JP4624260B2 - Novel trisubstituted benzene derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Description

本発明は、新規な３置換ベンゼン誘導体、その製法、および該３置換ベンゼン誘導体を含む医薬組成物に関する。  The present invention relates to a novel trisubstituted benzene derivative, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the trisubstituted benzene derivative.

近年、さまざまな疾病について、細胞内情報伝達系の異常がその要因の一つとして考えられている。その中でも、チロシンキナーゼ活性を有する細胞膜結合型受容体や細胞質受容体の制御の乱れが、細胞内情報伝達系における異常の要因となる場合が多い。  In recent years, abnormalities in the intracellular information transmission system have been considered as one of the causes of various diseases. Among them, disorder of control of a cell membrane-bound receptor having a tyrosine kinase activity or a cytoplasmic receptor often causes an abnormality in an intracellular information transmission system.

例えば、糖尿病は、膵ランゲルハンス島のインスリン分泌不全または標的組織でのインスリン作用の組織抵抗性の結果、多尿・多糖などの特徴ある症状を生じる疾患である。このインスリン作用を減弱する要因の一つとして、標的細胞におけるインスリン受容体の活性化の減弱が考えられる。インスリン受容体の活性化の減弱の要因として、インスリン受容体の有しているチロシンキナーゼ（タンパク質中のチロシン残基をリン酸化する酵素）活性の減弱が考えられる。チロシンキナーゼ活性の減弱の要因としては、例えば、チロシンホスファターゼ（タンパク質中のリン酸化チロシン残基に特異的なプロテインホスファターゼ）の一つであるＰＴＰ１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ １Ｂ）がインスリン作用を拮抗的に阻害すること、およびＬＡＲ（ｌｕｋｏｃｙｔｅ ｃｏｍｍｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）がインスリン作用を拮抗的に阻害することなどが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１３８１１（１９９２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２４５６（１９９３））。  For example, diabetes is a disease that produces characteristic symptoms such as polyuria and polysaccharides as a result of insulin secretion failure in the islets of Langerhans or tissue resistance of insulin action in target tissues. As one of the factors that attenuate the insulin action, it can be considered that the activation of the insulin receptor in the target cell is attenuated. As a factor of attenuation of insulin receptor activation, attenuation of tyrosine kinase activity (an enzyme that phosphorylates tyrosine residues in proteins) possessed by insulin receptor can be considered. As a factor of attenuation of tyrosine kinase activity, for example, PTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B), which is one of tyrosine phosphatases (protein phosphatases specific to phosphorylated tyrosine residues in proteins), inhibits insulin action in an antagonistic manner. And LAR (lukocyte common antigen-related phosphatase) has been reported to competitively inhibit insulin action (J. Biol. Chem., 267, 13811 (1992), J. Biol. Chem.). , 268, 22456 (1993)).

一方、神経変性疾患の治療薬および／または予防薬に役立つと考えられている蛋白性神経増殖因子ＮＧＦは、その受容体Ｔｒｋファミリーを介する神経樹状突起の誘導などを経て、神経ネットワーク回路を形成し、神経保護作用を発揮する。Ｔｒｋファミリーは、チロシンキナーゼ活性を有している受容体であり、この神経増殖因子ＮＧＦの作用を増強させる化合物は、神経損傷およびアルツハイマー病、パーキンソン病等を含む神経症などの疾患の治療薬および／または予防薬となりうる（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ．，６６，１７５（１９８６），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６６１，１３７（１９９４））。  On the other hand, protein nerve growth factor NGF, which is thought to be useful as a therapeutic and / or preventive drug for neurodegenerative diseases, forms a neural network circuit through induction of neural dendrites through its receptor Trk family. And exerts a neuroprotective effect. The Trk family is a receptor having tyrosine kinase activity, and a compound that enhances the action of this nerve growth factor NGF is a therapeutic agent for nerve damage and diseases such as neurosis including Alzheimer's disease, Parkinson's disease and the like. It can be a preventive drug (Neuroscience Lett., 66, 175 (1986), Brain Res. 661, 137 (1994)).

従って、インスリン作用やＮＧＦの作用を増強させる化合物を見出すことは、これらの疾患を治療および／または予防するための新たな薬剤の開発につながるが、いまだに十分な検討がされているとはいえない。  Therefore, the discovery of compounds that enhance the action of insulin and NGF leads to the development of new drugs for treating and / or preventing these diseases, but it cannot be said that they are still fully studied. .

本発明の化合物に、構造的に類似する化合物として、Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅ ｓｔｒａｉｎ ４５−９３から単離精製された、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（１−ペンテニル）ベンゼンが報告されているが、この物質の活性としては、ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート）によって誘導されるＮＦ−カッパＢやＡＰ−１の転写因子の活性化を抑制することから抗炎症剤としての効果が示唆されているのみである（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．５１，４５５（１９９８））。  As a compound structurally similar to the compound of the present invention, 1-hydroxy-2-hydroxymethyl-3- (1-pentenyl) benzene, which has been isolated and purified from Deuteromycete strain 45-93, has been reported. As an activity of this substance, it suppresses activation of transcription factors of NF-kappa B and AP-1 induced by TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate). Is only suggested (J. Antibiot. 51, 455 (1998)).

本発明は、糖尿病もしくは肥満症、または神経損傷、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経症を含む疾病を克服するための新規な化合物、およびそれを含む薬剤を提供するものである。より具体的には、インスリンやＮＧＦの作用を増強することができる化合物、およびそれを含む薬剤を提供する。  The present invention provides novel compounds and agents containing them for overcoming diabetes or obesity or diseases including neurological disorders such as nerve injury, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease. More specifically, a compound capable of enhancing the action of insulin or NGF and a drug containing the same are provided.

本発明者は、インスリンやＮＧＦの作用を効果的に増強させる化合物の発案・合成を行い、種々検討を重ねた結果、本発明に係る化合物の開発に至った。本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、新規の３置換ベンゼンを見出し、それを含む組成物が、糖尿病もしくは肥満症、または神経損傷、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経症を含む疾病を克服しうる薬剤であることを見出した。  The inventor has devised and synthesized a compound that effectively enhances the action of insulin and NGF, and as a result of various studies, has led to the development of the compound according to the present invention. As a result of intensive studies for solving the above-mentioned problems, the present inventor has found a novel trisubstituted benzene and a composition containing the same has been found to be used for diabetes or obesity, or nerve damage such as nerve damage, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease. It was found that the drug can overcome diseases including illness.

すなわち本発明は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）That is, the present invention is as follows.
(1) The following general formula (I) or (II)

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）で表される化合物（但し、一般式（Ｉ）において、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４／Ｒ^５が水素原子／メチル基またはメチル基／水素原子であり、かつＯＲ^１基／Ｒ^２基の置換位置がベンゼン環上の３位／２位である化合物、および一般式（Ｉ）においてＲ^４もしくはＲ^５の一方がプロピル基である化合物を除く）、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（２）Ｒ^１が水素原子であることを特徴とする、（１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（３）Ｒ^２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする、（１）または（２）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（４）ＯＲ^１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ^２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（５）３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノールであることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（６）下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物および（ＩＶ）で表される化合物をカップリング反応させるステップを含むことを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents formyl. Group, carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group) Group or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ are each independently a compound represented by a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group. in (I), ^{R 3} is ^hydrogen, R 4 / ^{R 5} is a hydrogen atom / methyl or methyl / hydrogen, and group oR ¹ / ^{R 2} group 3 of / 2-position, compound of substitution positions on the benzene ring, and in the general formula (I) excluding a compound one of R ⁴ or R ⁵ is propyl group), geometric isomers or optically active form, they Or a hydrate thereof.
(2) The compound according to (1), a geometric isomer or optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom.
(3) The compound according to (1) or (2), a geometric isomer or optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof, wherein R ² is a hydroxymethyl group Hydrate.
(4) The compound according to any one of (1) to (3), wherein OR ¹ is at the 3-position on the benzene ring and R ² is at the 2-position on the benzene ring, the geometry Isomers or optically active forms, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.
(5) 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- ( Hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol, the compound according to any one of (1) to (4), and its geometric isomerism Body or optically active form, pharmaceutically acceptable salt thereof, or hydrate thereof.
(6) Production of a compound represented by the following general formula (I), comprising a step of coupling the compound represented by the following general formula (III) and the compound represented by (IV): Method.

