JP4667789B2 - Method for producing acid addition salt of quinazolinone compound - Google Patents
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本発明は、キナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an acid addition salt of a quinazolinone compound.
式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩は、例えば虚血性心疾患予防薬または治療薬、尿失禁治療薬、頻尿治療薬等の医薬品として有用な化合物である（例えば特許文献１および２参照。）。
Formula (1)
(In the formula, ring A 1 represents a benzene ring, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring, a 5- to 10-membered cycloalkene ring, or a 5- to 10-membered cycloalkane ring. R 1 and R 2 each represent Same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, amino group, substituted amino group, cyano group, nitro group, carboxyl group, sulfo group, formyl group Or a hydroxyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group. Z is the following formula
Wherein W represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituted group. Represents a good aralkyl group.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, ring A 2 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom as a constituent atom, and R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted atom. Represents a good aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroaralkyl group.)
Represents a group represented by )
The acid addition salt of a quinazolinone compound represented by the formula (1) is a compound useful as a pharmaceutical product such as a drug for preventing or treating ischemic heart disease, a drug for treating urinary incontinence, a drug for treating frequent urination (see, for example, Patent Documents 1 and 2). .
かかる式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩は、式（１）で示されるキナゾリノン化合物と酸とを、有機溶媒中で反応させることにより製造される（例えば特許文献１および２参照。）が、式（１）で示されるキナゾリノン化合物は比較的不安定であり、下記式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体が微量ではあるが副生していた。副生した前記キナゾリノンのＮ−オキシド体は、キナゾリノン化合物の酸付加塩中に混入する虞があり、医薬用途という観点からは、微量の副生物であっても混入を避けることが望ましく、かかるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより低く抑え、より純度の高い式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を製造することが重要であった。
The acid addition salt of the quinazolinone compound represented by the formula (1) is produced by reacting the quinazolinone compound represented by the formula (1) and an acid in an organic solvent (see, for example, Patent Documents 1 and 2). However, the quinazolinone compound represented by the formula (1) is relatively unstable, and the following formula (2)
(In the formula, rings A 1 , R 1 , R 2 , X and Y represent the same meaning as described above, and Z ′ represents the following formula:
(In the formula, W, R 3 and R 4 represent the same meaning as described above.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, rings A 2 and R 5 have the same meaning as described above.)
Represents a group represented by )
The N-oxide form of quinazolinone represented by (2) was by-produced although it was in a trace amount. The N-oxide of the quinazolinone produced as a by-product may be mixed in the acid addition salt of the quinazolinone compound. From the viewpoint of pharmaceutical use, it is desirable to avoid mixing even a small amount of by-product. Such quinazolinone It was important to produce an acid addition salt of a quinazolinone compound represented by the formula (1) having a higher purity while suppressing the formation of the N-oxide of the compound.
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（２）で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成をより抑え、より純度高く、式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を製造する方法を開発すべく検討したところ、酸化防止剤の存在下に、式（１）で示されるキナゾリノン化合物と酸とを反応させることにより、前記キナゾリノンのＮ−オキシド体の副生をより低く抑え、より純度の高い式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩を得ることができることを見出し、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors further suppressed the formation of the N-oxide form of quinazolinone represented by the above formula (2), increased the purity, and acid addition of the quinazolinone compound represented by the formula (1). When a method for producing a salt was studied, by reacting a quinazolinone compound represented by the formula (1) with an acid in the presence of an antioxidant, a by-product of the N-oxide of the quinazolinone was produced. It was found that an acid addition salt of a quinazolinone compound represented by the formula (1) having a lower purity and higher purity can be obtained, and the present invention has been achieved.
すなわち、本発明は、有機溶媒中、酸化防止剤の存在下に、式（１）
（式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ5は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物と酸を反応させることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法を提供するものである。
That is, the present invention provides a compound represented by the formula (1)
(In the formula, ring A 1 represents a benzene ring, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring, a 5- to 10-membered cycloalkene ring, or a 5- to 10-membered cycloalkane ring. R 1 and R 2 each represent Same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, amino group, substituted amino group, cyano group, nitro group, carboxyl group, sulfo group, formyl group Or a hydroxyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group. Z is the following formula
Wherein W represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituted group. Represents a good aralkyl group.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, ring A 2 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom as a constituent atom, and R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted atom. Represents a good aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroaralkyl group.)
