JP4667450B2 - ビタミンd類似体の立体選択的合成 - Google Patents
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Description
(i) C-24ケト−トリエンの非ジアステレオ選択的還元、次に、得られたC-24ヒドロキシルエピマーのジアステレオマー混合物のクロマトグラフィーによる分離(WO 87/00834およびM.J. Calverley; Tetrahedron, 43(20), 4609-19, 1987);
(ii) エナンチオ純粋C-24−ヒドロキシル置換側鎖の、ビタミンD骨格への結合(M.J. Calverley, Synlett, 157-59, 1990);
(iii) C-24ヒドロキシルエピマーの1つの選択的酵素エステル化、次に、クロマトグラフィー分離(WO 03/060094)。
Xは、水素またはOR2を表し;
R1およびR2は、同じかまたは異なり、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]
で示される化合物を、不活性溶媒中、還元剤、またはキラル助剤存在下の還元剤で還元して、式IVaおよびIVb:
で示される化合物の、IVaに富む混合物が得られることが意外にも見出された。
(b) 式IVaおよびIVbで示される化合物のIVa豊富混合物を、塩基の存在下に反応させて、式VaおよびVb:
で示される化合物のVa豊富混合物を得る工程;
(d) 式Vaで示される化合物を、式VIa:
で示される化合物に異性化する工程;および
(e) R1および/またはR2が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。
(f) 式VaおよびVb[式中、X、R1およびR2は、請求項2に記載のように定義される]で示される化合物のVa豊富混合物を、式VIaおよびVIb:
で示される化合物のVIa豊富混合物に異性化する工程;
(g) 式VIaで示される化合物を、式VIaおよびVIb[式中、X、R1およびR2は、前記のように定義される]で示される化合物のVIa豊富混合物から分離する工程;
(h) R1および/またはR2が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。
(k) 式IVaおよびIVbで示される化合物のIVa豊富混合物を、塩基の存在下に反応させて、式VaおよびVb[式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示される化合物のVa豊富混合物を得る工程;
(l) 式Vaで示される化合物を、式VaおよびVb[式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示されるVa豊富混合物から分離する工程:
(o) 式Vaで示される化合物を、式VIa[式中、X、R1およびR2は、前記のように定義される]で示される化合物に異性化する工程;および
(p) R1が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。
(q) 式Va [式中、Xは水素を表し、R1は、水素、またはヒドロキシ保護基を表す]で示される化合物のC-24ヒドロキシ基を、ヒドロキシ保護基で保護する工程;
(r) 式Va [式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示されるC-24ヒドロキシ保護化合物を、好適なヒドロキシル化剤でヒドロキシル化して、式Va[式中、XはOR2を表し、R2は水素を表し、R1は前記のように定義される]で示されるC-24ヒドロキシ保護化合物を得る工程;
(s) 式Vaで示される化合物のC-24ヒドロキシ保護基を除去する工程;
(t) 式Vaで示される化合物を、式VIa[式中、X、R1およびR2は、前記のように定義される]で示される化合物に異性化する工程;
(u) R1が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。
で示される化合物を、二酸化硫黄と反応させることによる製造法に関する。
で示される化合物またはそれらの混合物に関する。
で示される化合物またはそれらの混合物に関する。
定義
本明細書において使用する「ヒドロキシ保護基」は、目的とする反応に安定な誘導体を形成する任意の基であって、該ヒドロキシ保護基は、再生ヒドロキシ基を攻撃しない試薬によって選択的に除去することができる。該誘導体は、ヒドロキシ保護剤とヒドロキシ基との選択的反応によって得ることができる。シリル誘導体、例えばtert−ブチルジメチルシリル形成シリルエーテルは、ヒドロキシ保護基の例である。シリルクロリド、例えば、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、およびtert−ブチルジフェニルシリルクロリドは、ヒドロキシ保護剤の例である。弗化水素、例えば、アセトニトリル中の水性HF、またはテトラn−ブチルアンモニウムフロリドは、シリル基を除去することができる試薬の例である。他のヒドロキシ保護基は、エーテル、例えば、テトラヒドロピラニル(THP)エーテル、アルコキシアルキルエーテル(アセタール)、例えばメトキシメチル(MOM)エーテル、またはエステル、例えば、クロロアセテートエステル、トリメチルアセテート、アセテートまたはベンゾエートエステルを包含する。全て本発明の範囲に含まれるヒドロキシ保護基ならびに保護および除去の方法の非限定的な例は、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T. W. Greene & P. G. M. Wuts編、John Wiley 1999および「Protecting Groups」、第1版、P. J. Kocienski, G. Thieme 2000に見出すことができる。
本発明の現在最も好ましい態様において、XはOR2を表す。
本発明の現在好ましい態様において、R1および/またはR2は、アルキルシリル、例えば、tert−ブチルジメチルシリルを表し、最も好ましくはR1およびR2は同じである。
本発明の他の態様において、R1およびR2は水素を表す。
本発明の現在好ましい態様において、還元工程は、キラル還元剤を使用するか、またはキラル助剤の存在下に行う。
本発明の現在好ましい態様において、還元工程は、10〜20℃、特に15〜20℃の温度で行う。
