JP4675065B2 - Method for producing 4-fluoroproline derivative - Google Patents
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Description
本発明は医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 4-fluoroproline derivative, which is an important intermediate of medicine.
本発明で対象とする４−フルオロプロリン誘導体の従来の製造方法は、次の二つに大別でき、それぞれ代表的な文献を引用する。 Conventional production methods of 4-fluoroproline derivatives targeted in the present invention can be broadly classified into the following two, and representative documents are cited respectively.
１）４−ヒドロキシプロリン保護体をＤＡＳＴ［（Ｃ2Ｈ5）2ＮＳＦ3］で脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献１）と、２）４−ヒドロキシプロリン保護体をトリフルオロメタンスルホン酸無水物［（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ］でトリフルオロメタンスルホン酸エステル体に変換し、テトラエチルアンモニウムフルオリド［（Ｃ2Ｈ5）4Ｎ18Ｆ］と反応させる方法（非特許文献２）が開示されている。 1) A method of dehydroxyfluorinating a 4-hydroxyproline protected body with DAST [(C 2 H 5 ) 2 NSF 3 ] (Non-patent Document 1), and 2) a 4-hydroxyproline protected body with trifluoromethanesulfonic anhydride A method of converting the product [(CF 3 SO 2 ) 2 O] into a trifluoromethanesulfonic acid ester and reacting with tetraethylammonium fluoride [(C 2 H 5 ) 4 N 18 F] (Non-patent Document 2) is disclosed. Has been.
また関連する技術分野として、３）ヒドロキシル基を有する基質をＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）等の特殊な有機塩基の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（Ｃ4Ｆ9ＳＯ2Ｆ）等のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド（ＲｆＳＯ2Ｆ；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）で脱ヒドロキシフッ素化する方法（特許文献１、特許文献２）と、４）ヒドロキシル基を有する基質をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］等の有機塩基とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］等のフッ素化剤の存在下に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリドで脱ヒドロキシフッ素化する方法（非特許文献３、非特許文献４）が開示されている。
本発明の目的は、医薬の重要中間体である４−フルオロプロリン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an industrial production method of a 4-fluoroproline derivative, which is an important intermediate of medicine.
非特許文献１の製造方法では、非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険なＤＡＳＴを使用する必要があった。非特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物と工業的な入手が困難なテトラエチルアンモニウムフルオリドを使用する必要があった。 In the manufacturing method of Non-Patent Document 1, it is necessary to use DAST which is very expensive and dangerous to handle in large quantities. In the production method of Non-Patent Document 2, it is necessary to use expensive trifluoromethanesulfonic anhydride and tetraethylammonium fluoride which is difficult to obtain industrially for industrial use.
関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４においては、ヒドロキシル基を有する基質の脱ヒドロキシフッ素化反応が広く開示されているが、特許文献１および特許文献２の製造方法では、工業的な使用において高価なＤＢＵ等の特殊な有機塩基を使用する必要があり、また非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、工業的な使用において不適なパーフルオロブタンスルホニルフルオリドを使用する必要があった。 In Patent Literature 1, Patent Literature 2, Non-Patent Literature 3 and Non-Patent Literature 4 in the related technical fields, dehydroxyfluorination reaction of a substrate having a hydroxyl group is widely disclosed. In the production method of No. 2, it is necessary to use a special organic base such as DBU that is expensive for industrial use. In addition, the production methods of Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4 are not suitable for industrial use. It was necessary to use fluorobutanesulfonyl fluoride.
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４の製造方法では、パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドは基質のヒドロキシル基をパーフルオロアルカンスルホニル化し、引き続くフッ素アニオン（Ｆ-）との置換反応においてパーフルオロアルカンスルホネートアニオン（ＲｆＳＯ3 -；Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表す）として脱離するため、フッ素の原子経済性の観点から言及すれば、充分なスルホニル化能と脱離能を有するものであれば、炭素鎖が短い方が工業的な使用においてより有利である［パーフルオロオクタンスルホニルフルオリド（Ｃ8Ｆ17ＳＯ2Ｆ）＜パーフルオロブタンスルホニルフルオリド＜トリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）］。 In the production methods of Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 3, and Non-Patent Document 4, perfluoroalkanesulfonyl fluoride is perfluoroalkanesulfonylated on a substrate, followed by substitution with a fluorine anion (F − ). In the reaction, since it is eliminated as a perfluoroalkanesulfonate anion (RfSO 3 − ; Rf represents a perfluoroalkyl group), it has sufficient sulfonylation ability and elimination ability from the viewpoint of fluorine atom economy. as long as, it is more advantageous in the shorter carbon chain industrial use [perfluorooctane sulfonyl fluoride (C 8 F 17 SO 2 F ) < perfluorobutane sulfonyl fluoride <trifluoromethanesulfonyl fluoride ( CF 3 SO 2 F)].
また炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホン酸誘導体、特に炭素数が４以上のものは環境への長期残留性と毒性が指摘されており、工業的な使用が制限されている［例えば、パーフルオロオクタンスルホン酸誘導体の環境への長期残留性と毒性については、ファルマシア Ｖｏｌ．４０ Ｎｏ．２ ２００４を参照］。 In addition, perfluoroalkanesulfonic acid derivatives having a long carbon chain, particularly those having 4 or more carbon atoms, have been pointed out to have long-term persistence and toxicity in the environment and are restricted in industrial use [for example, perfluorooctane For the long-term persistence and toxicity of sulfonic acid derivatives in the environment, see Pharmacia Vol. 40 No. 2 2004].
この様に４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。 Thus, a method that can industrially produce a 4-fluoroproline derivative has been strongly desired.
本出願に先立ち、本出願人は、４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる、４−フルオロプロリン誘導体の製造方法を出願した（特願２００４−１３０３７５）。 Prior to the present application, the present applicant filed a method for producing a 4-fluoroproline derivative by reacting a 4-hydroxyproline protector with trifluoromethanesulfonyl fluoride in the presence of an organic base (Japanese Patent Application No. 2004). -13375).
本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン、ルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基と、「トリエチルアミンまたはピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）等の工業的に安価で且つ汎用されている有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に、工業的な使用において好適なトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることにより４−フルオロプロリン誘導体が製造できることを明らかにした。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have determined that 4-hydroxyproline protector is triethylamine, lutidine [(CH 3 ) 2 C 5 H 3 N] or collidine [(CH 3 ) 3 C 5. H 2 N] and other industrially inexpensive and widely used organic bases; “triethylamine or pyridine (C 5 H 5 N) and other industrially inexpensive and widely used organic bases and hydrogen fluoride It has been clarified that a 4-fluoroproline derivative can be produced by reacting with trifluoromethanesulfonyl fluoride suitable for industrial use in the presence of a “salt or complex”.