Represents a group represented by )
The present invention provides a method for producing an acid addition salt of a quinazolinone compound represented by the formula (1), which comprises reacting an acid with a quinazolinone compound represented by formula (1).
本発明によれば、酸化防止剤の存在下に、キナゾリノン化合物と酸を反応させることにより、副生成物の生成を抑制し、目的とするキナゾリノン化合物の酸付加塩を純度よく製造することができる。 According to the present invention, by reacting a quinazolinone compound with an acid in the presence of an antioxidant, it is possible to suppress the production of by-products and to produce the acid addition salt of the target quinazolinone compound with high purity. .
式（１）
で示されるキナゾリノン化合物（以下、キナゾリノン化合物（１）と略記する。）の式中、環Ａ1はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。５〜６員環のヘテロ芳香環としては、環構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロ芳香環が挙げられ、例えば下記
で示されるヘテロ芳香環等が挙げられ、下記
で示されるヘテロ芳香環が好ましい。
Formula (1)
In the formula of the quinazolinone compound (hereinafter abbreviated as quinazolinone compound (1)), ring A 1 is a benzene ring, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring, a 5- to 10-membered cycloalkene ring, or 5 It represents a 10-membered cycloalkane ring. Examples of the 5- or 6-membered heteroaromatic ring include 5- to 6-membered heteroaromatic rings having a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom as ring constituent atoms.
Heteroaromatic rings represented by
The heteroaromatic ring shown by these is preferable.
５〜１０員環のシクロアルケン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルケン環等が挙げられ、５〜１０員環のシクロアルカン環としては、例えば下記
で示されるシクロアルカン環等が挙げられる。
Examples of the 5- to 10-membered cycloalkene ring include
And examples of the 5- to 10-membered cycloalkane ring include the following:
And a cycloalkane ring represented by
上記式（１）中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級ハロアルキル基としては、前記低級アルキル基の水素原子が、前記ハロゲン原子で置換されたもの、例えばクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。低級ハロアルコキシ基としては、前記低級ハロアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。置換アミノ基としては、例えばアミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。 In the above formula (1), R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an amino group, a substituted amino group, It represents a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a sulfo group, a formyl group or a hydroxyl group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. C1-C4 linear or branched alkyl groups such as sec-butyl group and tert-butyl group. Examples of the lower haloalkyl group include those in which the hydrogen atom of the lower alkyl group is substituted with the halogen atom, such as chloromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, etc. Is mentioned. Examples of the lower alkoxy group include those composed of the lower alkyl group and an oxygen atom, such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert. -Butoxy group etc. are mentioned. Examples of the lower haloalkoxy group include those composed of the lower haloalkyl group and an oxygen atom, such as a trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, and pentafluoroethoxy group. Examples of the substituted amino group include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, and a diethylamino group in which a hydrogen atom of the amino group is substituted with the lower alkyl group.
また、上記式（１）中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−ペンチル基、３−ペンチル基、１−ヘキシル基、３−ヘキシル基、１−ヘプチル基、１−オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、等の炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の無置換のアリール基およびこれらアリール基を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基、水酸基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−ｎ−プロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基等が挙げられる。 In the formula (1), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Y represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted heteroaryl. Represents a group. Examples of the alkyl group include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-pentyl group, 3-pentyl group, 1- Hexyl group, 3-hexyl group, 1-heptyl group, 1-octyl group, 1,1,2,2-tetramethylpropyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, cyclopropyl C1-C8 linear, branched or cyclic alkyl groups, such as a methyl group and a cyclohexylmethyl group, are mentioned. Examples of the optionally substituted aryl group include an unsubstituted aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and a hydrogen atom of an aromatic ring constituting the aryl group, for example, the halogen atom, Substituted with a substituent such as the lower alkyl group, the lower haloalkyl group, the lower alkoxy group, the lower haloalkoxy group, or a hydroxyl group, such as a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, 3-n-propylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-n-propoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-trifluorophenyl group 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 3-hydro Shifeniru group, and the like.
