JP4663258B2 - Endoscope device - Google Patents
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Description
本発明は、近赤外波長領域で蛍光を発する複数の蛍光標識物質を利用し、これらを被検査対象物に投与した状態で内視鏡による診断を行う内視鏡装置に関する。 The present invention relates to an endoscope apparatus that uses a plurality of fluorescent labeling substances that emit fluorescence in the near-infrared wavelength region, and performs diagnosis with an endoscope in a state where these substances are administered to an object to be examined.
従来、癌などの病変組織に親和性を持つ蛍光物質を予め検査対象者の体内に投与し、蛍光物質を励起する励起光を照射することにより、病変組織に集積した蛍光物質からの蛍光を検出するような従来型の内視鏡装置を用いた診断・治療法が知られている。 Conventionally, a fluorescent substance that has affinity for a diseased tissue such as cancer is administered into the body of a subject to be examined in advance, and the excitation light that excites the fluorescent material is irradiated to detect fluorescence from the fluorescent material accumulated in the diseased tissue. A diagnosis / treatment method using such a conventional endoscope apparatus is known.
その一例として、特許文献１には、生体組織の透過性が良い赤外領域の光で励起され、可視領域の蛍光を発光するインドシアニングリーン誘導体標識抗体を病変組織に導入した状態で生体組織の自家蛍光の影響を排除しながら病変組織の蛍光観察を行い、かつ生体組織の深層部に発生した病変の見落としを防ぐ構成とした従来型の内視鏡装置が記載されている。
As an example,
蛍光薬剤としてインドシアニングリーン誘導体標識抗体をヒトIgGと結合させたときの励起・蛍光特性は、励起光のピーク波長は７７０nm付近、蛍光のピーク波長は８１０nm付近である。このような知見に基づいて、特許文献１には、体内に光源から７７０〜７８０nm付近の光を照射し、体内から８１０〜８２０nm付近の光を検出することにより病変の有無を判定している。
The excitation / fluorescence characteristics when an indocyanine green derivative-labeled antibody is bound to human IgG as a fluorescent agent are such that the peak wavelength of excitation light is around 770 nm and the peak wavelength of fluorescence is around 810 nm. Based on such knowledge,
癌はその発見の時期が早ければ早いほど、治療時に患者が受ける肉体的な負担を軽減することができ（低侵襲）、また、その治療効果も高くなる（延命率の向上）ことは周知の事実であり、癌の早期発見治療はライフサイエンス／医療分野の一つの大きな目標である。 It is well known that the earlier cancer is discovered, the less the physical burden on the patient during treatment (minimally invasive) and the higher the therapeutic effect (improved survival rate). In fact, early detection and treatment of cancer is one major goal in the life science / medical field.
しかし、極早期の癌細胞は正常細胞に対する形態学的な変化が乏しく、現実的には、形態変化を癌の有無を診断する有力な指標とする従来の手法を適用することは不可能である。また同時に、極初期の癌は生体組織の表面から数mm奥で発生することが多い。生体組織は光に対して非常に強い散乱体であり、透視することが難しい。これが生体の内部を含めて極早期の癌を検出するという課題を解決できない大きな要因となっている。 However, very early cancer cells have few morphological changes with respect to normal cells, and in reality, it is impossible to apply conventional methods that use morphological changes as a powerful indicator for diagnosing the presence or absence of cancer. . At the same time, very early cancer often occurs several millimeters behind the surface of living tissue. Biological tissue is a very strong scatterer against light and is difficult to see through. This is a major factor that cannot solve the problem of detecting very early cancer including the inside of a living body.
また、内視鏡以外の癌の診断装置としてＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ等がある。これらは体外に設置したセンサーを用いて人体内を３次元的に描出することが可能であり、無侵襲に臓器の検査を行うことができる。ところが、およそ1cm以上の大きさまで進行した癌の検出は可能であるが、極早期の癌を検出するには分解能が不足しており、また、癌の悪性度を診断することもできないという問題がある。
ゲノム解析やプロテオーム研究等ライフサイエンス領域での成果から、癌は前癌病変から、転移・浸潤能を持つ癌細胞へ多段階的に進行していくことがわかってきた。癌は遺伝子病であり、遺伝子変異等の積み重ねによってその悪性度が増すと言われている。遺伝子異常は、細胞内に遺伝子異常を引き起こす特異的なたんぱく質が発現することが端緒となるため、腫瘍または癌の悪性度を評価するには複数の癌に特異的なたんぱく質や異常を起こした遺伝子自身を検出しないと不可能である。 From the results in the life science field such as genome analysis and proteome research, it has been found that cancer progresses in multiple stages from precancerous lesions to cancer cells with metastasis / invasion ability. Cancer is a genetic disease, and it is said that its malignancy increases with accumulation of genetic mutations. Genetic abnormalities start with the expression of specific proteins that cause genetic abnormalities in the cell, so to evaluate the malignancy of tumors or cancers, the proteins that cause specific proteins or abnormalities in multiple cancers It is impossible without detecting itself.
極最近の報告では、癌細胞内で特異的に発現するたんぱく質を数種類程度検出すれば腫瘍が悪性か良性であるかを判別できるとしている。検出するたんぱく質の種類が多ければ多いほど腫瘍の悪性度評価の精度が向上するわけである。理論的には、生体内で癌特異的な複数のたんぱく質に各々蛍光波長の違う標識を付け、その各蛍光波長を検出すれば細胞内の癌特異的たんぱく質の存在がわかり、悪性度の確定ができる。 A very recent report states that it is possible to determine whether a tumor is malignant or benign by detecting several types of proteins that are specifically expressed in cancer cells. The more types of proteins to be detected, the better the accuracy of tumor malignancy assessment. Theoretically, multiple cancer-specific proteins in vivo can be labeled with different fluorescent wavelengths, and by detecting each fluorescent wavelength, the presence of intracellular cancer-specific proteins can be determined, and the malignancy can be confirmed. it can.
生体組織は光に対して非常に強い散乱体であり、透視することが難しいことは前述した。ただし近赤外光領域〜赤外領域では、被検査体である生体組織での散乱、吸収は少ない。光を用いた病変の診断手法で、よくこの領域の光が使用されるのはこの理由による。早期癌の検出にはこの波長域の光を蛍光標識物質を励起する光として用いることで、生体組織の深層部に分布する蛍光標識物質から蛍光を出させることが必要である。 As described above, biological tissue is a very strong scatterer against light and is difficult to see through. However, in the near-infrared light region to the infrared region, there is little scattering and absorption in the living tissue that is the object to be examined. This is the reason why light in this region is often used in the diagnosis of lesions using light. For detection of early cancer, it is necessary to emit fluorescence from the fluorescent labeling substance distributed in the deep part of the living tissue by using light in this wavelength region as light for exciting the fluorescent labeling substance.
また、癌特異的な複数のたんぱく質に近赤外〜赤外域で各々蛍光波長が異なる標識を付け、その各蛍光波長を検出すれば生体の数mm奥での細胞内の癌特異的たんぱく質の存在がわかる。複数の蛍光標識物質を導入して、検出できる癌に特異的なたんぱく質の種類を増やし、診断精度を上げるには、各々の蛍光標識物質の蛍光波長特性は、なるべく狭帯域であることが望ましい。 In addition, if a plurality of cancer-specific proteins are labeled with different fluorescence wavelengths in the near-infrared to infrared region, and each fluorescence wavelength is detected, the presence of intracellular cancer-specific proteins within a few millimeters of the body I understand. In order to increase the kinds of cancer-specific proteins that can be detected by introducing a plurality of fluorescent labeling substances and improve the diagnostic accuracy, it is desirable that the fluorescence wavelength characteristics of each fluorescent labeling substance be as narrow as possible.
このように、癌に特異的なたんぱく質と結合する蛍光標識物質を生体組織に導入し、複数の蛍光波長を検出することで、蛍光波長に対応する癌特異的なたんぱく質を検出できる。そこで、複数の蛍光標識物質を用いて蛍光検出を行うことにより、被検査体（生体組織）における極早期の癌の良性、悪性を判別することが可能となる。 Thus, a cancer-specific protein corresponding to a fluorescence wavelength can be detected by introducing a fluorescent labeling substance that binds to a cancer-specific protein into a living tissue and detecting a plurality of fluorescence wavelengths. Therefore, by performing fluorescence detection using a plurality of fluorescent labeling substances, it becomes possible to discriminate between benign and malignant cancers in the inspected body (living tissue).
しかしながら、従来の内視鏡装置においては、波長を変えられるのは光源側のみであり、検出側では近赤外波長領域で複数の波長を分離する技術が確立していなかった。このため、複数の蛍光標識物質を生体組織に導入しても、近赤外波長領域で複数の蛍光波長の検出をすることができないという問題があった。 However, in the conventional endoscope apparatus, the wavelength can be changed only on the light source side, and a technique for separating a plurality of wavelengths in the near-infrared wavelength region has not been established on the detection side. For this reason, there is a problem that even if a plurality of fluorescent labeling substances are introduced into a living tissue, a plurality of fluorescent wavelengths cannot be detected in the near infrared wavelength region.
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、複数の蛍光標識物質を生体に導入して、近赤外波長領域で複数の蛍光波長の検出を行うことができる構成とした内視鏡装置を提供することである。 The present invention has been made in view of the above-described problems, and an object thereof is to introduce a plurality of fluorescent labeling substances into a living body and detect a plurality of fluorescent wavelengths in the near infrared wavelength region. It is providing the endoscope apparatus made into the structure.
上記目的を達成するため、本発明の第１の内視鏡装置は、近赤外波長領域で異なる波長の蛍光を発する複数の蛍光標識物質が投与された被検査対象物に対し、当該複数の蛍光標識物質の励起波長を含む光を照射する照明手段と、
前記被検査対象物からの光から前記蛍光標識物質の発する蛍光波長を分離する透過波長分離素子と、
前記透過波長分離素子によって分離された前記蛍光波長の光を検出する検出手段と、前記複数の蛍光標識物質の蛍光ピーク波長の存在する範囲に対して、前記透過波長分離素子の分光透過特性のピークを走査させるように制御する制御手段と、
を有することを特徴とする。
In order to achieve the above object, the first endoscope apparatus of the present invention provides a plurality of the plurality of fluorescent labeling substances that emit fluorescence having different wavelengths in the near-infrared wavelength region. An illumination means for irradiating light including the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance;
A transmission wavelength separation element for separating the fluorescence wavelength emitted from the fluorescent labeling substance from the light from the object to be inspected;
Detection means for detecting light of the fluorescence wavelength separated by the transmission wavelength separation element, and a peak of spectral transmission characteristics of the transmission wavelength separation element with respect to a range where fluorescence peak wavelengths of the plurality of fluorescent labeling substances exist Control means for controlling to scan
It is characterized by having.
この場合、前記透過波長分離素子は、前記内視鏡装置の先端部あるいは接眼部に設けることができる。
また、前記透過波長分離素子は、対向する反射膜間のエアギャップの距離を変化させてその分光透過特性を変化させるものであり、当該エアギャップの距離は前記制御手段によって制御されるものとすることができる。
In this case, the transmission wavelength separation element can be provided at a distal end portion or an eyepiece portion of the endoscope apparatus.
Further, the transmission wavelength separation element changes the spectral transmission characteristic by changing the distance of the air gap between the reflective films facing each other, and the distance of the air gap is controlled by the control means. be able to.
本発明の第２の内視鏡装置は、近赤外波長領域で異なる波長の蛍光を発する複数の蛍光標識物質が投与された被検査対象物に対し、当該複数の蛍光標識物質の励起波長を含む光を照射する照明手段と、
前記被検査対象物からの光から前記蛍光標識物質の発する蛍光波長を、当該蛍光標識物質の蛍光波長毎に分離する透過波長分離素子と、
前記透過波長分離素子によって分離された前記蛍光標識物質の蛍光波長毎の光を、個別に検出する複数の検出手段と、
を有することを特徴とする。
The second endoscope apparatus of the present invention is configured to change the excitation wavelengths of the plurality of fluorescent labeling substances with respect to an object to be inspected to which a plurality of fluorescent labeling substances emitting fluorescence having different wavelengths in the near infrared wavelength region are administered. Illumination means for irradiating light including:
A transmission wavelength separation element that separates the fluorescence wavelength emitted by the fluorescent labeling substance from the light from the object to be examined for each fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance;
A plurality of detection means for individually detecting light for each fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance separated by the transmission wavelength separation element;
It is characterized by having.
この場合、前記透過波長分離素子は、前記内視鏡装置の先端部あるいは接眼部に設けることができる。 In this case, the transmission wavelength separation element can be provided at a distal end portion or an eyepiece portion of the endoscope apparatus.
本発明の第３の内視鏡装置は、近赤外波長領域で蛍光を発する複数の既知の蛍光標識物質を被検査対象物に投与した状態で内視鏡による診断を行う内視鏡装置において、前記蛍光標識物質の励起波長の少なくとも一部を含み、６００〜２０００nmの波長帯域のうち少なくとも一部を前記被検査対象物に照射する照明手段と、内視鏡先端部に設けられ、前記蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記蛍光標識物質が発する蛍光のピーク波長を走査するように前記透過波長分離素子を制御する手段とを有することを特徴とする。
本発明の第３の内視鏡装置は、検出側において、近赤外波長領域で複数の蛍光の波長を分離透過することができるので、癌などの病巣部の観察が可能となる。この際に、６００〜２０００nmの波長帯域を使用するので、近赤外領域での散乱、吸収が少なく深達度に優れており、生体の癌診断を効果的に行なうことができる。また、透過波長分離素子を制御して蛍光標識物質が発する蛍光のピーク波長を走査するので、高速で近赤外波長領域における蛍光波長を分離して観察することができる。
本発明の第４の内視鏡装置は、近赤外波長領域で蛍光を発する複数の既知の蛍光標識物質を被検査対象物に投与した状態で内視鏡による診断を行う内視鏡装置において、前記蛍光標識物質の励起波長の少なくとも一部を含み、６００〜２０００nmの波長帯域のうち少なくとも一部を前記被検査対象物に照射する照明手段と、内視鏡接眼部に設けられ、前記蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記蛍光標識物質が発する蛍光のピーク波長を走査するように前記透過波長分離素子を制御する手段とを有することを特徴とする。
本発明の第４の内視鏡装置は、前記第３の内視鏡装置における利点の他に、内視鏡接眼部に検出手段と制御する手段を設けた構成において、生体病巣部の観察を効果的に行なうことができる。
本発明の第３の内視鏡装置、及び第４の内視鏡装置においては、照明手段は光源を含み、光源には複数の波長選択フィルターが挿脱自在に配置され、波長選択フィルターを切り替えて、少なくとも以下の２つの照明モードを選択することが可能である。
A third endoscope apparatus according to the present invention is an endoscope apparatus that performs diagnosis with an endoscope in a state where a plurality of known fluorescent labeling substances that emit fluorescence in the near-infrared wavelength region are administered to an object to be examined. Illuminating means including at least a part of the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance and irradiating at least a part of the wavelength band of 600 to 2000 nm to the object to be inspected; It has a detection means including a transmission wavelength separation element capable of separating the fluorescence wavelength emitted from the labeling substance, and a means for controlling the transmission wavelength separation element so as to scan the peak wavelength of the fluorescence emitted from the fluorescence labeling substance. And
The third endoscope apparatus of the present invention can separate and transmit a plurality of fluorescent wavelengths in the near-infrared wavelength region on the detection side, so that a lesion such as cancer can be observed. At this time, since a wavelength band of 600 to 2000 nm is used, there is little scattering and absorption in the near-infrared region and excellent depth of penetration, and cancer diagnosis of a living body can be performed effectively. Further, since the transmission wavelength separation element is controlled to scan the peak wavelength of fluorescence emitted from the fluorescent labeling substance, the fluorescence wavelength in the near infrared wavelength region can be separated and observed at high speed.
A fourth endoscope apparatus according to the present invention is an endoscope apparatus that performs diagnosis with an endoscope in a state where a plurality of known fluorescent labeling substances that emit fluorescence in the near-infrared wavelength region are administered to an object to be examined. Including at least part of the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance, and illuminating means for irradiating the object to be inspected at least part of the wavelength band of 600 to 2000 nm, provided in the endoscope eyepiece, Detecting means including a transmission wavelength separation element capable of separating a fluorescence wavelength emitted from the fluorescent labeling substance, and means for controlling the transmission wavelength separation element so as to scan a peak wavelength of fluorescence emitted from the fluorescent labeling substance. Features.