式IIIの化合物は、例えば、ディールス−アルダー反応によって、式VIIまたはVIIIの化合物を二酸化硫黄で処理することによって合成することができる。使用する二酸化硫黄は、液体または気体であるか、または好適な溶媒に溶解させることができる。ディールス−アルダー反応に好適な溶媒は、反応条件に適合性のあらゆる溶媒、例えばアルカン、例えばヘキサンまたはヘプタン、炭化水素、例えば、キシレン、トルエン、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)、アセテート、例えばエチルアセテートまたは2−プロピルアセテート、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、またはそれらの溶媒の混合物である。好ましい態様において、溶媒はトルエンである。他の好ましい態様において、溶媒は、トルエンと水のような、水非混和性溶媒と水との混合物である。反応は、溶媒を使用せずに正味の二酸化硫黄中で行うこともできる。
還元剤/キラル助剤のモル比は、通例、0.1〜20.0、例えば0.4〜10.0、例えば0.3〜5.0、例えば0.5〜4.5、例えば1.0〜4.0、例えば1.9〜3.1、例えば2.1〜2.9、例えば2.3〜2.7、例えば、10.8、5.4、2.6、2.5または1.6である。
本発明は、純粋形態かまたは混合物としてのエピマーのような、あらゆる異性体形態に関する。
本発明の分離、単離および精製法は、クロマトグラフィー、例えば、吸着クロマトグラフィー(カラムクロマトグラフィーおよび擬似移動床法(SMB)を含む)、結晶化および蒸留を包含するが、それらに限定されない。分離、単離および精製法は、順次に、および組み合わせて使用してよい。
式Vaおよび/またはVbの化合物をVIaおよび/またはVIbへ、またはVIIをVIIIへ異性化する方法は、ビタミンD合成の分野において周知である。反応条件は、例えば、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987、またはWO 87/00834およびそれに引用されている文献に見出すことができる。本発明の好ましい態様において、異性化は、例えばアントラセンまたは9−アセチルアントラセンのような三重項増感剤の存在下に紫外線を使用する、光異性化である。
一般:
全ての化学物質は、他に記載がなければ、市販品に由来する。全ての融点は補正されていない。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトル(300MHz)および13C NMR(75.6 MHz)化学シフト値(δ)(ppm)は、他に特定しなければ、下記に関して記載される:内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.26)またはジュウテリオクロロホルム(13C NMRに関してδ=76.81)標準に対するジュウテリオクロロホルム溶液。特定された(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))または特定されていない(m)多重線の値は、範囲を示していない場合はおよその中間点を記載する。使用した全ての有機溶媒は、工業用級であった。クロマトグラフィーは、場合によりフラッシュ法を使用して、シリカゲル上で行った。シリカゲルで被覆されたTLCプレートはMerck KGaAから得た。好ましくは、クロマトグラフィーに使用したシリカは、Merck KGaA Germanyから得た:LiChroprep(登録商標)Si60(15〜25μm)。他に記載しなければ、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、n−ヘキサン、ヘプタン、または酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールおよび石油エーテル(40〜60)、ヘキサンもしくはヘプタンの適切な混合物を溶離剤として使用した。全ての反応は、窒素雰囲気下のような、不活性雰囲気下に行うのが好都合でありうる。
実施例1:
III: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
VII: X=OR2、R1、R2=水素
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4614-4619, 1987に記載の方法によって得た)を、アセトニトリルに溶解させた。弗化水素酸水溶液(40%)を添加し、混合物を室温で約1時間撹拌した。酢酸エチルを溶離剤として使用するTLCによって、反応の進行を好都合に確認できた。酢酸エチルを反応混合物に添加し、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。形成された結晶(白色針状結晶)を濾過によって取り、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物VII(X=OR2、R1、R2=水素)を得た。
III: X=OR2、R1、R2=水素
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が、製造例1からの1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンであった以外は、実施例1と同じ方法。
VII: X=OR2、R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
20(R),1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンを、製造例1で使用したのと同じ脱保護条件を使用して部分的に脱保護して、未反応出発物質、2つの部分的に脱保護された中間体および製造例1の化合物の混合物を得た。クロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物を得た。1H NMRは構造と一致していることが見出された。
III: X=OR2、R1=水素、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が、製造例2からの1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンであった以外は、実施例1と同じ方法。
VII: X=OR2、R1=COCMe3、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
製造例2からの1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−ヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンを、ジクロロメタン中で、トリエチルアミンの存在下に、トリメチル酢酸塩化物と反応させうる。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物が得られる。