置換されていてもよいアラルキル基としては、前記アルキル基と前記置換されていてもよいアリール基とから構成されるもの、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−ｎ−プロピルベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−ｎ−プロポキシベンジル基、３−イソプロポキシベンジル基、３−トリフルオロメトキシベンジル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、２−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を芳香環の環構成原子として含む無置換のヘテロアリール基および前記芳香環の水素原子が、前記低級アルキル基、前記低級ハロアルキル基、前記ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基、前記低級ハロアルコキシ基等の置換基で置換されたもの、例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピロリル基、２−フリル基等が挙げられる。 The aralkyl group which may be substituted includes those composed of the alkyl group and the aryl group which may be substituted, such as benzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methyl. Benzyl group, 3-trifluoromethylbenzyl group, 3-n-propylbenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 3-n-propoxybenzyl group, 3-isopropoxybenzyl group, 3-trifluoromethoxybenzyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 2-cyanobenzyl group, 4-cyanobenzyl group and the like. Examples of the optionally substituted heteroaryl group include an unsubstituted heteroaryl group containing a hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom as a ring constituent atom of the aromatic ring and a hydrogen atom of the aromatic ring, A lower alkyl group, the lower haloalkyl group, the halogen atom, the lower alkoxy group, a group substituted with a substituent such as the lower haloalkoxy group, such as 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2 -Thienyl group, 2-imidazolyl group, 2-oxazolyl group, 2-pyrrolyl group, 2-furyl group and the like can be mentioned.
上記式（１）の式中、Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。
In the above formula (1), Z is the following formula:
Wherein W represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituted group. Represents a good aralkyl group.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, ring A 2 represents a 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom as a constituent atom, and R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or optionally substituted. Represents an aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroaralkyl group.)
Represents a group represented by
炭素数１〜６のアルキレン基としては、例えばメチレン基、エタン−１，１−ジイル基、エタン−１，２−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−２，３−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ブタン−１，３−ジイル基等が挙げられる。窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環としては、例えば下記
で示される飽和へテロ環等が挙げられる。アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基および置換されていてもよいヘテロアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。また、置換されていてもよいヘテロアラルキル基としては、前記置換されていてもよいヘテロアリール基と前記アルキル基とから構成されるもの、例えば２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、（６−メチル−２−ピリジニル）メチル基、２−ピロリルメチル基、１−メチル−２−ピロリルメチル基、２−イミダゾリルメチル基等が挙げられる。
Examples of the alkylene group having 1 to 6 carbon atoms include a methylene group, an ethane-1,1-diyl group, an ethane-1,2-diyl group, a propane-1,3-diyl group, and a propane-2,3-diyl group. , Butane-1,4-diyl group, butane-1,3-diyl group, and the like. Examples of the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom as a constituent atom include:
And a saturated heterocycle represented by Examples of the alkyl group, the optionally substituted aryl group, the optionally substituted aralkyl group, and the optionally substituted heteroaryl group include those described above. Moreover, as the optionally substituted heteroaralkyl group, those composed of the optionally substituted heteroaryl group and the alkyl group, for example, 2-furylmethyl group, 3-furylmethyl group, 2- Thienylmethyl group, 3-thienylmethyl group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, (6-methyl-2-pyridinyl) methyl group, 2-pyrrolylmethyl group, 1-methyl-2 -Pyrrolylmethyl group, 2-imidazolylmethyl group, etc. are mentioned.