本製造方法の第一の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応がパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとしてトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより良好に進行することにある。本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応においてパーフルオロアルカンスルホニルフルオリド、特にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用して行う反応例は、関連する技術分野の特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４でも開示されていなかった。 The first feature of this production method is that the dehydroxyfluorination reaction of the 4-hydroxyproline protector proceeds well by using trifluoromethanesulfonyl fluoride as the perfluoroalkanesulfonyl fluoride. Examples of reactions performed using perfluoroalkanesulfonyl fluoride, particularly trifluoromethanesulfonyl fluoride, in the dehydroxyfluorination reaction of the 4-hydroxyproline protector targeted in the present invention are described in Patent Document 1 in the related technical field, Neither Patent Document 2, Non-Patent Document 3, or Non-Patent Document 4 discloses the information.
さらに非特許文献３の製造方法では、本発明で対象とする４−ヒドロキシプロリン保護体と類似の構造的特徴（複素五員環上の二級水酸基）を持つ２−ヒドロキシ−１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノースの脱ヒドロキシフッ素化反応には適応できないことが開示されていた。また非特許文献３の記載内容で特に注目しなければならない点は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミンからなる脱ヒドロキシフッ素化剤では、反応系内でガス状（沸点−２１℃）のトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが生成し、基質のヒドロキシル基が効率的にトリフルオロメタンスルホニル化できず、沸点の高い（６４℃）パーフルオロブタンスルホニルフルオリドとの組み合わせ（パーフルオロブタンスルホニルフルオリド−トリエチルアミン・三フッ化水素錯体−トリエチルアミン）が好適であると開示されていた。この記載内容は、脱ヒドロキシフッ素化剤のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドとして沸点の低いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは好適でないことを明示しており、本発明でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが好適に利用できる点と対照的である。 Furthermore, in the production method of Non-Patent Document 3, 2-hydroxy-1,3,5 having structural characteristics (secondary hydroxyl group on a hetero five-membered ring) similar to the 4-hydroxyproline protector targeted in the present invention. It has been disclosed that it cannot be applied to the dehydroxyfluorination reaction of -tri-O-benzoyl-α-D-ribofuranose. Further, in the description of Non-Patent Document 3, a point to be particularly noted is that the dehydroxyfluorination agent comprising trifluoromethanesulfonic anhydride-triethylamine / hydrogen trifluoride complex-triethylamine is gaseous ( In combination with perfluorobutanesulfonyl fluoride having a high boiling point (64 ° C.) (perfluorobutane). Sulfonyl fluoride-triethylamine / hydrogen trifluoride complex-triethylamine) has been disclosed as being suitable. This description clearly shows that trifluoromethanesulfonyl fluoride having a low boiling point is not suitable as perfluoroalkanesulfonyl fluoride as a dehydroxyfluorination agent, and trifluoromethanesulfonyl fluoride can be suitably used in the present invention. Contrast with.
また本製造方法の第二の特徴は、４−ヒドロキシプロリン保護体の脱ヒドロキシフッ素化反応がトリエチルアミン・三フッ化水素錯体またはジイソプロピルエチルアミン・三フッ化水素錯体以外の「ピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」のフッ素化剤の存在下においても良好に進行することにある。非特許文献３では、「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」であるオラー試薬（Ｏｌａｈ'ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）は好適でない試薬として挙げられており、実際にパーフルオロブタンスルホニルフルオリドと「ピリジンとフッ化水素からなる錯体」の組み合わせによる脱ヒドロキシフッ素化反応は開示されていなかった。 In addition, the second feature of this production method is that the dehydroxyfluorination reaction of the 4-hydroxyproline protector is not “triethylamine / hydrogen trifluoride complex or diisopropylethylamine / hydrogen trifluoride complex”. It is to proceed well even in the presence of a fluorinating agent of “a salt or complex comprising hydrogen fluoride”. In Non-Patent Document 3, Olah's reagent, which is a “complex composed of pyridine and hydrogen fluoride”, is cited as an unsuitable reagent. In fact, perfluorobutanesulfonyl fluoride and “pyridine and fluoride” are listed. The dehydroxyfluorination reaction by the combination of “complex consisting of hydrogen” was not disclosed.
すなわち、本発明は、一般式［１］ That is, the present invention relates to the general formula [1]
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンからなる群より選ばれる少なくとも一つの有機塩基と「該有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］ [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon], and a protected 4-hydroxyproline represented by trimethylamine, triethylamine, diisopropyl Ethylamine, tri-n-propylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,3, Selected from the group consisting of 4-collidine, 2,4,5-collidine, 2,5,6-collidine, 2,4,6-collidine, 3,4,5-collidine, and 3,5,6-collidine by reaction with trifluoromethanesulfonyl fluoride (CF 3 SO 2 F) in the presence of at least one organic base and "a salt or complex composed of hydrogen fluoride and the organic base" is generally [2]
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。 [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon], and provides a method for producing a 4-fluoroproline derivative represented by .
また、本発明は、一般式［１］ The present invention also provides a general formula [1].
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］ [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon.] A protected 4-hydroxyproline represented by triethylamine [(C 2 H 5 ) 3 N] is reacted with trifluoromethanesulfonyl fluoride (CF 3 SO 2 F) in the presence of “a salt or complex consisting of triethylamine and hydrogen fluoride” to give a general formula [2]
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。 [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon], and provides a method for producing a 4-fluoroproline derivative represented by .
また、本発明は、一般式［１］ The present invention also provides a general formula [1].
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、一般式［２］ [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon] A protected 4-hydroxyproline represented by lutidine [(CH 3 ) Trifluoromethanesulfonyl in the presence of 2 C 5 H 3 N] or collidine [(CH 3 ) 3 C 5 H 2 N] and “a salt or complex of pyridine (C 5 H 5 N) and hydrogen fluoride” By reacting with fluoride (CF 3 SO 2 F), the general formula [2]
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。 [Wherein, R represents a protecting group for a secondary amino group, R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon], and provides a method for producing a 4-fluoroproline derivative represented by .
また、本発明は、式［３］ Further, the present invention provides the formula [3]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をトリエチルアミン［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ］と「トリエチルアミンとフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］ [Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group] the 4-hydroxyproline protector represented by triethylamine [(C 2 H 5 ) 3 N] and “a salt or complex comprising triethylamine and hydrogen fluoride” Under reaction with trifluoromethanesulfonyl fluoride (CF 3 SO 2 F), the formula [4]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。 [Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group] is provided.