（式中Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４，Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、あるいは、炭素数４以上を有するアルキル基、あるいはアリール基を示し、Ｌはスルホネート基またはハロゲン原子を示し、ＸはＢ（ＯＲ^１１）_２（Ｒ^１１は水素またはアルキル基を表す）またはＳｎ（Ｒ^１２）_３（Ｒ^１２はアルキル基を表す）を示す。）
（７）下記一般式（Ｉ）で表される化合物を水素添加反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法。

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents a formyl group. , Carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ is a hydrogen atom, an alkyl group) Or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, and R ⁴ and R ⁵ each independently represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, A propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group; L represents a sulfonate group or a halogen atom; X represents B (OR ¹¹ ) ₂ (R ¹¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group; Or Sn (R ¹² ) ₃ (R ¹² represents an alkyl group). )
(7) A method for producing a compound represented by the following general formula (II), wherein the compound represented by the following general formula (I) is hydrogenated.

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す。）
（８）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、それらの化合物の幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を有効成分として含有する医薬組成物。
（９）糖尿病、肥満症、神経損傷、もしくは神経症の予防薬もしくは治療薬、またはタンパク質チロシンリン酸化亢進剤であることを特徴とする、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents formyl. Group, carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group) Group or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group. )
(8) One of the compounds according to any one of (1) to (5), geometric isomers or optically active forms of those compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof Or the pharmaceutical composition which contains 2 or more as an active ingredient.
(9) The pharmaceutical composition according to (8), which is a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, obesity, nerve damage, or neurosis, or a protein tyrosine phosphorylation enhancer.
(10) The following general formula (I) or (II)

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）
で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１１）Ｒ^１が水素原子であることを特徴とする（１０）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１２）Ｒ^２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（１０）または（１１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１３）ＯＲ^１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ^２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（１０）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１４）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（１０）〜（１３）のいずれかに記載の糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１５）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents formyl. Group, carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group) Group or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group)
Or a prophylactic agent for diabetes, obesity, comprising one or more of any of the compounds represented by the formula: isomers or optically active isomers thereof; pharmaceutically acceptable salts thereof; or hydrates thereof; or Remedy.
(11) Any one of the compound according to (10), a geometric isomer or optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom A prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity, comprising one or more of
(12) The compound according to (10) or (11), geometric isomer or optically active substance, pharmaceutically acceptable salt thereof, or water thereof, wherein R ² is a hydroxymethyl group A prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity, comprising one or more of any of the Japanese products.
(13) The compound according to any one of (10) to (12), wherein OR ¹ is at the 3-position on the benzene ring and R ² is at the 2-position on the benzene ring, and its geometric isomerism A prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity, comprising one or more of any of the above or any of its body or optically active forms, pharmaceutically acceptable salts, or hydrates thereof.
(14) 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- ( Hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol, geometric isomers or optically active substances thereof , A pharmaceutically acceptable salt thereof, or one or more of any of hydrates thereof, characterized in that it has diabetes or obesity according to any one of (10) to (13) Prophylactic or therapeutic drug.
(15) The following general formula (I) or (II)

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）
で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１６）Ｒ^１が水素原子であることを特徴とする（１５）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１７）Ｒ^２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（１５）または（１６）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１８）ＯＲ^１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ^２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（１５）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１９）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（１５）〜（１８）のいずれかに記載の神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（２０）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents formyl. Group, carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group) Group or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group)
A prophylactic agent for nerve damage or neurosis comprising one or more of any of the compounds represented by the formula: a geometrical isomer or optically active form thereof; a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a hydrate thereof. Or therapeutic drugs.
(16) Any one of the compound according to (15), a geometric isomer or optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein R ¹ is a hydrogen atom A prophylactic or therapeutic agent for nerve injury or neurosis, comprising one or more of
(17) The compound according to (15) or (16), a geometric isomer or optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a water thereof, wherein R ² is a hydroxymethyl group A prophylactic or therapeutic agent for nerve injury or neurosis, including one or more of any of the Japanese.
(18) The compound according to any one of (15) to (17), wherein OR ¹ is at the 3-position on the benzene ring and R ² is at the 2-position on the benzene ring, and its geometric isomerism A prophylactic or therapeutic agent for nerve damage or neuropathy, comprising one or more of any of the body or optically active isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.
(19) 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- ( Hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol, geometric isomers or optically active substances thereof A nerve injury or nerve according to any one of (15) to (18), which comprises one or more of any one of pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof, Prophylactic or therapeutic drug for the disease.
(20) The following general formula (I) or (II)

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２１）Ｒ^１が水素原子であることを特徴とする（２０）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２２）Ｒ^２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（２０）または（２１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２３）ＯＲ^１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ^２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（２０）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２４）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（２０）〜（２３）のいずれかに記載のタンパク質チロシンリン酸化亢進剤。

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents formyl. Group, carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group) Group or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group, and geometric isomers thereof Or an optically active substance, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tyrosin protein containing one or more of any of their hydrates Phosphorylation enhancing agent.
(21) The compound according to (20), wherein R ¹ is a hydrogen atom, any of its geometrical isomers or optically active forms, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof A protein tyrosine phosphorylation enhancer comprising one or more of:
(22) The compound according to (20) or (21), geometric isomer or optically active substance thereof, pharmaceutically acceptable salt thereof, or water thereof, wherein R ² is a hydroxymethyl group A protein tyrosine phosphorylation enhancer comprising one or more of any of the Japanese products.
(23) The compound according to any one of (20) to (22), wherein OR ¹ is at the 3-position on the benzene ring and R ² is at the 2-position on the benzene ring, and its geometric isomerism A protein tyrosine phosphorylation-promoting agent comprising one or more of any one of a form or an optically active form, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
(24) 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- ( Hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol, geometric isomers or optically active substances thereof Protein tyrosine phosphorylation according to any one of (20) to (23), which comprises one or more of any one of pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates thereof, Agent.

以下、上記一般式（Ｉ）で表される化合物（但し、一般式（Ｉ）において、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４／Ｒ^５が水素原子／メチル基またはメチル基／水素原子であり、かつＯＲ^１基／Ｒ^２基の置換位置がベンゼン環上の３位／２位である化合物、および一般式（Ｉ）においてＲ^４もしくはＲ^５の一方がプロピル基である化合物を含む）を、単に「一般式（Ｉ）で表される化合物」と称する。Hereinafter, a compound represented by the above general formula (I) (in the general formula (I), R ³ is hydrogen, R ⁴ / R ⁵ is a hydrogen atom / methyl group or a methyl group / hydrogen atom, And a compound in which the substitution position of the OR ¹ group / R ² group is the 3-position / 2-position on the benzene ring, and a compound in which one of R ⁴ or R ⁵ in the general formula (I) is a propyl group) It is simply referred to as “compound represented by the general formula (I)”.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^１，Ｒ^３，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９またはＲ^１０は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基であり得るが、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル（イソヘキシル）基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などを挙げることができる。In the general formula (I) or (II), R ¹ , R ³ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ or R ¹⁰ are each independently any linear, branched or cyclic alkyl group. Preferably, it is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, or a pentyl group. Group, s-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl (isohexyl) group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1- Methylpentyl (s-hexyl) group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1 3-dimethylbutyl group, a 2,3-dimethylbutyl group and a 2-ethylbutyl group and the like.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^４またはＲ^５は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基であり得るが、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル（イソヘキシル）基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などを挙げることができる。In the general formula (I) or (II), R ^{4 and} R ⁵ may be each independently any linear, branched or cyclic alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. And more preferably methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, s-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, Neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl (isohexyl) group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl (s-hexyl) group, 3,3-dimethylbutyl Group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethyl A butyl group and a 2-ethylbutyl group and the like.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^１またはＲ^８は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルケニル基であり得るが、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基であり、さらに好ましくはビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、シクロプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、スチリル基などを挙げることができる。In the general formula (I) or (II), R ¹ or R ⁸ may independently be any linear, branched or cyclic alkenyl group, preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms. More preferably, a vinyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a cyclopropenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a styryl group, and the like can be given.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^２はカルボキシル基であり得るが、該カルボキシル基には、その塩、およびカルボキシル基の水素に任意の基を置換した化合物（例えばエステル）が含まれる。In the general formula (I) or (II), R ² may be a carboxyl group, and the carboxyl group includes a salt thereof and a compound in which an arbitrary group is substituted for hydrogen of the carboxyl group (for example, an ester).

