JP4610660B2 - 炎症症状のマーカー - Google Patents
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Description
本発明は、炎症症状、特に急性冠症候群(不安定狭心症、急性心筋梗塞、突然心臓死、冠動脈プラーク破裂(coronary plaque rupture)または血栓症)の、発症中における全ての段階での診断に血清中のPAPP-Aレベルを利用することに基づく。急性冠症候群の患者は、死または重篤な合併症の危険性が高く、また、予後は適切な治療により改善可能である。従って、胸痛の迅速かつ正確な診断が患者にとっては重要である。また、急性冠症候群が発症する前に該症候群のリスクのある患者を予測することに重大な意味がある。本明細書に記載する結果は、血清PAPP-Aレベルが不安定狭心症および急性心筋梗塞で上昇するが、安定狭心症では正常範囲内にあり、かつ、高感度C反応性タンパク質(CRP)および遊離IGF-Iの血清レベルと相関があることを示す。さらに、PAPP-Aは、突然心臓死の患者由来の不安定プラークで高発現される。したがって、PAPP-Aは、炎症症状、特に急性冠症候群の早期マーカーとして利用できる。
本発明は、哺乳動物(例えば、ヒト患者)における、急性および慢性炎症症状を含む炎症症状、特に血管に関連する炎症症状の診断方法に関する。炎症症状の非限定的な例としては、急性冠症候群(不安定狭心症、急性心筋梗塞、突然心臓死、冠動脈プラーク破裂、または血栓症)、クローン病、炎症性腸疾患および関節リウマチがあげられる。本明細書に記載の通り、PAPP-Aレベルは、かかる炎症症状を有する患者では有意に高い。例えば、PAPP-Aレベルは、関節リウマチ患者では100倍以上高い。不安定狭心症および心筋梗塞の患者でもPAPP-Aレベルは有意に高い。PAPP-Aレベルの増大が、不安定狭心症および急性心筋梗塞で一般的であり、PAPP-Aは突然心臓死患者に由来する不安定プラークではアップレギュレートされているので、PAPP-Aはかかる症状のマーカーとして用いることができる。本明細書に記載のとおり、10mIU/Lを上回るPAPP-Aレベルが不安定狭心症患者20例中17例(85%)で検出され、かつ心筋梗塞患者では17例中16例(94.1%)で認められた。対照的に、不安定狭心症での心臓特異的トロポニンおよびC反応性タンパク質の診断感度は低い。本明細書に記載のとおり、不安定狭心症患者中、トロポニンIは3例(15%)およびC反応性タンパク質は10例(50%)で上昇していた。他の調査では、トロポニンTについての肯定的な結果は22%の患者が有するに過ぎず、トロポニンIについての肯定的な結果は36%の患者が、C反応性タンパク質レベルの増加は65%の患者が示すとされている。Hammら、N. Engl. J. Med., 1997, 337: 1648-1653およびLiuzzoら、N. Engl.J. Med., 1994, 331: 417-424参照のこと。にもかかわらず、これら両マーカーとも、上昇が好ましくない症状と関連している。したがって、PAPP-Aは、トロポニンおよびC反応性タンパク質が上昇しない場合でも、不安定プラークの有用なマーカーであり、また未診断の患者であっても潜在的にリスクの高い患者を同定することができる。特定の機序に拘束されることなく、PAPP-Aは、急性冠症候群の病理生理学に、メタロプロテアーゼとして直接的に、かつIFG-Iの放出を介して間接的に関与している。
PAPP-Aタンパク質は、例えば免疫学的手法で検出できる。例えば、生物学的サンプル由来のPAPP-AをPAPP-Aに対する特異的結合親和性を有する抗体で捕捉させることによりサンドイッチアッセイを実施することができる。その後、PAPP-AをPAPP-Aに対する特異的結合親和性を有する標識抗体により検出することができる。あるいは、かかる抗体を用いて免疫組織学的手法を用いてPAPP-Aタンパク質を検出することもできる。PAPP-A/proMBP複合体に対する親和性を有する抗体を利用することができる。例えば、Qinら、Clin. Chem., 1997 , 43(12): 2323-2332を参照のこと。PAPP-A/proMBP複合体に対する結合親和性を有しないが、PAPP-Aに対する特異的結合親和性を有するモノクローナル抗体は、標準的な方法で作製することができる。