また、本発明は、式［３］ Further, the present invention provides the formula [3]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体をルチジン［（ＣＨ3）2Ｃ5Ｈ3Ｎ］またはコリジン［（ＣＨ3）3Ｃ5Ｈ2Ｎ］と、「ピリジン（Ｃ5Ｈ5Ｎ）とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリド（ＣＦ3ＳＯ2Ｆ）と反応させることにより、式［４］ [Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group] a protected 4-hydroxyproline represented by lutidine [(CH 3 ) 2 C 5 H 3 N] or collidine [(CH 3 ) 3 C 5 H 2 N And trifluoromethanesulfonyl fluoride (CF 3 SO 2 F) in the presence of “a salt or complex consisting of pyridine (C 5 H 5 N) and hydrogen fluoride”, to give the formula [4]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリン誘導体を製造する方法を提供する。 [Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group] is provided.
本発明の製造方法は、現在までに公知文献に開示されている４−フルオロプロリン誘導体の製造方法の中で工業的に最も安価に実施できる手段である。本発明の製造方法が従来の技術に比べて有利な点を以下に述べる。 The production method of the present invention is the most industrially inexpensive means of producing 4-fluoroproline derivatives disclosed in publicly known literatures. The advantages of the manufacturing method of the present invention over the prior art will be described below.
非特許文献１に対しては、ＤＡＳＴの様な非常に高価で且つ大量の取り扱いが危険な試薬を使用する必要がない。 For Non-Patent Document 1, it is not necessary to use a very expensive reagent such as DAST that is dangerous to handle in large quantities.
非特許文献２に対しては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の様な工業的な使用において高価な試薬や、テトラエチルアンモニウムフルオリドの様な工業的な入手が困難な試薬を使用する必要がない。またトリフルオロメタンスルホン酸無水物には二つのトリフルオロメタンスルホニル基（ＣＦ3ＳＯ2基）があるが、トリフルオロメタンスルホニル化に利用できるのは一つであり、残りはトリフルオロメタンスルホネートアニオン（ＣＦ3ＳＯ3 -）の形で脱離基として働き、トリフルオロメタンスルホニル基の官能基経済性の観点から言及すれば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用は効率的でなかった。さらに一連のトリフルオロメタンスルホニル化剤の工業的な製造フローをスキーム１に示すが、この中でトリフルオロメタンスルホニルフルオリドは上流に位置し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホニルクロリドに比べて工業的に有利に利用できる。 For Non-Patent Document 2, it is not necessary to use an expensive reagent such as trifluoromethanesulfonic anhydride and an industrially difficult reagent such as tetraethylammonium fluoride. Trifluoromethanesulfonic anhydride has two trifluoromethanesulfonyl groups (CF 3 SO 2 groups), but only one can be used for trifluoromethanesulfonylation, and the rest is trifluoromethanesulfonate anion (CF 3 SO 2). 3 - serves as a leaving group in the form of a), if mentioned in terms of functional groups economics of trifluoromethanesulfonyl group, use of trifluoromethanesulfonic acid anhydride was not efficient. Furthermore, the industrial production flow of a series of trifluoromethanesulfonylating agents is shown in Scheme 1, in which trifluoromethanesulfonyl fluoride is located upstream, and compared to trifluoromethanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonyl chloride, Can be advantageously used.
特許文献１、特許文献２、非特許文献３および非特許文献４に対しては、ＤＢＵ等の様な工業的な使用において高価で特殊な有機塩基を使用する必要がなく、また環境への長期残留性や毒性が問題となっている炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する必要がない。さらにフッ素の原子経済性が最も高いトリフルオロメタンスルホニルフルオリドが使用できる。 For Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 3, and Non-Patent Document 4, it is not necessary to use an expensive and special organic base in industrial use such as DBU, and long-term environmental It is not necessary to use perfluoroalkanesulfonyl fluoride having a long carbon chain, which is a problem of persistence and toxicity. Furthermore, trifluoromethanesulfonyl fluoride, which has the highest atomic economy of fluorine, can be used.
またトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより新たな発明の効果が見出された。パーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、反応終了液にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩が量論的に副生するが、炭素鎖が長い、特に炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は有機溶媒に対する分配が比較的高いため、目的生成物と該塩を含む有機層を水洗、さらにはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄する等の一般的な脱塩操作では効率的に除去することができず、実際にパーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ）の有機溶媒−水系に対する分配においてさえ、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ）に比べて格段に高い分配比で有機溶媒に存在することが分かった（参考例１、参考例２）。従って炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用する脱ヒドロキシフッ素化反応では、粗生成物にパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩が多量に持ち込まれ、目的生成物を高い化学純度で得るためには負荷のかかる精製方法を必要とした。特に目的生成物が油状物質で高沸点のために蒸留精製が採用できない場合にはカラムクロマトグラフィー等による煩雑な精製操作を必要とし、また仮に目的生成物が蒸留精製できる場合でもこれらの塩が釜残として多量に残り、釜残に取り込まれた目的生成物を収率良く回収するためには高い温度条件で長時間に渡って蒸留操作を行う必要があり、目的生成物が熱的に不安定な場合には適した精製方法に成り得なかった。 Moreover, the effect of the new invention was discovered by using trifluoromethanesulfonyl fluoride. In the dehydroxyfluorination reaction using perfluoroalkanesulfonyl fluoride, a salt composed of perfluoroalkanesulfonic acid and an organic base is generated as a by-product in the reaction end solution, but the carbon chain is long, especially the number of carbon atoms. Since a salt composed of 4 or more perfluoroalkanesulfonic acids and an organic base has a relatively high partition to the organic solvent, the target product and the organic layer containing the salt are washed with water, and further, an alkali metal inorganic base (for example, hydrogen carbonate) It cannot be efficiently removed by a general desalting operation such as washing with an aqueous solution of sodium, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate). In fact, potassium perfluorobutanesulfonate (C 4 F 9 SO 3 K) organic solvents - even in distribution to water, potassium trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO 3 K It was found to be present in the organic solvent at a significantly higher distribution ratio compared to (Reference Example 1, Reference Example 2). Therefore, in the dehydroxyfluorination reaction using perfluoroalkanesulfonyl fluoride having 4 or more carbon atoms, a large amount of salt or alkali metal salt composed of perfluoroalkanesulfonic acid and organic base is brought into the crude product, and the desired product is produced. In order to obtain a product with high chemical purity, a heavy purification method was required. In particular, if the target product is an oily substance and has a high boiling point, distillation purification cannot be adopted, and complicated purification operations such as column chromatography are required. Even if the target product can be purified by distillation, these salts are not dissolved. In order to recover the target product remaining in a large amount as a residue and with a high yield, it is necessary to carry out a distillation operation for a long time at a high temperature condition, and the target product is thermally unstable. In some cases, it could not be a suitable purification method.