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６またはＲ^７は、それぞれ独立して任意の置換もしくは無置換のアリール基であり得るが、好ましくは置換もしくは無置換のフェニル基を挙げることができる。In the general formula (I) or (II), R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ or R ⁷ can each independently be any substituted or unsubstituted aryl group, preferably substituted or unsubstituted. The phenyl group of can be mentioned.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^６またはＲ^７はそれぞれ独立して任意のアルキルアミノ基、Ｒ^１０は任意のアルキルオキシカルボニル基または任意のアルキルオキシカルボニルアルキル基、またＲ^３は任意のアルコキシ基（アルキルオキシ基）であってよいが、これらの基の好ましいアルキル部分としては炭素数１〜１０のアルキル、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル（イソヘキシル）、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび２−エチルブチルなどを挙げることができる。In general formula (I) or (II), R ^{6 and} R ⁷ are each independently any alkylamino group, R ¹⁰ is any alkyloxycarbonyl group or any alkyloxycarbonylalkyl group, and R ³ is any Although it may be an alkoxy group (alkyloxy group), preferred alkyl moieties of these groups are alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t -Butyl, pentyl, s-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (s-hexyl) ), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbuty And 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ^３はハロゲン原子であり得るが、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子が挙げられる。また、Ｒ^３は任意のアミノ基であり得るが、該アミノ基にはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アニリン等のアリールアミノ基も含まれる。In the general formula (I) or (II), R ³ may be a halogen atom, and examples thereof include a fluorine atom, a chloro atom, and a bromo atom. R ³ may be any amino group, and the amino group also includes an arylamino group such as an alkylamino group, a dialkylamino group, and aniline.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物（以下、「本発明に係る化合物」ともいう）のうち、好ましい化合物としては、Ｒ^１が水素であって、かつ／またはＲ^２がヒドロキシメチル基である化合物が挙げられる。また、ＯＲ^１基／Ｒ^２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ２位／３位、または３位／２位である化合物も好ましい化合物として挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ^１が水素であって、かつ／またはＲ^２がヒドロキシメチル基であって、ＯＲ^１基／Ｒ^２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ２位／３位、または３位／２位である化合物、さらに好ましくはＲ^１か水素であって、かつ／またはＲ^２がヒドロキシメチル基であって、ＯＲ^１基／Ｒ^２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ３位／２位である化合物である。Among the compounds represented by the general formula (I) or (II) (hereinafter also referred to as “compounds according to the present invention”), preferred compounds include those in which R ¹ is hydrogen and / or R ² is hydroxy. The compound which is a methyl group is mentioned. A compound in which the substitution position on the benzene ring of the OR ¹ group / R ² group is 2-position / 3-position or 3-position / 2-position, respectively, is also preferable. Further preferred compounds are those in which R ¹ is hydrogen and / or R ² is a hydroxymethyl group, and the substitution positions on the benzene ring of the OR ¹ group / R ² group are respectively 2-position / 3-position, Or a compound at the 3-position / 2-position, more preferably R ¹ or hydrogen, and / or R ² is a hydroxymethyl group, and the substitution position on the benzene ring of the OR ¹ group / R ² group is The compounds are respectively in the 3rd / 2nd positions.

もっとも好ましい本発明に係る化合物として、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、下記の各化合物を本明細書においてカッコ内に示したコード番号を用いて称することがある。
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）
（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）
（Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）
２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール（ＲＫＴＳ−１０３）
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール（ＲＫＴＳ−１０４）
３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）
２−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］フェノール（ＲＫＴＳ−１０６）The most preferred compounds according to the present invention can include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds. In addition, the following each compound may be called using the code number shown in the parenthesis in this specification.
(E) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-101)
(Z) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-107)
(E) -3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol (RKTS-102)
2- (Hydroxymethyl) -3-vinylphenol (RKTS-103)
(E) -2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol (RKTS-104)
3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol (RKTS-105)
2- (Hydroxymethyl) -3-[(E) -1-methyl-1-propenyl] phenol (RKTS-106)

一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示されるステップを含む合成ルートで製造することができる。  The compound represented by the general formula (I) can be produced by a synthetic route including the steps shown in Scheme 1.

（式中Ｒ^１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６（Ｒ^６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ^２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ_２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ_２Ｏ−Ｒ^８（Ｒ^８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^９（Ｒ^９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^１０（Ｒ^１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ^１とＲ^２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ^４，Ｒ^５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、または炭素数４以上を有するアルキル基、あるいはアリール基を示し、Ｌはスルホネート基またはハロゲン原子を示し、ＸはＢ（ＯＲ^１１）_２（Ｒ^１１は水素またはアルキル基を表す）またはＳｎ（Ｒ^１２）_３（Ｒ^１２はアルキル基を表す）を示す。）

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or —C (═O) —R ⁶ (R ⁶ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), and R ² represents a formyl group. , Carboxyl group, —CH ₂ —O (C═O) R ⁷ (R ⁷ represents an alkyl group, an aryl group, or an alkylamino group), —CH ₂ O—R ⁸ (R ⁸ is a hydrogen atom, an alkyl group) Or an alkenyl group),
—CH═N—OR ⁹ (R ⁹ represents a hydrogen atom or an alkyl group) or —CH═CH—R ¹⁰ (R ¹⁰ is an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group, a formyl group, or an alkyloxycarbonylalkyl group) R ¹ may be cyclized by connecting R ¹ and R ² , R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group or a hydroxy group, R ⁴ and R ⁵ each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or an alkyl group having 4 or more carbon atoms, or an aryl group, L represents a sulfonate group or a halogen atom, X is B (OR ¹¹ ) ₂ (R ¹¹ represents hydrogen or an alkyl group) or Sn (R ¹² ) ₃ (R ¹² is an alkyl group) Represents). )

一般式（ＩＩＩ）においてＬは、（ＩＩＩ）で表される化合物がスキーム１における触媒に酸化的付加反応しうるような置換基または原子であれば、任意の置換基または原子でよく、当業者が適宜選択することができる。好ましくはスルホネート基、ハロゲン原子などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメタンスルホネート基である。また、一般式（ＩＶ）について、ＸにおけるＲ^１１は、水素またはイソプロピル基を含む任意のアルキル基でありうるが、好ましくは水素であり、またＲ^１２は、任意のアルキル基でありうるが、メチル基、ブチル基があげられる。In general formula (III), L may be any substituent or atom as long as the compound represented by (III) can undergo an oxidative addition reaction to the catalyst in Scheme 1. Can be selected as appropriate. Preferred examples include a sulfonate group and a halogen atom, and more preferred is a trifluoromethanesulfonate group. Also, with respect to general formula (IV), R ¹¹ in X can be any alkyl group including hydrogen or isopropyl group, but is preferably hydrogen, and R ¹² can be any alkyl group, Examples thereof include a methyl group and a butyl group.

スキーム１に示される反応は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物および一般式（ＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、遷移金属触媒存在下で行うことができる。さらに、必要に応じてその他の化合物（例えばホスフィン配位子）が存在していてもよい。  The reaction shown in Scheme 1 can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (III) and the compound represented by the general formula (IV) in an inert solvent in the presence of a base and in the presence of a transition metal catalyst. Furthermore, other compounds (for example, phosphine ligand) may be present as necessary.

スキーム１に示される反応で用いられる不活性溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのようなアリール炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類などが挙げられる。  The inert solvent used in the reaction shown in Scheme 1 is not particularly limited as long as it is inert to this reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, aryl hydrocarbons such as benzene and toluene. , Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and the like.

スキーム１に示される反応で用いられる塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、有機塩基類または無機塩基類とも用いることができるが、好ましくは、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。  The base used in the reaction shown in Scheme 1 is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, and can be used with organic bases or inorganic bases. And potassium carbonate.

スキーム１に示される反応で用いられる触媒としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒などの遷移金属錯体があげられるが、好ましくはパラジウム触媒が挙げられ、特に好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。  Examples of the catalyst used in the reaction shown in Scheme 1 include transition metal complexes such as a palladium catalyst and a nickel catalyst, preferably a palladium catalyst, and particularly preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium. .

スキーム１に示される反応の反応温度は、原料化合物、溶媒等により適宜選択することができるが、通常は４０−８０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常は２−１２時間である。  The reaction temperature of the reaction shown in Scheme 1 can be appropriately selected depending on the raw material compound, solvent and the like, but is usually 40 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the raw material compound, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 2-12 hours.