In addition to the advantages of the third endoscope apparatus, the fourth endoscope apparatus of the present invention has a configuration in which a means for controlling and a control means are provided in the endoscope eyepiece, and the observation of a living lesion is observed. Can be performed effectively.
In the third endoscope apparatus and the fourth endoscope apparatus of the present invention, the illumination means includes a light source, and a plurality of wavelength selection filters are detachably disposed in the light source, and the wavelength selection filters are switched. Thus, at least the following two illumination modes can be selected.
照明モード１：可視波長帯域の光のみを照明するモード、照明モード２：６００〜２０００nmの波長帯域の少なくとも一部を照明するモード。また、照明モード２のときにのみ、透過波長分離素子の駆動電圧が変化するように構成されることが望ましい。
Illumination mode 1: a mode in which only light in the visible wavelength band is illuminated, illumination mode 2: a mode in which at least part of the wavelength band of 600 to 2000 nm is illuminated. Further, it is desirable that the driving voltage of the transmission wavelength separation element is changed only in the
また、本発明の第３の内視鏡装置、及び第４の内視鏡装置においては、ｎ種類の蛍光標識物質に対して、透過波長分離素子の駆動電圧が変化する回数は、２回以上ｎ回以下であることが望ましい。この場合には少なくとも蛍光の２つの波長を分離して観察することができる。 Further, in the third endoscope apparatus and the fourth endoscope apparatus of the present invention, the number of times that the drive voltage of the transmission wavelength separation element changes is 2 times or more for n types of fluorescent labeling substances. Desirably n times or less. In this case, at least two wavelengths of fluorescence can be separated and observed.
本発明の第５の内視鏡装置は、近赤外波長領域で蛍光を発する複数の蛍光標識物質を被検査対象物に投与した状態で内視鏡による診断を行う内視鏡装置において、前記蛍光標識物質の励起波長の少なくとも一部を含み、６００〜２０００nmの波長帯域のうち少なくとも一部を前記被検査対象物に照射する照明手段と、内視鏡先端部に設けられ、前記複数の蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記透過波長分離素子が分離した蛍光波長を個別に検出する複数の検出素子とを有することを特徴とする。 The fifth endoscope apparatus of the present invention is an endoscope apparatus that performs diagnosis with an endoscope in a state where a plurality of fluorescent labeling substances that emit fluorescence in the near-infrared wavelength region are administered to an object to be examined. An illumination unit that includes at least a part of the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance and irradiates at least a part of the wavelength band of 600 to 2000 nm to the object to be inspected; It has a detection means including a transmission wavelength separation element capable of separating the fluorescence wavelength emitted from the labeling substance, and a plurality of detection elements for individually detecting the fluorescence wavelengths separated by the transmission wavelength separation element.
本発明の第５の内視鏡装置は、透過波長分離素子が何等の制御も要することなく蛍光波長の分離を行なうので、内視鏡装置の構成を簡略化することができる。 In the fifth endoscope apparatus of the present invention, the transmission wavelength separation element separates the fluorescence wavelengths without requiring any control, so that the configuration of the endoscope apparatus can be simplified.
本発明の第６の内視鏡装置は、近赤外波長領域で蛍光を発する複数の蛍光標識物質を被検査対象物に投与した状態で内視鏡による診断を行う内視鏡装置において、前記蛍光標識物質の励起波長の少なくとも一部を含み、６００〜２０００nmの波長帯域のうち少なくとも一部を前記被検査対象物に照射する照明手段と、内視鏡接眼部に設けられ、前記複数の蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記透過波長分離素子の分離した蛍光波長を個別に検出する複数の検出素子とを有することを特徴とする。 The sixth endoscopic device of the present invention is an endoscopic device that performs diagnosis with an endoscope in a state where a plurality of fluorescent labeling substances that emit fluorescence in the near-infrared wavelength region are administered to an object to be examined. An illumination unit that includes at least a part of the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance and irradiates at least a part of the wavelength band of 600 to 2000 nm to the object to be inspected; It has a detection means including a transmission wavelength separation element capable of separating the fluorescence wavelength emitted from the fluorescent labeling substance, and a plurality of detection elements for individually detecting the fluorescence wavelengths separated by the transmission wavelength separation element.
本発明の第６の内視鏡装置は、前記第５の内視鏡装置における利点の他に、内視鏡接眼部に検出手段と複数の検出素子を設けた構成において、生体病巣部の観察を効果的に行なうことができる。 In addition to the advantages of the fifth endoscope apparatus, the sixth endoscope apparatus of the present invention has a configuration in which a detection means and a plurality of detection elements are provided in the endoscope eyepiece, Observation can be performed effectively.
本発明の第４の内視鏡装置、第６の内視鏡装置においては、内視鏡先端部には対物光学系が設けられ、対物光学系は少なくとも１つのフィルターを有し、フィルターは蛍光標識物質の励起波長を遮断する特性をもつことが望ましい。この場合には、可視光成分と赤外光成分を透過させることができる。 In the fourth endoscope apparatus and the sixth endoscope apparatus of the present invention, an objective optical system is provided at the distal end portion of the endoscope, the objective optical system has at least one filter, and the filter is fluorescent. It is desirable to have a property of blocking the excitation wavelength of the labeling substance. In this case, a visible light component and an infrared light component can be transmitted.
本発明の第５の内視鏡装置、第６の内視鏡装置においては、照明手段は光源を含み、光源には６００〜２０００nmの波長帯域の少なくとも一部の波長を選択的に透過または反射するフィルターが挿脱自在に配置され、フィルターが挿入されているときにのみ、透過波長分離素子が複数の蛍光波長を個別に分離する。また、本発明の第５の内視鏡装置、第６の内視鏡装置においては、ｎ種類の蛍光標識物質に対して、透過波長分離素子による蛍光波長の分離数ｉは、２≦ｉ≦ｎであることが望ましい。 In the fifth endoscope apparatus and the sixth endoscope apparatus of the present invention, the illumination means includes a light source, and the light source selectively transmits or reflects at least a part of wavelengths in a wavelength band of 600 to 2000 nm. The transmission wavelength separation element separates a plurality of fluorescence wavelengths individually only when the filter to be inserted is detachably disposed and the filter is inserted. In the fifth endoscope apparatus and the sixth endoscope apparatus of the present invention, the separation number i of the fluorescence wavelength by the transmission wavelength separation element is 2 ≦ i ≦ for n types of fluorescent labeling substances. n is desirable.
本発明の第３〜６の内視鏡装置は、検出手段には、更に少なくとも１つのフィルターが配置され、このフィルターは蛍光標識物質の励起波長を遮断する特性を持つ。このため、可視光成分と赤外光成分を透過させることができる。 In the third to sixth endoscope apparatuses of the present invention, at least one filter is further arranged in the detection means, and this filter has a characteristic of blocking the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance. For this reason, visible light components and infrared light components can be transmitted.
また、本発明の第３〜６の内視鏡装置は、内視鏡装置は更に、被検査対象物の蛍光画像と可視光観察画像を合成する画像処理装置と、合成された画像を表示するモニターを有する。 In the third to sixth endoscope apparatuses of the present invention, the endoscope apparatus further displays an image processing apparatus that combines the fluorescent image of the object to be inspected and the visible light observation image, and the combined image. Have a monitor.
このように、蛍光画像と可視光観察画像を合成して表示することにより蛍光像と通常観察像等を同時に観察することができる。 このため、時間的なずれのない蛍光像と通常観察像が得られるので、病変部の位置決めなどを簡単かつ高精度で行うことができる。 Thus, by combining and displaying the fluorescent image and the visible light observation image, the fluorescent image and the normal observation image can be observed simultaneously. For this reason, since a fluorescence image and a normal observation image without time lag are obtained, positioning of a lesioned part and the like can be performed easily and with high accuracy.
本発明の第３〜６の内視鏡装置においては、蛍光標識物質は、InAsナノクリスタルを含む物質であることが望ましい。また、本発明の第３、第４の内視鏡装置においては、透過波長分離素子がエタロンであることを特徴とする。このように、分光透過率可変素子としてエタロンを使用することにより、蛍光波長が狭帯域でガウス分布をしているような蛍光標識物質が発する蛍光波長を確実に検出することができる。 In the third to sixth endoscope apparatuses of the present invention, the fluorescent labeling substance is preferably a substance containing InAs nanocrystals. In the third and fourth endoscope apparatuses of the present invention, the transmission wavelength separation element is an etalon. Thus, by using an etalon as the spectral transmittance variable element, it is possible to reliably detect the fluorescence wavelength emitted by a fluorescent labeling substance having a Gaussian distribution with a narrow fluorescence wavelength.
その際に、分光透過率素子は、３層以上の半透明基板を配列した構成のエタロンであることがより望ましい。これによって、少なくとも２つ以上のピーク波長を有する蛍光波長の分離を行なうことができる。なお、エタロンは２層以上の半透明基板を配列して構成することもできる。 At that time, the spectral transmittance element is more preferably an etalon having a configuration in which three or more semi-transparent substrates are arranged. As a result, it is possible to separate fluorescence wavelengths having at least two peak wavelengths. The etalon can also be configured by arranging two or more semi-transparent substrates.
以上説明したように、本発明によれば、極早期の癌など、病巣部の早期発見と診断が可能となる。又、高精度な蛍光検出を行なうことができる。 As described above, according to the present invention, early detection and diagnosis of a lesion such as extremely early cancer can be performed. Moreover, highly accurate fluorescence detection can be performed.
（実施例１）
以下、本発明の実施例について説明する。
Example 1
Examples of the present invention will be described below.
本発明は、蛍光波長の異なる複数の蛍光標識物質を被検査対象に導入した状態で、生体組織の観察および診断を行う内視鏡装置である。 The present invention is an endoscope apparatus for observing and diagnosing a living tissue in a state where a plurality of fluorescent labeling substances having different fluorescence wavelengths are introduced into a subject to be examined.
複数の蛍光標識物質を導入して、検出できる癌に特異的なたんぱく質の種類を増やし診断精度を上げるには、各々の蛍光標識物質の蛍光波長特性は、なるべく狭帯域であることが望ましい。そこで、このような物質として、例えば、量子ドット（Quantum Dot）の利用が考えられる。図３７に量子ドットの例を示す。図３７に示すように、量子ドット８０は、例えば直径２〜５nmの半導体CdSeの微小球を核として、その表面にZnSをコートしてシェル層を形成する。このシェル層に、硫黄分子を介して水酸基を吸着させる。この水酸基の一部を、目標とするたんぱく質と結合させるものである。
In order to increase the diagnostic accuracy by introducing a plurality of fluorescently labeled substances and increasing the types of proteins specific to cancer that can be detected, it is desirable that the fluorescence wavelength characteristics of each fluorescently labeled substance be as narrow as possible. Thus, for example, the use of quantum dots can be considered as such a substance. FIG. 37 shows an example of quantum dots. As shown in FIG. 37, the
図３８は、量子ドットの励起、発光スペクトルを示す特性図である。破線は量子ドットの励起光のスペクトル分布であり、実線は、CdSe及びInPからなる粒径の異なる量子ドットの発光スペクトル分布である。図３８に示したように、励起光は９００nm程度の領域まで分布する。また、量子ドットは近赤外波長領域で蛍光を発するものである。量子ドットの蛍光波長は従来の蛍光色素の波長と比較して次のような特徴がある。 FIG. 38 is a characteristic diagram showing excitation and emission spectra of quantum dots. The broken line is the spectral distribution of the excitation light of the quantum dots, and the solid line is the emission spectral distribution of quantum dots made of CdSe and InP and having different particle diameters. As shown in FIG. 38, the excitation light is distributed to a region of about 900 nm. The quantum dots emit fluorescence in the near infrared wavelength region. The fluorescence wavelength of quantum dots has the following characteristics compared to the wavelength of conventional fluorescent dyes.
（１）発光スペクトルの半値幅が中心波長の１／２００程度（典型的には２０〜３０nm）であり、蛍光色素の約１／３程度に狭くなっている。（２）発光スペクトルのピーク波長は、量子ドットの大きさ（径）及び材質を選択することにより、４００〜２０００nm位の範囲で比較的自由に設定することが可能である。すなわち、量子ドットの材質の設定や径の調整により、狭帯域のガウス分布の作成が可能である。（３）励起スペクトルは、発光スペクトルの中心波長の位置に関わらず、可視光〜紫外光の領域では短波長側ほどその強度が強くなっている。 (1) The half width of the emission spectrum is about 1/200 (typically 20 to 30 nm) of the center wavelength, and is about 1/3 that of the fluorescent dye. (2) The peak wavelength of the emission spectrum can be set relatively freely in the range of about 400 to 2000 nm by selecting the size (diameter) and material of the quantum dots. That is, a narrow band Gaussian distribution can be created by setting the material of the quantum dots and adjusting the diameter. (3) Regardless of the position of the central wavelength of the emission spectrum, the intensity of the excitation spectrum increases in the visible light to ultraviolet light region as the wavelength is shorter.
量子ドットは、一分子検出に用いる場合、従来の蛍光色素と比較して、次のような利点がある。 When used for single molecule detection, quantum dots have the following advantages compared to conventional fluorescent dyes.
（１）大きさが非常に小さく、目標の分子の運動をほとんど妨げない。（２）発光効率が従来の蛍光色素の発光効率よりも格段に高く、高感度に一分子を検出できる。（３）比較的長時間にわたり励起し続けても褪色がほとんどない。 (1) The size is very small and hardly interferes with the movement of the target molecule. (2) The luminous efficiency is much higher than that of conventional fluorescent dyes, and one molecule can be detected with high sensitivity. (3) Almost no fading even if the excitation is continued for a relatively long time.
このような利点から、一分子検出を用いた解析には、量子ドットのような特性を有する蛍光標識物質を使用することが最も望ましい。 Because of these advantages, it is most desirable to use a fluorescent labeling substance having characteristics such as quantum dots for analysis using single molecule detection.
このように、量子ドットにおいては、粒径や材質を選ぶことにより複数の発光中心波長を比較的自由に設定することができ、しかも、発光スペクトルの半値幅が狭いという特性がある。このため、使用可能な波長域において、従来の蛍光色素を用いる場合よりも数多くの種類の分子の同定が可能になる。さらに、量子ドットは励起スペクトルの幅が広く、可視〜近赤外の領域の光を用いて、複数の種類の量子ドットを一度に励起することが可能である。 As described above, the quantum dot has a characteristic that a plurality of emission center wavelengths can be set relatively freely by selecting the particle size and the material, and the half width of the emission spectrum is narrow. For this reason, in the usable wavelength range, it becomes possible to identify many types of molecules as compared with the case of using a conventional fluorescent dye. Furthermore, quantum dots have a wide excitation spectrum, and it is possible to excite a plurality of types of quantum dots at once using light in the visible to near infrared region.