さらに炭素数が４以上のパーフルオロアルカンスルホン酸と有機塩基からなる塩は酸触媒として働く場合もあり、酸に不安定な官能基を有する化合物を高い温度条件で長時間に渡って蒸留精製することも好ましくなかった。実際に二級アミノ基の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物の蒸留精製において、パーフルオロブタンスルホン酸と有機塩基からなる塩が多量に含まれていると脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（比較例１）。この様に炭素鎖が長いパーフルオロアルカンスルホニルフルオリドを使用して工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行う場合の問題点が明らかになった。 Furthermore, a salt composed of a perfluoroalkanesulfonic acid having 4 or more carbon atoms and an organic base may act as an acid catalyst, and a compound having an acid-labile functional group is purified by distillation over a long period of time under high temperature conditions. It was also not preferable. In fact, in the distillation purification of the crude product of 4-fluoroproline derivative in which the protecting group of secondary amino group is tert-butoxycarbonyl (Boc) group, a large amount of salt composed of perfluorobutanesulfonic acid and organic base is contained. As a result, de-Boc formation was considerably recognized (Comparative Example 1). As described above, the problems in the industrial dehydroxyfluorination reaction using perfluoroalkanesulfonyl fluoride having a long carbon chain have been clarified.
本発明で使用するトリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、負荷のかからない精製方法を採用することにより目的生成物を高い化学純度で容易に得ることができる。従ってトリフルオロメタンスルホニルフルオリドを使用することにより、精製での負荷が有意に低減でき、工業的に脱ヒドロキシフッ素化反応を行うことができるようになった。 Since salts or alkali metal salts composed of trifluoromethanesulfonic acid and an organic base by-produced from trifluoromethanesulfonyl fluoride used in the present invention have a significantly high distribution with respect to water, these salts can be efficiently removed by washing with water. The target product can be easily obtained with high chemical purity by adopting a purification method that does not require load. Therefore, by using trifluoromethanesulfonyl fluoride, the purification load can be significantly reduced and the dehydroxyfluorination reaction can be carried out industrially.
またフッ素化剤としてトリエチルアミン・三フッ化水素錯体またはジイソプロピルエチルアミン・三フッ化水素錯体以外に、オラー試薬（Ｏｌａｈ'ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）の様な工業的な使用においてより安価な「ピリジン等の有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」が使用できることは、工業的に安価に脱ヒドロキシフッ素化反応を行うことができ、有利な点と言える。 In addition to triethylamine / hydrogen trifluoride complex or diisopropylethylamine / hydrogen trifluoride complex as a fluorinating agent, an organic base such as pyridine, which is less expensive for industrial use such as Olah's reagent, The fact that “a salt or a complex comprising hydrogen fluoride” can be used is advantageous because the dehydroxyfluorination reaction can be carried out industrially at low cost.
本発明の製造方法は選択性が高く分離の難しい不純物を殆ど副生しないため、４−フルオロプロリン誘導体を工業的に製造するための極めて有用な方法である。 Since the production method of the present invention is highly selective and hardly produces impurities that are difficult to separate, it is an extremely useful method for industrial production of 4-fluoroproline derivatives.
以下、本発明の４−フルオロプロリン誘導体の製造方法について詳細に説明する。 Hereinafter, the production method of the 4-fluoroproline derivative of the present invention will be described in detail.
本製造方法は、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体を有機塩基と「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下にトリフルオロメタンスルホニルフルオリドと反応させることによりなる。先ず４−ヒドロキシプロリン保護体のトリフルオロメタンスルホニル化が進行し、引き続いて反応系内に存在する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」によりフッ素置換反応が進行し、目的生成物である４−フルオロプロリン誘導体を与える。該フッ素置換反応では、フッ素アニオン（Ｆ-）源として予め反応系に加えた「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の他に、トリフルオロメタンスルホニル化で副生する「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」も係わることができる。トリフルオロメタンスルホニル化では４位の立体化学は保持され、引き続くフッ素置換反応では４位の立体化学は反転する。従って４−ヒドロキシプロリン保護体の４Ｒ／２Ｒ体からは４−フルオロプロリン誘導体の４Ｓ／２Ｒ体が得られ、同様に４Ｓ／２Ｒ体からは４Ｒ／２Ｒ体が、４Ｒ／２Ｓ体からは４Ｓ／２Ｓ体が、４Ｓ／２Ｓ体からは４Ｒ／２Ｓ体がそれぞれ得られる。 In this production method, a 4-hydroxyproline protected body represented by the general formula [1] is reacted with trifluoromethanesulfonyl fluoride in the presence of an organic base and a “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride”. Become. First, trifluoromethanesulfonylation of the protected 4-hydroxyproline proceeds, and then the fluorine substitution reaction proceeds by “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” present in the reaction system, which is the target product. 4-Fluoroproline derivative is given. In the fluorine substitution reaction, in addition to “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” previously added to the reaction system as a fluorine anion (F − ) source, “an organic base and a fluoride generated as a by-product by trifluoromethanesulfonylation”. A salt or complex consisting of hydrogen fluoride can also be involved. In trifluoromethanesulfonylation, the stereochemistry at the 4-position is retained, and in the subsequent fluorine substitution reaction, the stereochemistry at the 4-position is reversed. Therefore, the 4S / 2R form of the 4-fluoroproline derivative is obtained from the 4R / 2R form of the 4-hydroxyproline protected form, and similarly, the 4R / 2R form is obtained from the 4S / 2R form, and the 4S / 2R form is obtained from the 4S / 2S form. As for 2S body, 4R / 2S body is obtained from 4S / 2S body.
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の二級アミノ基の保護基Ｒとしては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がより好ましい。 The protecting group R for the secondary amino group of the protected 4-hydroxyproline represented by the general formula [1] includes benzyloxycarbonyl (Z) group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) group, 3-nitro-2-pyridinesulfenyl (Npys) group, p-methoxybenzyloxycarbonyl [Z (OMe)] group and the like. Among these, a benzyloxycarbonyl (Z) group and a tert-butoxycarbonyl (Boc) group are preferable, and a tert-butoxycarbonyl (Boc) group is more preferable.