かかるキナゾリノン化合物（１）としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 Examples of the quinazolinone compound (1) include 6-chloro-3- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [ 3- (N, N-dimethylamino) propyl] -4-cyclohexyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4- (3- Hydroxyphenyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -6-nitro-4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -Quinazolinone, 3- (pyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-ethylpyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4 - Dro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (piperidin-4-yl) -4 -Phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-methylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1 -Ethylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4 -Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-fluorobenzyl Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-furylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4- Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-furylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- ( 2-thienylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-thienylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone,
３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、 3- [1- (2-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-pyridylmethyl) piperidin-4- Yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (4-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 ( 1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-imidazolylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-pyrrolylmethyl) Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1-[(1-methyl-2-pyrrolyl) methyl] piperidin-4-yl] -4- Phenyl-3,4 Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- ( 1-phenylethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1-cyclohexylpiperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4- Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- ( 3-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-Chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (4-Chlorobenzyl) piperidine-4- Yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone,
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン、 3- [1- (3-Nitrobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-methylbenzyl) piperidine-4- Yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-hydroxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 ( 1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-cyanobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-ethoxybenzyl) ) Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3 , 4 Dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H ) -Quinazolinone, 3- [1- (3-n-propylbenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-isopropyl) Benzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- [1- (3-n-propoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, 4-isopropyl-3- [1-[(6-methyl-2-pyridinyl) methyl] piperidin-4-yl] -3,4-dihydro-2 (1H ) − Nazorin,
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン等が挙げられる。 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine, 3- [2- (N , N-diethylamino) ethyl] -4- (3-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine, 3- (1-benzylpiperidine-4 -Yl) -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4-phenyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4-phenyl-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrim 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidine, 3- [2- (N , N-diethylamino) ethyl] -5-methyl-4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidine, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) ) -4-phenyl-cis-3,4,4a, 5,8,8a-hexahydro-2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-cis-octahydro- 2 (1H) -quinazolinone, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinethione and the like.
かかるキナゾリノン化合物（１）は、例えば国際公開第００／２３４３６号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット、特開平７−４１４６５号公報等に記載の方法に従い、製造することができる。 Such quinazolinone compound (1) can be produced, for example, according to the methods described in International Publication No. 00/23436, International Publication No. 03/016299, Japanese Patent Laid-Open No. 7-41465, and the like.
かかるキナゾリノン化合物（１）は不斉炭素を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、いずれかの光学異性体を単独で用いてもよいし、光学異性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。また、キナゾリノン化合物（１）はそのまま用いてもよいし、有機溶媒溶液として用いてもよい。 Since the quinazolinone compound (1) has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. However, any optical isomer may be used alone in the present invention, or an arbitrary ratio of the optical isomer. Mixtures may be used. Further, the quinazolinone compound (1) may be used as it is, or may be used as an organic solvent solution.
酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。かかる酸の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．５〜５モル倍、好ましくは０．８〜３モル倍である。 Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Organic acids such as The amount of the acid used is usually 0.5 to 5 mol times, preferably 0.8 to 3 mol times with respect to the quinazolinone compound (1).
かかる酸は、そのまま用いてもよいし、例えば後述する有機溶媒に溶解もしくは懸濁させて溶液もしくは懸濁液として用いてもよい。 Such an acid may be used as it is, or may be used, for example, as a solution or suspension by dissolving or suspending in an organic solvent described later.
有機溶媒としては、用いる酸が溶解可能な有機溶媒であればよく、用いる酸の種類によって適宜選択すればよい。かかる有機溶媒は、予めキナゾリノン化合物（１）および／または酸と混合しておいてもよい。また、キナゾリノン化合物（１）の有機溶媒溶液を用いる場合、必要に応じて溶媒置換を行い、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩の製造により適した有機溶媒に置換してもよい。かかる有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる有機溶媒の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常１〜１０重量倍である。 The organic solvent may be an organic solvent in which the acid to be used can be dissolved, and may be appropriately selected depending on the type of acid to be used. Such an organic solvent may be previously mixed with the quinazolinone compound (1) and / or an acid. When an organic solvent solution of the quinazolinone compound (1) is used, solvent substitution may be performed as necessary, and the organic solvent solution may be substituted with an organic solvent more suitable for the production of the acid addition salt of the quinazolinone compound (1). Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, such as dichloroethane, chloroform, and chlorobenzene. A halogenated hydrocarbon solvent, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, alone or a mixed solvent may be mentioned. The amount of the organic solvent used is usually 1 to 10 times by weight with respect to the quinazolinone compound (1).