図１は、本実施例の全体構成図である。内視鏡装置１は、光源光学系２、内視鏡先端部光学系３、プロセッサ５、モニター６より構成される。
FIG. 1 is an overall configuration diagram of the present embodiment. The
生体組織４には、例えば、図３８に示した発光スペクトルを有する量子ドットのような蛍光標識物質が予め導入されている。
For example, a fluorescent labeling substance such as a quantum dot having an emission spectrum shown in FIG. 38 is introduced into the
図２は、光源光学系２の構成を示す図である。光源光学系２には、光源２１、複数の光学フィルターを備えたターレット２２、同心円状に複数の光学フィルターを備えた回転ディスク２３が設けられている。光源２１には、可視光領域、及び蛍光標識物質の励起波長を含む波長領域の光を含むキセノンランプなどが使用される。
FIG. 2 is a diagram showing a configuration of the light source
図３はターレット２２の構成を示す図である。ターレットには２種類のバンドパスフィルターが取り付けられている。それぞれのバンドパスフィルターの透過率特性の一例を図４に示した。図４の縦軸の目盛りは透過率を表し、横軸の目盛りは波長を表す。主に可視光を透過する特性を備えたバンドフィルター２７ａの特性が実線で、また、主に近赤外光を透過する特性を備えたバンドパスフィルター２７ｂの特性が１点鎖線で示されている。ターレット２２は、回転軸２５を中心に回転して、どちらか一方のバンドパスフィルターを光路中に挿入する。さらに光源光学系２の光軸CLに垂直な方向に移動する機構（不図示）が設けられている。
FIG. 3 is a diagram showing the configuration of the
回転ディスク２３は、回転軸２６を中心にして同心円状に間隔を空けて窓が設けられている。回転ディスク２３に配置される窓のレイアウトを図５に示した。窓はディスク基板の外周部と内周部に設けられ、内周部の窓２９ａ、２９ｂ、２９ｃにはそれぞれ光学フィルターが接着固定されている。
The
回転ディスク２３は回転軸２６を中心にして一定の回転速度で回転する。また、回転ディスク２３は図示しない回転ディスク移動機構により光源光学系２の光軸CLに対して垂直に移動する。回転ディスク移動機構により回転ディスク２３を適当な位置に移動させることによって、複数の照明状態を選択的に作り出すことができる。
The
本実施例の光源光学系２で選択可能な照明モードを図４９に示した。図示しないモード選択機構により、図４９に示す、ターレット２２に配置される光学フィルターと回転ディスク２３に設けられた窓との組合せが自動的に選択される。
FIG. 49 shows illumination modes that can be selected by the light source
回転ディスク２３の内周部の窓に接着固定される光学フィルターの透過率特性の一例を図６に示した。図６の縦軸の目盛りは透過率を表し、横軸の目盛りは波長を表す。青色光（Ｂ）を透過する特性を備えたバンドパスフィルターが実線で、緑色光（Ｇ）を透過する特性を備えたバンドパスフィルターが１点鎖線で、赤色光（Ｒ）を透過する特性を備えたバンドパスフィルターが点線で示されている。
An example of the transmittance characteristic of the optical filter that is bonded and fixed to the window on the inner peripheral portion of the
ターレット２２が回転して、光路中にバンドパスフィルター２７ａが挿入される場合には、回転ディスク２３は、内周部の窓２９ａ、２９ｂ、２９ｃが順次、光路中に挿入されるように動作する。これにより、面順次方式の内視鏡装置に適した照明が行われる。
When the
図７は、上記照明方法を模式的に示した図である。光源２１から放射された光はバンドパスフィルター２７ａ（図示せず）により、主として４００〜６５０nmの可視光が選択的に透過され、さらに回転ディスク２３により、青色領域に属する波長の光と緑色領域に属する波長の光と赤色領域に属する波長の光に分割される。その結果、ＲＧＢの３色の光が間欠的に繰り返し照明される。
FIG. 7 is a diagram schematically showing the illumination method. The light emitted from the
ターレット２２が回転して、光路中にバンドパスフィルター２７ｂが挿入される場合には、回転ディスク２３は、外周部の窓２８ａ、２８ｂ、２８ｃが順次、光路中に挿入されるように動作する。この場合、光源２１から放射された光はバンドパスフィルター２７ｂにより、主として近赤外領域に属する波長の光が選択的に透過される。そして、回転ディスク２３により、間欠的に繰り返し照明される。なお、回転ディスクを静止させ、窓２８を常時、光源光路中に挿入するか、あるいは回転ディスクを光路上から退避させることにより、間欠的な照明以外の照明を行うこともできる。
When the
内視鏡先端部には照明光学系と対物光学系が配置されている。光源装置で生成された光はライトガイドファイバー３１で伝送され、照明レンズ３２を通して生体組織４へ照射される。生体組織４へ照射される照明光の分光強度特性の一例を図８に示す。縦軸の目盛りは強度（任意単位）、横軸の目盛りは波長（単位：nm）を表す。
An illumination optical system and an objective optical system are disposed at the distal end portion of the endoscope. The light generated by the light source device is transmitted through the
図８（ａ）〜（ｃ）は、可視光モード選択時に生体組織に対して照射される照明光の分光強度特性である。図８（ｄ）は、赤外光モード選択時に生体組織に対して照射される照明光の分光強度特性である。 FIGS. 8A to 8C show the spectral intensity characteristics of the illumination light applied to the living tissue when the visible light mode is selected. FIG. 8D shows the spectral intensity characteristics of the illumination light irradiated to the living tissue when the infrared light mode is selected.
また、図９には生体正常組織の反射率特性を示す。縦軸の目盛りは反射率、横軸の目盛りは波長を表す。赤色〜近赤外領域の光は他の可視領域の光に比べて、生体組織での反射や散乱・吸収が少なく、生体組織の深層部への深達性に優れている。したがって、蛍光標識物質が生体組織の表層から深層までのどの位置に分布していても確実に励起できる点で、励起光として最も適している。また、蛍光標識物質の特性を考慮すると、励起光の波長は、６００〜２０００nmの間の任意の領域に設定することができる。 FIG. 9 shows the reflectance characteristics of normal living tissue. The scale on the vertical axis represents the reflectance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength. Light in the red to near-infrared region is less reflected, scattered, or absorbed by living tissue than other visible region light, and has excellent depth reachability to the deep portion of the living tissue. Therefore, the fluorescent labeling substance is most suitable as excitation light in that it can be reliably excited regardless of where it is distributed from the surface layer to the deep layer of the biological tissue. In consideration of the characteristics of the fluorescent labeling substance, the wavelength of the excitation light can be set in an arbitrary region between 600 and 2000 nm.
図１に示したように、内視鏡先端部には照明レンズ３２に隣接して対物レンズ３３が設けられている。対物レンズ３３の結像面にはＣＣＤやＣＭＯＳや高感度撮像素子などを用いた検出器３６の受光面が配置されている。また、対物レンズ３３から検出器３６までの間には、透過特性が固定されたフィルター３４と透過特性が可変なチューナブルフィルター３５が設置さている。
As shown in FIG. 1, an
図１０は、フィルター３４の分光透過率特性を示すグラフである。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。フィルター３４は、可視領域の光と蛍光標識物質の蛍光波長帯の光を透過し、蛍光標識物質を励起する近赤外波長帯域の光を遮断する特性を有している。蛍光標識物質が発する蛍光の強度は、励起光の強度に比べて１／１０００以下と極微弱である場合が多いことから、フィルター３４の励起光カット性能はＯＤ４以上であることが望ましい。
FIG. 10 is a graph showing the spectral transmittance characteristics of the
ただし、ODは光学濃度（optical density）であって、フィルターに入射する光の強度をI 、フィルターを透過した光の強度をI'としたときlog10（I／Ｉ'）で表される。このようにすることによって、励起光が検出器３６の受光面に到達するのを阻止し、蛍光のみをコントラスト良く検出することができる。
However, OD is an optical density, and is expressed by log 10 (I / I ′) where I is the intensity of light incident on the filter and I ′ is the intensity of light transmitted through the filter. By doing so, the excitation light can be prevented from reaching the light receiving surface of the
また、フィルター３４は、チューナブルフィルター３５より物体側へ配置することが望ましい。このように配置することによって、生体組織３４で反射された励起光によりチューナブルフィルター３５が自家蛍光を発し、それが検出ノイズとなるのを防ぐことができる。
Further, the
図８に示す特性の照明光を、蛍光標識物質を導入した生体組織に照射したときに、生体組織から対物レンズ３３へ入射する光の分光強度特性を図１１に示す。対物レンズ３３へ入射する光には、生体組織で反射される照明光（以下、単に「反射光」という）と、照明光により蛍光標識物質が励起されて発する蛍光の２種類の光がある。縦軸の目盛りは強度（任意単位）、横軸の目盛りは波長（単位：nm）を表す。
FIG. 11 shows the spectral intensity characteristics of light incident on the
なお、図中には、便宜上、反射光の分光強度特性曲線と蛍光の分光強度特性曲線を並列に表示しているが、反射光強度と蛍光強度の比率は考慮していない。図１１（ａ）〜（ｃ）は、可視光モード選択時に生体組織から対物レンズ３３へ入射する光の分光強度特性である。蛍光標識物質は、可視領域の光でも励起される特性を有しているので、対物レンズ３３には反射光の他に蛍光も入射する。例えば、青色の照明光が照射される場合には、図１１（ａ）に示すように、生体組織の極表層の情報を含んだ反射光と、生体組織の極表層に分布する蛍光物質からの蛍光が対物レンズ３３へ入射する。
In the figure, for convenience, the spectral intensity characteristic curve of reflected light and the spectral intensity characteristic curve of fluorescence are displayed in parallel, but the ratio of the reflected light intensity and the fluorescence intensity is not considered. FIGS. 11A to 11C show the spectral intensity characteristics of light incident on the
同様に緑色の照明光が照射される場合には、図１１（ｂ）に示すように、生体組織の中層の情報を含んだ反射光と、生体組織の表層から中層に分布する蛍光物質からの蛍光が対物レンズ３３へ入射する。ここに示す蛍光以外にも、青色光や緑色光は生体組織の自家蛍光を誘発し、緑色から赤色の光が対物レンズ３３に入射するが、図中には表示しない。
Similarly, when the green illumination light is irradiated, as shown in FIG. 11 (b), the reflected light including the information on the middle layer of the living tissue and the fluorescent material distributed from the surface layer to the middle layer of the living tissue. Fluorescence enters the
赤色の照明光が照射される場合には、図１１（ｃ）に示すように、生体組織の比較的深層の情報を含んだ反射光と、生体組織の表層から比較的深層に分布する蛍光物質からの蛍光が対物レンズ３３へ入射する。
When red illumination light is irradiated, as shown in FIG. 11C, reflected light including information on a relatively deep layer of the living tissue and a fluorescent material distributed from the surface layer of the living tissue to a relatively deep layer. From the light enters the
また、図１１（ｄ）は、赤外光モード選択時に生体組織から対物レンズ３３へ入射する光の分光強度特性である。６２０〜８３０nmの比較的広い幅を持った赤色から近赤外領域の照明光が照射される場合には、生体組織の深層の情報を含んだ反射光と、生体組織の表層から深層までのいずれかに分布する蛍光物質からの蛍光がもれなく対物レンズ３３へ入射する。
FIG. 11D shows the spectral intensity characteristics of light incident on the
本実施例で使用されるチューナブルフィルターはファブリペローエタロンタイプのバンドパスフィルターであり、透過波長帯域を任意に変更可能なように構成されている。一例として、２層構造のエタロンを用いる場合について、その動作と構成を説明する。図１２は２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの構成図である。図１３はチューナブルフィルターの透過率特性を示すグラフである。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。 The tunable filter used in the present embodiment is a Fabry-Perot etalon type band-pass filter, and is configured so that the transmission wavelength band can be arbitrarily changed. As an example, the operation and configuration of an etalon having a two-layer structure will be described. FIG. 12 is a configuration diagram of a tunable filter using an etalon having a two-layer structure. FIG. 13 is a graph showing the transmittance characteristics of the tunable filter. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength.
図１２に示すように、チューナブルフィルターは２枚の基板３５Ｘ−１、３５Ｘ−２の対向面に反射膜３５Ｙ−１、３５Ｙ−２を形成し、反射膜３５Ｙ−１、３５Ｙ−２間にはエアギャップｄを設けている。そして、基板３５Ｘ−１側からの入射光に多光束干渉を発生させ、エアギャップｄの長さを変えることにより基板３５Ｘ−２側からの出射光の最大透過率の波長を変化させる。
As shown in FIG. 12, in the tunable filter, reflecting
すなわち、エアギャップｄの距離を変化させると、図１３に示すように最大透過率の波長はＴａからＴｂに変化する。エアギャップｄの長さは、ピエゾ素子などの圧電素子を用いて変化させることができる。また、基板を透明なフィルムで構成し、フィルム自体に反射膜３５Ｙ−１、３５Ｙ−２の特性を持たせてもよい。
That is, when the distance of the air gap d is changed, the wavelength of the maximum transmittance is changed from Ta to Tb as shown in FIG. The length of the air gap d can be changed using a piezoelectric element such as a piezoelectric element. Further, the substrate may be made of a transparent film, and the film itself may have the characteristics of the
なお、ここでの反射膜とは、少なくとも近赤外領域を含む一部の波長領域において反射率が高い（透過率が低い）特性の膜を指し、積層された銀などの金属膜や、数層から数十層に積層された誘電体多層膜で構成されている。 Here, the reflective film refers to a film having a characteristic of high reflectivity (low transmittance) in at least a part of the wavelength region including the near-infrared region. It is composed of dielectric multilayer films laminated from several layers to several tens of layers.
対物レンズ３３から検出器３６までの間にチューナブルフィルター３５を設けることにより、蛍光標識物質の発する蛍光波長を分離して、特定の波長帯域の光のみを検出することができる。また、エアギャップの長さを制御してチューナブルフィルターを透過する光のピーク波長を走査することにより、近赤外領域で複数の蛍光波長を分離して検出することができる。
（実施例２）
チューナブルフィルター３５として３層構造のエタロンを用いた場合について、その動作と構成を説明する。図１４は３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルター３５の断面図である。基板３５Ｘ−１、３５Ｘ−２、３５Ｘ−３はガラス基板である。３５ａ、３５ｂ、３５ｃ、３５ｅは各基板の対向面に蒸着された反射膜であり、積層された銀などの金属膜や、数層から数十層に積層された誘電体多層膜で構成される。
By providing the
(Example 2)
The operation and configuration of a
ｄ１、ｄ２はエアギャップ、７１は、ガラス基板及び反射膜の外周部に固着された円筒状の積層型圧電アクチュエータ素子であり、７０は積層型圧電アクチュエータ素子７１に電圧を印加する可変電圧電源である。積層型圧電アクチュエータ素子７１は、印加電圧に逆比例して、図１４の左右方向（軸方向）に伸縮し、エアギャップｄ１、ｄ２の長さを自在に変えることができる。また、アクチュエータ素子７１は、エアギャップｄ１、ｄ２を各々独立に制御することができる。
d1 and d2 are air gaps, 71 is a cylindrical laminated piezoelectric actuator element fixed to the outer periphery of the glass substrate and the reflective film, and 70 is a variable voltage power source for applying a voltage to the laminated
なお、フィルター３４の励起光カット特性をチューナブルフィルター３５に合わせ持たせることもできる。例えば、基板３５Ｘ−１の反射膜３５ａと反対側の面に、図１０に示すような励起光カットコートを施すことで、フィルター３４が不要となり、対物レンズ３３から検出器３６までの間におけるスペースの縮小を図ることができる。
Note that the excitation light cut characteristics of the
図１５には、３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの別の構成例を示した。この構成例では、基板を半透明なフィルムで構成した。これにより軽量化が図れ、圧電素子などエアギャップの制御装置への負荷を減じることができ、応答速度の高速化や省電力化が図れる。尚、このような複数の層からなるエタロンにおいて、基板と反射膜からなる構造のもの、半透明なフィルムからなる構造のもの、または両者を組み合わせた構造のいずれを用いても所望の効果を達成することができる。 FIG. 15 shows another configuration example of a tunable filter using a three-layer etalon. In this configuration example, the substrate is made of a translucent film. As a result, the weight can be reduced, the load on the air gap control device such as a piezoelectric element can be reduced, and the response speed can be increased and the power can be saved. In addition, in such an etalon composed of a plurality of layers, a desired effect can be achieved by using either a structure composed of a substrate and a reflective film, a structure composed of a translucent film, or a structure combining both. can do.
本発明の内視鏡装置においては、内視鏡の先端部を被検査体（生体組織）まで導くため、可視領域の照明光を用いて、被写体のカラー画像観察を行う必要がある。 In the endoscope apparatus of the present invention, it is necessary to perform color image observation of a subject using illumination light in the visible region in order to guide the distal end portion of the endoscope to an object to be examined (living tissue).
そのため、チューナブルフィルターには、可視領域の光を透過し、且つ近赤外領域において複数の蛍光標識物質が発する蛍光のピーク波長を走査する機能を持たせなければならない。 Therefore, the tunable filter must have a function of transmitting light in the visible region and scanning peak wavelengths of fluorescence emitted by a plurality of fluorescent labeling substances in the near infrared region.
本発明の内視鏡装置に用いられるチューナブルフィルターに必要な分光透過特性について図１６を用いて説明する。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。ここでは、９００〜１１００nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在すると仮定している。 The spectral transmission characteristics necessary for the tunable filter used in the endoscope apparatus of the present invention will be described with reference to FIG. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength. Here, it is assumed that the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 900 and 1100 nm.