VII: X=OR2、R1=COCMe3、R2=水素
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンを、製造例1で使用したのと同じ脱保護条件を使用して、脱保護しうる。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物が得られる。
III: X=OR2、R1=COCMe3、R2=水素
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が、製造例4からの1(S)−ヒドロキシ−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンであった以外は、実施例1と同じ方法。
13C NMR(CDCl3)IIIa/X=OR2、R1=COCMe3、R2=水素 δ=200.4, 177.6, 151.6, 150.9, 132.8, 129.3, 128.1, 108.8, 66.9, 66.3, 64.6, 55.8, 55.5, 55.3, 46.3, 39.9, 38.5, 36.3, 30.2, 29.6, 27.2, 26.9, 23.7, 21.8, 19.3, 18.6, 11.9, 10.8ppm
III: X=OR2、R1=COCMe3、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が、例えば製造例3から得られる1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−トリメチルアセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンであった以外は、実施例1と同じ方法。
VII: X=OR2、R1=COMe、R2=水素
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−アセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン
製造例1からの1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(VII:X=OR2、R1、R2=水素)を、トリエチルアミンの存在下に、1当量の塩化アセチルと反応させうる。生成物の混合物を、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋な標記化合物が得られる。
III: X=OR2、R1=COMe、R2=水素
1(S)−ヒドロキシ−3(R)−アセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が、製造例5から得られる1(S)−ヒドロキシ−3(R)−アセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(VII: X=OR2、R1=COMe、R2=水素)であった以外は、実施例1と同じ方法。
13C NMR(CDCl3)IIIa/X=OR2、R1=COMe、R2=水素 δ=200.5, 170.3, 151.6, 150.9, 132.8, 129.2, 128.1, 108.3, 66.8, 66.4, 64.6, 55.9, 55.7, 55.3, 46.3, 39.9, 36.4, 30.4, 29.6, 27.2, 23.7, 21.8, 21.0, 19.3, 18.6, 11.9, 10.8
III: X=OR2、R1=COMe、R2=tert−ブチルジメチルシリル
1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−アセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質が1(S)−tert−ブチルジメチルシリル−3(R)−アセトキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンであった以外は、実施例1と同じ方法。
III: X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル
3(R)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物
出発物質VII(X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)(M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987に記載の方法によって製造)(38.5g)を、トルエン(550mL)に20℃で溶解させ、次に、水(105mL)およびSO2(53mL)を撹拌しながら添加した。通常2〜2.5時間後に、HPLC(MerckからのColumn LiChrosorb Si 60 5μm 250x4mm、流速2mL/分、270nmでの検出および質量検出、ヘキサン/酢酸エチル 9:1(v:v))によって反応が終了したことが確認されたら、水酸化ナトリウム(27.7%、150mL)および水(480mL)の混合物を、反応混合物のpHが6になるまで、10〜18℃で添加した。トルエン相を分離し、溶媒を加熱せずに(好ましくは30℃未満)真空除去して、2つのエピマーSO2付加物IIIaおよびIIIb(X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)を、TLCでの確認によりIIIaを主に含有する固体混合物として得た。2つのエピマーSO2付加物を、クロマトグラフィーによって分離することができた。さらに、固体混合物をメタノールと共にトリチュレートすることによって、IIIaの結晶を得ることができた。
実施例9:
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンのSO2付加物(IVa: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)および
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(R)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンのSO2付加物(IVb: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
3(R)−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンのSO2付加物(IVa: X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)および