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、必要に応じて、保護基により保護（例えば環化）されていてもよい。保護された化合物としては、例えば下記一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物が挙げられる。一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物を用いて、スキーム１と同様の反応を行うことにより、（Ｉ）−ｉで表される化合物が得られる。（Ｉ）−ｉを、当業者に周知の方法で、脱保護、還元することにより（Ｉ）−ｉｉに導くことができる。  The compound represented by the general formula (III) may be protected (for example, cyclized) with a protecting group, if necessary. Examples of the protected compound include compounds represented by the following general formula (III) -i. The compound represented by (I) -i is obtained by performing the same reaction as in Scheme 1 using the compound represented by the general formula (III) -i. (I) -i can be led to (I) -ii by deprotection and reduction by methods well known to those skilled in the art.

また、一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物は、例えば、以下のスキームに従って製造することができる。すなわち、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸を原料として用いることにより、それぞれ対応する（ＩＩＩ）−ｉ（Ｌ＝ＯＳＯ_２ＣＦ_３）を得ることができる。Moreover, the compound represented by general formula (III) -i can be manufactured according to the following schemes, for example. That is, by using 2,6-dihydroxybenzoic acid, 2,3-dihydroxybenzoic acid, 2,4-dihydroxybenzoic acid, and 2,5-dihydroxybenzoic acid as raw materials, the corresponding (III) -i (L = OSO ₂ CF ₃ ).

また、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下のスキームで示されるように、一般式（Ｉ）で表される化合物を水素添加反応させることにより製造することができる。当業者は本反応における適当な水素添加反応を選択することができるが、パラジウム−炭素を含む不均一系触媒を用いる水素添加反応、またはウイルキンソン錯体を含む均一系触媒を用いる水素添加反応であってもよい。好ましい水素添加反応は、例えば水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒を用いて、メタノール中で反応を行うことにより実施することができる。  In addition, the compound represented by the general formula (II) can be produced, for example, by hydrogenating the compound represented by the general formula (I) as shown in the following scheme. A person skilled in the art can select an appropriate hydrogenation reaction in this reaction, and is a hydrogenation reaction using a heterogeneous catalyst containing palladium-carbon or a hydrogenation reaction using a homogeneous catalyst containing a Wilkinson complex. Also good. A preferred hydrogenation reaction can be carried out, for example, by carrying out the reaction in methanol using a palladium-carbon catalyst in a hydrogen atmosphere.

一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、必要に応じて、融点、赤外吸収スペクトル、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析、Ｘ線構造解析などによって分析し、確認、同定することができる。The compound represented by the general formula (I) or (II) is analyzed by melting point, infrared absorption spectrum, ¹ H-NMR spectrum, ¹³ C-NMR spectrum, mass spectrometry, X-ray structural analysis, etc. as necessary. Can be confirmed and identified.

下記の実施例において、本発明に係る化合物の好ましい製造方法の一例を、具体的に記載したが、本発明がこれにより限定されるわけではない。  In the following examples, an example of a preferred method for producing the compound according to the present invention has been specifically described, but the present invention is not limited thereto.

本発明に係る化合物は、フェノール部位を有しうる（Ｒ^１＝Ｈ）が、フェノール部位を有する場合、常法に従って塩にすることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩を挙げることができる。The compound according to the present invention may have a phenol moiety (R ¹ = H), but when it has a phenol moiety, it can be converted into a salt according to a conventional method. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, Mention may be made of metal salts such as nickel salts and cobalt salts.

本発明に係る化合物は、置換基の種類によっては一または複数の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には、純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが含まれる。  The compound according to the present invention may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent. Although stereoisomers such as optical isomers or diastereomers based on these asymmetric carbons exist, the scope of the present invention is not limited to pure forms of stereoisomers, but mixtures of any stereoisomers or racemates. The body is included.

本発明に係る化合物は、オレフィン性の二重結合を有することがあり、二重結合に基づく幾何異性体が存在することがあるが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に含まれる。  The compound according to the present invention may have an olefinic double bond, and geometric isomers based on the double bond may exist, but any geometric isomer in addition to a pure form geometric isomer These mixtures are also included in the scope of the present invention.

本発明に係る化合物は任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。これらの物質がいずれも本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。さらに、本発明には、生体内において代謝されて本発明に係る３置換ベンゼン誘導体化合物に変換される化合物、すなわち、いわゆるプロドラッグ体も全て含むものである。  The compounds according to the invention can exist in any crystalline form and may exist as hydrates or solvates. Needless to say, any of these substances is included in the scope of the present invention. Furthermore, the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo and converted to the trisubstituted benzene derivative compound according to the present invention, that is, so-called prodrugs.

本発明に係る化合物は、後述する試験例に記載の通り、優れたインスリン作用増強作用、および／または神経栄養因子増強作用を示す。
従って、該化合物を含む組成物（以下、「本発明に係る組成物」とも称する）は、様々な疾病、例えば糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬として使用することができ、例えばヒトに投与することができる。The compound according to the present invention exhibits an excellent insulin action enhancing action and / or neurotrophic factor enhancing action as described in Test Examples described later.
Therefore, a composition containing the compound (hereinafter also referred to as “the composition according to the present invention”) is used as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases such as diabetes and obesity, and diseases such as nerve damage and neurosis. For example, can be administered to humans.

本発明に係る化合物を含む試薬を調製し、各種培養細胞系へ直接投与すると、増殖因子刺激におけるタンパク質チロシンリン酸化の亢進などが観察できる場合がある。このことは、下記の試験例において、本発明に係る化合物を含む試薬を各種培養細胞系へ直接投与し、増殖因子刺激におけるタンパク質チロシンリン酸化の亢進について観察して得られた結果からもわかる。  When a reagent containing the compound according to the present invention is prepared and directly administered to various cultured cell systems, an increase in protein tyrosine phosphorylation upon growth factor stimulation may be observed. This can also be seen from the results obtained in the following test examples, in which the reagent containing the compound according to the present invention was directly administered to various cultured cell lines and observed for the enhancement of protein tyrosine phosphorylation upon growth factor stimulation.

従って、本発明に係る化合物を含む組成物はタンパク質チロシンリン酸化亢進剤として使用することができ、例えばヒトに投与することができる。該タンパク質チロシンリン酸化亢進剤は、例えば糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬として用いることができる。すなわち、本発明の糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬は、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤の一態様であり得る。  Therefore, the composition containing the compound according to the present invention can be used as a protein tyrosine phosphorylation enhancer, and can be administered to humans, for example. The protein tyrosine phosphorylation enhancer can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diabetes and obesity, and nerve damage and neurosis. That is, the therapeutic or prophylactic agent for diseases such as diabetes and obesity, nerve damage and neurosis of the present invention can be an embodiment of a protein tyrosine phosphorylation enhancer.

本発明に係る化合物を含む試薬の剤型としては、例えば粉末などの固形剤、又は有機溶媒若しくは含水有機溶媒に溶解した液体剤などを挙げることができる。この場合に使用可能な有機溶媒としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。通常、本発明に係る化合物を試薬として用いる場合の効果的な使用量は、０．１〜１００μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いてもよい。  Examples of the dosage form of the reagent containing the compound according to the present invention include a solid agent such as powder, or a liquid agent dissolved in an organic solvent or a water-containing organic solvent. Examples of the organic solvent that can be used in this case include methanol and dimethyl sulfoxide. Usually, the effective use amount when the compound according to the present invention is used as a reagent is 0.1 to 100 μg / ml, but the appropriate use amount varies depending on the type and purpose of use of the cultured cell system and can be selected as appropriate. It is. If necessary, an amount outside the above range may be used.

本発明に係る組成物には、必要に応じて、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤が混合されていてよい。すなわち、本発明に係る化合物を含むこと以外は、通常の方法により医薬製剤化することができる。本発明に係る組成物の剤形としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等が挙げられる。注射剤とする場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤化することができる。  If necessary, the composition according to the present invention may be mixed with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and the like suitable for the dosage form. That is, a pharmaceutical preparation can be prepared by a usual method except that the compound according to the present invention is included. Examples of the dosage form of the composition according to the present invention include powders, granules, tablets, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, transdermal absorption agents, inhalants and the like. In the case of an injection, it can be formulated by sterilization with an appropriate carrier.

本発明に係る組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等とした場合には経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等とした場合には非経口的に投与することができる。  When the composition according to the present invention is a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, etc., it is orally or when it is used as an injection, suppository, percutaneous absorption agent, inhalant, etc. Can be administered parenterally.

