JP4648491B2 - Solid preparation containing dibenzo [b, e] oxepin derivative - Google Patents
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Description
本発明は、ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体を含有する光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤等に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing a dibenzo [b, e] oxepin derivative and having excellent storage stability such as light stability.
式(I)
[式中、Aは、単結合、-CH=CH-または(CH2)n-(式中、nは1〜3の整数を表す)を表し、R1およびR2は同一または異なって水素または低級アルキルを表すか、または隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する]で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩(以下、化合物(I)という)が、抗アレルギー作用および抗炎症作用を示し、アレルギー性鼻炎、喘息等のアレルギー疾患および蕁麻疹等の皮膚疾患に有用であることが知られており(特開昭63-10784号公報参照)、糖およびセルロースをベースとした化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩含有製剤にクロスカルメロースナトリウム等のセルロース誘導体を添加することで、安定化した固形製剤が得られることが知られている(特許文献1参照)。
Formula (I)
[Wherein, A represents a single bond, —CH═CH— or (CH 2 ) n — (wherein n represents an integer of 1 to 3), and R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen Or a lower alkyl, or a dibenzo [b, e] oxepin derivative represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as compound ( I)) has anti-allergic and anti-inflammatory effects and is known to be useful for allergic rhinitis, allergic diseases such as asthma and skin diseases such as urticaria (Japanese Patent Laid-Open No. 63-10784). A stabilized solid preparation can be obtained by adding a cellulose derivative such as croscarmellose sodium to the sugar- and cellulose-based compound (I) or a pharmacologically acceptable salt-containing preparation thereof. It is known (see Patent Document 1).
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、光によって不安定になることが知られており、遮光剤を含有するフィルムコーテングを施すことで、光安定性等の保存安定性に優れたものとした固形製剤等(特許文献2および特許文献3参照)も知られている。 Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known to be unstable by light, and is excellent in storage stability such as light stability by applying a film coating containing a light-shielding agent. Known solid preparations and the like (see Patent Document 2 and Patent Document 3) are also known.
一方で、速崩壊性製剤の1つであるドライシロップは、「用時、溶解または懸濁して用いる製剤」であり、水に添加した際に速やかに溶解または崩壊して懸濁することが好ましい。また、口腔内崩壊錠は、口腔内で唾液または少量の水によって速やかに溶解または崩壊することが必要とされている。ドライシロップや口腔内崩壊錠等の速崩壊性製剤の場合、該製剤の表面にフィルムコーテングを施してしまうと、該製剤の溶解または崩壊が遅くなる虞があり、固形製剤の表面に皮膜を備えることなく、該製剤に含有される光に不安定な有効成分を安定化することが、望まれている。
また、固形製剤の表面に遮光剤を含有するフィルムコーテングを備える場合であっても、フィルムコーテングの量を減らしたい場合や、薬物が著しく不安定である場合には、遮光剤を含有するフィルムコーテングを備えることで、該製剤に含有される光に不安定な有効成分を安定化することに加えて、固形製剤の表面にフィルムコーテングを備えていない状態でも、該製剤に含有される光に不安定な有効成分を幾らか安定化することが、望まれている。
On the other hand, dry syrup, which is one of quick disintegrating preparations, is a “preparation used by dissolving or suspending at the time of use” and is preferably dissolved or disintegrated rapidly and suspended when added to water. Orally disintegrating tablets are required to dissolve or disintegrate rapidly in the oral cavity with saliva or a small amount of water. In the case of fast disintegrating preparations such as dry syrup and orally disintegrating tablets, if film coating is applied to the surface of the preparation, dissolution or disintegration of the preparation may be delayed, and a coating is provided on the surface of the solid preparation. It is desirable to stabilize the light-labile active ingredient contained in the preparation.
In addition, even when a film coating containing a light-shielding agent is provided on the surface of a solid preparation, when it is desired to reduce the amount of film coating or when the drug is extremely unstable, a film coating containing a light-shielding agent is used. In addition to stabilizing the light labile active ingredient contained in the preparation, it is insensitive to the light contained in the preparation even when the surface of the solid preparation is not provided with a film coating. Some stabilization of a stable active ingredient is desired.
固形製剤の表面にフィルムコーテングを備えることなく、該製剤に含有される光に不安定な有効成分を安定にした固形製剤として、該有効成分に着色剤を添加し湿式造粒した固形製剤が知られている(特許文献4および5参照)。 As a solid preparation in which a light-labile active ingredient contained in the preparation is stabilized without a film coating on the surface of the solid preparation, a solid preparation obtained by adding a coloring agent to the active ingredient and wet granulating is known. (See Patent Documents 4 and 5).
本発明の目的は、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含有し、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤等を提供することである。 An object of the present invention is to provide a solid preparation containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having excellent storage stability such as light stability.
本発明は以下の(1)〜(9)に関する。
(1) (i)式(I)
[式中、Aは、単結合、-CH=CH-または(CH2)n-(式中、nは1〜3の整数を表す)を表し、R1およびR2は同一または異なって水素または低級アルキルを表すか、または隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する]で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体(以下、化合物(I)という)またはその薬学的に許容される塩、(ii)酸化鉄、ならびに(iii)糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を含有する薬物含有顆粒を含有し、該薬物含有顆粒内で(i)〜(iii)が混ざり合っている、固形製剤。
(2) さらに、(iv)酸化鉄、ならびに(v)糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を含有する酸化鉄含有部を含有し、該酸化鉄含有部内で(iv)および(v)が混ざり合っている、前記(1)記載の固形製剤。
(3) 薬物含有顆粒が、前記ジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩、酸化鉄、ならびに糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を造粒して得られた薬物含有顆粒である、前記(1)または(2)記載の固形製剤。
(4) 薬物含有顆粒中の酸化鉄の量が、薬物含有顆粒中のジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01〜1質量部である、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の固形製剤。
(5) 固形製剤に含有される酸化鉄の量が、薬物含有顆粒中のジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01〜6質量部である、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の固形製剤。
(6) 薬物含有顆粒中のジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の量が、薬物含有顆粒の量100質量部に対して0.1〜30質量部である、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の固形製剤。
(7) 酸化鉄が、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄またはそれらの組み合わせである、前記(1)〜(6)のいずれかに記載の固形製剤。
(8)薬物含有顆粒が、酸化チタンを含まない薬物含有顆粒である、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の固形製剤。
(9) 固形製剤が、ドライシロップまたは口腔内崩壊錠である、前記(1)〜(8)のいずれかに記載の固形製剤。
The present invention relates to the following (1) to (9).