3(R)−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(R)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンのSO2付加物(IVb: X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)
実施例11:
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(Va: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)および
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(R)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(Vb: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
実施例12:
3(R)−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(Va: X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)および
3(R)−tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(R)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(Vb: X=水素、R1=tert−ブチルジメチルシリル)
実施例13:
1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(VIa:X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)
実施例11で得た1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエン(Va:X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987またはWO 87/00834に先に記載されたように(但し、アントラセンの代わりに9−アセチルアントラセンを使用)、トルエン中において高圧紫外線ランプを使用して20℃で光異性化して、クロマトグラフィー後に、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4618, 1987に化合物28に関して記載されているデータと充分に一致する1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(VIa: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を得た。
実施例14:
1(S),3(R)−ジヒドロキシ−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン
実施例13で得た1(S),3(R)−ビス(tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'(S)−ヒドロキシプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(Z),7(E),10(19)−トリエン(VIa: X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル)を、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4609-4619, 1987またはWO 87/00834に先に記載されたように、テトラヒドロフラン中60℃でテトラブチルアンモニウムフロリドを使用して、脱保護し、次いでクロマトグラフィーに付した。数滴のトリエチルアミンを含有する酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化によって、M. J. Calverley, Tetrahedron, 第43巻, No.20, p.4618, 1987に化合物4に関して記載されているデータと充分に一致するカルシポトリオールを得た。
実施例15:
実施例14で得たカルシポトリオールを、WO 94/15912に記載されているように、酢酸エチル/水から結晶化して、該特許に記載されている特性データと充分に一致するカルシポトリオール一水化物を得た。
X=OR2およびR1、R2=tert−ブチルジメチルシリルである式IIIの化合物[実施例1の1(S),3(R)−ビス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−20(R)−(3'−シクロプロピル−3'−オキソプロパ−1'(E)−エニル)−9,10−セコプレグナ−5(E),7(E),10(19)−トリエンSO2付加物の混合物]を実施例9と類似の方法でジアステレオ選択的還元し、次に、実施例11と同様の手順で二酸化硫黄のキレトロピー脱離に付して、Va:X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリル、およびVb:X=OR2、R1、R2=tert−ブチルジメチルシリルの化合物を、種々の条件下に得た(eq.=IIIに対するモル当量;MTBE=tert−ブチルメチルエーテル;DEANB=N,N−ジエチルアニリンボラン)。
Claims (29)
- カルシポトリオール{(5Z,7E,22E,24S)−24−シクロプロピル−9,10−セココラ−5,7,10(19),22−テトラエン−1α−3β−24−トリオール}またはカルシポトリオール一水化物を製造する方法であって、下記の工程を含んで成る方法:
(a) 式III:
で示される化合物を、不活性溶媒中で、キラル還元剤、またはキラル助剤存在下の還元剤で還元して、式IVaおよびIVb:
で示される化合物のIVa豊富混合物を得る工程;
(b) 式IVaおよびIVbで示される化合物のIVa豊富混合物を、塩基の存在下に反応させて、式VaおよびVb:
で示される化合物のVa豊富混合物を得る工程;
(c) 式Vaで示される化合物を、式VaおよびVb[式中、X、R1およびR2は、前記のように定義される]で示される化合物のVa豊富混合物から分離する工程;
(d) 式Vaで示される化合物を、式VIa:
で示される化合物に異性化する工程;および