PAPP-AメッセージRNAは、例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイにより検出可能である。一般的には、PCRは、対象とする領域の末端の配列情報または該末端を超えた位置にある増幅したいテンプレートの逆鎖と同じまたは近似した配列となるように設計されたオリゴヌクレオチドプライマーの配列情報を用いて対象とする核酸を増幅することを指す。PCRを用いてDNAまたはRNAから特定の配列を増幅することができ、全ゲノムDNAまたは全細胞性RNAからでも増幅可能である。プライマーは典型的には、14〜40ヌクレオチド長であるが、10〜数百ヌクレオチド長の範囲内の長さであってもよい。PCRは、例えば、PCRプライマー:A Laboratory Manual, Dieffenbach, C.およびDveksler,G.編、Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995に記載されている。核酸はまた、リガーゼ連鎖反応、鎖置換増幅、自立配列複製または核酸配列に基づく増幅により増幅することもできる。例えば、Lewis, R., Genetic Engineering News, 12(9):1(1992); Guatelliら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 1874-1878(1990)、およびWeiss, R., Science, 254:1292(1991)など参照のこと。
PAPP-A活性は、生物学的サンプルにおけるIGFBP-4タンパク質分解活性を調べることにより検出できる。例えば、検出可能な標識を付した基質を、適切な条件で生物学的サンプルの存在下でインキュベートすることができ、これによりタンパク質分解産物が検出される。該基質は、例えばIGFBP-4またはその断片であってよい。一般には、IGF-IIもしくはその断片、または他のプロテアーゼ活性化剤を含む2mM CaCl2/50mM Tris(pH 7.5)などのバッファー中で37℃にて反応させる。典型的には、基質は、125Iもしくは32Pなどの同位元素で放射性標識するか、またはビオチン、ジゴキシゲニン、または蛍光色素で非放射性標識する。IGFBP-4のタンパク質分解は、例えば分解産物(IGFBP-4の18および14kDaの反応産物)を調べることにより検出可能である。放射活性タンパク質を還元15%SDS/PAGEにより分離し、オートラジオグラフィにより可視化することができる。タンパク質分解産物はまた、イムノブロッティングにより検出可能である。
また、PAPP-Aに対する特異的結合親和性を有する抗体をPAPP-Aをin vivoで可視化するのに有効な量で患者に投与することにより、炎症症状を診断することもできる。さらに、PAPP-Aの可視化は、体内の異常蓄積部位(例えば、潜在的に脆弱なプラークなど)の特定を可能とする。適切な抗体および抗体作製法は上述の通りである。典型的には抗体を標識し、診断イメージングを用いてPAPP-Aに結合した抗体を検出する。炎症症状の診断は、上述の通り、PAPP-Aの増加に基づいている。閾値は正常値を超えるレベルが検出できるよう任意に設定してよい。したがって、診断は、PAPP-Aに結合した抗体の存否に基づいてなされ得る。
PAPP-Aに対する特異的結合親和性を有する抗体を添付文書と組合わせて、炎症症状の診断用キットとして販売することができる。構成成分および製品を生産する方法は公知である。該製品は、本明細書記載の1種以上の抗PAPP-A抗体またはその断片を組合わせてもよい。さらに、生物学的サンプル中の複数のポリペプチドのレベルを測定するための試薬、例えば特定のポリペプチドに対する特異的結合親和性を有する抗体、二次抗体、指示薬分子、固相(例えばビーズ)および/または炎症症状の診断に有用な他の試薬などをさらに含み得る。各種試薬の炎症症状の診断における有効性を記載した指示書もまた、キットに含むことができる。PAPP-Aと組合わせて測定するのに有用なポリペプチドは、炎症のポリペプチドマーカー、不安定狭心症または心筋梗塞のリスクの増大と関係するマーカー(例えばホモシステイン)、心臓傷害のマーカー、および他の炎症の非特異的マーカーなどが挙げられる。例えば、インターロイキン-1(IL-1)、IL-6、またはネオプテリンを炎症マーカーとしてPAPP-Aと組合わせて診断することができる。心臓に関するマーカーおよび炎症の非特異的マーカーとしては、例えばトロポニンIもしくはT、hs-CRP、クレアチンキナーゼ(CK)、CK-MB、クレアチニン、ミオグロビンおよびフィブリノーゲンが挙げられる。
患者集団