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体のカルボキシル基の保護基Ｒ1としては、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ2）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＯＭｅ）］基等が挙げられる。その中でもメチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基およびベンジル（Ｂｚｌ）基が好ましく、特にメチル（Ｍｅ）基およびエチル（Ｅｔ）基がより好ましい。 As the protective group R 1 for the carboxyl group of the 4-hydroxyproline protected body represented by the general formula [1], a methyl (Me) group, an ethyl (Et) group, a tert-butyl (t-Bu) group, trichloroethyl ( Tce) group, phenacyl (Pac) group, benzyl (Bzl) group, 4-nitrobenzyl [Bzl (4-NO 2 )] group, 4-methoxybenzyl [Bzl (4-OMe)] group and the like. Among them, a methyl (Me) group, an ethyl (Et) group, and a benzyl (Bzl) group are preferable, and a methyl (Me) group and an ethyl (Et) group are particularly preferable.
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして市販の４−ヒドロキシプロリンから製造することができる。また二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の組み合わせによっては市販されているものがあり、これらを利用することもできる。また式［３］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの塩酸塩から変換できる。 The 4-hydroxyproline protector represented by the general formula [1] is commercially available 4 with reference to 4th edition Experimental Chemistry Course 22 Organic Synthesis IV Acids, Amino Acids and Peptides (Maruzen, 1992, p.193-309). -It can be produced from hydroxyproline. Some combinations of the protective group R for the secondary amino group and the protective group R 1 for the carboxyl group are commercially available, and these can also be used. The equation [3] indicated by 4-hydroxyproline protected form (secondary protecting group R is tert- butoxycarbonyl group of the amino group, the protecting group R 1 is a methyl group of a carboxyl group), according non-patent document 1 above , 4-hydroxyproline methyl ester hydrochloride.
一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体の不斉炭素の立体化学としては、２位と４位がそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採ることができ、立体化学の組み合わせとしては、４Ｒ／２Ｒ体、４Ｓ／２Ｒ体、４Ｒ／２Ｓ体または４Ｓ／２Ｓ体があり、各立体異性体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）としては、特に制限はないが、それぞれ９０％ｅｅまたは９０％ｄｅ以上を使用すればよく、通常は９５％ｅｅまたは９５％ｄｅ以上が好ましく、特に９７％ｅｅまたは９７％ｄｅ以上がより好ましい。 As the stereochemistry of the asymmetric carbon of the protected 4-hydroxyproline represented by the general formula [1], the 2-position and the 4-position can each independently adopt the R configuration or the S configuration. There are 4R / 2R, 4S / 2R, 4R / 2S, or 4S / 2S, and the enantiomeric excess (% ee) or diastereomeric excess (% de) of each stereoisomer is particularly limited. However, 90% ee or 90% de or more may be used, respectively. Usually, 95% ee or 95% de or more is preferable, and 97% ee or 97% de or more is particularly preferable.
トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular as the usage-amount of trifluoromethanesulfonyl fluoride, What is necessary is just to use 1 mol or more with respect to 1 mol of 4-hydroxyproline protectors shown by General formula [1], Usually, 1-10. Mole is preferable, and 1 to 5 mol is particularly preferable.
有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンを用いる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。 Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,3,4-collidine, 2,4,5-collidine, 2,5,6-collidine, 2,4,6-collidine, 3,4,5-collidine, and 3, 5,6-collidine is used . Among them, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,4,6 -Colidine and 3,5,6-collidine are preferred, especially triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,5-lutidine and 2,4,6-collidine.
有機塩基の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜７モルがより好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular as usage-amount of an organic base, 1 mol or more should just be used with respect to 1 mol of 4-hydroxyproline protectors shown by General formula [1], and 1-10 mol is preferable normally. In particular, 1 to 7 mol is more preferable.
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，３，４−コリジン、２，４，５−コリジン、２，５，６−コリジン、２，４，６−コリジン、３，４，５−コリジン、及び、３，５，６−コリジンを用いる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、ピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジンおよび３，５，６−コリジンが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジンおよび２，４，６−コリジンがより好ましい。 Examples of the organic base of the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” include trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5- Lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,3,4-collidine, 2,4,5-collidine, 2,5,6-collidine, 2,4,6- Collidine, 3,4,5-collidine, and 3,5,6-collidine are used. Among them, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, pyridine, 2,3-lutidine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,4-lutidine, 3,5-lutidine, 2,4,6 -Colidine and 3,5,6-collidine are preferred, especially triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 3,5-lutidine and 2,4,6-collidine.
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比としては、１００：１〜１：１００の範囲であり、通常は５０：１〜１：５０の範囲が好ましく、特に２５：１〜１：２５の範囲がより好ましい。さらにアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００３−２００４総合カタログ）から市販されている、「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」および、「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を使用するのが極めて便利である。 The molar ratio of the organic base and hydrogen fluoride in the “salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is in the range of 100: 1 to 1: 100, and usually in the range of 50: 1 to 1:50. The range of 25: 1 to 1:25 is particularly preferable. Furthermore, “complex consisting of 1 mol of triethylamine and 3 mol of hydrogen fluoride” commercially available from Aldrich (2003-2004 General Catalog), and “pyridine 30% (-10 mol%) and hydrogen fluoride˜70 It is very convenient to use “complex consisting of% (˜90 mol%)”.
「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対してフッ素アニオン（Ｆ-）として０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．５〜１０モルが好ましく、特に１．０〜７モルがより好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular as the usage-amount of "the salt or complex which consists of an organic base and hydrogen fluoride", Fluorine anion (F < - >) with respect to 1 mol of 4-hydroxyproline protectors shown by General formula [1]. 0.3 mol or more may be used, and usually 0.5 to 10 mol is preferable, and 1.0 to 7 mol is more preferable.
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。 Examples of the reaction solvent include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated carbonization such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. Hydrogen type, diethyl ether, tetrahydrofuran, ether type such as tert-butyl methyl ether, ester type such as ethyl acetate, n-butyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc. Examples thereof include amides, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and dimethyl sulfoxide. Among these, n-heptane, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide are preferable, and toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and acetonitrile are more preferable. These reaction solvents can be used alone or in combination.
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される４−ヒドロキシプロリン保護体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．２〜１０Ｌがより好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular as the usage-amount of a reaction solvent, What is necessary is just to use 0.1L (liter) or more with respect to 1 mol of 4-hydroxyproline protectors shown by General formula [1]. 1-20L is preferable and 0.2-10L is especially more preferable.