(1) (i) Formula (I)
[Wherein, A represents a single bond, —CH═CH— or (CH 2 ) n — (wherein n represents an integer of 1 to 3), and R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen Or a lower alkyl, or a dibenzo [b, e] oxepin derivative (hereinafter referred to as Compound (I)) or a pharmaceutically Containing an acceptable salt, (ii) iron oxide, and (iii) a drug-containing granule containing one or more selected from sugar, starch, starch derivative, cellulose, cellulose derivative and sugar alcohol, A solid preparation in which (i) to (iii) are mixed.
(2) further comprising (iv) iron oxide, and (v) an iron oxide-containing part containing one or more selected from sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives and sugar alcohols, (Iv) and (v) are mixed in the solid preparation according to the above (1).
(3) The drug-containing granule is one or more selected from the dibenzo [b, e] oxepin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, iron oxide, and sugar, starch, starch derivative, cellulose, cellulose derivative and sugar alcohol. The solid preparation according to (1) or (2) above, which is a drug-containing granule obtained by granulating
(4) The amount of iron oxide in the drug-containing granule is 0.01 to 1 part by mass relative to 1 part by mass of the dibenzo [b, e] oxepin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug-containing granule. The solid preparation according to any one of the above (1) to (3).
(5) The amount of iron oxide contained in the solid preparation is 0.01 to 6 parts by mass with respect to 1 part by mass of the dibenzo [b, e] oxepin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug-containing granules. The solid preparation according to any one of (1) to (4), wherein
(6) The amount of the dibenzo [b, e] oxepin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug-containing granule is 0.1 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the drug-containing granule. The solid preparation according to any one of 1) to (5).
(7) The solid preparation according to any one of (1) to (6), wherein the iron oxide is ferric oxide, yellow ferric oxide, or a combination thereof.
(8) The solid preparation according to any one of (1) to (7), wherein the drug-containing granule is a drug-containing granule not containing titanium oxide.
(9) The solid preparation according to any one of (1) to (8), wherein the solid preparation is a dry syrup or an orally disintegrating tablet.
本発明によれば、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を含有し、光安定性等の保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。 According to the present invention, a solid preparation containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excellent in storage stability such as photostability can be provided.
本発明の固形製剤は、(i)化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩、(ii)酸化鉄、ならびに(iii)糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を含有する薬物含有顆粒を含有し、該薬物含有顆粒内で(i)〜(iii)が混ざり合っている、固形製剤である。
本発明において薬物含有顆粒としては、(i)〜(iii)を造粒して得られた薬物含有顆粒が好ましく、(i)〜(iii)を一度に混合後、造粒させた薬物含有顆粒、または(i)〜(iii)のいずれか2つを予め混合し、残る1つを加えて混合後、造粒させた薬物含有顆粒がより好ましい。
本発明の固形製剤は、本発明における薬物含有顆粒とは別に、(iv)酸化鉄、ならびに(v)糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を含有する酸化鉄含有部を含有し、該酸化鉄含有部内で(iv)および(v)が混ざり合っていることが好ましい。
本発明において酸化鉄含有部としては、本発明における薬物含有顆粒に(iv)および(v)を粉末コーティングして得られた酸化鉄含有部または(iv)および(v)を造粒して得られた酸化鉄含有部が好ましい。
The solid preparation of the present invention is selected from (i) compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) iron oxide, and (iii) sugar, starch, starch derivative, cellulose, cellulose derivative and sugar alcohol. The drug-containing granule containing one or more of the above, and (i) to (iii) are mixed in the drug-containing granule.
In the present invention, the drug-containing granules obtained by granulating (i) to (iii) are preferable as the drug-containing granules, and the drug-containing granules granulated after mixing (i) to (iii) at once. Or, any two of (i) to (iii) are mixed in advance, and after adding the remaining one and mixing, granulated drug-containing granules are more preferred.
In addition to the drug-containing granules in the present invention, the solid preparation of the present invention contains (iv) iron oxide, and (v) an oxidation containing one or more selected from sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives and sugar alcohols. An iron-containing part is preferably contained, and (iv) and (v) are preferably mixed in the iron oxide-containing part.
In the present invention, the iron oxide-containing part is obtained by granulating the iron-containing part or (iv) and (v) obtained by powder-coating the drug-containing granules in the present invention with (iv) and (v). The resulting iron oxide-containing part is preferred.
本発明における化合物(I)の式(I)の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば炭素数1〜6の直鎖状または分枝状のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげられる。隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えばピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、N-メチルピペラジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル等があげられる。
化合物(I)の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられる。薬学的に許容される金属塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられる。薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
In the definition of each group of the formula (I) of the compound (I) in the present invention, the lower alkyl is, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, N-methylpiperazinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, indolyl, isoindolyl and the like.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate, such as acetate, maleate, fumarate, and tartrate. And organic acid salts such as citrate. Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt. Examples of the pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine. Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
化合物(I)は、特開昭63-10784号公報に開示された方法で、またはそれに準じて製造することができる。化合物(I)の中でも、AがCH2であり、R1およびR2がともにCH3である化合物が好ましく、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の好ましい具体例としては、式(A)
で表される(Z)-11-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-酢酸塩酸塩(以下、化合物(A)という)があげられる。
Compound (I) can be produced by the method disclosed in JP-A-63-10784 or according thereto. Among the compounds (I), compounds in which A is CH 2 and R 1 and R 2 are both CH 3 are preferred, and preferred specific examples of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include compounds of the formula (A)
And (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride (hereinafter referred to as compound (A)).