本発明に係る化合物の投与量は、疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。これを１回あるいは複数回に分割して投与すればよい。  The dose of the compound according to the present invention varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, and is ultimately left to the judgment of a doctor, but is usually 0 when administered orally to an adult. .1-100 mg / kg / day, preferably 1-20 mg / kg / day, usually 0.01-10 mg / kg / day, preferably 0.1-2 mg / kg / day when administered parenterally Dosing day. This may be administered once or divided into multiple times.

以下に実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these.

本発明化合物の具体的な合成経路の一例を下記のスキーム２に示し、それを参照して、実施例を以下に示す。  An example of a specific synthetic route of the compound of the present invention is shown in the following scheme 2, and examples are shown below with reference thereto.

トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル エステル（化合物３）の合成
２，６−ジヒドロキシ安息香酸（化合物１）を原料として、文献既知の方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１０２５（１９９４））に従い、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物２）を得た（収率７５％）。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル エステル（化合物３）を文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，１５０７１（１９９６））により８０％の収率で合成した。Synthesis of trifluoromethanesulfonic acid 2,2-dimethyl-4-oxo-4H-benzo [1,3] dioxin-5-yl ester (compound 3) Using 2,6-dihydroxybenzoic acid (compound 1) as a raw material According to a known method (Synth. Commun., 24, 1025 (1994)), 5-hydroxy-2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (compound 2) was obtained (yield 75%). ). Subsequently, trifluoromethanesulfonic acid 2,2-dimethyl-4-oxo-4H-benzo [1,3] dioxin-5-yl ester (compound 3) was converted to a method known in the literature (Tetrahedron, 52, 15071 (1996)). Was synthesized in 80% yield.

（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物４）及び（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物５）の合成
アルゴン気流下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２１．９ｍｇ（０．０１９０ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル エステル（化合物３）１２３．１ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、１−プロペニルホウ酸８６．５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ，２．７ｅｑ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍｌ）に、２Ｍ−Ｋ_２ＣＯ_３水溶液１．５１ｍｌを加え、７５℃で４．５時間加熱撹拌した。室温にまで冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（「シリカゲルプレート」の薄層クロマトグラフィーをいう。以下において同様である。）（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物４および化合物５の混合物を７０．３ｍｇ得た（８５％，ｃｏｎｖ．９９％，化合物４：化合物５＝５：１）
（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物４）の物性値
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．６６（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ−（ＣＨ^＊ _３）_２），１．９０（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_３，Ｊ＝６．６，１５．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ_３，Ｊ＝１．４，１５．６Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１８．７，２５．５，１０５．０，１１０．４，１１５．４，１２１．２，１２９．２，１３０．１，１３４．９，１４２．５，１５６．７，１６０．３．
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物５）の物性値
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．６７（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ−（ＣＨ^＊ _３）_２），１．７４（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_３，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ_３，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．１，７．９Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１４．４，２５．６，１０５．２，１１１．１，１１５．７，１２５．０，１２７．２，１２８．９，１３４．６，１４１．１，１５６．９，１６０．０．(E) -2,2-dimethyl-5-propenylbenzo [1,3] dioxin-4-one (compound 4) and (Z) -2,2-dimethyl-5-propenylbenzo [1,3] dioxin- Synthesis of 4-one (Compound 5) Pd (PPh ₃ ) ₄ 21.9 mg (0.0190 mmol, 0.05 eq), trifluoromethanesulfonic acid 2,2-dimethyl-4-oxo-4H-benzo [ 1,3] dioxin-5-yl ester (compound 3) 123.1 mg (0.377 mmol, 1 eq), 1-propenylboric acid 86.5 mg (1.01 mmol, 2.7 eq) in THF (6.0 ml) To the mixture, 1.51 ml of 2M-K ₂ CO ₃ aqueous solution was added, and the mixture was heated and stirred at 75 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, an aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction. The organic matter was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed 3 times with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtering, the solvent was concentrated under reduced pressure, and thin layer chromatography (referred to as “silica gel plate” thin layer chromatography; the same applies hereinafter) (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 70.3 mg of a mixture of Compound 4 and Compound 5 (85%, conv. 99%, Compound 4: Compound 5 = 5: 1)
(E) Physical properties of 2,2-dimethyl-5-propenylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 4)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 1.66 (6H, s, —CH— (CH ^* ₃ ) ₂ ), 1.90 (3H, dd, —CH═CH—CH ^* ₃ , J = _{^{1.6,6.6Hz), 6.20 (1H, dq}} , -CH = CH * -CH 3, J = 6.6,15.5Hz), 6.77 (1H, d, aromatic, J = 8 .1 Hz), 7.17 (1 H, d, aromatic, J = 7.8 Hz), 7.37 (1 H, t, aromatic, J = 8.0 Hz), 7.43 (1 H, dd, −CH ^* = _{CH-CH 3, J = 1.4,15.6Hz} ).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 18.7, 25.5, 105.0, 110.4, 115.4, 121.2, 129.2, 130.1, 134.9, 142. 5, 156.7, 160.3.
(Z) -2,2-Dimethyl-5-propenylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 5)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 1.67 (6H, s, —CH— (CH ^* ₃ ) ₂ ), 1.74 (3H, dd, —CH═CH—CH ^* ₃ , J = _{^{0.9,7.1Hz), 5.87 (1H, dq}} , -CH = CH * -CH 3, J = 7.1,14.4Hz), 6.82 (1H, d, aromatic, J = 8 .2Hz), 6.97 (1H, d , aromatic, J = 7.9Hz), 6.97 (1H, d, -CH * = CH-CH 3, J = 14.4Hz), 7.41 (1H , Dd, aromatic, J = 7.1, 7.9 Hz).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 14.4, 25.6, 105.2, 111.1, 115.7, 125.0, 127.2, 128.9, 134.6, 141. 1, 156.9, 160.0.

（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）および（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）の合成
アルゴン気流下、２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン３３３．５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ，Ｅ：Ｚ＝５：１）のＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ_４２３３．５ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、室温に戻して５時間撹拌した。再び氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌａｑを加えて反応を停止させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：エーテル＝１：１）で分離精製し、（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）を無色粉末として１５２．２ｍｇ（６０％）、（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）を３０．７ｍｇ（１２％）得た。
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）の物性値
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３００，２９６０，１６５３，１６０８，９８７，９６８，７５８，７３１ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．８６（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝１．６，６．５Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｓ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．９６（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．９９（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_３，Ｊ＝６．６，１５．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ_３，Ｊ＝１．２，１５．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１８．６，５９．１，１１４．７，１１８．６，１２１．９，１２７．７，１２８．７，１２９．２，１３７．９，１５５．７．
（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）の物性値
ＩＲ（ｎｅａｔ）３２８２，３０１６，２９３５，２８５６，１６４７，１６０８，７４８，７３２ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．６２（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ，ａｌｃｏｈｏｌ），５．７８−５．８６（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_３，），６．３９（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ_３，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１４．３，６１．０，１１５．２，１２１．４，１２２．５，１２７．６，１２８．４，１２８．６，１３６．４，１５６．４．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １６４．０８３７ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_２：Ｍ，１６４．０８７５．Of (E) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-101) and (Z) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-107) Synthesis A THF solution (3.0 ml) of 333.5 mg (1.54 mmol, 1 eq, E: Z = 5: 1) of 2,2-dimethyl-5-propenylbenzo [1,3] dioxin-4-one under an argon stream ), 233.5 mg (6.15 mmol, ₄ eq) of LiAlH ₄ was added under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 5 hours. The reaction was quenched with 1N-HClaq again, the organic matter was extracted three times with chloroform, and the combined organic layer was washed three times with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent is concentrated under reduced pressure, separated and purified by thin layer chromatography (developing solvent: hexane: ether = 1: 1), (E) -2- (hydroxymethyl) -3- 152.2 mg (60%) of (1-propenyl) phenol (RKTS-101) as a colorless powder and 30 of (Z) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-107). 7 mg (12%) was obtained.
Physical properties of (E) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-101) IR (neat) 3300, 2960, 1653, 1608, 987, 968, 758, 731 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 1.86 (3H, dd, —CH═CH—CH ^* _3, J = 1.6, 6.5 Hz), 2.24 (1H, s, alcohol) _{^{, 4.96 (2H, s, benzyl}} ), 5.99 (1H, dq, -CH = CH * -CH 3, J = 6.6,15.4Hz), 6.51 (1H, dd, -CH ^* = CH—CH ₃ , J = 1.2, 15.5 Hz), 6.74 (1H, d, aromatic, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, d, aromatic, J = 7.7 Hz) ), 7.10 (1H, t, aromatic, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, s, phenol).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 18.6, 59.1, 114.7, 118.6, 121.9, 127.7, 128.7, 129.2, 137.9, 155. 7).
Physical properties of (Z) -2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol (RKTS-107) IR (neat) 3282, 3016, 2935, 2856, 1647, 1608, 748, 732 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 1.62 (3H, dd, —CH═CH—CH ^* _3, J = 1.6, 6.9 Hz), 2.59 (1H, br, alcohol) _{^{, 5.78-5.86 (1H, m, -CH}} = CH * -CH 3,), 6.39 (1H, d, -CH * = CH-CH 3, J = 11.3Hz), 6. 69 (1H, d, aromatic, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, d, aromatic, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, aromatic, J = 8.0 Hz), 7 .76 (1H, broadcast, phenol).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 14.3, 61.0, 115.2, 121.4, 122.5, 127.6, 128.4, 128.6, 136.4, 156. 4).
HRMS (EI) Found: m / z 164.0837 calcd for C 10 H 12 O 2: M, 164.0875.