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することができる。 As temperature conditions, it is -100 to +100 degreeC, Usually, -80 to +80 degreeC is preferable, and -60 to +60 degreeC is especially more preferable. A pressure-resistant reaction vessel can be used when the reaction is performed under temperature conditions equal to or higher than the boiling point of trifluoromethanesulfonyl fluoride.
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。 The reaction time is 0.1 to 72 hours, but since it varies depending on the substrate and reaction conditions, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, NMR, etc., and most of the raw materials disappeared. The time point is preferably the end point.
後処理としては、特に制限はないが、通常は反応終了液をアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液に注ぎ込み、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレンまたは酢酸エチル等）で抽出することにより粗生成物を得ることができる。トリフルオロメタンスルホニルフルオリドから副生するトリフルオロメタンスルホン酸と有機塩基からなる塩またはアルカリ金属塩は水に対する分配が格段に高いため、これらの塩を効率的に水洗除去することができ、蒸留等の負荷のかからない精製方法を採用することにより、目的とする一般式［２］で示される４−フルオロプロリン誘導体を高い化学純度で得ることができる。 There is no particular limitation on the post-treatment, but usually the reaction end solution is poured into an aqueous solution of an alkali metal inorganic base (for example, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate) and an organic solvent (for example, The crude product can be obtained by extraction with toluene, methylene chloride or ethyl acetate). Since salts or alkali metal salts composed of trifluoromethanesulfonic acid and an organic base by-produced from trifluoromethanesulfonyl fluoride are remarkably highly distributed to water, these salts can be efficiently removed by washing with water such as distillation. By adopting a purification method that does not impose a load, the desired 4-fluoroproline derivative represented by the general formula [2] can be obtained with high chemical purity.
さらに得られた４−フルオロプロリン誘導体の二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1を選択的にまたは同時に脱保護することにより、一般式［５］ Furthermore, by selectively or simultaneously deprotecting the protecting group R of the secondary amino group and the protecting group R 1 of the carboxyl group of the obtained 4-fluoroproline derivative, the general formula [5]
［式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンのカルボキシル基保護体、一般式［６］ [Wherein R 1 represents a protecting group for a carboxyl group, and * represents an asymmetric carbon], a protected carboxyl group of 4-fluoroproline represented by the general formula [6]
［式中、Ｒは二級アミノ基の保護基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体、または式［７］ [Wherein R represents a protective group for a secondary amino group, and * represents an asymmetric carbon], or a protected secondary amino group of 4-fluoroproline represented by formula [7]
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される４−フルオロプロリンに変換できる。二級アミノ基の保護基Ｒとカルボキシル基の保護基Ｒ1の脱保護反応は、第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド（丸善、１９９２年、ｐ．１９３−３０９）を参考にして行うことができる。また式［４］で示される４−フルオロプロリン誘導体（二級アミノ基の保護基Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、カルボキシル基の保護基Ｒ1がメチル基）は、上記の非特許文献１に従い、式［８］ [Wherein, * represents an asymmetric carbon]. The deprotection reaction of the protecting group R of the secondary amino group and the protecting group R 1 of the carboxyl group is carried out by the 4th edition Experimental Chemistry Course 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide (Maruzen, 1992, p.193-309) This can be done with reference. Further, the 4-fluoroproline derivative represented by the formula [4] (secondary amino group protecting group R is tert-butoxycarbonyl group, carboxyl group protecting group R 1 is methyl group) Formula [8]
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］で示される４−フルオロプロリンの二級アミノ基保護体に変換できる。 [Wherein Boc represents a tert-butoxycarbonyl group] can be converted to a protected secondary amino group of 4-fluoroproline.
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
Hereinafter, the embodiments of the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０６ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９３．７３％、７６．６６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、トリエチルアミン ４０．００ｍｌ（２８６．９８ｍｍｏｌ、３．７４ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］ １３．３０ｍｌ（フッ素アニオンとして２４４．７７ｍｍｏｌ、３．１９ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド １８．８０ｇ（１２３．６３ｍｍｏｌ、１．６１ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．２１ｇ（３２７．１１ｍｍｏｌ、４．２７ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式 Protected by 4-hydroxyproline represented by the following formula (gas chromatographic purity 93.73%, 76.66 mmol, 1.00 eq), acetonitrile 108.7 ml, triethylamine 40.00 ml (286.98 mmol, 3.74 eq) ) And triethylamine / hydrogen trifluoride complex [(C 2 H 5 ) 3 N · 3HF] (24.77 mmol, 3.19 eq as fluorine anion) were added, and the internal temperature was cooled to −35 ° C. Lomethanesulfonyl fluoride 18.80 g (123.63 mmol, 1.61 eq) was blown from the bomb. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further stirred at room temperature for 24 hours. The conversion rate of the reaction was measured by gas chromatography and found to be 99% or more. The reaction-terminated liquid was poured into an aqueous solution of potassium carbonate [adjusted from 45.21 g (327.11 mmol, 4.27 eq) of potassium carbonate and 180 ml of water] and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. Further, the organic layer was washed twice with 613 ml of 10% saline. The recovered organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, vacuum dried,
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ２０．７４ｇを濃褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８７．９６％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ５．４９％、３．０５％、＜０．１０％含まれていた。生成物の理論収量は１８．９５ｇで、粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていないことが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝９６．１：３．９であった。 As a dark brown oily substance, 20.74 g of a crude product of the 4-fluoroproline derivative represented by formula (1) was obtained. The gas chromatographic purity of the crude product was 87.96%. There are three main impurities, and the impurities A to C are named to contain 5.49%, 3.05%, and <0.10% of impurities A, B, and C, respectively. The theoretical yield of product was 18.95 g, suggesting that the crude product contained almost no salt of trifluoromethanesulfonic acid. Therefore, when the molar ratio of the target product to the salt of trifluoromethanesulfonic acid in the crude product was measured by 19 F-NMR spectrum, the target product: the salt of trifluoromethanesulfonic acid = 96.1: 3.9. It was.
粗生成物全量を蒸留精製し（減圧度２７０Ｐａ、沸点１１６−１２２℃、油浴温度１３０−１４０℃）、蒸留精製品 １５．９９ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は９１．２１％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ６．３６％、１．５８％、０．０８％）であった。粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていなかったことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化は全く認められなかった。ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は７７．０％であった。 The total amount of the crude product was purified by distillation (decompression degree 270 Pa, boiling point 116-122 ° C., oil bath temperature 130-140 ° C.) to obtain 15.99 g of a distilled purified product as a pale yellow oily substance. The purity of the distilled purified product by gas chromatography was 91.21% (impurities A, B and C were 6.36%, 1.58% and 0.08%, respectively). Since the crude product contained almost no salt of trifluoromethanesulfonic acid, no de-Boc formation by distillation purification was observed. The total yield considering gas chromatographic purity was 77.0%.