研究対象のグループは、急性心筋梗塞患者17例、不安定狭心症患者20例、安定狭心症19例、および冠動脈アテローム性動脈硬化症の臨床的または血管造影による所見のない年齢を合わせた対照患者13例からなるものとした。急性心筋梗塞は、正常値の上限の2倍以上のCK-MB画分の上昇、およびトロポニンI>0.5mg/mLにより確定された病理学的Q波またはT波の逆行をもたらすST-T部の上昇または低下を伴う、長期間に渡る胸痛として定義された。不安定狭心症は、血管造影によって冠動脈疾患が明らかであるが、CK-MB画分は正常値の上限内であり、2以上の連続した心電図の指標においてST-T部の低下((0.1mV以上)またはT波逆行のいずれかを伴う安静時の胸部不調として定義された。慢性的安定労作狭心症は、少なくとも6ヶ月以上胸痛があり、冠動脈血管造影により重症の冠動脈疾患が明らかであり、かつ過去1週間に虚血性エピソードの臨床所見がないことと定義された。除外する基準は、進行した腎不全または肝不全、明らかな心不全、および過去1ヶ月以内に大きな外科手術または外傷のあるものとした。全身性血栓障害(冠動脈に起因するもの以外)、炎症性疾患または妊娠が分かっているかまたは疑われる患者もまた除外した。血管造影所見による重篤な冠動脈疾患は、いずれかの主要冠動脈で直径の70%以上が減少している1以上の狭窄があるものとして定義された。PAPP-Aレベルと血管造影で見つかった冠動脈疾患の程度および重篤度との間に考えられる関連を特定するために、各患者からジェンキンススコアを得た。Jenkinsら、Br.Med.J.,1978、2:388-391参照のこと。血液サンプルは、冠動脈血管造影で採取し、氷上に静置して30分以内に1600Gで5分遠心した。全てのサンプルを臨床データのわからない状態のままで分析した。最後の虚血性エピソードから血液採取までの平均時間は、心筋梗塞の場合8.4±3時間、不安定狭心症の場合9.4±3.9時間であった。
アテローム性動脈硬化症の動脈を突然死から24時間以内の8遺体から剖検で採取した。突然心臓死はBurkeら、N.Engl.J.Med.,1997、336:1276-1282の記載のとおり定義した。急性プラーク破裂、プラーク糜爛、および安定プラークの特徴は、上述のBurkeらに記載されている通りに定義した。
PAPP-Aは、捕捉用PAPPA-Aポリクローナル抗体と検出用PAPP-Aモノクローナル抗体を組合わせて用いて、ビオチン-チラミド増幅サンドイッチELISAで測定した(0.03mIU/L;WHO IRP 78/610による単位)。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体についてはOxvigら、(1994)Biochim. Biophus. Acta 1201: 415-423およびQinら(1997)Clin. Chem. 43: 2323-2332参照のこと。
組織学的データを平均±SDとして示す。student'sテストにより、糜爛または破裂したプラークを、安定プラークと比較した。グループ間での群統計学的および血管造影による特徴の相違を、妥当な場合はχ2を用いた二元相互表(two-way cross-tabulation)
または分散分析を用いて比較した。正常に分布していない、PAPP-A、遊離IGF-I、全IGF-IおよびC反応性タンパク質のデータは、平均値およびボックスプロットによりまとめ、Kruskal-Wallis試験によりグループ間で比較した。グループ間で有意差が合った場合、Wilcoxon順位和検定を用いて、2つのグループを比較した。これらのタンパク質の体循環中のレベルの関連をSpearman's順位相関係数により評価した。PAPP-Aの患者の危険因子との関連、およびこれらのリスク因子について調整されたPAPP-Aの群比較は、従属変数としてPAPP-Aの対数との多重線形回帰を用いて評価した。受信者動作特性(receiver operatin characteristc;ROC)解析を心筋梗塞および不安定狭心症におけるPAPP-AおよびC反応性タンパク質について行った。曲線下面積を、DeLongら(Biometrics, 1988, 44: 837-845)の方法によりPAPP-AとC反応性タンパク質との間で比較した。0.05未満のP値を統計学的有意差とみなした。
4つの破裂プラークおよび4つの糜爛プラークが、一連の剖検において原因となる不安定プラークとして同定された。4つの安定プラークも特定された。破裂プラーク(7.1±1.4mm2)、糜爛プラーク(8.0±3.7mm2)および安定プラーク(5.7±2.1mm2)間ではプラーク面積に有意差はなかった。大きな脂質コアとキャップ破裂(cap rupture)を有するプラークにおいて、PAPP-Aは炎症性ショルダー領域(inflammatory shoulder region)でよく染色され、脂質コアの周辺領域においては、CD-68陽性細胞と共存していた。表面の糜爛がある繊維性プラークにおいて、PAPP-Aは紡錘形平滑筋細胞内、細胞外マトリックス、および非糜爛上皮細胞内で同定された。定量的画像解析では、繊維性糜爛プラークにおけるPAPP-A発現(28.3±16.8%)は破裂プラークでの発現(18.5±8%)を上回っていたが、統計的有意差はなかった(p=0.34)。PAPP-Aの発現は安定プラークで最も低かった。定量解析によると、安定プラークでのPAPP-Aの発現は(3.2±1.9%)、破裂プラーク(p=0.01)および糜爛プラーク(p=0.02)より有意に低かった。