（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）の合成
アルゴン気流下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４１１４．５ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル エステル（化合物３）１０８０ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、１−ヘキセニルホウ酸１４００ｍｇ（１６．３ｍｍｏｌ，４．９ｅｑ）のＴＨＦ溶液（５９ｍｌ）に２Ｍ−Ｋ_２ＣＯ_３水溶液６．５ｍｌを加え、７５℃で７時間加熱撹拌した。室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５０／１）で精製し、（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）８６０ｍｇを定量的に得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５６，２９２９，２８７１，２８５８，１７３１，１１７０，１１４５，９６６，７７７，７２１ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝０．８２（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ^＊）_３）_２，２．１７（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０，１５．７Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝０．７，８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１３．８，２２．２，２５．５，３１．２，３２．８，１０４．９，１１０．５，１１５．３，１２１．１，１２７．９，１３４．９，１３５．５，１４２．６，１５６．７，１６０．２．Synthesis of (E) -5- (1-hexenyl) -2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 6) Pd (PPh ₃ ) ₄ 114.5 mg (0. 099 mmol, 0.03 eq), trifluoromethanesulfonic acid 2,2-dimethyl-4-oxo-4H-benzo [1,3] dioxin-5-yl ester (compound 3) 1080 mg (3.31 mmol, 1 eq), 1- 6.5 ml of 2M-K ₂ CO ₃ aqueous solution was added to a THF solution (59 ml) of 1400 mg (16.3 mmol, 4.9 eq) of hexenylboric acid, and the mixture was heated and stirred at 75 ° C. for 7 hours. After cooling to room temperature, an aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction. The organic matter was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed 3 times with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 50/1) to obtain (E) -5- (1-hexenyl) -2,2- 860 mg of dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 6) was quantitatively obtained.
IR (neat) 2956, 2929, 2871, 2858, 1731, 1170, 1145, 966, 777, 721 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 0.82 (3H, t, —CH═CH—CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ^* ₃ , J = 7.3 Hz), 1.28 (2H , Sextet, —CH═CH—CH ₂ —CH ₂ —CH ^* ₂ —CH ₃ , J = 7.2 Hz), 1.38 (2H, quintet, —CH═CH—CH ₂ —CH ^* ₂ —CH _{2 -CH 3, J = 2.7Hz),} 1.59 (6H, s, -C (CH *) 3) 2, 2.17 (2H, q, -CH = CH-CH * 2 -CH 2 -CH _2— CH _3, J = 7.0 Hz), 6.12 (1H, dt, —CH═CH ^* —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₃ , J = 7.0, 15.7 Hz), 6 .69 (1H, dd, aromatic, J = 0.7, 8.0 Hz), 7.14 (1H d, aromatic, J = 10.2Hz) , 7.29 (1H, t, aromatic, J = 8.0Hz), 7.35 (1H, d, -CH * = CH-CH-CH 2 -CH 2 - CH _3, J = 15.8Hz).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 13.8, 22.2, 25.5, 31.2, 32.8, 104.9, 110.5, 115.3, 121.1, 127. 9, 134.9, 135.5, 142.6, 156.7, 160.2.

（Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）の合成
アルゴン気流下、（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）９９．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ_４４３．５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、室温に戻して３時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加え反応を停止させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）で精製し、（Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）を無色結晶として６５．４ｍｇ（８３％）得た。
Ｍｐ．６９．０−７０．０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，２９２２，２８５８，２８５０，１６５１，１６０４，９７０，７５４，７２３ｃｍ^−１．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝０．９１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｔ，ａｌｃｈｏｌ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．０，１５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１３．９，２２．２，３１．４，３２．９，５９．８，１１５．０，１１８．８，１２１．７，１２６．４，１２８．８，１３４．９，１３７．９，１５６．０．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０６．１３０７ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_２：Ｍ，２０６．１３１３．Synthesis of (E) -3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol (RKTS-102) (E) -5- (1-hexenyl) -2,2-dimethylbenzo [1 , 3] dioxin-4-one (Compound 6) 99.0 mg (0.38 mmol, 1 eq) in THF (1 ml) under ice cooling was added LiAlH ₄ 43.5 mg (1.15 mmol, 3 eq) at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours. The mixture was ice-cooled, 1N-HCl aqueous solution was added to stop the reaction, organic substances were extracted three times with chloroform, and the combined organic layers were washed three times with saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure and purified by thin layer chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain (E) -3- (1-hexenyl) -2. 65.4 mg (83%) of-(hydroxymethyl) phenol (RKTS-102) was obtained as colorless crystals.
Mp. 69.0-70.0 ° C
IR (neat) 3311, 2922, 2858, 2850, 1651, 1604, 970, 754, 723 cm ⁻¹ .
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 0.91 (3H, t, —CH═CH—CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ^* ₃ , J = 7.2 Hz), 1.37 (2H, sextet, —CH═CH—CH ₂ —CH ₂ —CH ^* ₂ —CH ₃ , J = 7.7 Hz), 1.44 (2H, quintet, —CH═CH—CH ₂ —CH ^* ₂ —CH ₂ — _{CH 3, J = 7.0Hz),} 2.03 (1H, t, alchol, J = 5.7Hz), 2.19 (2H, dt, -CH = CH-CH * 2 -CH 2 -CH 2 - _{CH 3, J = 7.0Hz),} 4.98 (2H, d, benzyl, J = 5.7Hz), 5.98 (1H, dt, -CH = CH * -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH ₃ , J = 7.0, 15.5 Hz), 6.49 (1H, dd, ^{_{-CH * = CH-CH 2 -CH}} 2 -CH 2 -CH 3, J = 15.5Hz), 6.75 (1H, d, aromatic, J = 8.1Hz), 6.90 (1H, d, aromatic, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, t, aromatic, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s, phenol).
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 13.9, 22.2, 31.4, 32.9, 59.8, 115.0, 118.8, 121.7, 126.4, 128.8 , 134.9, 137.9, 156.0.
HRMS (FAB) Found: m / z 206.1307 calcd for C 13 H 18 O 2: M, 206.1313.

２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール（ＲＫＴＳ−１０３）の合成
化合物３からＲＫＴＳ−１０２の合成と同様の手順で合成した。
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，３０８７，３０１６，２９６６，１６０６，１４１２，９８９，９１８，７４８，７２３ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．９７（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊ _２，Ｊ＝１．４，１７．３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ^＊ _２，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ_２，Ｊ＝１１．０，１７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６０．２，１１６．１，１１７．７，１１８．７，１２１．８，１２９．０，１３４．０，１３７．５，１５６．４．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １５０．０６８１ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｏ_２：Ｍ，１５０．０６７３．Synthesis of 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol (RKTS-103) The compound 3 was synthesized in the same procedure as the synthesis of RKTS-102.
IR (neat) 3311, 3087, 3016, 2966, 1606, 1412, 989, 918, 748, 723 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 2.28 (1H, broadcast, alcohol), 4.97 (2H, s, benzyl), 5.32 (1H, dd, —CH═CH ^* _2, J = 1.4, 17.3 Hz), 5.54 (1H, dd, -CH = CH ^* ₂ , J = 1.4, 17.2 Hz), 6.80 (1H, d, aromatic, J = 8. 1 Hz), 6.86 (1H, dd, —CH ^* = CH ₂ , J = 11.0, 17.3 Hz), 6.96 (1 H, d, aromatic, J = 7.6 Hz), 7.14 ( 1H, t, aromatic, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, broadcast, phenol).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 60.2, 116.1, 117.7, 118.7, 121.8, 129.0, 134.0, 137.5, 156.4.
HRMS (EI) Found: m / z 150.0681 calcd for C 9 H 10 O 2: M, 150.0673.