４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す（Ｂｏｃ基に起因する異性体の混合物として）。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：（ＣＨ3）4Ｓｉ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．４３＆１．４９（ｓ×２，トータル９Ｈ），１．９５−２．５５（トータル２Ｈ），３．５１−３．９４（トータル２Ｈ），３．７５（Ｓ，３Ｈ），４．３６−４．５８（トータル１Ｈ），５．１０−５．３１（トータル１Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：−１１．２７（トータル１Ｆ）．
トリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋８３．３６（ｓ，３Ｆ）．
［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
The 1 H-NMR and 19 F-NMR spectra of the 4-fluoroproline derivative are shown below (as a mixture of isomers attributable to the Boc group).
1 H-NMR (reference substance: (CH 3 ) 4 Si, heavy solvent: CDCl 3 ), δ ppm: 1.43 & 1.49 (s × 2, total 9H), 1.95-2.55 (total 2H) 3.51-3.94 (total 2H), 3.75 (S, 3H), 4.36-4.58 (total 1H), 5.10-5.31 (total 1H),
19 F-NMR (reference substance: C 6 F 6 , heavy solvent: CDCl 3 ), δ ppm: -11.27 (total 1F).
The 19 F-NMR spectrum of the salt of trifluoromethanesulfonic acid is shown below.
19 F-NMR (reference material: C 6 F 6 , heavy solvent: CDCl 3 ), δ ppm: +83.36 (s, 3F).
[Example 2]
In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 １８．７８ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９９．７７％、７６．３９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、２，６−ルチジン ４０．００ｍｌ（３４３．４４ｍｍｏｌ、４．５０ｅｑ）、ピリジン・フッ化水素錯体（３０％ピリジン・７０％フッ化水素） ７．０３ｇ（フッ素アニオンとして２４５．９３ｍｍｏｌ、３．２２ｅｑ）を加え、内温を−３５℃に冷却してトリフルオロメタンスルホニルフルオリド １８．８３ｇ（１２３．８２ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ）をボンベより吹き込んだ。同温度で２０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．４２ｇ（３２８．６３ｍｍｏｌ、４．３０ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで３回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式 18-78 g (gas chromatography purity 99.77%, 76.39 mmol, 1.00 eq), acetonitrile 108.7 ml, 2,6-lutidine 40.00 ml (343.44 mmol) 4.50 eq), 7.03 g of pyridine / hydrogen fluoride complex (30% pyridine / 70% hydrogen fluoride) (245.93 mmol, 3.22 eq as fluorine anion), and the internal temperature was cooled to −35 ° C. Then, 18.83 g (123.82 mmol, 1.62 eq) of trifluoromethanesulfonyl fluoride was blown from the cylinder. The mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes and further stirred at room temperature for 24 hours. The conversion rate of the reaction was measured by gas chromatography and found to be 99% or more. The reaction-terminated liquid was poured into an aqueous solution of potassium carbonate [adjusted from 45.42 g (328.63 mmol, 4.30 eq) of potassium carbonate and 180 ml of water] and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. Further, the organic layer was washed 3 times with 613 ml of 10% saline. The recovered organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, vacuum dried,
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ３２．７０ｇを淡褐色の油状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８７．７０％であった（後述の２，６−ルチジンを除いた純度）。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ５．５５％、１．６３％、５．１２％含まれていた（後述の２，６−ルチジンを除いた純度）。生成物の理論収量は１８．８９ｇで、粗生成物にはガスクロマトグラフィー分析より２，６−ルチジンが約１４ｇ程度含まれていることが示唆された。粗生成物中の目的生成物とトリフルオロメタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：トリフルオロメタンスルホン酸の塩＝９８．３：１．７であった。 As a light brown oily substance, 32.70 g of a crude product of a 4-fluoroproline derivative represented by the formula: The gas chromatographic purity of the crude product was 87.70% (purity excluding 2,6-lutidine described later). There are three main impurities, and when named as impurities A to C, impurities A, B and C contained 5.55%, 1.63% and 5.12%, respectively (described later 2,6). -Purity excluding lutidine). The theoretical yield of the product was 18.89 g, and the crude product suggested that about 14 g of 2,6-lutidine was contained by gas chromatography analysis. When the molar ratio of the target product to the salt of trifluoromethanesulfonic acid in the crude product was measured by 19 F-NMR spectrum, the target product: the salt of trifluoromethanesulfonic acid = 98.3: 1.7. .
粗生成物全量を蒸留精製し（減圧度２００Ｐａ、沸点１０８−１１２℃、油浴温度１３０−１４０℃）、蒸留精製品 １２．９６ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は９０．０５％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ３．４８％、０．９７％、４．２５％、２，６−ルチジンは０．６０％）であった。粗生成物にはトリフルオロメタンスルホン酸の塩が殆ど含まれていなかったことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化は殆ど認められなかった（０．６６％）。ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は６１．８％であった。 The entire amount of the crude product was purified by distillation (decompression degree 200 Pa, boiling point 108-112 ° C., oil bath temperature 130-140 ° C.) to obtain 12.96 g of a distilled purified product as a pale yellow oily substance. Purified gas chromatographic purity of purified product is 90.05% (impurities A, B and C are 3.48%, 0.97%, 4.25% and 2,6-lutidine is 0.60%, respectively) Met. Since the crude product contained almost no salt of trifluoromethanesulfonic acid, almost no de-Boc formation by distillation purification was observed (0.66%). The total yield considering gas chromatographic purity was 61.8%.
４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトル、およびトリフルオロメタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。
［比較例１］
ガラス製反応容器に、下記式
1 H-NMR and 19 F-NMR spectrum of 4-fluoro-proline derivative, and 19 F-NMR spectrum of the salt of trifluoromethanesulfonic acid were the same as those obtained in Example 1.