組織の不安定プラーク内でのPAPP-Aの豊富な発現が、体循環レベルの上昇に反映されているか否かを判断するために、PAPP-Aレベルを急性冠症候群の患者(心筋梗塞および不安定狭心症の患者)、および安定患者(安定狭心症および非アテローム性硬化症の対照患者)で測定した。表1は、対象の4群についての年齢、性別、危険因子プロファイル、基本的治療法、および血管造影の結果を示す。安定狭心症の患者は、心筋梗塞の患者より3つの血管性疾患を有する場合が多かった(p=0.004)が、3つの疾患群(安定狭心症、不安定狭心症、および心筋梗塞)の間では、血管造影によるJenkinsスコアにより評価した冠動脈のアテローム性動脈硬化については有意差は認められなかった(p=0.88)。種々の危険因子のレベルは、正常の対照群は3つの疾患群より低い傾向があったが、3つの疾患群同士では同等であった。
PAPP-AのROC解析の曲線下面積(AUC)は、心筋梗塞では0.94(標準誤差0.03)、不安定狭心症では0.88(標準誤差0.05)であった。安定狭心症患者と対照患者は安定グループとしてまとめた。同様の解析では、C反応性タンパク質のAUCは、心筋梗塞では0.81(標準誤差0.07)、不安定狭心症では0.67(標準誤差0.08)であった。これらの2つのマーカー間でのAUCの差は、心筋梗塞(p=0.026)および不安定狭心症(p=0.011)の両方で有意であった(それぞれ図5Aおよび5B)。これらのデータは、急性冠症候群患者の同定において、PAPP-Aが有用なマーカーであり、C反応性タンパク質より顕著に優れていることを示唆する。
関節リウマチの患者16例から採取した血清サンプル中のPAPP-Aレベルを調べた。その値は3〜>2000mIU/mLの範囲であった。16例のうち13例で、PAPP-Aレベルは>119mIU/mL(119〜>2000)であった。比較のための正常検体(n=30)のPAPP-Aレベルは4.32±1.54mIU/mLであった。表3は、関節リウマチ患者16例それぞれの値を示している
本発明は、詳細な説明と関連付けて記載されているが、これらの記載は例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。他の態様、利点および改変も、特許請求の範囲に含まれるものである。
Claims (7)
- 急性冠症候群および関節リウマチから成る群より選択される炎症症状の検出方法であって、
a) 妊娠していない患者由来の生物学的サンプル中の妊娠関連血漿タンパク質-A(PAPP-A)のレベルを測定する段階であって、ここでPAPP-AのレベルはELISAを用いて測定され、その中でPAPP-Aは、PAPP-Aに対する特異的結合親和性を有するが、PAPP-A/proMBP複合体に対しては特異的結合親和性を有しないモノクローナル抗体もしくは抗体断片により捕捉される、段階、
b) 該レベルを対照検体のレベルと比較する段階、および
c) 対照検体のレベルに対するPAPP-Aレベルに基づいて炎症症状を検出する段階、
を含む、上記方法。 - 患者のPAPP-Aのレベルが対照検体のレベルと比べて高い場合、炎症症状が検出されたことを意味する、請求項1記載の方法。
- 炎症症状が急性冠症候群である、請求項1記載の方法。
- 急性冠症候群が不安定狭心症、突然心臓死、または急性心筋梗塞である、請求項3記載の方法。
- 炎症症状が関節リウマチである、請求項1記載の方法。
- 生物学的サンプルが全血液、血漿および血清からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 高感度C反応性タンパク質、クレアチンキナーゼMB、トロポニンI、トロポニンT、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、フィブリノーゲン、インターロイキン-1、およびインターロイキン-6からなる群より選択されるポリペプチドのレベルを測定することをさらに含み、かつ検出段階が該ポリペプチドレベルおよびPAPP-Aレベルを対照検体のレベルと比較することに基づくものである、請求項1記載の方法。
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