（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール（ＲＫＴＳ−１０４）の合成
ＲＫＴＳ−１０２の合成と同様の手順で合成した。
Ｍｐ．１２０．０−１２１．０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９８，３１４９，３０２３，１５９９，１５０２，１０３９，９８５，７４６，７１１ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），６．８２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ^＊＝ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ ａｎｄ−ＣＨ＝ＣＨ^＊−Ｐｈ，Ｊ＝１．６，７．０，１５．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．４７（３Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｌ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６０．３，１１６．０，１１８．７，１２２．２，１２５．５，１２６．６，１２７．９，１２８．７，１２９．１，１３２．４，１３７．１，１３７．２，１５６．６．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２２６．０９９４ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１４Ｏ_２：Ｍ，２２６．１０２２．(E) Synthesis of 2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol (RKTS-104) Synthesis was performed in the same procedure as the synthesis of RKTS-102.
Mp. 120.0-121.0 ° C
IR (neat) 3398, 3149, 3023, 1599, 1502, 1039, 985, 746, 711 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 2.25 (1 H, broadcast, alcohol), 5.05 (2 H, s, benzyl), 6.82 (1 H, d, aromatic, J = 8.0 Hz) 6.89 (1H, d, -CH ^* = CH-Ph, J = 16.0 Hz), 7.09 (1 H, d, aromatic, J = 7.5 Hz), 7.17 (1 H, d, aromatic) , J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, ddt, aromatic and -CH = CH ^* -Ph, J = 1.6, 7.0, 15.7 Hz), 7.35 (2H, t, aromatic) , J = 1.6, 7.8 Hz), 7.47 (3H, d, aromatic and phenol, J = 3.8 Hz).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 60.3, 116.0, 118.7, 122.2, 125.5, 126.6, 127.9, 128.7, 129.1, 132. 4, 137.1, 137.2, 156.6.
HRMS (FAB) Found: m / z 226.0994 calcd for C 15 H 14 O 2: M, 226.1022.

５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）の合成
（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）２０．６ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のメタノール溶液（３００ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃを１６．９ｍｇ（０．１ｅｑ）加え、水素雰囲気下１５分間反応を行った。セライトろ過によりＰｄ／Ｃを除き、ろ液の溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）を無色油状物質として１１．２ｍｇ（４２％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５６，２９２９，２８５８，１７３９，１１６７，１１４７，７７７，７２６ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝０．８６（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１−１．４２（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_３），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ^＊ _３）_２），３．０７（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．Synthesis of 5-hexyl-2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 7) (E) -5- (1-hexenyl-2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin- 16.9 mg (0.1 eq) of 5% Pd / C was added to 20.6 mg (0.079 mmol, 1 eq) of methanol solution (300 ml) of 4-one (Compound 6), and the reaction was carried out for 15 minutes in a hydrogen atmosphere. Pd / C was removed by Celite filtration, and the solvent of the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by thin layer chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 5-hexyl-2,2-dimethyl. 11.2 mg (42%) of benzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 7) was obtained as a colorless oil.
IR (neat) 2956, 2929, 2858, 1739, 1167, 1147, 777, 726 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 0.86 (3H, t, —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ^* _3, J = 6.9 Hz), 1.21 _{^{-1.42 (6H, m, -CH 2}} -CH 2 -CH * 2 -CH * 2 -CH * 2 -CH 3), 1.57 (2H, quintet, -CH 2 -CH * 2 -CH 2 _{-CH 2 -CH 2 -CH 3, J} = 4.6Hz), 1.67 (6H, -C (CH * 3) 2), 3.07 (2H, t, -CH * 2 -CH 2 -CH _{2 -CH 2 -CH 2 -CH 3,} J = 7.9Hz), 6.77 (1H, d, aromatic, J = 8.2Hz), 6.91 (1H, d, aromatic, J = 7.7Hz ), 7.37 (1H, t, aromatic, J = 7.9 Hz).

３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）の合成
アルゴン気流下、５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）１１．２ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ_４５．５ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、室温に戻して１時間撹拌した。再び氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を緩衝液、飽和食塩水でそれぞれ３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）を無色固体として７．８ｍｇ得た（７９％）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２０，２９２７，２８５６，１４６６，１１８６，７５２，７２５ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．３６（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_３），１．４８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ_２−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），２．５５（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ^＊ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），６．６８（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１４．０，２２．６，２９．２，３１．７，３１．７，３３．３，６０，２，１１４．５，１２１．５，１２２．６，１２８．９，１４１．２，１５６．７．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２０８．１４６３ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_２０Ｏ_２：Ｍ，２０８．１４８９．Synthesis of 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol (RKTS-105) 11.2 mg of 5-hexyl-2,2-dimethylbenzo [1,3] dioxin-4-one (Compound 7) under an argon stream ( To a THF solution (300 ml) of 0.043 mmol, 1 eq), LiAlH ₄ 5.5 mg (0.171 mmol, ₄ eq) was added under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction was terminated by cooling with ice again and adding a 1N-HCl aqueous solution, the organic matter was extracted three times with chloroform, and the combined organic layer was washed three times with a buffer solution and a saturated saline solution, respectively. After drying over anhydrous sodium sulfate and filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1), and 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol (RKTS). -105) was obtained as a colorless solid, 7.8 mg (79%).
IR (neat) 3320, 2927, 2856, 1466, 1186, 752, 725 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 0.87 (3H, t, —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ^* _3, J = 6.6 Hz), 1.24 ^{_{-1.36 (6H, m, -CH 2}} -CH 2 -CH * 2 -CH * 2 -CH * 2 -CH 3), 1.48 (2H, quintet, -CH 2 -CH * 2 -CH 2 —CH ₂ —CH ₂ —CH ₃ , J = 7.7 Hz), 2.19 (1H, broadcast, alcohol), 2.55 (2H, t, —CH ^* ₂ —CH ₂ —CH ₂ —CH ₂ — _{CH 2 -CH 3, J = 7.7Hz} ), 4.92 (2H, s, benzyl), 6.68 (1H, d, aromatic, J = 7.6Hz), 6.72 (1H, d, aromatic , J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd aromatic, J = 7.6,8.0Hz), 7.42 (1H, broad, phenol).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 14.0, 22.6, 29.2, 31.7, 31.7, 33.3, 60, 2, 114.5, 121.5, 122. 6,128.9, 141.2, 156.7.
HRMS (FAB) Found: m / z 208.1463 calcd for C 13 H 20 O 2: M, 208.1489.

２−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］フェノール（ＲＫＴＳ−１０６）の合成
化合物３からＲＫＴＳ−１０２を合成したのと同様の手順で調製した。
Ｍｐ．８５．８−８６．８℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５４，３０３９，２９８１，２８８３，１６６４，１６０４，１４５４，１３７９，１２０５，１０２４，９７４，７４２，６９０ｃｍ^−１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．７２（３Ｈ，ｄ，−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＨ^＊ _３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｄ，−Ｃ（ＣＨ^＊ _３）＝ＣＨ−ＣＨ_３，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｓ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．８３（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ，−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ^＊−ＣＨ_３，），６．６３（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１４．２，１８．９，６１．８，１１５．２，１２０．８，１２２．２，１２４．９，１２９．１，１３５．６，１４６．３，１５６．９．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ １７８．０９９４ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_２：Ｍ，１７８．０９７７．Synthesis of 2- (hydroxymethyl) -3-[(E) -1-methyl-1-propenyl] phenol (RKTS-106) Prepared according to the same procedure as the synthesis of RKTS-102 from compound 3.
Mp. 85.8-86.8 ° C
IR (neat) 3354, 3039, 2981, 2883, 1664, 1604, 1454, 1379, 1205, 1024, 974, 742, 690 cm ⁻¹ .
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ = 1.72 (3H, d, —C (CH ₃ ) = CH—CH ^* ₃ , J = 6.0 Hz), 1.87 (3H, d, —C _{^{(CH * 3) = CH-}} CH 3, J = 1.1Hz), 2.41 (1H, s, alcohol), 4.83 (2H, s, benzyl), 5.26-5.32 (1H, _{^{m, -C (CH 3) =}} CH * -CH 3,), 6.63 (1H, d, aromatic, J = 7.7Hz), 6.74 (1H, d, aromatic, J = 4.0Hz) 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s, phenol).
¹³ C NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ = 14.2, 18.9, 61.8, 115.2, 120.8, 122.2, 124.9, 129.1, 135.6, 146.3 , 156.9.
HRMS (EI) Found: m / z 178.0994 calcd for C 11 H 14 O 2: M, 178.0977.