酸化防止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール等のフェノール系酸化防止剤、例えばリン酸トリエチル、リン酸トリフェニル等のリン酸エステル系酸化防止剤、例えば亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸エステル系酸化防止剤等が挙げられ、フェノール系酸化防止剤が好ましい。かかる酸化防止剤の使用量は、キナゾリノン化合物（１）に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。 Examples of the antioxidant include phenolic antioxidants such as 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 2,6-di-tert-butyl-4-ethylphenol, butylated hydroxyanisole, Phosphate ester antioxidants such as triethyl phosphate and triphenyl phosphate, for example, phosphite ester antioxidants such as diethyl phosphite and diphenyl phosphite, etc., and phenolic antioxidants are preferred . The usage-amount of this antioxidant is 0.1 to 10 weight% normally with respect to a quinazolinone compound (1), Preferably it is 0.2 to 5 weight%.
酸化防止剤の共存下に、キナゾリノン化合物（１）と酸とを反応させることにより、式（２）
（式中、環Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは上記と同一の意味を表わし、Ｚ’は下記式
（式中、Ｗ、Ｒ3およびＲ4は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ2およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノンのＮ−オキシド体の生成を抑え、純度よくキナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を製造することができる。キナゾリノン化合物（１）と酸との反応は、通常酸化防止剤を含む有機溶媒中で、その両者を接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
By reacting the quinazolinone compound (1) with an acid in the presence of an antioxidant, the formula (2)
(In the formula, rings A 1 , R 1 , R 2 , X and Y represent the same meaning as described above, and Z ′ represents the following formula:
(In the formula, W, R 3 and R 4 represent the same meaning as described above.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, rings A 2 and R 5 have the same meaning as described above.)
Represents a group represented by )
The acid addition salt of the quinazolinone compound (1) can be produced with high purity by suppressing the production of the N-oxide of quinazolinone represented by The reaction between the quinazolinone compound (1) and the acid is usually carried out by contacting and mixing the two in an organic solvent containing an antioxidant, and the mixing order is not particularly limited.
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮した後、冷却することにより、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を結晶として取り出すことができる。また、反応液もしくは一部濃縮した後、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を溶解しにくい溶媒（貧溶媒）と混合せしめて、貧溶媒晶析することにより、キナゾリノン化合物（１）の酸付加塩を取り出してもよい。 After completion of the reaction, the acid addition salt of the quinazolinone compound (1) can be taken out as crystals, for example, by cooling the reaction solution as it is or after partially concentrating it. In addition, after the reaction solution or partial concentration, the acid addition salt of the quinazolinone compound (1) is mixed with a solvent (poor solvent) that is difficult to dissolve and crystallized with the poor solvent, thereby acid addition of the quinazolinone compound (1). Salt may be removed.
かくして得られるキナゾリノン化合物（１）の酸付加塩としては、例えば６−クロロ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−４−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−６−ニトロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−エチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−フリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、 As an acid addition salt of the quinazolinone compound (1) thus obtained, for example, 6-chloro-3- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -Quinazolinone hydrochloride, 3- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] -4-cyclohexyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4- (3-hydroxyphenyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -6-nitro -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (pyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride , 3- 1-ethylpyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -4-phenyl-3,4 -Dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (piperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (1-methylpiperidine -4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (1-ethylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (1 -Benzylpiperi N-4-yl) -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-fluorobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-furylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone Hydrochloride, 3- [1- (3-furylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride,
３−［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−イミダゾリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−ピロリルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−［（１−メチル−２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、 3- [1- (2-Thienylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-thienylmethyl) piperidine -4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride Salt, 3- [1- (4-pyridylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-imidazolylmethyl) ) Piperidin-4-yl -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-pyrrolylmethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 ( 1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1-[(1-methyl-2-pyrrolyl) methyl] piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride Salt, 3- [1- (2-phenylethyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (1-phenylethyl) ) Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1-cyclohexylpiperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro -2 (1H)- Nazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3 -Methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4 -Phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H ) -Quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (4-chlorobenzyl ) Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride,