(e) R1および/またはR2が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。 - カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を製造する方法であって、請求項2に記載の工程(a)および(b)ならびに下記工程を含んで成る方法:
(f) 式VaおよびVb[式中、X、R1およびR2は、請求項2に記載のように定義される]で示される化合物のVa豊富混合物を、式VIaおよびVIb:
で示される化合物のVIa豊富混合物に異性化する工程;
(g) 式VIaで示される化合物を、式VIaおよびVIb[式中、X、R1およびR2は、前記のように定義される]で示される化合物のVIa豊富混合物から分離する工程;
(h) R1および/またはR2が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1および/またはR2を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。 - カルシポトリオール{(5Z,7E,22E,24S)−24−シクロプロピル−9,10−セココラ−5,7,10(19),22−テトラエン−1α−3β−24−トリオール}またはカルシポトリオール一水化物を製造する方法であって、下記工程を含んで成る方法:
(j) 式III:
で示される化合物を、不活性溶媒中で、キラル還元剤、またはキラル助剤存在下の還元剤で還元して、式IVaおよびIVb:
で示される化合物のIVa豊富混合物を得る工程;
(k) 式IVaおよびIVbで示される化合物のIVa豊富混合物を、塩基の存在下に反応させて、式VaおよびVb:
で示される化合物のVa豊富混合物を得る工程;
(l) 式Vaで示される化合物を、式VaおよびVb[式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示されるVa豊富混合物から分離する工程:
(m) 式Va[式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示される化合物を、好適なヒドロキシル化剤でヒドロキシル化して、式Va[式中、XはOR2を表し、R2は水素を表し、R1は前記のように定義される]で示される化合物を得る工程;
(o) 式Vaで示される化合物を、式VIa:
で示される化合物に異性化する工程;および
(p) R1が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。 - カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を製造する方法であって、請求項4に記載の工程(j)〜(l)および下記工程を含んで成る方法:
(q) 式Va:
で示される化合物のC-24ヒドロキシ基を、ヒドロキシ保護基で保護する工程;
(r) 式Va [式中、XおよびR1は、前記のように定義される]で示されるC-24ヒドロキシ保護化合物を、好適なヒドロキシル化剤でヒドロキシル化して、式Va[式中、XはOR2を表し、R2は水素を表し、R1は前記のように定義される]で示されるC-24ヒドロキシ保護化合物を得る工程;
(s) 式Vaで示される化合物のC-24ヒドロキシ保護基を除去する工程;
(t) 式Vaで示される化合物を、式VIa:
で示される化合物に異性化する工程;
(u) R1が水素でない場合、式VIaで示される化合物のヒドロキシ保護基R1を除去して、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物を得る工程。 - 還元工程をキラル助剤の存在下に還元剤で行う請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 還元剤がボラン誘導体である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 還元剤がN,N-ジエチルアニリン-ボラン、ボラン-テトラヒドロフランまたはボランジメチルスルフィドである請求項6に記載の方法。
- キラル助剤がキラル1,2-アミノ-アルコールである請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- キラル助剤がキラルシス-1-アミノ-2-インダノール誘導体である請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- キラル助剤が(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールである請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 不活性溶媒が、トルエン、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物である請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 式IIIで示される化合物の還元によって得られる式IVaおよびIVbで示される化合物の混合物において、IVa:IVbのモル比が少なくとも56:44である請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 還元工程を10〜20℃の温度で行う請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- XがOR2を表す請求項1〜3、15および18のいずれかに記載の方法。
- R1および/またはR2がアルキルシリルを表す請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- R1および/またはR2がtert-ブチルジメチルシリルを表す請求項20に記載の方法。
- カルシポトリオール{(5Z,7E,22E,24S)−24−シクロプロピル−9,10−セココラ−5,7,10(19),22−テトラエン−1α−3β−24−トリオール}またはカルシポトリオール一水化物を製造する方法であって、請求項1〜21のいずれかに記載の方法を含んで成る方法。
- XがOR2を表す請求項23または24に記載の化合物。
- R1およびR2がアルキルシリルを表す請求項23〜25のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2がtert-ブチルジメチルシリルを表す請求項26に記載の化合物。
- R1およびR2が水素を表す請求項23〜25のいずれかに記載の化合物。
- カルシポトリオールまたはカルシポトリオール一水化物の製造の中間体としての、請求項23〜28のいずれかに記載の化合物の使用。
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