図１６（ａ）は、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の分光透過特性の一例を示した概念図である。この例では、少なくとも９００〜１１００nmの間の透過率を他の波長領域の透過率に比べて低く設定した。このとき、エアギャップの距離がＡの場合のチューナブルフィルターの分光透過特性を図１６（ｂ）に概念的に示す。Ａは、光が多重干渉を起こせる程度の距離である。９００〜１１００nmの間の領域では、エアギャップでの多重干渉により、ごく狭い帯域の光のみが透過する特性となる。また、可視領域ではほとんど多重干渉の影響を受けずに光が透過する特性となる。 FIG. 16A is a conceptual diagram showing an example of the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film deposited on the substrate surface forming the air gap. In this example, the transmittance between at least 900 and 1100 nm was set lower than the transmittance in other wavelength regions. At this time, the spectral transmission characteristic of the tunable filter when the air gap distance is A is conceptually shown in FIG. A is a distance at which light can cause multiple interference. In the region between 900 and 1100 nm, only a very narrow band of light is transmitted due to multiple interference in the air gap. In the visible region, the light is transmitted with almost no influence of multiple interference.
エアギャップの距離をＢに変化させた場合のチューナブルフィルターの分光透過特性を図１６（ｃ）に概念的に示す。Ｂも、光が多重干渉を起こせる程度の距離である。９００〜１１００nmの間の領域では、エアギャップの距離の変化に伴って透過帯域が移動するが、可視領域の透過特性に変化はない。 FIG. 16C conceptually shows the spectral transmission characteristics of the tunable filter when the distance of the air gap is changed to B. B is also a distance at which light can cause multiple interference. In the region between 900 and 1100 nm, the transmission band moves as the air gap distance changes, but the transmission characteristics in the visible region do not change.
このように、エアギャップの距離を変化させることで、所望の波長領域の透過特性を変化させ且つその他の波長領域の透過特性がほぼ一定に保たれるように、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の分光透過特性を適宜設定する必要がある。なお、このような分光透過特性を得るには、誘電体多層膜により半透過膜を構成するのが望ましい。 In this way, by changing the distance of the air gap, the transmission characteristics in the desired wavelength region are changed and the transmission characteristics in the other wavelength regions are kept almost constant. It is necessary to appropriately set the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film to be deposited. In order to obtain such spectral transmission characteristics, it is desirable to form a semi-transmissive film with a dielectric multilayer film.
チューナブルフィルター３５が図１６に示した分光透過率特性を有している場合を想定し、図１１に示す生体組織からの反射光および蛍光標識物質からの蛍光が、チューナブルフィルター３５を透過して、検出器３６の受光面に到達したときの分光強度特性を図１７に示す。縦軸の目盛りは強度（任意単位）、横軸の目盛りは波長（単位：nm）を表す。なお、図中には、便宜上、反射光の分光強度特性曲線と蛍光の分光強度特性曲線を並列に表示しているが、反射光強度と蛍光強度の比率は考慮していない。
Assuming that the
チューナブルフィルター３５は、エアギャップの距離に関わらず可視領域の光を透過するので、図１７（ａ）〜（ｃ）に示すように、生体から反射する赤色（Ｒ）、緑色（Ｇ）、青色（Ｂ）のそれぞれの波長帯域の光は常に検出器３６の受光面に到達する。
Since the
一方、９００〜１１００nmの間の領域では、エアギャップの距離の変化に伴って透過帯域が移動するので、例えばエアギャップの距離がAの場合には、１０００nmをピークとした波長帯域の光が検出器３６の受光面に到達する。ＲＧＢ画像によるカラー画像観察時においては、上記の反射光の強度に比べてごく微弱な蛍光強度は無視できる。
On the other hand, in the region between 900 and 1100 nm, the transmission band moves as the air gap distance changes. For example, when the air gap distance is A, light in the wavelength band with a peak of 1000 nm is detected. The light receiving surface of the
また、赤外光モード選択時に生体組織から対物レンズ３３へ入射する光のうち、蛍光標識物質を励起する近赤外波長帯域の光はフィルター３４により遮断されるので、図１７（ｄ）に示すように、蛍光のみが検出器３６の受光面に到達する。エアギャップの距離を適宜変化させることで、図中に矢印で示した方向へ繰り返して透過波長のピークを走査できるので、近赤外波長領域で複数の蛍光波長の検出を行うことができる。
（実施例３）
９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在する場合における２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの具体的な設計例を図１８に示す。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。
In addition, among the light incident on the
(Example 3)
FIG. 18 shows a specific design example of a tunable filter using a two-layer structure etalon when the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength.
図１８（ａ）は、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の分光透過特性を示す。本設計例では、半透過膜の分光透過特性が以下の条件を満たしている。 FIG. 18A shows the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film deposited on the substrate surface forming the air gap. In this design example, the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film satisfy the following conditions.
４００nm＜λ＜７００nmにおける平均透過率をＴ１としたとき、Ｔ１≧８０％
９００nm≦λ≦１１００nmにおける透過率をＴ２としたとき、Ｔ２≦２０％
ただし、λは、半透過膜に入射する光線の波長である。
T1 ≧ 80%, where T1 is the average transmittance at 400 nm <λ <700 nm
When the transmittance at 900 nm ≦ λ ≦ 1100 nm is T2, T2 ≦ 20%
Where λ is the wavelength of light incident on the semi-transmissive film.
エアギャップｄを、ｄ＝３７５nm、５００nm、６２５nmとしたときのチューナブルフィルターの分光透過特性を図１８（ｂ）〜（ｄ）に示した。この設計例においては、９００〜１１００nmの間に、半値幅が１５nmの透過帯域が形成される。また、可視領域では平均して７０％以上の透過率が確保される。 The spectral transmission characteristics of the tunable filter when the air gap d is d = 375 nm, 500 nm, and 625 nm are shown in FIGS. In this design example, a transmission band having a half width of 15 nm is formed between 900 and 1100 nm. In the visible region, an average transmittance of 70% or more is ensured.
図１８（ｂ）は、ｄ＝３７５nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、９５０nmに透過波長のピークが存在する。また、９００〜９３０nmの間および９７０〜１１００nmの間における透過率が３％以下となっている。 FIG. 18B is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 375 nm. In this state, there is a transmission wavelength peak at 950 nm. Further, the transmittance between 900 and 930 nm and between 970 and 1100 nm is 3% or less.
図１８（ｃ）は、ｄ＝５００nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、１０００nmに透過波長のピークが存在する。また、９００〜９８０nmの間および１０２０〜１１００nmの間における透過率が３％以下となっている。 FIG. 18C is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 500 nm. In this state, a transmission wavelength peak exists at 1000 nm. Further, the transmittance between 900 and 980 nm and between 1020 and 1100 nm is 3% or less.
図１８（ｄ）は、ｄ＝６２５nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、１０５０nmに透過波長のピークが存在する。また、９００〜１０３０nmの間および１０７０〜１１００nmの間における透過率が３％以下となっている。 FIG. 18D is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 625 nm. In this state, there is a transmission wavelength peak at 1050 nm. Further, the transmittance between 900 and 1030 nm and between 1070 and 1100 nm is 3% or less.
このように、予め被検査対象物に投与する複数の蛍光標識物質のうち、発する最も短い蛍光ピーク波長と最も長い蛍光ピーク波長が存在する範囲に対して、少なくとも５０nm程度広げた波長範囲における半透過膜の透過率を２０％以下に設定することで、複数の蛍光波長を分離して検出するチューナブルフィルターに適した分光透過特性を実現することができる。なお、ＲＧＢ画像によるカラー画像観察時においては、エアギャップｄは適当な距離に固定される。 As described above, among the plurality of fluorescent labeling substances to be administered to the object to be inspected in advance, semi-transmission in a wavelength range that is extended by at least about 50 nm with respect to the range in which the shortest fluorescent peak wavelength and the longest fluorescent peak wavelength exist. By setting the transmittance of the film to 20% or less, it is possible to realize spectral transmission characteristics suitable for a tunable filter that separates and detects a plurality of fluorescence wavelengths. Note that the air gap d is fixed at an appropriate distance when observing a color image using an RGB image.
図５３（ａ）〜（ｄ）に、950〜1050nmの範囲に蛍光ピークが存在する場合に対応し、かつ図18（ａ）〜（ｄ）に示されるものとは異なる透過特性をもつように設計された2層構造のエタロンの分光透過率特性を示した。 53 (a) to 53 (d) correspond to the case where a fluorescence peak exists in the range of 950 to 1050 nm and have transmission characteristics different from those shown in FIGS. 18 (a) to (d). The spectral transmittance characteristics of the designed two-layer etalon are presented.
図５３（ａ）は、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の光透過特性を示す。本設計例では、半透過膜の分光透過特性が以下の条件を満たしている。 FIG. 53A shows the light transmission characteristics of the semi-transmissive film deposited on the surface of the substrate forming the air gap. In this design example, the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film satisfy the following conditions.
４００nm＜λ＜７００nmにおける平均透過率をＴ１としたとき、Ｔ１≧８０％
９００nm≦λ≦１１００nmにおける透過率をＴ２としたとき、Ｔ２≦３５％
ただし、λは、半透過膜に入射する光線の波長である。
When the average transmittance at 400 nm <λ <700 nm is T1, T1 ≧ 80%
When the transmittance at 900 nm ≦ λ ≦ 1100 nm is T2, T2 ≦ 35%
Where λ is the wavelength of light incident on the semi-transmissive film.
エアギャップｄを、ｄ＝９２５nm、１０００nm、１０７５nmとしたときのチューナブルフィルターの分光透過特性を図５３（ｂ）〜（ｄ）に示した。この設計例においては、９００〜１１００nmの間に、半値幅が３０nmの透過帯域が形成される。また、可視領域では平均して７０％以上の透過率が確保される。 The spectral transmission characteristics of the tunable filter when the air gap d is d = 925 nm, 1000 nm, and 1075 nm are shown in FIGS. In this design example, a transmission band having a half width of 30 nm is formed between 900 and 1100 nm. In the visible region, an average transmittance of 70% or more is ensured.
図５３（ｂ）は、ｄ＝９２５nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、９５０nmに透過波長のピークが存在する。図５３（ｃ）は、ｄ＝１０００nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、１０００nmに透過波長のピークが存在する。図５３（ｄ）は、ｄ＝１０７５nmにおけるチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。この状態では、１０５０nmに透過波長のピークが存在する。 FIG. 53B is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 925 nm. In this state, there is a transmission wavelength peak at 950 nm. FIG. 53 (c) is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 1000 nm. In this state, a transmission wavelength peak exists at 1000 nm. FIG. 53 (d) is a diagram showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter at d = 1075 nm. In this state, there is a transmission wavelength peak at 1050 nm.
このように、図１８（ａ）〜（ｄ）と比較して分かるように、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の分光透過特性と、エアギャップを変更することで、９００〜１１００nmの間に形成される透過帯域の半値幅を適当な巾に拡げることができる。これにより、蛍光標識物質が発する蛍光を検出するときにチューナブルフィルターを透過する蛍光量が増加するので、蛍光ピーク波長を識別して、しかも明るく検出することができる。 As can be seen from comparison with FIGS. 18A to 18D, the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film deposited on the surface of the substrate on which the air gap is formed and the air gap are changed to 900. The half bandwidth of the transmission band formed between ˜1100 nm can be expanded to an appropriate width. This increases the amount of fluorescence that passes through the tunable filter when detecting the fluorescence emitted from the fluorescent labeling substance, so that the fluorescence peak wavelength can be identified and detected brightly.
図４８（ａ）は、励起光をカットするために組み合わせる励起光カットフィルター３４の分光透過率特性を示す。図４８（ｂ）〜（ｄ）は、図４８（ａ）に示した特性の励起カットフィルターと図１８（ｂ）〜（ｄ）に示すチューナブルフィルターとを組み合わせたときの各々の総合分光透過率特性を示す。
FIG. 48A shows the spectral transmittance characteristics of the excitation light cut
本実施例の励起光カットフィルター３４は、以下の特性を示す。
The excitation light cut
４００nm＜λ＜６５０nmにおける平均透過率をＴEx１としたとき、ＴEx1≧９０％
７００nm＜λ＜８７０nmにおける平均透過率をＴEx2としたとき、ＴEx2<０．０１％
９００nm≦λ≦１１００nmにおける透過率をＴEx3としたとき、ＴEx3≧９０％
ただし、λはフィルターに入射する光線の波長である。
TEx1 ≧ 90%, where TEx1 is the average transmittance at 400 nm <λ <650 nm
When the average transmittance at 700 nm <λ <870 nm is TEx2, TEx2 <0.01%
When the transmittance at 900 nm ≦ λ ≦ 1100 nm is TEx3, TEx3 ≧ 90%
Where λ is the wavelength of light incident on the filter.
図４８（ａ）に示した特性の励起光カットフィルターと図１８（ｂ）〜（ｄ）に示すチューナブルフィルターとを組み合わせたときの各々の総合分光透過率特性は以下のようになる。 The total spectral transmittance characteristics when the excitation light cut filter having the characteristics shown in FIG. 48A and the tunable filters shown in FIGS. 18B to 18D are combined are as follows.
可視領域での平均透過率をT３としたとき、Ｔ３≧６０％となる。これにより、可視領域の光を検出するには十分な明るさが得られる。 When the average transmittance in the visible region is T3, T3 ≧ 60%. Thereby, sufficient brightness is obtained to detect light in the visible region.
蛍光標識物質を励起するための励起光の波長領域を、７２０nm≦λ≦８５０nmとしたときに、前記波長領域から２０nmずつ拡張した波長帯域における透過率をＴ４とすると、Ｔ４≦０．０１％となる。これにより、蛍光標識物質からの蛍光を検出する際に励起光がノイズにならないよう十分遮光できる。 When the wavelength region of excitation light for exciting the fluorescent labeling substance is 720 nm ≦ λ ≦ 850 nm, and the transmittance in the wavelength band extended by 20 nm from the wavelength region is T4, T4 ≦ 0.01% Become. Thereby, when detecting the fluorescence from the fluorescent labeling substance, the excitation light can be sufficiently shielded from becoming noise.
９５０〜１０５０nmの間において、ピーク透過率をＴ５としたとき、Ｔ５≧６５％となる。またピーク透過率Ｔ５に対する半値全幅をｄ５としたとき、5nm≦ｄ５≦35nmとなる。これにより、９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在する場合、十分な明るさを持ち且つ蛍光標識の蛍光を分離検出することができる。 When the peak transmittance is T5 between 950 and 1050 nm, T5 ≧ 65%. Further, when the full width at half maximum for the peak transmittance T5 is d5, 5 nm ≦ d5 ≦ 35 nm. Thereby, when the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm, it has sufficient brightness and the fluorescence of the fluorescent label can be separated and detected.
なお、励起カットフィルターとチューナブルフィルターの組合せはこれに限られるものではない。
（実施例４）
９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在する場合における３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの具体的な設計例を図１９に示す。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。
The combination of the excitation cut filter and the tunable filter is not limited to this.
Example 4
FIG. 19 shows a specific design example of a tunable filter using a three-layered etalon when the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength.
本設計例は、図１８に示した２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターに対して、近赤外領域における分解能を向上させることを目的としている。そこで、エアギャップを形成する基板面に蒸着される半透過膜の分光透過特性を図１８（ａ）に示すものと同じ特性とし、且つ、２つのエアギャップの距離を変えるにあたっては以下の関係式を満たすようにした。 The purpose of this design example is to improve the resolution in the near-infrared region with respect to the tunable filter using the etalon having the two-layer structure shown in FIG. Therefore, the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film deposited on the substrate surface on which the air gap is formed are the same as those shown in FIG. 18A, and the following relational expression is used to change the distance between the two air gaps. It was made to satisfy.
ｄ１＝ｄ２
ただし、ｄ１、ｄ２はエアギャップの距離である。
d1 = d2
Here, d1 and d2 are air gap distances.
これにより、例えばｄ１＝３７５nmとした場合には、図１８（ｂ）に示した透過特性を２回掛け合わせた特性が得られる。図１９（ｂ）は、この状態におけるチューナブルフィルターの分光特性を示す図である。９００〜１１００nmの間の領域において、９５０nmに透過波長のピークが存在するのは図１８（ｂ）と変わらないが、透過波長帯域の半値幅が７．５nm程度に狭くなっている。また、９００〜９３０nmの間および９７０〜１１００nmの間における透過率が０．１％以下となっている。 Thereby, for example, when d1 = 375 nm, a characteristic obtained by multiplying the transmission characteristic shown in FIG. 18B twice is obtained. FIG. 19B is a diagram showing the spectral characteristics of the tunable filter in this state. In the region between 900 and 1100 nm, the peak of the transmission wavelength is present at 950 nm as in FIG. 18B, but the half-value width of the transmission wavelength band is narrowed to about 7.5 nm. Further, the transmittance between 900 and 930 nm and between 970 and 1100 nm is 0.1% or less.
