアは、代表的には、大きく、ゆっくりと代謝される高分子（例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーのアミノ酸、アミノ酸コポリマー、トレハロース（例えば、国際出願ＷＯ００／５６３６５を参照のこと）、脂質凝集体（例えば、油滴またはリポソーム）、および不活性ウイルス粒子）である。このようなキャリアは、当業者に周知である。ワクチンはまた、希釈剤（例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど）を含み得る。さらに、補助的な物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など）も存在し得る。薬学的に受容可能な賦形剤に関する詳細な議論は、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ．Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．第２０版 ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２で入手可能である。
ワクチンとして使用される免疫原性組成物は、免疫学的有効量のインフルエンザ抗原、ならびに必要に応じてその他の上記の成分を含む。「免疫学的有効量」により、単回投与かまたは一連のうちの一部としてのいずれかでの、個体に対するその量の投与が、処置または予防のために有効であることが意味される。この量は、処置されるべき個体の健康状態および生理状態、年齢、処置されるべき個体の分類学的な群（例えば、非ヒト霊長類、霊長類など）、その個体の免疫系が抗体を合成する能力、所望される予防の程度、ワクチンの処方、医療状況に関する処置医師の評価、および他の関連因子に依存して変化する。その量が、慣用的な試行を通して決定され得る比較的広範な領域にあることが期待される。
インフルエンザワクチンの免疫原性を決定するための方法は、周知である。
（本発明の組成物の投与）
上記のように、本発明の組成物は、種々の経路（非経口および粘膜が挙げられる）によって投与され得る。非経口投与の好ましい経路は、注射である。注射は、皮下、腹腔内、静脈内、または筋肉内注射であり得る。大腿部への筋肉内投与が好ましい。針の無い注射が使用され得る。粘膜投与の好ましい経路は、鼻腔内である。経皮投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌまたはｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）もまた、可能である（例えば、ＷＯ９８／２０７３４を参照のこと）。
投与は、単回投与スケジュールまたは複数回投与スケジュールであり得る。初回投与スケジュールは、後に追加抗原投与スケジュールが続き得る。初回投与と追加抗原投与との間の適切なタイミングは、慣用的に決定され得る。
投与は、一般的に、動物、特に、処置され得るヒト被験体に対してである。組成物は、子供および成人を予防接種するのに有用である。
（医療方法および使用）
本発明は、患者において免疫応答を上昇させる方法を提供し、その方法は、患者に本発明の組成物を投与する工程を包含する。免疫応答は、好ましくは、インフルエンザ感染に対して保護性であり、体液性免疫応答および／または細胞性免疫応答を含み得る。
その方法は、ｆｌｕウイルスに対してすでに初回刺激されている患者において、追加抗原応答を上昇し得る。
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染を予防するための医薬の製造における、（ａ）インフルエンザ抗原、（ｂ）解毒されたＡＤＰをリボシル化する毒素、および（ｃ）キトサンの使用を提供する。
（定義）
用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を意味し、例えば、Ｘを「含有する」組成物は、もっぱらＸからなっていても、何か付加物を含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
数値ｘに関して用語「約」とは、例えば、ｘ±１０％を意味する。
単語「実質的に」は、「完全に」を除外せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含んでいなくてもよい。必要な場合には、単語「実質的に」は、本発明の定義から削除されてもよい。
（本発明を実施するための様式）
９つの群のマウス（１つの群に対して１０匹のマウス）に、４週間間隔で、インフルエンザウイルス血球凝集素の２回の１０μｇ鼻腔内用量を、単独でか、解毒化したＬＴアジュバントと共にか、または解毒化したＬＴアジュバントおよび０．５％キトサンと共にかのいずれかで与えた：
Figure 0004675317
 ＩｇＧ力価を、免疫化の前、ならびに両方の用量の２週間後および４週間後に測定した。結果を図４に示す。血球凝集抑制（ＨＩ）力価を、第２の用量の２週間後に測定し、結果を図５に示す。
群２および群６（１μｇ ＬＴＫ６３）の比較は、ＬＴＫ６３に対するキトサンの添加が、実質的により良い力価を与えることを示す。力価は、１０μｇ ＬＴＫ６３で達する力価に匹敵するまで増加し、従って、キトサンは、使用されるべき毒素のより低い用量を可能にする。
本発明が例のみの目的で記載されること、そして改変が本発明の範囲および精神の範囲内にとどまる間になされ得ることが理解される。
図１〜３は、（１）キトサン、（２）キチンおよび（３）トリメチルキトサンの反復構造を示す。 図１〜３は、（１）キトサン、（２）キチンおよび（３）トリメチルキトサンの反復構造を示す。 図１〜３は、（１）キトサン、（２）キチンおよび（３）トリメチルキトサンの反復構造を示す。 図４は、ＨＡを含む組成物での免疫化後のＩｇＧ力価を示す。 図５は、同じマウスに由来するＨＩ力価を示す。

Claims (17)

  1. 組成物であって、
    インフルエンザ抗原；
    無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質；および
    キトサン
    を含み、
    該インフルエンザ抗原は血球凝集素であり、
    該無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質はＬＴＫ６３、ＬＴＲ７２、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、組成物。
  2. 前記キトサンが、少なくとも７５％脱アセチル化されている、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記キトサンが、アルキル化されている、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記キトサンが、トリアルキル化されている、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記インフルエンザ抗原が、該抗原をコードするポリヌクレオチドとして提供される、
    請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
  6. １以上のさらなる抗原および／または１以上のさらなるアジュバントをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
  7. 粘膜投与に適合されている、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
  8. 前記粘膜投与が、鼻腔内である、請求項７に記載の組成物。
  9. 鼻腔スプレーまたは点鼻剤の形態の、請求項８に記載の組成物。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の組成物と組み合わせた分配デバイスであって、該分配デバイスは、該組成物を鼻腔内に送達するために適合されている、分配デバイス。
  11. 請求項１〜９に記載の組成物のうちのいずれかを含むキットであって、ここで、合わせるかまたは再構成された場合、該組成物は、粘膜投与に適切である、キット。
  12. 被験体においてインフルエンザに対する免疫応答を生成するための、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
  13. 前記免疫応答が、前記被験体をインフルエンザ感染またはインフルエンザ疾患から保護する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 免疫応答を惹起するための動物への粘膜送達用の医薬の製造における、少なくとも１つのインフルエンザ抗原、キトサンおよび無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質の使用であって、
    該少なくとも１つのインフルエンザ抗原は血球凝集素であり、
    該無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質はＬＴＫ６３、ＬＴＲ７２、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、使用。
  15. 前記医薬が、鼻腔内送達用である、請求項１４に記載の使用。
  16. 動物において免疫応答を惹起するための組成物であって、該組成物は、
    少なくとも１つのインフルエンザ抗原、
    キトサンおよび
    無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質
    を含み、
    該少なくとも１つのインフルエンザ抗原は血球凝集素であり、
    該無毒化ＡＤＰ−リボシル化タンパク質はＬＴＫ６３、ＬＴＲ７２、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
    粘膜投与されるように用いられることを特徴とする、組成物。
  17. 前記粘膜投与が鼻腔内である、請求項１６に記載の組成物。
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