＜試験例＞
試験例１
本発明に係る化合物による成熟脂肪細胞におけるインスリン作用増強活性作用
マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ培地で培養維持した。１２ウェルプラスチックプレートに５ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように３Ｔ３−Ｌ１細胞をまき、３日間培養し（３７℃、５％ＣＯ_２）、接触阻害によりＧ０期に同調させた。次に、培地をリン酸緩衝液で洗浄後、１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地に交換し、５００μＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１μＭデキサメタゾン、１μｇ／ｍｌのインスリンを添加した。これを分化誘導培地として２日間培養した。その後、培地を除去し、リン酸緩衝液で洗浄後、５日間培養成熟した脂肪細胞へ分化させた。<Test example>
Test example 1
Insulin enhancing activity of mature adipocytes by compounds according to the present invention Mouse preadipocytes 3T3-L1 were cultured and maintained in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). 3T3-L1 cells were seeded on a 12-well plastic plate at 5 × 10 ⁵ cells / ml, cultured for 3 days (37 ° C., 5% CO ₂ ), and synchronized with G0 phase by contact inhibition. Next, after washing the medium with a phosphate buffer, the medium was replaced with 10% FBS-DMEM medium, and 500 μM 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX), 1 μM dexamethasone, and 1 μg / ml insulin were added. This was cultured as a differentiation induction medium for 2 days. Thereafter, the medium was removed, washed with a phosphate buffer, and then differentiated into adipocytes cultured and matured for 5 days.

成熟した脂肪細胞に一連の希釈系列（０、３、１０、３０、１００μＭ）のＲＫＴＳ−１０１またはＲＫＴＳ−１０２を添加し、１時間培養後に、１０ｎＭのインスリンを添加した。４時間後に各細胞を可溶化し、ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）−ポリアクリルアミド電気泳動後、抗ホスホチロシン抗体（ＵＰＳＴＡＴＥ社製）を用いたウェスタンブロッティング法により細胞内チロシンリン酸化の度合いを検出した。  A series of dilution series (0, 3, 10, 30, 100 μM) of RKTS-101 or RKTS-102 was added to mature adipocytes, and 10 nM insulin was added after 1 hour of culture. After 4 hours, each cell was solubilized, and after SDS (sodium lauryl sulfate) -polyacrylamide electrophoresis, the degree of intracellular tyrosine phosphorylation was detected by Western blotting using an anti-phosphotyrosine antibody (UPSTATE).

その結果、ＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２は、それぞれ３−１００μｇ／ｍｌの濃度域で、成熟化した３Ｔ３−Ｌ１細胞においてインスリンによる細胞内チロシンリン酸化の亢進を顕著に誘導することが明らかになった（表１）。このことは、本発明化合物が、インスリン作用増強活性を有し、糖尿病、肥満症の予防薬・治療薬などとして有用であることを示している。  As a result, it became clear that RKTS-101 and RKTS-102 remarkably induce enhancement of intracellular tyrosine phosphorylation by insulin in mature 3T3-L1 cells in a concentration range of 3-100 μg / ml. (Table 1). This indicates that the compound of the present invention has an insulin action-enhancing activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and obesity.

試験例２
本発明化合物によるラット褐色腫細胞ＰＣ１２におけるＮＧＦ効果増強作用
ラット褐色腫細胞は、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および５％牛血清（ＣＳ）を含有するＤＭＥＭ培地で維持した。２４ウェルプラスチックプレートに３ｘ１０^４ｃｅｌｌｓ／５００μｌとなるようにＰＣ１２細胞をまき、一晩培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。その後、一連の希釈系列のＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２を添加し１時間培養後に０．３ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添加し４８時間培養後、顕微鏡下、神経樹状突起の伸張作用を検討した。 Test example 2
NGF effect enhancing action in rat melanoma cells PC12 by the compound of the present invention Rat melanoma cells were maintained in DMEM medium containing 5% fetal bovine serum (FBS) and 5% bovine serum (CS). PC12 cells were seeded on a 24-well plastic plate at 3 × 10 ⁴ cells / 500 μl and cultured overnight (37 ° C., 5% CO ₂ ). Subsequently, a series of dilution series of RKTS-101 and RKTS-102 were added, 0.3 ng / ml NGF was added after 1 hour of culture, and after 48 hours of culture, the dendritic elongation action was examined under a microscope.

その結果、ＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２は、それぞれ３−１００μｇ／ｍｌの濃度域でＮＧＦによる神経樹状突起の伸展を顕著に促進することが明らかとなった。（表２）。このことは、本発明化合物が、ＮＧＦ作用増強活性を有し、神経損傷、神経症などの予防薬・治療薬などとして有用であることを示している。  As a result, it became clear that RKTS-101 and RKTS-102 significantly promoted the extension of neural dendrites by NGF in the concentration range of 3-100 μg / ml. (Table 2). This indicates that the compound of the present invention has NGF action-enhancing activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for nerve damage, neurosis and the like.

製剤例１：注射・点滴剤
本発明に係る任意の化合物１０ｍｇを含有するように、粉末ブドウ糖５ｇを加えて、バイアルに無菌的に分配して密封し、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００ｍｌを添加して静脈内注射剤とした。一日あたり１０〜１００ｍｌを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与することができる。Formulation Example 1: Injection / Instillation Add 5 g of powdered glucose to contain 10 mg of any compound according to the present invention, aseptically distribute and seal vials, and enclose inert gases such as nitrogen and helium And stored in a cool dark place. Before use, it was dissolved in ethanol, and 100 ml of 0.85% physiological saline was added to give an intravenous injection. 10-100 ml per day can be administered by intravenous injection or infusion depending on the symptoms.

製剤例２：顆粒剤
任意の本発明に係る化合物１ｇ、乳糖９８ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１ｇをそれぞれ取り、よく混和した後、定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日あたり１００〜１０００ｍｇを症状に応じて経口投与できる。Formulation Example 2: Granules 1 g of the compound according to the present invention, 98 g of lactose and 1 g of hydroxypropylcellulose are each taken and mixed well, then formed into granules according to a conventional method, dried well, bottled and heated Granules suitable for seal packaging and the like were produced. 100-1000 mg per day can be administered orally depending on the symptoms.

本発明により、新規な３置換ベンゼン誘導体を提供することができる。さらに、本発明に係る好ましい化合物は、培養細胞レベルにおいてタンパク質チロシンリン酸化レベルを亢進させる効果を示す。従って、本発明に係る化合物を含む好ましい組成物は、糖尿病、肥満症、神経損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病等を含む神経症の予防および治療薬に有用である。  According to the present invention, a novel trisubstituted benzene derivative can be provided. Furthermore, the preferred compound according to the present invention exhibits the effect of enhancing the protein tyrosine phosphorylation level at the level of cultured cells. Therefore, a preferred composition containing the compound according to the present invention is useful as a prophylactic and therapeutic agent for neurosis including diabetes, obesity, nerve damage, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and the like.

Claims (3)

２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol , geometrical isomers or optically active isomers thereof, A prophylactic or therapeutic agent for diabetes or obesity, comprising one or more of pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof. ２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol , geometrical isomers or optically active isomers thereof, A prophylactic or therapeutic agent for nerve injury or neuropathy, comprising one or more pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof. ２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。 2- (hydroxymethyl) -3- (1-propenyl) phenol, 3- (1-hexenyl) -2- (hydroxymethyl) phenol, 2- (hydroxymethyl) -3-vinylphenol, 2- (hydroxymethyl) -3-styrylphenol, 3-hexyl-2- (hydroxymethyl) phenol, or 2- (hydroxymethyl) -3- (1-methyl-1-propenyl) phenol , geometrical isomers or optically active isomers thereof, A protein tyrosine phosphorylation enhancer comprising one or more of pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof.