JP4593782B2

JP4593782B2 - Process for producing optically active trans-cyclohexylamine compound

Info

Publication number: JP4593782B2
Application number: JP2000557220A
Authority: JP
Inventors: 剛梶田; 寿史松本
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2019-06-28
Also published as: WO2000000459A1; AU4290099A

Description

技術分野
本発明は、選択的なβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有する１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物の製造中間体として有用な光学活性シクロヘキシルアミン化合物の製造法並びにその製造中間体であるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物及び製造原料である３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物に関する。
背景技術
選択的なβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有する１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物及びその製造中間体である３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物の製造法が、ＷＯ９７／１５５４９号公報に記載されている。

（式中のＲ_４、Ｒ_５、は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシを意味し、Ｒ_１５はアリールによって置換された低級アルキル基を意味し、ｎは１を意味する。）
ＷＯ９７／１５５４９号公報記載の方法で３−フェニルシクロヘキサン−１−オンと光学活性１−フェニルエチルアミンとを反応させることにより、Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−１−フェニルエチルアミン化合物のトランス体が得られる。
しかしながら、光学活性な３−フェニルシクロヘキサン−１−オンを使用しなければ、目的とする光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物を得ることができなかった。また、ここで得られた光学活性化合物は２種のジアステレオマーの１：１混合物であり、ジアステレオマーの選択性が良くなかった。
発明の開示
高価な光学活性３−フェニルシクロヘキサン−１−オン化合物を用いることなく、安価な原料から所望の光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物を高収率で得るための新規な製造法及びその製造原料を提供する。
本発明者らは、３−フェニルシクロヘキサン−１−オン化合物に代えて、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）を用いることで所望の光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を得ることができることを見いだし本発明を完成した。
詳細には、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物（ＩＩ）とのジアステレオ選択的な還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＩＩ）の窒素原子上の置換基を除去することにより光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）とする。

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ_２は除去可能である光学活性な置換基を表す。＊は、不斉炭素を表す。）
すなわち、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物（ＩＩ）とのシッフ塩基形成反応を経由する還元的アミノ化反応、その後、例えば水素化分解反応等により置換基Ｒ_２を除去し、光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を製造することができる。また、シッフ塩基の単離後還元することもできる。
なお、必要に応じて光学活性有機酸等を使用した光学分割法により化合物（ＩＶ）を精製し、純粋な光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物とする。
また、窒素原子上の置換基を水素化分解で除去する場合には、シッフ塩基形成を経由する還元的アミノ化及び水素化分解反応を同一反応容器中１工程で行うこともできる。すなわち、３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物（ＩＩ）の接触還元反応により、中間体であるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＩＩ）を単離せずに、光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（ＩＶ）を得ることができる。
本発明において、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基であればよいが、水酸基、低級アルコキシ基又は１個の低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基がより好ましい。
低級アルコキシ基とは炭素数１から６のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
低級アルコキシカルボニル基とは炭素数２から７のアルコキシカルボニル基であり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、エトキシカルボニル基がより好ましい。
１〜２個の低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルコキシ基とは上述した低級アルコキシ基から任意に選択される基であって、上述した低級アルコキシカルボニル基から選択される１〜２で置換されている基であり、具体的にはメトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、１−（メトキシカルボニル）エトキシ基、２−（メトキシカルボニル）エトキシ基、１−（エトキシカルボニル）エトキシ基、２−（エトキシカルボニル）エトキシ基が挙げられ、エトキシカルボニルメトキシ基が好ましい。
カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基とは上述した低級アルコキシ基から選択される基であってカルボキシ基で置換されている基、例えば、カルボキシメトキシ基、カルボキシエトキシ基が挙げられる。
窒素原子上の置換基を除去する方法としては、水素化分解反応、加水分解反応、光照射による酸化反応又はバーチ還元反応が挙げられ、水素化分解反応が好ましい。
Ｒ_２は上述の窒素原子上の置換基を除去する方法により除去可能な不斉炭素を有する置換基であれば良く、好ましくは不斉炭素を有するアラルキル基又は不斉炭素を有する１−置換アリル基が挙げられ、不斉炭素を有するアラルキル基がより好ましい。
不斉炭素を有するアラルキル基としては、置換ベンジル基、置換ナフチルメチル基が挙げられ、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基が好ましい。
不斉炭素を有する１−置換アリル基としては、１−メチルアリル基、１−エチルアリル基が挙げられる。
光学活性アミン化合物（ＩＩ）の具体例としては、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１−メチルアリルアミン、１−エチルアリルアミン等が挙げられ、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミンが好ましい。
シッフ塩基形成反応は、加熱還流下、ディーンスターク装置を装着し、水の発生がなくなるまで（３０分から１０時間）行う。使用溶媒はベンゼン、トルエン、ブタノール、シクロヘキサン等が挙げられ、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることが望ましい。
接触還元反応は、室温から７０℃で３０分から２４時間行う。溶媒は反応に関与しないものであれば良く、メタノール、エタノール、ジイソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル等の酢酸エステル類が挙げられる。使用する触媒としてはラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
ＷＯ９７／１５５４９号公報記載の方法により、３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンと（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンとの反応により、極性の低い［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン（化合物１）と極性の高い［（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン（化合物２）が１：１で得られる。
一方、本発明の製造法では、３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンより、極性の高いジアステレオマー［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン（化合物３）と極性の低いジアステレオマー［（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン（化合物４）を３：１の割合で得ることができる。
以下に参考例、比較例及び実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
（比較例１）
［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−フェニルエチル］アミン
３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン１０．０ｇ、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン６．６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０ｍｇを１−ブタノール４０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し３時間加熱還流した。この間、約７ｍｌの溶媒を除去した。放冷後、反応混合物にラネーニッケル３．０ｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ^２水素加圧下４０℃にて４時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１５．７ｇを得た。この油状物は、２種のジアステレオマー混合物であり、化合物１と化合物２を１：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
溶離液：リン酸緩衝液− アセトニトリル混合液（４：５）
（リン酸緩衝液；リン酸水素二ナトリウム十二水和物７．５ｇとリン酸二水素カリウム３．７ｇを蒸留水１．８Ｌに溶解して調製する。）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−ＡＭ３０２
４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
ＯＤＳＡＭ１２０−Ｓ５
カラム温度：３５℃
＜保持時間＞
化合物１：１８分、化合物２：１５分
（実施例１）
［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−フェニルエチル］アミン

３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１０．０ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン６．６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０ｍｇを１−ブタノール２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し３時間加熱還流した。この間、約７ｍｌの溶媒を除去した。放冷後、反応混合物にラネーニッケル３．０ｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ^２水素加圧下４０℃にて１０時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１４．９ｇ（収率；９７．４％）を得た。この油状物は２種のジアステレオマー混合物であり、化合物３と化合物４とを３：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物３：１５分、化合物４：１８分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で精製後、１０：１にて再精製）に付して表題化合物（化合物３）を得た。これを４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とした。
（ＨＣｌ塩として）
融点：２２０．０−２２４．０℃
［α］_Ｄ ^２４．８＝＋２６．３°（ｃ＝０．９８，ＣＨＣｌ_３）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．８０−２．６０（９Ｈ，ｍ）、３．００−３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８０（２Ｈ，ｍ）、９．８６（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例２）
（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（Ｓ）−マンデル酸塩

実施例１で得られた油状混合物１３．５ｇをエタノール４０ｍｌ、精製水２８ｍｌの混液に懸濁した。この懸濁液に、重量１０％含有パラジウム−炭素を１．４５ｇ加え、水素雰囲気下６０℃にて４時間攪拌した。反応液をろ過後、得られたろ液を減圧濃縮し、褐色油状物を９．１ｇ得た
この油状物９．０ｇをエタノール１７ｍｌに溶解し、攪拌下（Ｓ）−マンデル酸６．６２ｇのエタノール溶液２０ｍｌを加え、冷却しながら１時間攪拌した。晶出した結晶をろ取し、一定重量となるまで５０℃で通風乾燥した。得られた結晶の７．０ｇをエタノールより再結晶し、表題化合物を白色結晶として６．４ｇ（収率；４１．８％）得た。
融点：１８１．０−１８２．０℃
［α］_Ｄ ^２７．８＝＋３２．５°（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４０−１．９５（８Ｈ，ｍ）、２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、６．６５−６．８５（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
（参考例１）
（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン
実施例２で得られた結晶２．５０ｇに２Ｎ水酸化ナトリウム１２ｍｌ、トルエン２０ｍｌを加えた後、１０分間攪拌した。トルエン層を分液操作により分離し、精製水にて洗浄後減圧濃縮を行い、表題化合物１．４２ｇ（収率；９８．９％，９９．５％ｅｅ）を得た。
［α］_Ｄ ^２７．５＝＋７．３°（ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５−１．９０（１０Ｈ，ｍ）、２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．６５−６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７．３０（１Ｈ，ｍ）
４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とした。
（ＨＣｌ塩として）
融点：１２５．０−１２７．０℃
［α］_Ｄ ^２２．２＝ −１３．９°（ｃ＝０．９９，ＣＨＣｌ_３）
光学純度は、無水酢酸とピリジンを用いてＮ−アセチル体とした後、ＨＰＬＣを用いて測定した。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
溶離液：ｎ−ヘキサン：エタノール＝４：１
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
＜保持時間＞
（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン：６分、（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン：８分
（実施例３）
パラジウム−炭素使用時の（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（Ｓ）−マンデル酸塩
３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン２．００ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン１．３２ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物をエタノール５ｍｌに溶解した。パラジウム−炭素２００ｍｇを加え、水素雰囲気下２３℃にて７時間攪拌することにより、化合物３と化合物４との２５：１７混合物を得た。さらに、水素雰囲気下６０℃にて６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮してトランス−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンを褐色油状物として２．１５ｇ得た。得られた油状物を、実施例１と同様の方法により処理し、表題化合物を白色結晶として０．８２ｇ（収率；２３．８％）得た。
（参考例２）
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン

３−ブロモフェノール６．９２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１７．１ｇを懸濁した。この黄色の懸濁液に水冷下クロロメチルメチルエーテル８．０ｍｌを滴下後、１時間攪拌した。さらにこの反応液を８０℃に加熱して３０分攪拌した後、室温まで冷却した。反応液にトルエン１５０ｍｌ、精製水５０ｍｌを加えて攪拌、分液して得られた有機層を精製水３０ｍｌで３回分液洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して無色液体を９．１０ｇ得た。この液体をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−メトキシメトキシブロモベンゼンを９．０２ｇ得た。
削り状マグネシウム０．８０ｇと、少量のヨードをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し、３−メトキシメトキシブロモベンゼン７．５０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を６０℃に加温しながら３０分で滴下した。得られた反応溶液を４０℃まで冷却し、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン４．９０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。この時、反応温度は６０℃まで上昇した。反応液を１時間攪拌後、精製水３５ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌ及び４規定塩酸／酢酸エチル溶液５ｍｌを加えて３０分攪拌した。酢酸エチル層を分液操作により分液後、精製水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した後、攪拌しながら４規定塩酸／酢酸エチル溶液を２０ｍｌ滴下した。５分後結晶が析出した。さらに２０分攪拌した後、重曹水溶液を加えて中和し、結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄する事により褐色結晶を４．５８ｇ得た。この結晶をメタノールで再結晶し、表題化合物を黄色結晶として２．９８ｇ（収率：４３．７％）得た。
元素分析
Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_２：Ｃ，７６．５７；Ｈ，６．４３（理論値）
Ｃ，７６．５２；Ｈ，６．４４（測定値）
融点：１６１．５−１６２．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．９０−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｓ）、６．８０−７．３０（４Ｈ、ｍ）、９．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ）
（実施例４）
３−［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノール

３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン７５０ｍｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン５３２ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７６ｍｇをトルエン２０ｍｌと１−ブタノール５ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール１５ｍｌとラネーニッケル３００ｍｇを加え、水素雰囲気下４０℃にて６．５時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより褐色油状物１．２０ｇ（収率；７２．６％）を得た。得られた油状物は２種のジアステレオマー化合物であり、３−｛（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル｝フェノール（化合物５）と３−｛（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル｝フェノール（化合物６）とを２：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物５：５．５分、化合物６：６．３分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で精製後、５：１にて再精製）に付して表題化合物を無色油状物として１５０ｍｇ（収率：１２．７％）得た。
［α］_Ｄ ^２１．３＝＋３４．９°（ｃ＝１．３６、ＣＨＣｌ_３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５−２．００（１１Ｈ、ｍ）、２．６５−２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（実施例５）
３−［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−アミノシクロヘキシル］フェノール