また、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の粒子径は、顕微鏡法または篩い分け法で測定したときの体積平均粒子径が5〜150μmであるのが好ましく、20〜120μmであるのがより好ましく、30〜100μmであるのがさらに好ましい。 Further, the particle diameter of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 5 to 150 μm, and preferably 20 to 120 μm, as measured by microscopy or sieving. More preferably, it is more preferably 30 to 100 μm.
本発明における薬物含有顆粒中の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量は、該薬物含有顆粒の量100質量部に対して、0.1〜30質量部であることが好ましく、0.5〜20質量部であることがより好ましい。 The amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug-containing granules in the present invention is preferably 0.1 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the drug-containing granules, 0.5 More preferably, it is -20 mass parts.
本発明の固形製剤は、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の他に、他の有効成分を含有していてもよい。 The solid preparation of the present invention may contain other active ingredients in addition to the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明における酸化鉄としては、特に限定されないが、例えば、三二酸化鉄(ベンガラ、Fe2O3)、黄色三二酸化鉄(Fe2O3・H2O)、黄酸化鉄、鉄黒酸化鉄等があげられ、好ましくは、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄またはそれらの組合せがあげられる。
本発明における薬物含有顆粒中に含有される酸化鉄の総量は、該薬物含有顆粒中に含有される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.005〜1質量部であることが好ましく、0.01〜0.5質量部であることがより好ましく、0.03〜0.1質量部であることがさらに好ましい。但し、本発明の固形製剤が、本発明における酸化鉄含有部を有しない場合には、該薬物含有顆粒中に含有される酸化鉄の総量は、該薬物含有顆粒中に含有される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01質量部以上であることが好ましい。
The iron oxide in the present invention is not particularly limited. For example, iron sesquioxide (Bengara, Fe 2 O 3 ), yellow iron sesquioxide (Fe 2 O 3 .H 2 O), yellow iron oxide, iron black iron oxide Preferred examples include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, or a combination thereof.
The total amount of iron oxide contained in the drug-containing granule in the present invention is 0.005-1 to 1 part by mass of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the drug-containing granule. The amount is preferably part by mass, more preferably 0.01 to 0.5 part by mass, and still more preferably 0.03 to 0.1 part by mass. However, when the solid preparation of the present invention does not have the iron oxide-containing part in the present invention, the total amount of iron oxide contained in the drug-containing granule is the compound (I ) Or its pharmaceutically acceptable salt amount is preferably 0.01 parts by mass or more per 1 part by mass.
また、本発明における酸化鉄含有部に含有される酸化鉄の総量は、本発明における薬物含有顆粒中に含有される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.005〜5質量部であることが好ましく、0.01〜0.5質量部であることがより好ましく、0.03〜0.2質量部であることがさらに好ましい。なお、本発明の固形製剤が、本発明における薬物含有顆粒と、該薬物含有顆粒に(iv)および(v)を粉末コーティングして得られた酸化鉄含有部を含有する場合には、本発明における酸化鉄含有部に含有される酸化鉄の総量が、本発明における薬物含有顆粒中に含有される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01質量部以上であれば、本発明における薬物含有顆粒中に酸化鉄を含有しなくても構わない。
また、本発明の固形製剤中の酸化鉄の総量は、本発明における薬物含有顆粒中に含有される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01〜6質量部であることが好ましく、0.02〜0.5質量部であることがより好ましい。
Further, the total amount of iron oxide contained in the iron oxide-containing part of the present invention is 1 part by weight of the amount of the compound (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the drug-containing granule of the present invention. It is preferably 0.005 to 5 parts by mass, more preferably 0.01 to 0.5 parts by mass, and still more preferably 0.03 to 0.2 parts by mass. In the case where the solid preparation of the present invention contains the drug-containing granule according to the present invention and an iron oxide-containing part obtained by powder-coating (iv) and (v) on the drug-containing granule, the present invention The total amount of iron oxide contained in the iron oxide-containing part is 0.01 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the drug-containing granule in the present invention. If it is the above, it is not necessary to contain iron oxide in the drug-containing granule in the present invention.
Further, the total amount of iron oxide in the solid preparation of the present invention is 0.01 to 6 with respect to 1 part by mass of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the drug-containing granule in the present invention. It is preferable that it is a mass part, and it is more preferable that it is 0.02-0.5 mass part.
本発明における糖としては、特に限定されないが、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖等があげられる。
単糖類としては、例えばブドウ糖、キシロース、ガラクトース、果糖等があげられる。二糖類としては、例えばトレハロース、乳糖、白糖、マルトース、パラチノース等があげられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖(チコリオリゴ糖)、パラチノースオリゴ糖等があげられる。なお、本発明における糖は、無水物であっても水和物であってもよく、例えば、乳糖は、日本薬局方収載の乳糖水和物、無水乳糖等を包含する。
本発明における好ましい糖としては、乳糖、白糖、マルトースまたはそれらの組合せがあげられ、より好ましくは、乳糖、白糖またはそれらの組合せがあげられる。
The sugar in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include monosaccharides, disaccharides, and oligosaccharides.
Examples of monosaccharides include glucose, xylose, galactose, and fructose. Examples of the disaccharide include trehalose, lactose, sucrose, maltose, palatinose and the like. Examples of the oligosaccharide include raffinose, inulooligosaccharide (chicory oligosaccharide), palatinose oligosaccharide and the like. The sugar in the present invention may be an anhydride or a hydrate. For example, lactose includes lactose hydrate and anhydrous lactose listed in the Japanese Pharmacopoeia.
Preferred sugars in the present invention include lactose, sucrose, maltose or combinations thereof, and more preferably lactose, sucrose or combinations thereof.
本発明におけるデンプンとしては、特に限定されないが、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等またはそれらの組合せがあげられる。 The starch in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like, or combinations thereof.
本発明におけるデンプン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、α化デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等またはそれらの組合せがあげられる。 The starch derivative in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch and the like, or combinations thereof.
本発明におけるセルロースとしては、特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース等またはそれらの組合せがあげられる。 Although it does not specifically limit as a cellulose in this invention, For example, crystalline cellulose, powdered cellulose, etc. or those combinations are mention | raise | lifted.
本発明におけるセルロース誘導体としては、特に限定されないが、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム等またはそれらの組合せがあげられる。 Although it does not specifically limit as a cellulose derivative in this invention, For example, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, etc., or those combinations are mention | raise | lifted.
本発明における糖アルコールとしては、特に限定されないが、例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等があげられ、好ましくは、マンニトール、マルチトール、エリスリトールまたはそれらの組合せがあげられる。 The sugar alcohol in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include mannitol, maltitol, erythritol, sorbitol, xylitol, and preferably mannitol, maltitol, erythritol, or a combination thereof.
糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上として、より好ましくは、乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、マンニトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれる1つ以上があげられ、さらに好ましくは、乳糖、白糖、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチおよびマンニトールから選ばれる1つ以上があげられる。 As one or more selected from sugar, starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives and sugar alcohols, more preferably lactose, sucrose, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, One or more selected from carmellose calcium, hydroxypropyl starch, mannitol, maltitol and erythritol are mentioned, and more preferably lactose, sucrose, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, hydroxypropyl One or more selected from starch and mannitol.
また、本発明における薬物含有顆粒および酸化鉄含有部は、所望によりその他の添加剤を含有していてもよい。ただし、酸化チタンを含有しないことが好ましい。
本発明における薬物含有顆粒に含有されてもよいその他の添加剤としては、例えば、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
Moreover, the drug-containing granule and the iron oxide-containing part in the present invention may contain other additives as desired. However, it is preferable not to contain titanium oxide.
Other additives that may be contained in the drug-containing granules in the present invention include, for example, poorly water-soluble inorganic salts (for example, talc, light anhydrous silicic acid, sodium aluminate metasilicate, calcium silicate, calcium phosphate, etc.), binding Agents (for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic, gelatin, etc.) and the like are used alone or in combination of two or more. May be.
本発明における酸化鉄含有部に含有されてもよいその他の添加剤としては、例えば、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等)、崩壊剤(例えばクロスポビドン、ベントナイト等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等)、甘味剤(例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等)、酸味料(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等)、抗酸化剤(例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル等)、着色剤(例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号、カロチノイド色素、トマト色素等)、香料(例えば、レモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。 Other additives that may be contained in the iron oxide-containing part in the present invention include, for example, poorly water-soluble inorganic salts (for example, talc, light anhydrous silicic acid, sodium aluminate metasilicate, calcium silicate, calcium phosphate, etc.), Binder (for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic, gelatin, etc.), disintegrant (for example, crospovidone, bentonite, etc.) Reagents (magnesium stearate, calcium stearate, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, etc.), sweeteners (e.g. sodium saccharin, glycy Lithium dipotassium, aspartame, stevia, thaumatin, etc.), acidulants (e.g., citric acid, tartaric acid, malic acid, etc.), antioxidants (e.g., tocopherol, ascorbic acid, cysteine hydrochloride, L-ascorbic acid stearate, etc.) , Coloring agents (for example, food yellow No. 5, food red No. 2, food blue No. 2, carotenoid pigment, tomato pigment, etc.), flavors (for example, lemon flavor, lemon lime flavor, grapefruit flavor, apple flavor, etc.) These may be used alone or in combination of two or more.
本発明における薬物含有顆粒は、例えば、(i)〜(iii)を含有する混合物を造粒するか、または該混合物を核粒子に粉末コーティングすることで得られる。なお、該混合物中に含有される酸化鉄の総量は、該混合物の量100質量部に対して0.05〜1質量部であることが好ましく、0.1〜0.5質量部であることがより好ましい。 The drug-containing granules in the present invention can be obtained, for example, by granulating a mixture containing (i) to (iii), or powder-coating the mixture onto core particles. In addition, the total amount of iron oxide contained in the mixture is preferably 0.05 to 1 part by mass, and more preferably 0.1 to 0.5 part by mass with respect to 100 parts by mass of the mixture.
本発明における酸化鉄含有部は、(iv)および(v)を混合しただけの混合物であってもよいが、例えば、(iv)および(v)を含有する混合物を造粒するか、また該混合物を本発明における薬物含有顆粒に粉末コーティングすることで得られたものであってもよい。なお、該混合物中に含有される酸化鉄の総量は、該混合物の量100質量部に対して0.05〜1質量部であることが好ましく、0.1〜0.5質量部であることがより好ましい。 The iron oxide-containing part in the present invention may be a mixture obtained by mixing (iv) and (v) .For example, the mixture containing (iv) and (v) is granulated, or The mixture may be obtained by powder coating the drug-containing granules in the present invention. In addition, the total amount of iron oxide contained in the mixture is preferably 0.05 to 1 part by mass, and more preferably 0.1 to 0.5 part by mass with respect to 100 parts by mass of the mixture.
本発明において、造粒の方法としては、例えば湿式造粒法、乾式造粒法等があげられる。湿式造粒法としては、例えば、押し出し造粒法(スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による)、転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)、流動層造粒法(流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による)、撹拌造粒法(撹拌造粒装置等による)等があげられ、好ましくは、撹拌造粒法があげられる。湿式造粒法においては、湿潤液として、例えば、水、結合剤液等を用いることが好ましい。なお、本発明において結合剤液とは、結合剤を水または薬学的に許容される溶媒に懸濁または溶解した液であり、結合剤液中の結合剤の濃度は、結合剤液の総質量100質量部に対して、一般に0.1〜50質量部であるのが好ましく、0.5〜20質量部であるのがより好ましい。 In the present invention, examples of the granulation method include a wet granulation method and a dry granulation method. Examples of the wet granulation method include an extrusion granulation method (by a screw extrusion granulator, a roll extrusion granulator, etc.), a rolling granulation method (a rotating drum granulator, a centrifugal rolling granulator). Etc.), fluidized bed granulation method (by fluidized bed granulator, rolling fluidized bed granulator, etc.), stirring granulation method (by stirring granulator, etc.), etc., preferably stirring granulation The law is raised. In the wet granulation method, it is preferable to use, for example, water, a binder solution or the like as the wetting solution. In the present invention, the binder liquid is a liquid obtained by suspending or dissolving the binder in water or a pharmaceutically acceptable solvent, and the concentration of the binder in the binder liquid is the total mass of the binder liquid. Generally, it is preferably 0.1 to 50 parts by mass, more preferably 0.5 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass.
本発明において、粉末コーティングの方法としては、例えば転動造粒法(回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による)に準じ、核粒子を転動または攪拌流動させ、粉末散布剤を粉末で核粒子にふりかけながら、水または前記結合剤液を核粒子に噴霧または滴下し、該核粒子を覆う被覆層を形成させる方法があげられる。
なお、本発明における薬物含有顆粒を、例えば、(i)〜(iii)を含有する混合物を核粒子に粉末コーティングして得る場合においては、前記核粒子とは、造粒球形シード粒子等であり、前記粉末散布剤とは、(i)〜(iii)を含有する混合物である。
また、本発明における酸化鉄含有部を、例えば、(iv)および(v)を含有する混合物を本発明における薬物含有顆粒に粉末コーティングして得る場合においては、前記核粒子とは、本発明における薬物含有顆粒であり、前記粉末散布剤とは、(iv)および(v)を含有する混合物である。
In the present invention, as a powder coating method, for example, in accordance with a rolling granulation method (using a rotating drum type granulating device, a centrifugal rolling type granulating device, etc.), the core particles are rolled or agitated to flow the powder. There is a method in which a coating layer covering the core particles is formed by spraying or dropping water or the binder liquid onto the core particles while sprinkling the agent on the core particles with powder.
In the case where the drug-containing granules in the present invention are obtained by, for example, powder-coating a mixture containing (i) to (iii) on the core particles, the core particles are granulated spherical seed particles and the like. The powder spray is a mixture containing (i) to (iii).
Further, in the case where the iron oxide-containing part in the present invention is obtained by, for example, powder-coating the drug-containing granule in the present invention with a mixture containing (iv) and (v), the above-mentioned core particles are used in the present invention. It is a drug-containing granule, and the powder spray is a mixture containing (iv) and (v).
本発明の固形製剤は、経口投与できればいかなる形状のものでもよく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤等の形状のものがあげられ、散剤、細粒剤または顆粒剤の形状の固形製剤には、ドライシロップが包含され、錠剤の形状の固形製剤には、口腔内崩壊錠が包含される。 The solid preparation of the present invention may have any shape as long as it can be administered orally, and examples thereof include powders, fine granules, granules, tablets and the like, and solids in the form of powder, fine granules or granules. Formulations include dry syrups, and solid formulations in the form of tablets include orally disintegrating tablets.
本発明の固形製剤が、散剤、細粒剤または顆粒剤の形状である場合、本発明における薬物含有顆粒を、そのままで散剤、細粒剤または顆粒剤とすることができる。また、本発明における薬物含有顆粒に、フィルムコーテングを施して、散剤、細粒剤または顆粒剤とすることも構わないが、散剤、細粒剤または顆粒剤の形状のドライシロップである場合には、フィルムコーテングを備えないか、フィルムコーテングを備えた場合であっても、崩壊もしくは溶解が極めて速いフィルムコーテングを施したものであることが好ましい。 When the solid preparation of the present invention is in the form of a powder, fine granule or granule, the drug-containing granule in the present invention can be used as it is as a powder, fine granule or granule. In addition, the drug-containing granules in the present invention may be film coated to form a powder, fine granules or granules, but when it is a dry syrup in the form of a powder, fine granules or granules, Even when a film coating is not provided or a film coating is provided, it is preferable that a film coating that is very rapidly disintegrated or dissolved is applied.
また、例えば、本発明における薬物含有顆粒に、(iv)および(v)を含有する混合物を粉末コーティングして本発明における酸化鉄含有部を製したものは、そのままで、散剤、細粒剤または顆粒剤とすることができる。また、例えば、本発明における薬物含有顆粒に、(iv)および(v)を含有する混合物を粉末コーティングして本発明における酸化鉄含有部を製したものに、フィルムコーテングを施して、散剤、細粒剤または顆粒剤とすることも構わないが、散剤、細粒剤または顆粒剤の形状のドライシロップである場合には、フィルムコーテングを備えないか、フィルムコーテングを備えた場合であっても、崩壊もしくは溶解が極めて速いフィルムコーテングを施したものであることが好ましい。 Further, for example, the drug-containing granule according to the present invention obtained by powder-coating the mixture containing (iv) and (v) to produce the iron oxide-containing part according to the present invention is used as it is, as a powder, fine granule or It can be a granule. Further, for example, the drug-containing granule according to the present invention is powder-coated with a mixture containing (iv) and (v) to produce the iron oxide-containing part according to the present invention. It may be a granule or a granule, but if it is a dry syrup in the form of a powder, fine granule or granule, it will not disintegrate even if it has no film coating or a film coating. Or it is preferable that the film coating which melt | dissolves very rapidly is given.
本発明の固形製剤が、錠剤の形状である場合、本発明における薬物含有顆粒を単独でまたは、(iv)および(v)と混合し、所望により、本発明における酸化鉄含有部に含有されてもよいその他の添加剤と混合し、打錠機で圧縮成形することにより錠剤を製造する方法で製造することができる。該錠剤は、本発明における薬物含有顆粒に、フィルムコーテングを施した後、同様に錠剤を製造する方法で製造されても構わないが、錠剤が口腔内崩壊錠である場合には、該薬物含有顆粒にフィルムコーテングを備えないか、フィルムコーテングを備えた場合であっても、水なしで嚥下することが可能なほど充分に小さい薬物含有顆粒にフィルムコーテングしたものであるか、または崩壊もしくは溶解が速いフィルムコーテングを施したものであることが好ましい。 When the solid preparation of the present invention is in the form of a tablet, the drug-containing granule in the present invention alone or mixed with (iv) and (v) is optionally contained in the iron oxide-containing part in the present invention. It can be produced by a method of producing a tablet by mixing with other additives which may be good and compressing with a tableting machine. The tablet may be produced by a method of producing a tablet in the same manner after film coating is applied to the drug-containing granule in the present invention. When the tablet is an orally disintegrating tablet, the drug-containing granule may be produced. Even if the granule has no film coating, or even if it has a film coating, it is film coated into a drug-containing granule that is small enough to be swallowed without water, or has disintegrated or dissolved. It is preferable that a fast film coating is applied.
また、本発明における薬物含有顆粒に、(iv)および(v)を含有する混合物を粉末コーティングして本発明における酸化鉄含有部を製したものを単独でまたは所望により、前記の糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上や、本発明における酸化鉄含有部に含有されてもよいその他の添加剤と混合し、打錠機で圧縮成形することにより錠剤を製造する方法で製造することもできる。該錠剤は、(iv)および(v)を含有する混合物を粉末コーティングして本発明における酸化鉄含有部を製したものに、フィルムコーテングを施した後、同様に錠剤を製造する方法で製造されても構わないが、錠剤が口腔内崩壊錠である場合には、該フィルムコーテングを備えないか、フィルムコーテングを備えた場合であっても、水なしで嚥下することが可能なほど充分に小さい薬物含有顆粒にフィルムコーテングしたものであるか、または崩壊もしくは溶解が速いフィルムコーテングを施したものであることが好ましい。 In addition, the drug-containing granule according to the present invention is a powder-coated mixture containing (iv) and (v) to produce an iron oxide-containing part according to the present invention alone or as desired. One or more selected from starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives and sugar alcohols, and other additives that may be contained in the iron oxide-containing part of the present invention are mixed and compression-molded with a tableting machine to produce tablets. It can also be manufactured by the following method. The tablet is produced by a method of producing a tablet in the same manner after coating the mixture containing (iv) and (v) by powder coating to produce the iron oxide-containing part in the present invention. However, when the tablet is an orally disintegrating tablet, the film coating is not provided, or even if it is provided with a film coating, it is small enough to be swallowed without water. It is preferable that the drug-containing granule is a film-coated one or a film coating that is rapidly disintegrated or dissolved.
また、本発明における薬物含有顆粒と、例えば、(iv)および(v)を含有する混合物を造粒して得られた、本発明における酸化鉄含有部とを混合し、所望により、前記の糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上や、本発明における酸化鉄含有部に含有されてもよいその他の添加剤を混合し、打錠機で圧縮成形することにより錠剤を製造する方法で製造することもできる。該錠剤は、本発明における薬物含有顆粒に、フィルムコーテングを施した後、同様に錠剤を製造する方法で製造されても構わないが、錠剤が口腔内崩壊錠である場合には、該薬物含有顆粒にフィルムコーテングを備えないか、フィルムコーテングを備えた場合であっても、水なしで嚥下することが可能なほど充分に小さい薬物含有顆粒にフィルムコーテングしたものであるか、または崩壊もしくは溶解が速いフィルムコーテングを施したものであることが好ましい。 Further, the drug-containing granule according to the present invention and the iron oxide-containing part according to the present invention obtained by granulating a mixture containing, for example, (iv) and (v) are mixed, and if desired, the sugar By mixing one or more selected from starch, starch derivatives, cellulose, cellulose derivatives and sugar alcohols and other additives that may be contained in the iron oxide-containing part in the present invention, and compression-molding with a tableting machine It can also be produced by a method for producing tablets. The tablet may be produced by a method of producing a tablet in the same manner after film coating is applied to the drug-containing granule in the present invention. When the tablet is an orally disintegrating tablet, the drug-containing granule may be produced. Even if the granule has no film coating, or even if it has a film coating, it is film coated into a drug-containing granule that is small enough to be swallowed without water, or has disintegrated or dissolved. It is preferable that a fast film coating is applied.
本発明において打錠機は、特に限定されず、例えばロータリー打錠機、油圧プレス機等の打錠機を用いることができる。また、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸またはその金属塩、ショ糖脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂等の滑沢剤を、杵臼にあらかじめ極微量塗布された杵臼を有する打錠機を用いてもよく、いわゆる外部滑沢圧縮成形方法を用いて錠剤を製造してもよい。 In the present invention, the tableting machine is not particularly limited, and for example, a tableting machine such as a rotary tableting machine or a hydraulic press machine can be used. Also, for example, a mortar coated with a trace amount of a lubricant such as stearic acid such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, or a metal salt thereof, sucrose fatty acid ester or glycerin fatty acid ester, hardened oil and fat in advance. You may use the tableting machine which has, and may manufacture a tablet using what is called an external lubrication compression molding method.
本発明において錠剤の形状は、具体的には、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば質量で0.1〜2g、直径で0.3〜2.0cmであるのが好ましい。 In the present invention, the tablet shape is specifically preferably, for example, a round tablet, a triangular tablet, a cannonball tablet, or the like. The size of the tablet of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 2 g in mass and 0.3 to 2.0 cm in diameter, for example.