[Comparative Example 1]
In a glass reaction vessel, the following formula
で示される４−ヒドロキシプロリン保護体 ２０．０１ｇ（ガスクロマトグラフィー純度９３．７３％、７６．４７ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、アセトニトリル １０８．７ｍｌ、トリエチルアミン ４０．００ｍｌ（２８６．９８ｍｍｏｌ、３．７５ｅｑ）とトリエチルアミン・三フッ化水素錯体［（Ｃ2Ｈ5）3Ｎ・３ＨＦ］ １３．３０ｍｌ（フッ素アニオンとして２４４．７７ｍｍｏｌ、３．２０ｅｑ）を加え、内温を−３０℃に冷却してパーフルオロブタンスルホニルフルオリド ３０．０２ｇ（９９．３７ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を加えた。同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で２４時間攪拌した。反応の変換率をガスクロマトグラフィーにより測定したところ９９％以上であった。反応終了液を炭酸カリウムの水溶液［炭酸カリウム ４５．３６ｇ（３２８．２０ｍｍｏｌ、４．２９ｅｑ）と水 １８０ｍｌから調整］に注ぎ込み、酢酸エチル ２００ｍｌで２回抽出した。さらに、有機層を１０％食塩水 ６１３ｍｌで２回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式 Protected 4-hydroxyproline represented by 20.01 g (gas chromatography purity 93.73%, 76.47 mmol, 1.00 eq), acetonitrile 108.7 ml, triethylamine 40.00 ml (286.98 mmol, 3.75 eq) ) And triethylamine / hydrogen trifluoride complex [(C 2 H 5 ) 3 N · 3HF] (244.77 mmol as fluorine anion, 3.20 eq) are added, and the internal temperature is cooled to −30 ° C. 30.02 g (99.37 mmol, 1.30 eq) of fluorobutanesulfonyl fluoride was added. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further stirred at room temperature for 24 hours. The conversion rate of the reaction was measured by gas chromatography and found to be 99% or more. The reaction-terminated solution was poured into an aqueous solution of potassium carbonate [adjusted from 45.36 g (328.20 mmol, 4.29 eq) of potassium carbonate and 180 ml of water] and extracted twice with 200 ml of ethyl acetate. Further, the organic layer was washed twice with 613 ml of 10% saline. The recovered organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, vacuum dried,
で示される４−フルオロプロリン誘導体の粗生成物 ７２．８３ｇを淡黄色のワックス状物質として得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８８．９６％であった。主な不純物は３種類あり、不純物Ａ〜Ｃと命名すると、不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ６．９１％、４．１３％、＜０．１０％含まれていた。生成物の理論収量は１８．９１ｇで、粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていることが示唆された。そこで粗生成物中の目的生成物とパーフルオロブタンスルホン酸の塩のモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、目的生成物：パーフルオロブタンスルホン酸の塩＝４３．６：５６．４であった。 As a pale yellow waxy substance, 72.83 g of a crude product of a 4-fluoroproline derivative represented by the formula: The gas chromatographic purity of the crude product was 88.96%. There are three main impurities, and when named as Impurities A to C, Impurity A, Impurity B and Impurity C were included in 6.91%, 4.13% and <0.10%, respectively. The theoretical yield of the product was 18.91 g, suggesting that the crude product contained a large amount of perfluorobutanesulfonic acid salt. Therefore, when the molar ratio of the target product to the perfluorobutanesulfonic acid salt in the crude product was measured by 19 F-NMR spectrum, the target product: perfluorobutanesulfonic acid salt = 43.6: 56.4. Met.
粗生成物全量を蒸留精製し［減圧度４００−６７０Ｐａ（さらに減圧度を上げても留出せず）、沸点８５−９８℃、油浴温度１４０−１５０℃］、蒸留精製品 ５．７６ｇを淡黄色の油状物質として得た。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は５０．６０％（不純物Ａ、不純物Ｂおよび不純物Ｃはそれぞれ８．１２％、０．７９％、０．１４％）であった。粗生成物にはパーフルオロブタンスルホン酸の塩が多量に含まれていたことから、蒸留精製での脱Ｂｏｃ化が相当に認められた（４０．３５％、下記式構造）。 The whole crude product was purified by distillation [pressure reduction 400-670 Pa (not distilled even if the pressure reduction was further increased), boiling point 85-98 ° C., oil bath temperature 140-150 ° C.], and distilled purified product 5.76 g was lightly added. Obtained as a yellow oil. The gas chromatographic purity of the distilled purified product was 50.60% (impurities A, B and C were 8.12%, 0.79% and 0.14%, respectively). Since the crude product contained a large amount of perfluorobutanesulfonic acid salt, de-Boc formation by distillation purification was considerably recognized (40.35%, the following formula structure).
ガスクロマトグラフィー純度を考慮したトータル収率は１５．４％であった。４−フルオロプロリン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは実施例１で得られたものと同様であった。パーフルオロブタンスルホン酸の塩の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：＋３５．７９（２Ｆ），＋４０．１２（２Ｆ），＋４７．２６（２Ｆ），＋８０．９０（３Ｆ）．
［参考例１］
ガラス製反応容器に、パーフルオロブタンスルホン酸カリウム（Ｃ4Ｆ9ＳＯ3Ｋ） ２．０２ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるパーフルオロブタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝２６．０：７４．０であった。
［参考例２］
ガラス製反応容器に、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（ＣＦ3ＳＯ3Ｋ） １．１３ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）、水 ３０ｍｌと酢酸エチル ３０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。静定後、有機層と水層を分液し、それぞれの層に含まれるトリフルオロメタンスルホン酸カリウムのモル比を19Ｆ−ＮＭＲスペクトルにより測定したところ、有機層：水層＝０．８：９９．２であった。
The total yield considering gas chromatographic purity was 15.4%. The 1 H-NMR and 19 F-NMR spectra of the 4-fluoroproline derivative were the same as those obtained in Example 1. The 19 F-NMR spectrum of the salt of perfluorobutanesulfonic acid is shown below.
19 F-NMR (reference material: C 6 F 6 , heavy solvent: CDCl 3 ), δ ppm: +35.79 (2F), +40.12 (2F), +47.26 (2F), +80.90 (3F) .
[Reference Example 1]
To a glass reaction vessel, 2.02 g (5.97 mmol) of potassium perfluorobutanesulfonate (C 4 F 9 SO 3 K), 30 ml of water and 30 ml of ethyl acetate were added and stirred at room temperature for 2 hours. After standing, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the molar ratio of potassium perfluorobutanesulfonate contained in each layer was measured by 19 F-NMR spectrum. Organic layer: aqueous layer = 26.0: It was 74.0.
[Reference Example 2]
To a glass reaction vessel, 1.13 g (6.01 mmol) of potassium trifluoromethanesulfonate (CF 3 SO 3 K), 30 ml of water and 30 ml of ethyl acetate were added and stirred at room temperature for 2 hours. After standing, the organic layer and the aqueous layer were separated, and the molar ratio of potassium trifluoromethanesulfonate contained in each layer was measured by 19 F-NMR spectrum. Organic layer: aqueous layer = 0.8: 99 .2.
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