３−［１−（３−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ｎ−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−［１−（３−ｎ−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、４−イソプロピル−３−［１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］ピペリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリン・塩酸塩、 3- [1- (3-Nitrobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-methylbenzyl) piperidine -4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-hydroxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-cyanobenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride Salt, 3- [1- (3-ethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-trifluoro Methoxybenzyl) pipette Gin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzyl) piperidine- 4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-n-propylbenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3 , 4-Dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- [1- (3-isopropylbenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone Hydrochloride, 3- [1- (3-n-propoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 4-isopropyl-3- [ 1-[(6-Methyl 2-pyridinyl) methyl] piperidin-4-yl] -3,4-dihydro -2 (IH) - quinazoline hydrochloride,
３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５−メチル−４−フェニル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−３，４，４ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−シス−オクタヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン・塩酸塩、３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリンチオン・塩酸塩および前記各化合物の塩酸塩が、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等に置き換わった化合物等が挙げられる。 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine hydrochloride, 3- [2 -(N, N-diethylamino) ethyl] -4- (3-methoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine hydrochloride, 3- ( 1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine hydrochloride, 3- [2- (N, N -Diethylamino) ethyl] -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [3,4-d] pyrimidine hydrochloride, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl ] -4-Phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetra Dropyrido [4,3-d] pyrimidine hydrochloride, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3- d] pyrimidine hydrochloride, 3- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] -5-methyl-4-phenyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno [2,3-d Pyrimidine hydrochloride, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-cis-3,4,4a, 5,8,8a-hexahydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3 -(1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-cis-octahydro-2 (1H) -quinazolinone hydrochloride, 3- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-phenyl-3,4 -Dihydro-2 (1H) Hydrochloride Kinazorinchion hydrochloride and the respective compound, hydrobromide, sulfate, acetate, oxalate, fumarate, compounds and the like replacing a methanesulfonic acid salt.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。なお、分析には、液体クロマトグラフィー法を用いた。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to this Example. In addition, the liquid chromatography method was used for the analysis.
実施例１
（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン７．８ｇを含むトルエン溶液１３５ｇに、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを加えた後、濃縮処理し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液３２ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。該濃縮液にイソプロパノールを加え、再度濃縮処理して、溶媒置換を行い、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンを含む濃縮液６０ｇを得、該濃縮液を内温５０℃で８時間保持した。さらに還流条件下で８時間保持した後、フマル酸２．８ｇとイソプロパノール１０ｇとからなる懸濁液を加え、同温度で８時間攪拌、反応させた。反応終了後、内温７５〜８０℃で、ｎ−ヘプタン７５ｇを滴下し、種晶を添加し、さらに２時間攪拌、保持した。ｎ−ヘプタン７５ｇを同温度で滴下し、２時間保持した後、氷冷温度まで冷却し、１時間保冷した後、析出した結晶を濾取、イソプロパノール／ｎ−ヘプタン混合液で洗浄し、減圧条件下で乾燥させ、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩９．９ｇを得た（収率：９３％）。（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩の純度は、９９．８％であり、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．０３％であった。
Example 1
To 135 g of a toluene solution containing 7.8 g of (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone, After adding 78 mg of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, the mixture was concentrated, and (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4- 32 g of a concentrate containing phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone was obtained, and the concentrate was held at an internal temperature of 50 ° C. for 8 hours. Isopropanol was added to the concentrated solution, and the solution was concentrated again to perform solvent substitution, and (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4 -60 g of a concentrate containing dihydro-2 (1H) -quinazolinone was obtained, and the concentrate was held at an internal temperature of 50 ° C for 8 hours. Furthermore, after maintaining for 8 hours under reflux conditions, a suspension composed of 2.8 g of fumaric acid and 10 g of isopropanol was added, and the mixture was stirred and reacted at the same temperature for 8 hours. After completion of the reaction, 75 g of n-heptane was added dropwise at an internal temperature of 75 to 80 ° C., seed crystals were added, and the mixture was further stirred and maintained for 2 hours. 75 g of n-heptane was added dropwise at the same temperature and held for 2 hours, then cooled to ice-cold temperature and kept for 1 hour, and then the precipitated crystals were collected by filtration, washed with an isopropanol / n-heptane mixture, and reduced pressure conditions (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone fumarate 9 0.9 g was obtained (yield: 93%). The purity of the fumarate salt of (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone is 99.99. 8% N-oxide of (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone The content of was 0.03%.
比較例１
実施例１において、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール７８ｍｇを用いない以外は実施例１と同様に実施し、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩１０．０ｇを得た（収率：９４％）。（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのフマル酸塩の純度は、９９．６％であり、（４Ｓ）−３−［１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンのＮ−オキシド体の含量は、０．１９％であった。
Comparative Example 1
The same procedure as in Example 1 was carried out except that 78 mg of 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol was not used, and (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) was used. ) Piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone fumarate 10.0 g was obtained (yield: 94%). The purity of the fumarate salt of (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone is 99.99. 6% N-oxide of (4S) -3- [1- (3-trifluoromethoxybenzyl) piperidin-4-yl] -4-phenyl-3,4-dihydro-2 (1H) -quinazolinone The content of was 0.19%.
Claims (7)
（式中、環Ａ１はベンゼン環、５〜６員環のヘテロ芳香環、５〜１０員環のシクロアルケン環または５〜１０員環のシクロアルカン環を表わす。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホ基、ホルミル基または水酸基を表わす。Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。Ｙはアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいへテロアリール基を表わす。Ｚは下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示される基または下記式
（式中、環Ａ２は窒素原子を構成原子として含む４〜８員環の飽和ヘテロ環を表わし、Ｒ５は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアラルキル基を表わす。）
で示される基を表わす。）
で示されるキナゾリノン化合物と酸とを反応させることを特徴とする式（１）で示されるキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。 In the presence of a phenolic antioxidant in an organic solvent, the formula (1)
(In the formula, ring A 1 represents a benzene ring, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring, a 5- to 10-membered cycloalkene ring, or a 5- to 10-membered cycloalkane ring. R 1 and R 2 each represent Same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, amino group, substituted amino group, cyano group, nitro group, carboxyl group, sulfo group, formyl group Or a hydroxyl group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heteroaryl group. Z is the following formula
(Wherein W represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted group. Represents a good aralkyl group.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, ring A 2 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom as a constituent atom, and R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a substituted atom. Represents a good aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroaralkyl group.)
Represents a group represented by )
A process for producing an acid addition salt of a quinazolinone compound represented by the formula (1), which comprises reacting a quinazolinone compound represented by formula (1) with an acid.
Ｒ １ およびＲ ２ が水素原子であり、
Ｘが、酸素原子であり、
Ｙが、炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基、またはフェニル基であり、
Ｚが、下記式
（式中、Ｗは炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、Ｒ ３ およびＲ ４ はそれぞれ同一または相異なって、炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基を表わす。）
で示される基、または下記式
（式中、Ｒ ５ は炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基、アラルキル基（該アラルキル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のハロアルコキシ基、または水酸基で置換されていてもよい。）、またはヘテロアラルキル基（該ヘテロアラルキル基は、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で置換されていてもよい。）を表わす。）で示される基である請求項１に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。 Ring A 1 is a benzene ring,
R 1 and R 2 are hydrogen atoms,
X is an oxygen atom,
Y is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a phenyl group,
Z is the following formula
Wherein W represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3 and R 4 are the same or different and each represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Represents.)
Or a group represented by the following formula
(In the formula, R 5 is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyl group (the aralkyl group is a halogen atom, a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms). Substituted with a linear alkyl group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a linear or branched haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxyl group Or a heteroaralkyl group (the heteroaralkyl group may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). The method for producing an acid addition salt of a quinazolinone compound according to claim 1.
Ｚが、下記式
（式中、Ｒ ５ は３−トリフルオロメトキシベンジル基を表わす。）で示される基である請求項２に記載のキナゾリノン化合物の酸付加塩の製造方法。 Y is a phenyl group;
Z is the following formula
The method for producing an acid addition salt of a quinazolinone compound according to claim 2, wherein R 5 represents a 3-trifluoromethoxybenzyl group.
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