本発明において錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は20〜200Nであるのが好ましく、30〜150Nであるのがより好ましく、40〜100Nであるのが特に好ましい。錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、富山産業製TH-203CP型等により測定できる。 In the present invention, it is preferable that the tablet has a hardness that does not cause breakage, breakage, or the like. The hardness of the tablet is generally measured as a breaking strength in the diameter direction of the tablet with a tablet hardness meter, and the value is preferably 20 to 200N, more preferably 30 to 150N, and more preferably 40 to 100N. Is particularly preferred. The hardness of the tablet can be measured by a commercially available tablet breaking strength measuring machine such as TH-203CP type manufactured by Toyama Sangyo.
以下に、試験例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら試験例および実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on test examples and examples, but the present invention is not limited to these test examples and examples.
試験例1
表1に示す成分10 gを、均一になるまで乳鉢で混合した。
Test example 1
10 g of the ingredients shown in Table 1 were mixed in a mortar until uniform.
A〜Eおよび比較a〜cで得られた混合粉末の光安定性試験を以下の条件で行った。各混合粉末をシャーレ上に均一に配置し、25℃/60％RHに保たれた恒温恒湿槽内で、キセノンランプ30000 Lux光を40時間(120万Lux・時)照射した。曝光後、高速液体クロマトグラフィーにより、化合物(A)の類縁物質生成量を求めた。結果を表2に示す。類縁物質(B)は、化合物(A)の幾何異性体であり、光異性化により生成し、固形製剤において遮光保存下では生じない。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
移動相:0.05 mol/Lリン酸塩緩衝液(pH3.5)550 mL/アセトニトリル450 mL/ラウリル硫酸ナトリウム2.3g
カラム:Inertsil C8(GLサイエンス)
カラム温度:40℃
検出:紫外線吸光光度法(波長:299 nm)
流量:0.9 mL/分
表2より、酸化鉄を含有するA〜Eは、酸化鉄を含有しない比較a〜cと比較して、類縁物質(B)の生成量を著しく抑制した。
The photostability tests of the mixed powders obtained in A to E and comparisons a to c were performed under the following conditions. Each mixed powder was uniformly arranged on a petri dish, and irradiated with xenon lamp 30000 Lux light for 40 hours (1.2 million Lux · hour) in a constant temperature and humidity chamber maintained at 25 ° C./60% RH. After exposure, the amount of the related substance produced of compound (A) was determined by high performance liquid chromatography. The results are shown in Table 2. The related substance (B) is a geometric isomer of the compound (A), is generated by photoisomerization, and does not occur in a solid preparation under storage protected from light.
(High performance liquid chromatography conditions)
Mobile phase: 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 3.5) 550 mL / acetonitrile 450 mL / sodium lauryl sulfate 2.3 g
Column: Inertsil C8 (GL Science)
Column temperature: 40 ° C
Detection: UV spectrophotometry (wavelength: 299 nm)
Flow rate: 0.9 mL / min
From Table 2, A to E containing iron oxide remarkably suppressed the production amount of the related substance (B) as compared with comparisons a to c not containing iron oxide.
遠心転動型造粒装置(CF-360;CFグラニュレーター360、フロイント産業製、以下同じ)を用いて、核粒子としての精製白糖球状顆粒2000gに、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液(5.9重量%)をスプレーしながら、化合物(A)23.6gと表3に示した組成比に従った量の各添加剤との混合物(固体)を散布し、本発明における薬物含有顆粒を得た。
次いで、得られた薬物含有顆粒に対し、同様にヒドロキシプロピルセルロース水溶液(5.9重量%)をスプレーしながら、表3に示した組成比に従った量の各添加剤の混合物(固体)をパウダーコーティングし、乾燥を経て、本発明における酸化鉄含有部を製し、表3に示した組成比に従った量の軽質無水ケイ酸を添加し、ポリ袋内、手動で振とう混合し、本発明の固形製剤を得た。
Using a centrifugal rolling granulator (CF-360; CF Granulator 360, manufactured by Freund Corporation, the same shall apply hereinafter), 2000 g of purified sucrose spherical granules as core particles are sprayed with an aqueous hydroxypropyl cellulose solution (5.9% by weight). Then, 23.6 g of compound (A) and a mixture (solid) of each additive in an amount according to the composition ratio shown in Table 3 were sprayed to obtain the drug-containing granules in the present invention.
Next, while spraying a hydroxypropylcellulose aqueous solution (5.9% by weight) in the same manner to the obtained drug-containing granules, powder coating is applied to each additive mixture (solid) in an amount according to the composition ratio shown in Table 3. Then, after drying, the iron oxide-containing part in the present invention is manufactured, an amount of light anhydrous silicic acid according to the composition ratio shown in Table 3 is added, and the mixture is manually shaken and mixed in a plastic bag. A solid formulation was obtained.
表3に示した組成比に従った添加剤の量を使用したことを除き、実施例1と同様に、本発明の固形製剤を得た。 A solid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of additive according to the composition ratio shown in Table 3 was used.
表3に示した組成比に従った添加剤の量を使用したことを除き、実施例1と同様に、本発明の固形製剤を得た。 A solid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of additive according to the composition ratio shown in Table 3 was used.
遠心転動型造粒装置(CF-360;CFグラニュレーター360、フロイント産業製、以下同じ)を用いて、核粒子としての精製白糖球状顆粒2000gに、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液(5.9重量%)をスプレーしながら、化合物(A)23.6gと表3に示した組成比に従った量の各添加剤との混合物(固体)を粉末コーティングし、本発明における薬物含有顆粒を得た。
次いで、得られた薬物含有顆粒に対し、同様にヒドロキシプロピルセルロース水溶液(5.9重量%)をスプレーしながら、表3に示した組成比に従った量の各添加剤の混合物(固体)を粉末コーティングし、乾燥を経て、本発明における酸化鉄含有部を製し、本発明における薬物含有顆粒および本発明における酸化鉄含有部を含有する素顆粒を得た。
表3の組成比に従って、フィルムコーテング層の成分を精製水に溶解および分散し、固形分濃度11.6重量%のスプレー液を用意した。上記で得られた素顆粒にスプレー液をスプレーして、フィルムコーテングし、乾燥後、表3に示した組成比に従った量の軽質無水ケイ酸を添加し、ポリ袋内、手動で振とう混合し、本発明の固形製剤を得た。
Using a centrifugal rolling granulator (CF-360; CF Granulator 360, manufactured by Freund Corporation, the same shall apply hereinafter), 2000 g of purified sucrose spherical granules as core particles are sprayed with an aqueous hydroxypropyl cellulose solution (5.9% by weight). Then, 23.6 g of compound (A) and a mixture (solid) of each additive in an amount according to the composition ratio shown in Table 3 were powder-coated to obtain a drug-containing granule according to the present invention.