同様にｄ１＝５００nm、６２５nmとした場合には、それぞれ図１９（ｃ）、（ｄ）に示す分光透過特性が得られる。 Similarly, when d1 = 500 nm and 625 nm, the spectral transmission characteristics shown in FIGS. 19C and 19D are obtained, respectively.
また、ＲＧＢ画像によるカラー画像観察時には、２つのエアギャップの距離を以下の関係式を満たすようにしてもよい。 Further, when observing a color image using an RGB image, the distance between the two air gaps may satisfy the following relational expression.
ｄ１≠ｄ２
例えば、ｄ１＝３７５nm、ｄ２＝６２５nmとした場合には、図１８（ｂ）と図１８（ｄ）に示した透過特性を掛け合わせた特性が得られる。図１９（ａ）は、この状態におけるチューナブルフィルターの分光特性を示す図である。９００〜１１００nmの間の領域において、透過率を０．３％以下とすることができる。
（実施例５）
９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在する場合における３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの別の具体的な設計例を図２０に示す。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。
d1 ≠ d2
For example, when d1 = 375 nm and d2 = 625 nm, the characteristics obtained by multiplying the transmission characteristics shown in FIGS. 18B and 18D can be obtained. FIG. 19A shows the spectral characteristics of the tunable filter in this state. In the region between 900 and 1100 nm, the transmittance can be 0.3% or less.
(Example 5)
FIG. 20 shows another specific design example of a tunable filter using a three-layered etalon when the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance is present between 950 and 1050 nm. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength.
本設計例では、３層の基板のうち、中間の基板を半透明なフィルムで構成している。半透明なフィルムの分光透過特性を図２０（ｂ）に示した。 In this design example, among the three layers of substrates, the intermediate substrate is composed of a translucent film. The spectral transmission characteristics of the translucent film are shown in FIG.
また、１層目の基板と３層目の基板の、半透明なフィルムと対向する面に形成する半透過膜の分光透過特性を図２０（ａ）と図２０（ｃ）にそれぞれ示した。このように、９００〜１１００nmの間の領域における透過特性をそれぞれ異ならせることによって、チューナブルフィルターの近赤外領域における分解能を適宜設定することができる。 The spectral transmission characteristics of the semi-transmissive films formed on the surfaces of the first and third layers facing the semi-transparent film are shown in FIGS. 20 (a) and 20 (c), respectively. In this way, the resolution in the near infrared region of the tunable filter can be appropriately set by varying the transmission characteristics in the region between 900 and 1100 nm.
また、２つのエアギャップｄ１、ｄ２が図５２に示す値のときのチューナブルフィルターの透過特性を図２０（ｄ）〜（ｆ）に示した。 In addition, the transmission characteristics of the tunable filter when the two air gaps d1 and d2 have the values shown in FIG. 52 are shown in FIGS.
本設計例では、異なる透過特性のエタロンを独立して制御することにより、９００〜１１００nmの間の領域における不透過領域の透過率を低くし、且つ透過波長帯域の半値幅を広くしている。これにより、発光効率が低く発光スペクトル幅が広い蛍光色素を蛍光標識として用いる場合のＳ／Ｎ比の改善が図れる。
（実施例６）
次に、対物光学系にチューナブルフィルターを配置する場合の構成例を示す。図２１（ａ）は、対物レンズ３３内に２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを配置した例を示す図である。
In this design example, by independently controlling etalons having different transmission characteristics, the transmittance of the non-transmissive region in the region between 900 and 1100 nm is lowered and the half-value width of the transmission wavelength band is widened. As a result, the S / N ratio can be improved when a fluorescent dye having low emission efficiency and a wide emission spectrum width is used as a fluorescent label.
(Example 6)
Next, a configuration example in the case where a tunable filter is arranged in the objective optical system is shown. FIG. 21A is a diagram illustrating an example in which a tunable filter using a two-layered etalon is disposed in the
対物レンズ３３は、物体側から順に凹レンズ３３ａ、励起光カットフィルター３４、凸レンズ３３ｂ、チューナブルフィルター３５、接合レンズ３３ｃ、検出器３６とその受光面から構成されている。
The
チューナブルフィルター３５は、透明基板３５Ｚ−１と３５Ｚ−２からなり、エアギャップｄを形成する面には半透明膜が蒸着されている。また、透明基板３５Ｚ−１と３５Ｚ−２の間にはピエゾ素子のような圧電素子７２が配置されている。圧電素子７２は明るさ絞りを兼ねている。
The
図２１（ａ）に示した対物レンズ３３おける２層構造のエタロンに代えて、３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを配置した例を図２１（ｂ）に示す。この場合、チューナブルフィルター３５は、透明基板３５Ｚ−１と３５Ｚ−２と３５Ｚ−３からなり、エアギャップｄ１とｄ２を形成する面にはそれぞれ半透明膜が蒸着されている。また、透明基板３５Ｚ−１と３５Ｚ−２の間、および透明基板３５Ｚ−２と３５Ｚ−３の間にはピエゾ素子のような圧電素子７２、７３が配置されている。圧電素子７２、７３は、それぞれ独立して制御される。圧電素子７２は明るさ絞りを兼ねている。
FIG. 21B shows an example in which a tunable filter using a three-layer structure etalon is arranged instead of the two-layer structure etalon in the
ここに示したように、チューナブルフィルターを対物光学系の中に配置する場合には、半透明膜に入射する光線の入射角度が大きくならない位置に配置することが望ましい。ここでは、軸上マージナル光線の半透明膜への入射角度が１°以内になるように配置している。 As shown here, when the tunable filter is disposed in the objective optical system, it is desirable to dispose the tunable filter at a position where the incident angle of the light incident on the translucent film does not increase. Here, it arrange | positions so that the incident angle to the semi-transparent film | membrane of an axial marginal ray may be less than 1 degree.
図２１（ｃ）は、対物レンズ３３内に、２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを２つ配置した例を示す図である。対物レンズ３３は、物体側から順に凹レンズ３３ａ、励起光カットフィルター３４、凸レンズ３３ｂ、チューナブルフィルター３５−１、接合レンズ３３ｃ、チューナブルフィルター３５−２、検出器３６とその受光面から構成されている。チューナブルフィルター３５−１、３５−２は、異なる透過特性を有するものでも良く、また同一の透過特性を有するものでも良い。
FIG. 21C is a diagram illustrating an example in which two tunable filters using a two-layer etalon are arranged in the
対物光学系内に、３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを配置する広いスペースがない場合には、図２１（ｃ）のように２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを複数個組み合わせることで、３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを１個用いるのと同等の透過特性が得られ、且つ光学設計の自由度が向上する。 If there is no wide space for arranging a tunable filter using a three-layer etalon in the objective optical system, a plurality of tunable filters using a two-layer etalon are used as shown in FIG. By combining them, transmission characteristics equivalent to using one tunable filter using a three-layer etalon can be obtained, and the degree of freedom in optical design is improved.
なお、内視鏡がファイバースコープの場合には、必ずしも対物光学系中にチューナブルフィルターを配置する必要は無い。例えば、接眼レンズ中に配置したり、接眼レンズに接続されるＴＶカメラシステム中に配置することができる。また、励起光カットフィルター３４は検出器３６の受光面の直前に配置してもよい。
（実施例７）
図２２は、本発明の内視鏡装置の、カラー画像観察時の動作を説明するタイミングチャートである。図２３は、蛍光検出時およびカラー画像観察時の動作を説明するタイミングチャートある。図２５は、別の動作原理に基づく蛍光検出時およびカラー画像観察時の動作を説明するタイミングチャートである。
When the endoscope is a fiberscope, it is not always necessary to arrange a tunable filter in the objective optical system. For example, it can be placed in an eyepiece or in a TV camera system connected to the eyepiece. Further, the excitation light cut
(Example 7)
FIG. 22 is a timing chart for explaining the operation of the endoscope apparatus of the present invention during color image observation. FIG. 23 is a timing chart for explaining operations during fluorescence detection and color image observation. FIG. 25 is a timing chart for explaining operations at the time of fluorescence detection and color image observation based on another operation principle.
先ず、図２２のタイミングチャートを説明する。図２に示した光源光学系において、ターレット２２の、主に可視光を透過する特性を備えたバンドフィルター２７ａが光路上に挿入される。この状態で、図５に示した回転ディスク２３の内周部の窓２９ａ、２９ｂ、２９ｃが順次、光路中に挿入されてＢＧＲ光を透過し、生体組織にはこれらの光が時間を区切って照射される。このとき、回転ディスク２３を１回転する期間を１フレームと定義する。
First, the timing chart of FIG. 22 will be described. In the light source optical system shown in FIG. 2, a
以下、内視鏡先端部に配置される対物光学系として図２１（ａ）に示した対物レンズ３３を用い、チューナブルフィルター３５には、図１８に示した特性を有する２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターを用いるのものとして説明する。
Hereinafter, the
チューナブルフィルター３５の圧電素子７２に印加される駆動電圧をＶ０、このときのエアギャップの距離をｄ（Ｖ０）と表示する。この場合には、チューナブルフィルター３５おける９５０〜１０５０nmの間での透過波長帯域は、エアギャップの距離ｄ（Ｖ０）によって変化するのでＩＲ(V0)と表示する。
The drive voltage applied to the
カラー画像観察時には、チューナブルフィルター３５を走査する必要がないため、１フレームに圧電素子７２に印加される駆動電圧はＶ０、エアギャップの距離はｄ（Ｖ０）に保たれる。したがって、検出器３６の受光面には、生体組織で反射したＢＧＲ光と蛍光標識物質の発する蛍光が到達する。タイミングチャート中には、生体組織で反射したＢＧＲ光をそれぞれＲＦB、ＲＦG、ＲＦRと表示し、また、蛍光標識物質の発する蛍光をＦIR(V0)と表示した。
When observing a color image, it is not necessary to scan the
このようにカラー画像観察時には、内視鏡装置の制御の簡素化が図れる。なお、使用する照明光Ｂ、Ｇ、Ｒの波長特性やチューナブルフィルターの透過特性に応じて、Ｖ０を変化させて波長走査を行うこともできる。 Thus, when observing a color image, the control of the endoscope apparatus can be simplified. Note that wavelength scanning can be performed by changing V0 according to the wavelength characteristics of the illumination lights B, G, and R used and the transmission characteristics of the tunable filter.
撮像素子で受光した光は、光電変換されることによりＲＧＢの色成分毎に画像信号に変換されて、プロセッサ５に入力される。プロセッサ５では画像処理が行われて、生体組織のカラー画像がモニタ６に表示される。 なお、図２２に示すカラー画像観察時の動作において、検出器３６は反射光と共に蛍光も受光する。しかしながら、蛍光の強度ＦIR(V0)は微弱であり、カラー画像を構築する際に蛍光による影響は排除できる。
The light received by the image sensor is converted into an image signal for each RGB color component by photoelectric conversion, and is input to the
次に、図２３のタイミングチャートを説明する。使用する内視鏡装置の構成は、図２２の場合と同じとする。 Next, the timing chart of FIG. 23 will be described. The configuration of the endoscope apparatus to be used is the same as that in FIG.
図２３のタイミングチャートには、蛍光検出とカラー画像観察を交互に行う場合の動作が示されている。この場合には、最初の１フレームではターレット２２のバンドパスフィルター２７ａが光路上に挿入され、それに続く別の１フレームではバンドパスフィルター２７ｂが光路上に挿入される。
The timing chart of FIG. 23 shows the operation in the case of performing fluorescence detection and color image observation alternately. In this case, the
最初の１フレームでは、回転ディスクとチューナブルフィルターは図２２で説明したように動作し、検出器３６には、ＲＦB＋ＦIR(V0)、ＲＦG＋ＦIR(V0)、ＲＦR＋ＦIR(V0)が順次受光される。
In the first frame, the rotating disk and the tunable filter operate as described in FIG. 22, and the
それに続く別の１フレームでは、回転ディスク２３の外周部の窓２８ａ、２８ｂ、２８ｃが順次、光路中に挿入され、生体組織には近赤外領域の励起光が時間を区切って照射される。
In another subsequent frame, the
窓２８ａが光路中に挿入されている期間には、圧電素子７２には駆動電圧Ｖ１が印加され、このときのエアギャップの距離はｄ（Ｖ１）に設定される。その結果、検出器３６にはＦIR(V1)が受光される。窓２８ｂが光路中に挿入されている期間には、圧電素子７２には駆動電圧Ｖ２が印加され、このときのエアギャップの距離はｄ（Ｖ２）に設定される。その結果、検出器３６にはＦIR(V2)が受光される。窓２８ｃが光路中に挿入されている期間には、圧電素子７２には駆動電圧Ｖ３が印加され、このときのエアギャップの距離はｄ（Ｖ３）に設定される。その結果、検出器３６にはＦIR(V3)が受光される。
During the period in which the
このように、１フレームで３種類の蛍光波長を検出することができる。４種類以上の蛍光波長を検出する必要がある場合には、更に別の１フレームで圧電素子７２に印加する駆動電圧を変化させればよい。図２４のタイミングチャートがその一例である。
Thus, three types of fluorescence wavelengths can be detected in one frame. When it is necessary to detect four or more types of fluorescence wavelengths, the drive voltage applied to the
また、例えば窓２８ａが光路中に挿入されている期間で、圧電素子７２に駆動電圧Ｖ１とＶ２を順次印加することもできる。
Further, for example, the drive voltages V1 and V2 can be sequentially applied to the
各フレームを通して、ターレット２２と回転ディスク２３の回転周期と圧電素子７２の駆動電圧はそれぞれ同期して制御されている。このような制御は、たとえば図１に示したフィルター制御回路５１により行なう。また、図２３のタイミングチャートによれば、プロセッサ５による画像処理後に、モニター６上で、生体組織のカラー画像と蛍光の情報を同時に表示することが可能である。
Through each frame, the rotation period of the
図２５は、内視鏡先端部に配置される対物光学系として図２１（ｂ）に示した対物レンズ３３を用いた場合の内視鏡装置の動作を示すタイミングチャートである。
FIG. 25 is a timing chart showing the operation of the endoscope apparatus when the
チューナブルフィルター３５は、図１９で示す透過特性を有している。以下、図２３のタイミングチャートと相違する点を説明する。
The
チューナブルフィルター３５は２つのエアギャップｄ１、ｄ２を独立して制御することができるので、最初の１フレームでは、それぞれの圧電素子７２、７３に対して異なる駆動電圧を印加することにより、ｄ１（Ｖ０）≠ｄ２（Ｖ０）となるように制御する。それに続く別の１フレームでは、圧電素子７２、７３に対して同じ駆動電圧を印加する。例えば、窓２８ａが光路中に挿入されている期間は、ｄ１（Ｖ１）＝ｄ２（Ｖ１）となるように制御する。
Since the
次に、図１を用いて画像構築の方法を説明する。 Next, an image construction method will be described with reference to FIG.
プロセッサ５には、フィルター制御回路５１、プリプロセス回路５２、Ａ/Ｄ変換器５３、映像信号処理回路５４、Ｄ/Ａ変換器５５が設けられている。フィルター制御回路５１は、光源光学系２のターレット２２について、バンドパスフィルター２７ａと２７ｂの光路上での位置合わせを行なう。また、回転ディスク２３についても、外周部と内周部にそれぞれ設置されている窓と光路上での位置合わせを行なう。
The
さらに、フィルター制御回路５１は、チューナブルフィルター３５に設けられている圧電素子に印加する電圧を制御し、それによりチューナブルフィルター３５のエアギャップｄを制御し、図１３で説明したように透過波長帯域を移動させる。また、プリプロセス回路５２に制御信号を入力する。プリプロセス回路５２は、前記検出器３６から入力される画像信号に対して、増幅器によるゲインの調整や、ホワイトバランス補正回路によるカラー画像のホワイトバランス調整等を行なう。
Further, the
プリプロセス回路５２からの画像信号は、Ａ/Ｄ変換器５３に入力され、アナログ信号からデジタル信号に変換される。変換された信号は、映像信号処理回路５４に入力され、画像メモリに一旦格納された後、画像強調、ノイズ除去等の画像処理や、蛍光画像とカラー画像と文字情報の同時表示のための表示制御等が行われる。
The image signal from the
さらに、映像信号処理回路５４では、蛍光画像とカラー光像との重ね合わせ表示や、カラー画像と蛍光画像の画像間演算による蛍光強度の規格化処理も行うことができ、カラー画像と共に、認識しやすい蛍光画像が得られる。映像信号処理回路５４から出力されたデジタル信号は、Ｄ／Ａ変換回路５５に入力され、アナログ信号に変換される。このアナログ信号はモニター６に入力されて、それぞれの画像がモニターに表示される。
Furthermore, the video
フィルター制御回路５１は、蛍光の透過波長帯域の可変制御を行なうことによって、蛍光ピーク波長を演算又はカウントし、カウント数やカウントされた蛍光と蛍光標識物質の対応付けなどに応じて表示画像（モニター６上）に擬似カラー表示させる。
The
図５１には、５種類の蛍光標識を用いた際に得られた、病変部のある位置Pi（ｘi、ｙi）で検出した蛍光標識の種類を表示する場合の一例を示す。ｘi、ｙiは、図２６で示すモニター上の位置である。Ｐ1（ｘ1、ｙ1）、Ｐ2（ｘ2、ｙ2）、Ｐ3（ｘ3、ｙ3）は、取得した蛍光標識の数やその種類や組合せにより、例えばＰ1：黄色表示、Ｐ2：赤色表示、Ｐ3：緑表示、と異なる色で表示することも可能であり、これにより病変部の悪性度を色別で表示し、より高度な診断を行うことも可能となる。 FIG. 51 shows an example of displaying the type of fluorescent label detected at the position P i (x i , y i ) where the lesion is obtained, obtained when five types of fluorescent labels are used. x i and y i are positions on the monitor shown in FIG. P 1 (x 1 , y 1 ), P 2 (x 2 , y 2 ), and P 3 (x 3 , y 3 ) depend on the number of fluorescent labels acquired, their types and combinations, for example, P 1 : yellow display , P 2 : Red display, P 3 : Green display can be displayed in different colors, thereby displaying the degree of malignancy of the lesion by color and making a more advanced diagnosis. .
図２６では、モニター６にカラー画像と蛍光画像を重ね合わせた同時表示を行っている。カラー画像により病変部の形態情報を取得し、蛍光画像により病変部の機能情報（悪性度情報）が得られる。図２６に示すように、同時表示により病変部の位置および悪性度を診断することができる。
In FIG. 26, a simultaneous display in which a color image and a fluorescence image are superimposed on the
このような画像処理を加えることによって、癌などの病巣部の現状を誤差なく確実に観察することができる。なお、プロセッサ５は、蛍光ピーク波長の信号を演算又はカウントし、プロセッサ５に設けた不図示のメモリー内にある、蛍光ピーク波長に対応するたんぱく質のテーブルを参照し、生体組織内に存在するたんぱく質を同定すると共に、同定したたんぱく質をデータとしてメモリー内に格納する。
By adding such image processing, the current state of a lesion such as cancer can be reliably observed without error. The
このため、個別の生体内たんぱく質のデータを随時メモリから読み出し、基準となる蛍光ピーク波長に対応するたんぱく質のテーブルのデータと対比して、診断などに利用することができる。
（実施例８）
図２７、図２８は、光源光学系の回転ディスクと回転ディスクの窓２９ｄ、２９ｅ、２９ｆに取付けられるバンドパスフィルターの別の実施例である。以下、図５、図６に示される回転ディスクおよびバンドパスフィルターと相違する点を説明する。
Therefore, individual in vivo protein data can be read from the memory at any time and used for diagnosis or the like in comparison with the protein table data corresponding to the reference fluorescence peak wavelength.
(Example 8)
27 and 28 show another embodiment of the band pass filter attached to the rotating disk of the light source optical system and the
図２７は、回転ディスク２３ｂの構成を示す図、図２８はバンドパスフィルターの分光透過率特性を示す図である。図２７に示すように、回転ディスク２３ｂは、窓２９ｄ、２９ｅ、２９ｆに青色（Ｂ）フィルター、緑色（Ｇ）フィルター、赤色（Ｒ）フィルターを設けている。図２８に示すように、Ｂフィルター、Ｇフィルター、Ｒフィルターは、それぞれ青色、緑色、赤色の波長の光を透過する外に、近赤外領域の光を透過する特性を有している。
FIG. 27 is a diagram illustrating the configuration of the
この場合に取り得る、ターレット２２上のバンドパスフィルターと回転ディスク２３ｂ上の窓との組合せを図５０に示す。ターレット２２に配置されるバンドパスフィルター２７ａが光路上に挿入されているときには、ＢＧＲ光のみが透過され、生体組織へ照射される。バンドパスフィルター２７ｂが光路上に挿入されているときには、近赤外領域の励起光が生体組織へ照射される。
FIG. 50 shows a combination of a bandpass filter on the
これにより、回転フィルターの小型化が図れるため、光源装置全体のサイズの小型化が図れる。また、フィルターの制御機構も簡単にできるため、光源装置の製造コストも低減できる。
（実施例９）
チューナブルフィルターの別の構成例を図２９を用いて説明する。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。ここでも、９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在すると仮定している。図２９（ａ）は、エアギャップを形成する基板面に蒸着する半透過膜の分光透過率特性を示した概念図である。この構成例では、半透過膜の分光透過特性を、使用する波長全域において反射率が低くフラットな特性となるようにした。
Thereby, since the size of the rotary filter can be reduced, the size of the entire light source device can be reduced. In addition, since the filter control mechanism can be simplified, the manufacturing cost of the light source device can be reduced.
Example 9
Another configuration example of the tunable filter will be described with reference to FIG. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength. Again, it is assumed that the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm. FIG. 29A is a conceptual diagram showing the spectral transmittance characteristics of the semi-transmissive film deposited on the substrate surface on which the air gap is formed. In this configuration example, the spectral transmission characteristics of the semi-transmissive film are made flat with low reflectance over the entire wavelength range to be used.
これにより、チューナブルフィルターの分光透過率特性は図２９（ｂ）で示すように、少なくとも４００〜１１００nmの波長領域において周期的にスペクトルのピークが現れる透過特性となる。このとき、エアギャップの距離をＡとする。Ａは光が多重干渉を起こせる程度の距離である。このような透過特性は、下記条件式を満たすことにより実現される。 As a result, the spectral transmittance characteristic of the tunable filter is a transmission characteristic in which a spectral peak periodically appears in a wavelength region of at least 400 to 1100 nm, as shown in FIG. At this time, the distance of the air gap is A. A is a distance at which light can cause multiple interference. Such transmission characteristics are realized by satisfying the following conditional expression.
２ｎdｄcosθ＝ｍλ
但し、
ｎd：エアギャップの屈折率
ｄ ：エアギャップの距離
θ ：チューナブルフィルターへの光線の入射角
ｍ ：干渉次数
λ ：波長
また、エアギャップの距離をＡからＢへ変化させたときの分光透過特性を図２９（ｃ）に示す。Ｂも光が多重干渉を起こせる程度の距離である。図２９（ｃ）に示すように、スペクトルのピークが現れる周期は変わらずにピーク波長がシフトする。なお、図２９（ａ）に示す分光透過特性を有する半透過膜は、誘電体多層膜以外に、銀やアルミなどの金属コートで形成することができる。
2n d dcosθ = mλ
However,
n d : Refractive index of air gap d: Distance of air gap θ: Incident angle of light beam to tunable filter m: Order of interference λ: Wavelength Spectral transmission when air gap distance is changed from A to B The characteristics are shown in FIG. B is also a distance at which light can cause multiple interference. As shown in FIG. 29 (c), the peak wavelength shifts without changing the period in which the peak of the spectrum appears. Note that the semi-transmissive film having the spectral transmission characteristics shown in FIG. 29A can be formed of a metal coat such as silver or aluminum in addition to the dielectric multilayer film.
図１１に示した強度特性を持つ光が対物レンズ３３に入射するので、チューナブルフィルター３５を透過して検出器３６の受光面に到達する光は、図３０に示した強度特性を持つ。縦軸の目盛りは強度（任意単位）、横軸の目盛りは波長（nm）を表す。
Since the light having the intensity characteristic shown in FIG. 11 is incident on the
本構成例のチューナブルフィルターは、可視領域における透過波長領域が周期的なピークを持った離散的な特性を有しているため、生体組織からの反射光のうち、一部の狭い波長領域の光のみを透過することになる。また、チューナブルフィルターの透過波長を走査することで、反射光を狭い波長領域に細分化して検出することができる。これにより、反射光に含まれる生体組織の情報を細かく分析することが可能になる。 Since the tunable filter of this configuration example has a discrete characteristic in which the transmission wavelength region in the visible region has a periodic peak, a part of the narrow wavelength region of the reflected light from the living tissue is used. Only light is transmitted. Further, by scanning the transmission wavelength of the tunable filter, the reflected light can be subdivided and detected in a narrow wavelength region. Thereby, it becomes possible to finely analyze the information of the living tissue contained in the reflected light.
また、近赤外領域において複数の蛍光波長を検出するように、チューナブルフィルターを動作させることができるのは言うまでもない。
（実施例１０）
２層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの設計例を図３１に示す。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。本設計例では、９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在すると仮定している。図３１（ａ）〜（ｃ）は、エアギャップの距離ｄを順番に、1800nm、2000nm、2200nmとしたときのチューナブルフィルターの分光透過特性を示す図である。チューナブルフィルターへの入射角度が０度の光線に対する、エアギャップを形成する基板面に蒸着する反射膜の反射率を、両面共に９０％とした。
Needless to say, the tunable filter can be operated so as to detect a plurality of fluorescence wavelengths in the near-infrared region.
(Example 10)
FIG. 31 shows a design example of a tunable filter using a two-layer etalon. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength. In this design example, it is assumed that the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm. 31A to 31C are diagrams showing the spectral transmission characteristics of the tunable filter when the air gap distance d is set to 1800 nm, 2000 nm, and 2200 nm in order. The reflectance of the reflective film deposited on the substrate surface on which the air gap is formed with respect to a light beam having an incident angle of 0 degree on the tunable filter was 90% on both sides.
図３１から、エアギャップの距離ｄを可変させることにより、チューナブルフィルターの透過率のピーク値を少なくとも９００〜１１００nmの範囲で走査できていることがわかる。
（実施例１１）
３層構造のエタロンを用いたチューナブルフィルターの設計例を図３２に示す。縦軸の目盛りは透過率、横軸の目盛りは波長を表す。本設計例でも、９５０〜１０５０nmの間に蛍光標識物質の蛍光波長が存在すると仮定している。本設計例は図３１に示した設計例における赤外領域のスペクトルピークの半値幅を広げ、蛍光検出のＳ／Ｎを向上させることを目的としている。
FIG. 31 shows that the peak value of the transmittance of the tunable filter can be scanned in the range of at least 900 to 1100 nm by changing the distance d of the air gap.
(Example 11)
A design example of a tunable filter using a three-layer structure etalon is shown in FIG. The scale on the vertical axis represents the transmittance, and the scale on the horizontal axis represents the wavelength. Also in this design example, it is assumed that the fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance exists between 950 and 1050 nm. The purpose of this design example is to widen the half-value width of the spectrum peak in the infrared region in the design example shown in FIG. 31 and to improve the S / N ratio of fluorescence detection.
また、反射膜の反射率を低くして成膜を容易に行えるようにして、チューナブルフィルターを製造する際の歩留まり向上させることを目的としている。そのため、反射膜の反射率を全て８０％としている。なお、少なくとも９００〜１１００nmにおける透過波長帯域のピーク値を高く保ちつつ不透過帯域の透過率を下げるため、以下の関係式を満たすようにエアギャップｄ１、ｄ２の距離を可変する構成としている。 Another object of the present invention is to improve the yield when manufacturing a tunable filter by reducing the reflectance of the reflective film so that the film can be easily formed. Therefore, the reflectivity of the reflective film is all 80%. In addition, in order to lower the transmittance of the non-transmission band while keeping the peak value of the transmission wavelength band at least at 900 to 1100 nm, the distance between the air gaps d1 and d2 is varied so as to satisfy the following relational expression.
ｄ1＝ｄ2
図３２（ａ）はｄ1＝ｄ2＝900nmとしたときの分光特性を示す図、図３２（ｂ）はｄ1＝ｄ2＝1000nmとしたときの分光特性を示す図、図３２（ｃ）はｄ1＝ｄ2＝1100nmとしたときの分光特性を示す図である。
d 1 = d 2
32A is a diagram showing spectral characteristics when d 1 = d 2 = 900 nm, FIG. 32B is a diagram showing spectral characteristics when d 1 = d 2 = 1000 nm, and FIG. ) Is a diagram showing spectral characteristics when d 1 = d 2 = 1100 nm.
図３１（ａ）〜（ｃ）と比較し、９００〜１１００nmにおける透過波長帯域の半値幅が広がっていることが分かる。
（実施例１２）
次に、検出器（受光部）について述べる。検出器としては、一般に、ＣＣＤやＣＭＯＳや高感度撮像素子などを用いる。本発明においては、特に蛍光のような微弱光を検出するため、高感度の撮像素子が望ましい。図３３〜図３６に、高感度撮像素子として電荷増幅型固体撮像素子を用いた実施例を示す。
Compared to FIGS. 31A to 31C, it can be seen that the half-value width of the transmission wavelength band at 900 to 1100 nm is widened.
(Example 12)
Next, the detector (light receiving unit) will be described. As a detector, a CCD, a CMOS, a high sensitivity image sensor, or the like is generally used. In the present invention, a high-sensitivity image sensor is desirable particularly for detecting weak light such as fluorescence. 33 to 36 show an embodiment using a charge amplification type solid-state imaging device as a high-sensitivity imaging device.
図３３は電荷増幅型固体撮像素子の構造を示す図、図３４は感度制御パルスφＣＭＤと水平転送パルスφＳ１、φＳ２のタイミングチャート、図３５は電荷増幅型固体撮像素子の感度に関する電荷増幅部への印加電圧［Ｖ］（横軸）と感度増幅率［倍］（縦軸）の関係を示すグラフ、図３６は電荷増幅型固体撮像素子を駆動する際のタイミングチャートである。 FIG. 33 is a diagram showing the structure of the charge amplification type solid-state imaging device, FIG. 34 is a timing chart of the sensitivity control pulse φCMD and the horizontal transfer pulses φS1, φS2, and FIG. A graph showing the relationship between the applied voltage [V] (horizontal axis) and the sensitivity amplification factor [times] (vertical axis), FIG. 36 is a timing chart when driving the charge amplification type solid-state imaging device.
電荷増幅型固体撮像素子としては、例えば、米国特許５３３７３４０号公報に記載の、衝突電離現象を用いた感度可変な固体撮像素子を用いることができる。 As the charge amplification type solid-state imaging device, for example, a solid-state imaging device with variable sensitivity using the impact ionization phenomenon described in US Pat. No. 5,337,340 can be used.
上記固体撮像素子（以下、単にＣＣＤと記述する）には、素子内の水平転送路と出力アンプの間あるいは画素毎に電荷増幅部が設けられ、この電荷増幅部にプロセッサからパルス型の強い電界を印加することにより、信号電荷が電界からエネルギーを得て価電子帯に存在する電子に衝突し、衝突電離により新たに信号電荷（２次電子）が生成される。 The solid-state imaging device (hereinafter simply referred to as a CCD) is provided with a charge amplifying unit between a horizontal transfer path in the device and an output amplifier or for each pixel. Is applied, the signal charge obtains energy from the electric field and collides with electrons existing in the valence band, and a new signal charge (secondary electron) is generated by impact ionization.
例えば、アバランシェ効果を利用した場合は、パルスの印加で２次電子生成が連鎖反応的に生じるが、衝突電離を利用した場合はアバランシェ効果に対して比較的低電圧のパルス印加で１組の電子−正孔ペアが生成されるのみである。 For example, when the avalanche effect is used, secondary electrons are generated in a chain reaction by application of a pulse. However, when impact ionization is used, a set of electrons is applied by applying a relatively low voltage pulse to the avalanche effect. -Only hole pairs are generated.
このＣＣＤにおいて、電荷増幅部が出力アンプ前段に設けられている場合、印加するパルスの電圧値（振幅）またはパルス数を制御することにより信号電荷数を任意に増幅することが可能である。 In this CCD, when the charge amplifying unit is provided in front of the output amplifier, the number of signal charges can be arbitrarily amplified by controlling the voltage value (amplitude) or the number of pulses of the pulse to be applied.
一方、電荷増幅部が、画素毎に設けられている場合、印加するパルスの電圧値（振幅）またはパルス数を制御することにより信号電荷数を任意に増幅することが可能である。 On the other hand, when a charge amplifying unit is provided for each pixel, it is possible to arbitrarily amplify the number of signal charges by controlling the voltage value (amplitude) of the pulse to be applied or the number of pulses.
そして本実施の形態の場合、ＣＣＤとして、電荷増幅部を水平転送路と出力アンプの間に搭載したＦＦＴ（Full Frame Transfer）型のモノクロＣＣＤを用いている。 In the case of the present embodiment, an FFT (Full Frame Transfer) type monochrome CCD in which a charge amplifier is mounted between the horizontal transfer path and the output amplifier is used as the CCD.
ＣＣＤは、受光部のイメージエリア６０、ＯＢ（Optical Black）部６１、水平転送路６２、ダミー６３、電荷増幅部６４、及び出力アンプ部６５を有する。また、電荷増幅部６４は水平転送路６２のセル数とほぼ同じあるいは約２倍のセル数から構成されている。
The CCD includes an
また、ＣＣＤは、電荷蓄積部を設けたＦＴ（Frame Transfer）型にしてもよい。 The CCD may be an FT (Frame Transfer) type provided with a charge storage unit.
イメージエリア６０の各画素で生成された信号電荷は、垂直転送パルスΦＰ１、ΦＰ２により１水平ライン毎に水平転送路６２に転送され、水平転送パルスΦＳ１、ΦＳ２によって水平転送路６２からダミー６３及び電荷増幅部６４に転送される。そして、複数のセルから成る電荷増幅部６４の各セルに感度制御パルスφＣＭＤが印加されることにより、電荷は各セルを転送されながら１段ずつ順次増幅が行われ、順次出力アンプ部６５に転送される。出力アンプ部６５は電荷増幅部６４からの電荷を電圧に変換して出力する。
The signal charges generated in each pixel of the
電荷増幅部６４で得られる感度増幅率は、ＣＣＤ駆動回路から電荷増幅部６４への感度制御パルスΦＣＭＤの電圧値（振幅）の大きさを変化させることにより可変となっている。電荷増幅部６４では各セルにて１段ずつ増幅が行われる。電荷増幅部６４で得られる感度増幅率は、図３５に示すように印加電圧に対して、ある閾値Ｖｔｈを上回ると電荷増幅が始まり感度が指数関数的に増幅する特性となる。
The sensitivity amplification factor obtained by the
ここでＣＣＤ駆動回路は、感度制御回路から供給されるデータに基づいて図３６の（ｉ）に示す感度制御パルスφＣＭＤの電圧値（振幅）を可変する。そして、ＣＣＤ駆動回路は、感度制御パルスφＣＭＤを、図３６の（ｈ）に示す水平転送パルスΦＳ１，ΦＳ２に同期した位相関係でＣＣＤに出力する。 Here, the CCD drive circuit varies the voltage value (amplitude) of the sensitivity control pulse φCMD shown in (i) of FIG. 36 based on the data supplied from the sensitivity control circuit. Then, the CCD drive circuit outputs the sensitivity control pulse φCMD to the CCD in a phase relationship synchronized with the horizontal transfer pulses ΦS1 and ΦS2 shown in FIG.
これにより特殊光モード時に、ＣＣＤ駆動回路は、電荷増幅部６４に印加する感度制御パルスΦＣＭＤの電圧値（振幅）を変化させることにより、所望の感度増幅率が得られるようにＣＣＤを制御する。このように、検出器として上記のような撮像素子を用いることで、微弱光である蛍光をＳ／Ｎ良く検出することができる。
（実施例１３）
図３９は、本発明の他の実施例にかかる構成を部分的に示すブロック図である。この例では、蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子として、図１２等に示したチューナブルフィルターに代えて、ダイクロイックプリズムを用いるものである。図３９において、励起光カットフィルターを透過した近赤外光は、ダイクロイックプリズムで蛍光波長毎に分離して、ＣＣＤにより蛍光波長を個別に検出する。
Thus, in the special light mode, the CCD drive circuit controls the CCD so as to obtain a desired sensitivity amplification factor by changing the voltage value (amplitude) of the sensitivity control pulse ΦCMD applied to the
(Example 13)
FIG. 39 is a block diagram partially showing a configuration according to another embodiment of the present invention. In this example, a dichroic prism is used instead of the tunable filter shown in FIG. 12 or the like as a transmission wavelength separation element capable of separating the fluorescence wavelength emitted from the fluorescent labeling substance. In FIG. 39, near-infrared light that has passed through the excitation light cut filter is separated for each fluorescence wavelength by the dichroic prism, and the fluorescence wavelength is individually detected by the CCD.
図３９の例においては、ライトガイドファイバー１３２の先端面（不図示）に被検査体からの反射光と蛍光による像が結像する。その像はライトガイドファイバー１３２を経て後端面に伝送され、結像レンズ１２１により内視鏡に装着されたカメラヘッド１００に入力される。
In the example of FIG. 39, an image of reflected light and fluorescence from the object to be inspected is formed on the tip surface (not shown) of the
カメラヘッド１００に入力された光は、ダイクロイックミラー１２２により赤外光成分と可視光成分に分離される。ダイクロイックミラー１２２により反射された赤外光成分は励起光カットフィルタ１２３を経て、第１のダイクロイックプリズム１２５に入射する。
The light input to the
励起光カットフィルタ１２３は、蛍光標識物質が発する励起光成分を除去し、赤外光領域の蛍光成分を透過する分光透過特性に設定されている。第１のダイクロイックプリズム１２５は、入射光を特定の蛍光波長３成分に分割し、それぞれ、ＣＣＤ１２４ａ、ＣＣＤ１２４ｂ、ＣＣＤ１２４ｃに導く。ＣＣＤ１２４ａ、ＣＣＤ１２４ｂ、ＣＣＤ１２４ｃは、それぞれ異なる蛍光波長を個別に検出する。このようにして、各ＣＣＤからは、蛍光標識物質から発せられる蛍光成分の画像を検出することができる。
The excitation light cut
なお、第１のダイクロイックプリズム１２５で分離する蛍光波長の大きさおよび成分数は、プリズムの光学特性の設計により任意に設定できる。図３９においては、前記のように、励起光カットフィルタ１２３は蛍光標識物質が発する励起光成分を除去し、蛍光成分を透過する。また、第１のダイクロイックプリズム１２５とＣＣＤ１２４ａ〜１２４ｃは、本発明の、複数の蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記透過波長分離素子が分離した蛍光波長を個別に検出する複数の検出素子とにそれぞれ相当する。
In addition, the magnitude | size and the number of components of the fluorescence wavelength isolate | separated by the 1st
また、ダイクロイックミラー１２２を透過した可視光成分は、第２のダイクロイックプリズム１２９と３つのＣＣＤ１２６、１２７、１２８から成る３板式カメラに入力される。第２のダイクロイックプリズム１２９は、入射光を赤（Ｒ）、緑（Ｇ）、青（Ｂ）の３成分に分離し、それぞれ、ＣＣＤ１２６、ＣＣＤ１２７、ＣＣＤ１２８に導く。 このようにして、ＣＣＤ１２６〜１２８からは、通常の可視画像（通常光像）成分が得られる。ＣＣＤ１２４ａ〜１２４ｃ、ＣＣＤ１２６〜１２８は、図示しないＣＣＤドライブ回路により同期して駆動される。
The visible light component that has passed through the
ＣＣＤ１２４ａ〜１２４ｃ、ＣＣＤ１２６〜１２８からの電気信号は、プロセッサ５ｂのプリプロセス回路１５２に入力され、図示しない増幅器によるゲインの調整や、ホワイトバランス補正回路による可視光画像のホワイトバランス調整等が行われる。 その後、各信号はＡ／Ｄ変換回路１５３に入力され、アナログ信号からデジタル信号に変換される。Ａ／Ｄ変換回路１５３からのデジタル信号は映像信号処理回路１５４に入力され、画像メモリに一旦格納された後、画像強調、ノイズ除去等の画像処理や、蛍光画像と通常画像と文字情報の同時表示のための表示制御等が行われる。
Electrical signals from the
また、映像信号処理回路１５４では、蛍光像と通常光像との重ね合わせ表示や、通常光像と蛍光像の画像間演算による蛍光像の規格化の処理も行うことができ、通常画像と共に、認識しやすい蛍光画像が得られる。映像信号処理回路１５４から出力されたデジタル信号は、Ｄ／Ａ変換回路１５５に入力されてアナログ信号に変換され、モニタ１６０に表示される。
In addition, the video
モニタ上では同時刻での通常光像と蛍光像を２つ並べて同じ大きさで表示したり、異なる大きさで２つ並べて表示したり、２つを重ねて表示したり、蛍光画像と通常画像とで画像処理した画像を表示する等の選択が可能である。従って、蛍光像と通常観察像等を同時に観察することもできる。 このため、時間的なずれのない蛍光像と通常観察像が得られるので、病変部の位置決めなどが簡単かつ高精度で行うことができ、診断する場合に非常に有効となる。 On the monitor, two normal light images and fluorescent images at the same time are displayed side by side with the same size, two with different sizes displayed side by side, two overlaid, or a fluorescent image and a normal image. It is possible to select to display an image that has been subjected to image processing. Accordingly, it is possible to simultaneously observe a fluorescent image and a normal observation image. For this reason, since a fluorescence image and a normal observation image without time lag are obtained, positioning of a lesioned part can be performed easily and with high accuracy, which is very effective for diagnosis.
図３９に示した励起光カットフィルタ１２３、第１のダイクロイックプリズム１２５、３つのＣＣＤ１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃの各部材、すなわち、「複数の蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子を含む検出手段と、前記透過波長分離素子の分離した蛍光波長を個別に検出する複数の検出素子」は、内視鏡の接眼部に設けている。本発明の実施例においては、前記各部材を内視鏡の先端部に設ける構成とすることもできる。
Each member of the excitation light cut
また、蛍光標識物質が発する励起光成分を除去し、赤外光領域の蛍光成分を透過する手段として図１０に示す透過特性を有する励起光カットフィルタ１２３を用いている。図３９の構成例では、透過波長分離素子としての第１のダイクロイックプリズム１２５が、何等の制御も要することなく蛍光波長の分離を自動的に行なうので、内視鏡装置の構成を簡略化することができる。
Further, the excitation light cut
プロセッサ５ａは、透過光を波長別に分割することによって、蛍光を発しているピーク波長を演算又はカウントし、カウント数に応じて表示画像上に擬似カラー表示させる。また、透過光を波長別に分割することによって、蛍光を発しているピーク波長を演算又はカウントし、プロセッサ５ａに設けたメモリー（不図示）内にある蛍光ピーク波長対たんぱく質のテーブルを参照し、生体内たんぱく質を同定すると共に、同定したたんぱく質をデータとしてメモリー内に格納する。 The processor 5a calculates or counts the peak wavelength of fluorescence by dividing the transmitted light according to wavelength, and displays the pseudo color on the display image according to the count number. Further, by dividing the transmitted light by wavelength, the peak wavelength of fluorescence is calculated or counted, and a fluorescence peak wavelength versus protein table in a memory (not shown) provided in the processor 5a is referred to. A protein in the body is identified and the identified protein is stored in memory as data.
このように、カウント数に応じて表示画像に擬似カラー表示させるので、癌などの病巣部の現状を誤差なく確実に観察することができる。また、個別の生体内たんぱく質のデータを随時メモリーから読み出し、基準となる蛍光ピーク波長対たんぱく質のテーブルのデータと対比して診断などに利用することができる。
（実施例１４）
図４３は、本発明の他の実施例にかかる構成を示す図である。図３９と相違する点を述べる。この例では、蛍光標識物質が発する蛍光波長を分離可能な透過波長分離素子として、図３９で用いたダイクロイックプリズム、３つのＣＣＤ１２４ａ、１２４ｂ、１２４ｃに代えて、図１に示したチューナブルフィルター３５、検出器３６を用いるものである。
As described above, pseudo color display is performed on the display image in accordance with the number of counts, so that the current state of a lesion such as cancer can be reliably observed without error. In addition, individual in vivo protein data can be read from the memory at any time and used for diagnosis or the like in comparison with the fluorescence peak wavelength as a reference and the data in the protein table.
(Example 14)
FIG. 43 is a diagram showing a configuration according to another embodiment of the present invention. Differences from FIG. 39 will be described. In this example, instead of the dichroic prism and the three
また、可視光成分を検出する第２のダイクロイックプリズム１２９と３つのＣＣＤ１２６、１２７、１２８から成る３板式カメラに代えて、カラーＣＣＤ２０２を用いている。
Further, a
これにより、カメラヘッドで使用するＣＣＤの数を大幅に削減することができ、したがって内視鏡装置のコストダウンを図ることができる。なお、本構成においても、図３９の構成の内視鏡装置と同様の可視光と蛍光の検出能力が得られる。 As a result, the number of CCDs used in the camera head can be greatly reduced, and thus the cost of the endoscope apparatus can be reduced. Also in this configuration, the visible light and fluorescence detection capabilities similar to those of the endoscope apparatus configured as shown in FIG. 39 can be obtained.
また、カラーＣＣＤ２０２を白黒ＣＣＤとしてもよい。その場合には、光源装置２は実施例１と同様に面順次方式で光を照射すればよい。
（実施例１５）
図４４は、本発明の他の実施例にかかる構成を示す図である。図１と相違する点を述べる。本実施例では、スコープ光学系３において、蛍光波長成分のみを検出する観察光学系と、可視光成分のみを検出する観察光学系、の二つを設けている。
The
(Example 15)
FIG. 44 is a diagram showing a configuration according to another embodiment of the present invention. Differences from FIG. 1 will be described. In the present embodiment, the scope
可視光成分のみを検出する観察光学系は、対物レンズ２００、可視透過フィルター２０３、ＣＣＤ２０１からなる。なお、可視透過フィルター２０３は図３で示した可視透過フィルター２７ａと外径のみ異なる。
An observation optical system that detects only a visible light component includes an
また、蛍光成分のみを検出する観察光学系は、図１に示した固定フィルター３４に代えて、図４５で示す特性の赤外光透過フィルター２０４を用いている。
In addition, the observation optical system that detects only the fluorescent component uses an infrared
検出器３６は、蛍光成分のみを検出すればよい。したがって、検出器３６は近赤外領域に検出感度を特化させた高感度のものを使用できる。また、観察部位の形態（構造）は、可視光成分を検出するＣＣＤ２０１により得られるので、検出器３６はＣＣＤ等の撮像素子ではなく、近赤外領域で高感度のPbS等からなる光電変換素子（センサー）を用いることもできる。これにより、微弱光である蛍光成分の検出のＳ／Ｎの改善が図れる。
（実施例１６）
図４６、図４７は、本発明の他の実施例にかかる構成を示す図である。本実施例では、図１に示した（有線式）内視鏡装置での機能を、カプセル型内視鏡で実現している。図４６において、図１と同じ構成物は同じ符号で示している。
The
(Example 16)
46 and 47 are diagrams showing a configuration according to another embodiment of the present invention. In this embodiment, the function of the (wired) endoscope apparatus shown in FIG. 1 is realized by a capsule endoscope. 46, the same components as those in FIG. 1 are denoted by the same reference numerals.
カプセル型内視鏡装置３００には、ＬＥＤなどを用いた発光素子３０１〜３０４、被検査対象物である生体からの反射光又は蛍光を集光するレンズ３３、固定フィルター３４、チューナブルフィルター３５、検出器３６が設けられている。ＣＬはレンズ３３の光軸であり、発光素子３０１〜３０４は光軸ＣＬを基準としてレンズ３３と対称の位置に配置される。
The
また、カプセル型内視鏡装置３００には、制御回路３０５、コンデンサまたは電池を用いた電源３０６、電源３０６と電気的に接続されるコイル３０７、マグネット３０８、アンテナ３０９、発信機３１０が設けられている。３１１は透明カバーで発光素子３０１〜３０４の出射光を透過して生体に照射し、その反射光または蛍光をレンズ３３に導入する。３１２はケースである。
The
コイル３０７は、外部からの磁力線でマグネット３０８が磁化されると磁気誘導により電流を流して電源３０６のコンデンサの充電又は電池の充電を行なう。マグネット３０８は、外部からの電磁波によりカプセル型内視鏡装置３００を移動させるエネルギー源となる。アンテナ３０９は検出器３６の検出信号を外部装置３１３に送信する。発信機３１０はカプセル型内視鏡装置３００の現在位置の情報を外部装置に発信する。
When the
外部装置３１３には、送受信アンテナ３１４、モニター３１５、制御回路（不図示）が設けられている。送受信アンテナ３１４は、カプセル型内視鏡装置３００のアンテナ３０９および発信機３１０から送信される信号を受信する。また、マグネット３０８に対して電磁波、すなわち磁気エネルギーを送信する。モニター３１５は、アンテナ３０９から送信される検出器３６の検出信号に基づいて形成される画像を表示する。
The
図４７は光軸ＣＬ方向から見た断面図である。発光素子３０１からは青色光、発光素子３０２からは緑色光、発光素子３０３からは赤色光を放射する。発光素子３０４からは、蛍光標識の励起波長である波長域６００〜２０００nmのうち一部を含む近赤外の波長の光を放射する。
FIG. 47 is a cross-sectional view seen from the direction of the optical axis CL. The
生体からの可視領域の反射光、及び蛍光を波長分離して検出するにあたり、図１で示す内視鏡装置１と異なる点は、照明光学系である。
When the reflected light and fluorescence in the visible region from the living body are detected by wavelength separation, the illumination optical system is different from the
図１で示す内視鏡装置では、光源光学系２内に設置した様々な特性のバンドパスフィルターを用いて照明光の波長を選択し、生体へ照射している。本実施例では、図４７に示すように前記光源光学系２の代わりに、波長の異なる複数のＬＥＤ等の発光素子を用いている。制御回路３０５により、波長の異なる複数のＬＥＤ３０１〜３０４を時系列にパルス点灯させ、前記光源光学系２の面順次方式と同じ機能を実現している。これにより、本発明のカプセル型内視鏡装置３００は、図１に示す内視鏡装置と同じ機能を有することになり、同様に可視光の反射光及び蛍光を波長分離して取得できる。
In the endoscope apparatus shown in FIG. 1, the wavelength of illumination light is selected using a band-pass filter having various characteristics installed in the light source
このように、無線方式のカプセル型内視鏡としたことで、患者を病院に拘束する必要も無くなり、また患者の苦痛低減を図ることができる。
（実施例１７）
図４０〜４２は、本発明の内視鏡装置の実施例１７の全体構成を示す。本実施例は、複数の蛍光波長を分離検出する構成が、内視鏡の先端以外に位置するものである。
As described above, since the wireless capsule endoscope is used, it is not necessary to restrain the patient in the hospital, and the pain of the patient can be reduced.
(Example 17)
FIGS. 40-42 shows the whole structure of Example 17 of the endoscope apparatus of this invention. In the present embodiment, the configuration for separating and detecting a plurality of fluorescence wavelengths is positioned other than the tip of the endoscope.
図１と同じ構成には同じ符号を付し、異なる部分のみを説明する。 The same components as those in FIG. 1 are denoted by the same reference numerals, and only different portions will be described.
図４０は、本実施例の全体構成を示し、光ファイバーを用いたタイプの内視鏡（ファイバースコープ）の先端で複数の蛍光波長を分離して検出する部分を持つことを特徴とする。図１の内視鏡装置は、励起光カットフィルター３４を含む光学素子が対物レンズの直後に配置されるのに対し、図４０では、ファイバーバンドル（いわゆるイメージガイドファイバーバンドル）が対物レンズの直後に配置され、接眼レンズがファイバーバンドルの射出側に配置される。検出光学系は、図１と類似の構成であり、挿入部と接眼レンズを含むハウジングとは別体のハウジングの中に配置される。
FIG. 40 shows the overall configuration of the present embodiment, which is characterized by having a portion for separating and detecting a plurality of fluorescence wavelengths at the tip of an endoscope (fiber scope) of the type using an optical fiber. In the endoscope apparatus of FIG. 1, the optical element including the excitation light cut
図４１は、図４０に示した構成を若干変更したものである。図４０は励起光カットフィルター３４が接眼レンズ内に配置されるのに対し、図４１では励起光カットフィルター３４がファイバーバンドルと接眼レンズとの間の挿入部内に配置されることによって、接眼レンズの外側に配置される。
FIG. 41 shows a slight modification of the configuration shown in FIG. In FIG. 40, the excitation light cut
図４２は、図４０に示した構成を若干変更したものである。図４０では、光学素子が、挿入部の外側にあるように、接眼レンズの射出側に配置される。他方、図４２では、光学素子のハウジングはファイバースコープと一体である（すなわち、全部の光学素子が挿入部内に配置される）。図４０は複数の蛍光光を分離検出する光学素子が接眼レンズの外側に配置されるのに対し、図４２ではこれらの同じ光学素子はファイバースコープのハウジング内に一体になっている（すなわち、全部の光学素子は内視鏡の挿入部のハウジング内に配置される）。 FIG. 42 shows a slight modification of the configuration shown in FIG. In FIG. 40, the optical element is disposed on the exit side of the eyepiece so as to be outside the insertion portion. On the other hand, in FIG. 42, the housing of the optical element is integral with the fiberscope (ie, all the optical elements are disposed in the insertion portion). In FIG. 40, optical elements for separating and detecting a plurality of fluorescent lights are arranged outside the eyepiece lens, whereas in FIG. 42, these same optical elements are integrated in the fiberscope housing (ie, all of them are integrated). The optical element is disposed in the housing of the insertion portion of the endoscope).
蛍光標識物質に用いる量子ドットの蛍光波長は、図３８に示したように材質及び外径の調整により狭帯域ガウス分布の作成が可能である。例えば、青のシリーズとしては、CdSeナノクリスタル使用で、各外径は2.1nm、2.4nm、3.1nm、3.6nm、4.6nmである。また、緑のシリーズでは、InPナノクリスタル使用で、各外径は3.0nm、3.5nm、4.6nmである。さらに、赤のシリーズでは、InAsナノクリスタル使用で、各外径は2.8nm、3.6nm、4.6nm、6nmである。 As shown in FIG. 38, the fluorescence wavelength of the quantum dots used for the fluorescent labeling substance can create a narrow band Gaussian distribution by adjusting the material and the outer diameter. For example, for the blue series, CdSe nanocrystals are used, and the outer diameters are 2.1 nm, 2.4 nm, 3.1 nm, 3.6 nm, and 4.6 nm. The green series uses InP nanocrystals with outer diameters of 3.0 nm, 3.5 nm, and 4.6 nm. In addition, the red series uses InAs nanocrystals and the outer diameters are 2.8 nm, 3.6 nm, 4.6 nm, and 6 nm.
このように、本発明においては蛍光標識物質（タグ）として、材料をCdSe、InP、InAsとした外径2.1〜6.6nmの範囲で、検出対象の生体（プロティン）の数に合わせて、外径の異なる複数の量子ドットを利用することができる。複数の外径を有する量子ドットは、それぞれ親水性、抗体特性、生体適合性を持つように合成する。その前提として、材料及び外径を各々最適化し、分光特性は赤外励起、赤外蛍光の条件内に設定することが望ましい。 Thus, in the present invention, as a fluorescent labeling substance (tag), the outer diameter is in the range of 2.1 to 6.6 nm in which the material is CdSe, InP, InAs, and the outer diameter is adjusted to the number of living bodies (proteins) to be detected. A plurality of quantum dots having different values can be used. Quantum dots having a plurality of outer diameters are synthesized so as to have hydrophilicity, antibody characteristics, and biocompatibility, respectively. As a premise, it is desirable to optimize the material and the outer diameter, and set the spectral characteristics within the conditions of infrared excitation and infrared fluorescence.
上記のように量子ドットを利用することにより、蛍光標識物質（タグ）を生体組織に導入して、励起光を照射し、近赤外波長領域の蛍光を取り出すことができる。そのため、生体深部で発生した初期の癌でも正確に観察できる。このように、本発明においては生体組織へ導入した蛍光標識物質を利用して、早期癌を診断することが可能となる。 By using quantum dots as described above, a fluorescent labeling substance (tag) can be introduced into a biological tissue, irradiated with excitation light, and fluorescence in the near infrared wavelength region can be extracted. Therefore, it is possible to accurately observe even early cancer that has occurred in the deep part of the living body. Thus, in the present invention, early cancer can be diagnosed using the fluorescent labeling substance introduced into the living tissue.
なお、蛍光標識物質としては、近赤外領域において複数の異なる蛍光を発する物質であればよく、量子ドットに限られるものではない。 The fluorescent labeling substance may be any substance that emits a plurality of different fluorescences in the near infrared region, and is not limited to quantum dots.
本発明においては、内視鏡装置を使用して、病変部の悪性度診断など、高度の診断が可能である。量子ドットは顕徹鏡下で１時間以上の観察が可能で蛍光寿命が長く、蛍光が明るいという特性を有している。なお、量子ドットの発する蛍光波長は、狭帯域で且つガウス分布をしており、エタロンタイプのバンドパスフィルターで検出する特性に適合している。 In the present invention, advanced diagnosis such as malignancy diagnosis of a lesion is possible using an endoscope apparatus. Quantum dots have the characteristics that they can be observed for 1 hour or more under a microscope, have a long fluorescence lifetime, and have a bright fluorescence. Note that the fluorescence wavelength emitted from the quantum dots has a narrow band and a Gaussian distribution, and is suitable for characteristics detected by an etalon type bandpass filter.
本発明の内視鏡装置は、例えば次のように構成することができる。 The endoscope apparatus of the present invention can be configured as follows, for example.
（１） 前記検出手段には、更に少なくとも１つのフィルターが配置され、前記フィルターは前記蛍光標識物質の励起波長を遮断する特性をもつことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の内視鏡装置。 (1) The detection unit further includes at least one filter, and the filter has a characteristic of blocking an excitation wavelength of the fluorescent labeling substance. The endoscope apparatus described.
（２） 内視鏡先端部には対物光学系が設けられ、前記対物光学系は少なくとも１つのフィルターを有し、前記フィルターは前記蛍光標識物質の励起波長を遮断する特性をもつことを特徴とする請求項２乃至４のいずれか１項に記載の内視鏡装置。
(2) An endoscope is provided with an objective optical system at the distal end of the endoscope, the objective optical system has at least one filter, and the filter has a characteristic of blocking the excitation wavelength of the fluorescent labeling substance. The endoscope apparatus according to any one of
（３） 前記照明手段は光源を含み、前記光源には複数の波長選択フィルターが挿脱自在に配置され、前記波長選択フィルターを切り替えて、少なくとも以下の２つの照明モードを選択することが可能に構成されることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の内視鏡装置。
(3) The illumination means includes a light source, and a plurality of wavelength selection filters are detachably disposed in the light source, and the wavelength selection filter can be switched to select at least the following two illumination modes. The endoscope apparatus according to
照明モード１：可視波長帯域の光のみを照明するモード
照明モード２：６００〜２０００nmの波長帯域の少なくとも一部を照明するモード
（４） 前記照明モード２のときにのみ、前記透過波長分離素子の駆動電圧が変化するように構成されることを特徴とする前記（３）項に記載の内視鏡装置。
Illumination mode 1: Mode for illuminating only light in the visible wavelength band Illumination mode 2: Mode for illuminating at least a part of the wavelength band of 600 to 2000 nm (4) Only in the
（５） 前記照明手段は光源を含み、前記光源には６００〜２０００nmの波長帯域の少なくとも一部の波長を選択的に透過または反射するフィルターが挿脱自在に配置され、前記フィルターが挿入されているときにのみ、前記透過波長分離素子が複数の蛍光波長を個別に分離するように構成されることを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の内視鏡装置。
(5) The illumination means includes a light source, and a filter that selectively transmits or reflects at least a part of wavelengths in a wavelength band of 600 to 2000 nm is detachably disposed in the light source, and the filter is inserted. 5. The endoscope apparatus according to
（６） ｎ種類の蛍光標識物質に対して、前記透過波長分離素子の駆動電圧が変化する回数は、２回以上ｎ回以下であることを特徴とする請求項１又は請求項２又は前記（４）項に記載の内視鏡装置。 (6) The number of times that the drive voltage of the transmission wavelength separation element changes for n types of fluorescent labeling substances is 2 times or more and n times or less. The endoscope apparatus according to item 4).
（７） ｎ種類の蛍光標識物質に対して、前記透過波長分離素子による蛍光波長の分離数ｉは、２≦ｉ≦ｎであることを特徴とする請求項３又は請求項４又は前記（５）項に記載の内視鏡装置。 (7) The number of fluorescence wavelength separations i by the transmission wavelength separation element is 2 ≦ i ≦ n with respect to n types of fluorescent labeling substances, 3 or 4 or (5) The endoscope apparatus according to item.
（８） 前記内視鏡装置は更に、被検査対象物の蛍光画像と可視光観察画像を合成する画像処理装置と、合成された画像を表示するモニターを有することを特徴とする請求項１乃至４、前記（１）乃至（７）項のいずれか１項に記載の内視鏡装置。 (8) The endoscope apparatus further includes an image processing device that combines a fluorescent image of a subject to be inspected and a visible light observation image, and a monitor that displays the combined image. 4. The endoscope apparatus according to any one of (1) to (7).
（９） 前記蛍光標識物質は、InAsナノクリスタルを含む物質であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の内視鏡装置。
(9) The endoscope apparatus according to any one of
（１０） 記透過波長分離素子がエタロンであることを特徴とする請求項１乃至４、前記（１）乃至（９）項のいずれか１項に記載の内視鏡装置。
(10) The endoscope apparatus according to any one of
（１１） 前記エタロンは３層以上の半透明基板を配列して構成されることを特徴とする前記（１０）項に記載の内視鏡装置。 (11) The endoscope apparatus according to (10), wherein the etalon is configured by arranging three or more semi-transparent substrates.
（１２） 前記エタロンは２層以上の半透明基板を配列して構成されることを特徴とする前記（１０）項に記載の内視鏡装置。
(12) The endoscope apparatus according to (10), wherein the etalon is configured by arranging two or more translucent substrates.
１ 内視鏡装置
２ 光源光学系
３ 内視鏡先端部
４ 生体
５ プロセッサ
６ モニター
２１ 光源
２２ ターレット
２３ 回転ディスク
３１ ライトガイドファイバー
３２ 照明レンズ
３３ 対物レンズ
３４ 固定フィルター
３５ チューナブルフィルター
３６ 検出器
DESCRIPTION OF
Claims (7)
前記被検査対象物からの光から前記蛍光標識物質の発する蛍光波長を分離する透過波長分離素子と、
前記透過波長分離素子によって分離された前記蛍光波長の光を検出する検出手段と、前記複数の蛍光標識物質の蛍光ピーク波長の存在する範囲に対して、前記透過波長分離素子の分光透過特性のピークを走査させるように制御する制御手段と、
を有することを特徴とする内視鏡装置。 For a plurality of fluorescence inspection object labeled substance is administered to emitting fluorescence of different wavelengths in the near infrared wavelength region, illuminating means for irradiating a light including an excitation wavelength of the plurality of fluorescent labels,
A transmission wavelength separation element for separating the fluorescence wavelength emitted from the fluorescent labeling substance from the light from the object to be inspected;
Detection means for detecting light of the fluorescence wavelength separated by the transmission wavelength separation element, and a peak of spectral transmission characteristics of the transmission wavelength separation element with respect to a range where fluorescence peak wavelengths of the plurality of fluorescent labeling substances exist Control means for controlling to scan
An endoscope apparatus characterized by comprising:
前記被検査対象物からの光から前記蛍光標識物質の発する蛍光波長を、当該蛍光標識物質の蛍光波長毎に分離する透過波長分離素子と、
前記透過波長分離素子によって分離された前記蛍光標識物質の蛍光波長毎の光を、個別に検出する複数の検出手段と、
を有することを特徴とする内視鏡装置。 For a plurality of fluorescence inspection object labeled substance is administered to emitting fluorescence of different wavelengths in the near infrared wavelength region, illuminating means for irradiating a light including an excitation wavelength of the plurality of fluorescent labels,
A transmission wavelength separation element that separates the fluorescence wavelength emitted by the fluorescent labeling substance from the light from the object to be examined for each fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance;
A plurality of detection means for individually detecting light for each fluorescence wavelength of the fluorescent labeling substance separated by the transmission wavelength separation element;
An endoscope apparatus characterized by comprising:
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