Next, while spraying a hydroxypropylcellulose aqueous solution (5.9% by weight) to the obtained drug-containing granules in the same manner, powder coating was applied to each additive mixture (solid) in an amount according to the composition ratio shown in Table 3. Then, after drying, an iron oxide-containing part in the present invention was produced, and a drug-containing granule in the present invention and an elementary granule containing the iron oxide-containing part in the present invention were obtained.
In accordance with the composition ratio in Table 3, the components of the film coating layer were dissolved and dispersed in purified water to prepare a spray liquid having a solid content concentration of 11.6% by weight. Spray the spray obtained on the elementary granules obtained above, coat the film, and after drying, add light silicic acid in an amount according to the composition ratio shown in Table 3, and shake manually in a plastic bag. The solid preparation of the present invention was obtained by mixing.
流動層造粒乾燥機(フロイント産業、Flow Coater Mini)を用いて、化合物(A)2.5gと表4に示した組成比に従った量の各添加剤との混合物を、吸気温度80〜90℃で製品温度が40℃以上になるまで加温した後、6%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を4 g/分の速度でスプレー(エアー圧力:0.1 kgf/分)し、目視で造粒が進行するまで継続した。スプレー停止後、製品温度が40℃になるまで流動乾燥し、本発明における薬物含有顆粒を得た。
次いで、この薬物含有顆粒に対し、表4に示した組成比に従った量の軽質無水ケイ酸を添加し、ポリ袋内、手動で振とう混合し、本発明の固形製剤を得た。
Using a fluidized bed granulator / dryer (Freund Sangyo, Flow Coater Mini), a mixture of 2.5 g of compound (A) and each additive in an amount according to the composition ratio shown in Table 4 was used. After heating at 40 ° C until the product temperature reaches 40 ° C or higher, spray 6% hydroxypropylcellulose aqueous solution at a rate of 4 g / min (air pressure: 0.1 kgf / min) until granulation progresses visually. Continued. After spraying was stopped, fluid drying was performed until the product temperature reached 40 ° C. to obtain drug-containing granules in the present invention.
Next, an amount of light anhydrous silicic acid according to the composition ratio shown in Table 4 was added to the drug-containing granules, and the mixture was shaken and mixed manually in a plastic bag to obtain a solid preparation of the present invention.
表4に示した組成比に従った添加剤の量を使用したことを除き、実施例5と同様に、本発明の固形製剤を得た。 A solid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 5 except that the amount of the additive according to the composition ratio shown in Table 4 was used.
表4に示した組成比に従った添加剤の量を使用したことを除き、実施例5と同様に、本発明の固形製剤を得た。 A solid preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 5 except that the amount of the additive according to the composition ratio shown in Table 4 was used.
試験例2
実施例1〜7で得られた各固形製剤について、光安定性を評価した。各固形製剤(顆粒)をプラスチックシャーレに厚さ3 mmになるように仕込み、光安定性試験装置(LTX-01、光源:キセノンランプ)内で30000 Lux -25℃/60%RHの条件下で20時間(60万Lux・時)及び40時間(120万Lux・時))照射した。曝光後、試験例1と同様に高速液体クロマトグラフィーにより、化合物(A)の類縁物質生成量を求めた。結果を表5に示す。
The light stability of each solid preparation obtained in Examples 1 to 7 was evaluated. Each solid preparation (granule) is charged to a plastic petri dish to a thickness of 3 mm, and it is placed in a light stability tester (LTX-01, light source: xenon lamp) under the condition of 30000 Lux -25 ℃ / 60% RH Irradiated for 20 hours (600,000 Lux · hour) and 40 hours (1.2 million Lux · hour). After exposure, the production amount of the related substance of compound (A) was determined by high performance liquid chromatography in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 5.
Claims (6)
[式中、Aは、単結合、-CH=CH-または(CH2)n-(式中、nは1〜3の整数を表す)を表し、R1およびR2は同一または異なって水素または低級アルキルを表すか、または隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する]で表されるジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩、(ii)酸化鉄、ならびに(iii)糖、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体および糖アルコールから選ばれる1以上を含有する薬物含有顆粒を含有し、該薬物含有顆粒中のジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の量が、該薬物含有顆粒の量100質量部に対して0.1〜30質量部であり、該薬物含有顆粒中の酸化鉄の量が、該薬物含有顆粒中のジベンゾ[b,e]オキセピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の量1質量部に対して0.01〜1質量部であり、該薬物含有顆粒内で(i)〜(iii)が混ざり合っている、固形製剤。 (i) Formula (I)
[Wherein, A represents a single bond, —CH═CH— or (CH 2 ) n — (wherein n represents an integer of 1 to 3), and R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen Or a lower alkyl or a dibenzo [b, e] oxepin derivative represented by the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) oxidation A drug-containing granule containing iron and (iii) one or more selected from sugar, starch, starch derivative, cellulose, cellulose derivative and sugar alcohol, and a dibenzo [b, e] oxepin derivative in the drug-containing granule or The amount of the pharmaceutically acceptable salt is 0.1 to 30 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the drug-containing granule, and the amount of iron oxide in the drug-containing granule is in the drug-containing granule. 0 to 1 part by mass of dibenzo [b, e] oxepin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof A solid preparation which is 0.01 to 1 part by mass, and (i) to (iii) are mixed in the drug-containing granule.
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