実施例４で得られた精製後の油状物１５０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に、２０ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて３．５時間攪拌したのち、不溶物をろ去し、減圧濃縮した。得られた残査を再びエタノール１０ｍｌに溶解し、１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて３時間攪拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮し、褐色結晶を１５０ｍｇ得た。この結晶を酢酸エチルにて再結晶後、表題化合物を白色結晶として５０ｍｇ（収率：５１．５％）得た。
［α］_Ｄ ^２２．１＝−５．９７°（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ）
融点：１６７．０−１７０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２０−１．８０（８Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２５（１Ｈ、ｍ）６．５０−６．６５（３Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１０（１Ｈ，ｍ）
（参考例３）
３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン

メチルエチルケトン２０ｍｌに３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．５０ｇ、ブロモ酢酸エチル１．６０ｇ、炭酸カリウム３．３０ｇを加え、３０分加熱還流した。この反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過し、減圧濃縮する事により微黄色結晶を２．２３ｇ得た。この結晶をジイソプロピルエーテルで再結晶して表題化合物を微黄色結晶として１．８２ｇ（収率：８１．６％）得た。
＜元素分析＞
Ｃ_１６Ｈ_１８Ｏ_４：Ｃ，７０．０６；Ｈ，６．６１（理論値）
：Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．６０（測定値）
融点：５８．５−５９．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、２．０５−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４３Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．８５−７．４０（４Ｈ、ｍ）
（実施例６）
３−［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル

３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．５０ｇ、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン０．７３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１００ｍｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を減圧濃縮した後、エタノール２２ｍｌとラネーニッケル５００ｍｇを加え、１ｋｇｆ／ｃｍ^２水素加圧下４０℃にて６時間攪拌した。放冷後反応液を一夜放置し、翌日水素雰囲気下４０℃にて２時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物を２．３３ｇ得た。この油状物は、２種のジアステレオマー混合物であり、３−［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル（化合物７）と、３−［（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−［（１Ｒ）−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル（化合物８）を約２．５：１の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物７：１５分、化合物８：２０分
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で精製後、１０：１にて再精製）に付して表題化合物を無色油状物として１７１ｍｇ（８．２％）得た。
［α］_Ｄ ^２３．３＝＋６１．１°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８１（Ｃ_２４Ｈ_３１ＮＯ_３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１７−１．９０（１４Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）、６．５５−６．６５（１Ｈ、ｍ）、６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２５（６Ｈ，ｍ）
（実施例７）
３−［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−アミノシクロヘキシル］フェノキシ酢酸エチルエステル

実施例６で得られた精製後の油状物１７０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌ、および１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃で８時間攪拌した後、反応液をろ過した。ろ液に再び１００ｍｇの重量１０％含有パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下６０℃にて６．５時間攪拌した。反応液の不溶物をろ去後、減圧濃縮した。得られた残査に氷冷下酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加えて結晶を析出させた。析出結晶をろ取し、表題化合物の塩酸塩を白色結晶として１０９ｍｇ（収率：７７．９％）得た。
［α］_Ｄ ^２０．９＝−９．４２°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_３）
融点：１０９−１１０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ）、１．５０−２．００（８Ｈ、ｍ）、２．９０−３．１０（１Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、６．７０−６．９０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ）８．２３（３Ｈ、ｂｒｓ）
（実施例８）
（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン

３−（３−メトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１．０７ｇ、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン１．５０ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１３９ｍｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、ディーンスターク装置を装着し１．５時間加熱還流した。減圧濃縮してアルゴン雰囲気下一夜放置後、再度トルエン２０ｍｌを加えて４時間加熱還流した。放冷後、反応液を再度減圧濃縮し、濃縮残査にエタノール２０ｍｌ、重量１０％含有パラジウム−炭素１９０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。さらに４０℃で２０時間攪拌後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、褐色油状物を３．１５ｇ得た。得られた油状物は、２種のジアステレオマー化合物であり、［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン（化合物９）と［（１Ｓ^＊，３Ｓ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン（化合物１０）を３：２の比率で含んでいた。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
（比較例１）と同様。
＜保持時間＞
化合物９：４４分、化合物１０：５４分。
この油状混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付して表題化合物を油状物として３７０ｍｇ得た。この油状物を４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物の塩酸塩を白色結晶として１５０ｍｇ（収率：７．２％）得た。
［α］_Ｄ ^２３．５＝−５９．３°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ）
融点：１０７．０−１１０．０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７５−２．３０（１１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１０−６．２０（１Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．８５−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ），１０．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２０．４，２２．２，２９．６，３１．１，３２．０，３６．３，５１．３，５２．５，５５．１，１１１．０，１１２．８，１１８．９，１２１．１，１２５．７，１２６．１，１２６．２，１２７．４，１２９．１，１２９．２，１２９．５，１３０．３，１３２．６，１３４．０，１４５．１，１５９．６
（実施例９）
（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン

１）で得られた油状物から実施例３（３）又は実施例４（３）と同様の方法により（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンが得られる。
（参考例４）
［（１Ｒ ^＊，３Ｒ ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン
［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン（Ｓ）−マンデル酸塩１５．０ｇに、水酸化ナトリウム水溶液を加えて遊離体とし、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残査として［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを得た。得られた残査をトルエン１００ｍｌに溶解し、この溶液に１−アセトナフトン７．１５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物９０３ｍｇを加え、ディーンスターク装置を装着し８時間加熱還流した。反応溶液を冷却して１夜放置後、さらに９時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査にメタノール６０ｍｌを加えて溶解後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．５９ｇを加えて室温下１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、精製水８０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［１−（１−ナフチル）エチル］アミンを油状残査として２１．１１ｇ得た。
＜保持時間＞
［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｒ）−（１−ナフチル）エチル］アミン：４４分、［（１Ｒ^＊，３Ｒ^＊）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−［（１Ｓ）−（１−ナフチル）エチル］アミン：５４分。
この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー精製後（クロロホルムで精製後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１にて再精製）、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩化して表題化合物の塩酸塩を９０９ｍｇ得た（収率：５．５％）。この塩酸塩７００ｍｇを炭酸カリウム水溶液で遊離体とし、再びシリカゲルクロマトグラフィー精製を行い（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、４規定塩酸−酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩化して表題化合物の塩酸塩を白色結晶として９０ｍｇ得た（回収率１４．２％）。
［α］_Ｄ ^１９．８＝−５８．４°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７５−２．３０（１１Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１０−６．２０（１Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．８５−８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ、ｍ），１０．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２０．４，２２．２，２９．６，３１．０，３２．０，３６．３，５１．３，５２．５，５５．０，１１０．１，１１２．８，１１８．９，１２１．２，１２５．７，１２６．１，１２６．２，１２７．４，１２９．１，１２９．２，１２９．５，１３０．３，１３２．６，１３４．０，１４５．１，１５９．５
産業上の利用可能性
本発明の製造法はジアステレオマー選択性に優れており、所望の光学活性シクロヘキシルアミンを安価な原料から得ることができる。Technical field
The present invention provides selective β₃Process for producing optically active cyclohexylamine compound useful as an intermediate for the production of 1-phenyl-2- (3-phenylcyclohexylamino) ethanol compound having an adrenergic receptor stimulating action, and N-substituted-3-there is an intermediate for the production The present invention relates to a phenylcyclohexylamine compound and a 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound which is a production raw material.
Background art
Selective β₃WO 97/15549 discloses a method for producing a 1-phenyl-2- (3-phenylcyclohexylamino) ethanol compound having an adrenergic receptor stimulating action and a 3-phenylcyclohexylamine compound which is an intermediate for the production. .

(R in the formula₄, R₅, Means hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, R₁₅Means a lower alkyl group substituted by aryl, and n means 1. )
By reacting 3-phenylcyclohexane-1-one with optically active 1-phenylethylamine by the method described in WO97 / 15549, an N- [3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl] -1-phenylethylamine compound is reacted. The trans form is obtained.
However, the objective optically active 3-phenylcyclohexylamine compound could not be obtained unless optically active 3-phenylcyclohexane-1-one was used. The optically active compound obtained here was a 1: 1 mixture of two diastereomers, and the selectivity of the diastereomers was not good.
Disclosure of the invention
Provided a novel production method and a production raw material for obtaining a desired optically active 3-phenylcyclohexylamine compound in a high yield from an inexpensive raw material without using an expensive optically active 3-phenylcyclohexane-1-one compound To do.
The present inventors have used the desired optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) by using 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound (I) instead of 3-phenylcyclohexane-1-one compound. The present invention has been completed.
Specifically, diastereoselective reductive amino of 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound (I) and optically active amine compound (II) having a substituent that can be removed on the nitrogen atom An optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) is obtained by removing a substituent on the nitrogen atom of the N-substituted-3-phenylcyclohexylamine compound (III) obtained by the oxidization reaction.

(Wherein R₁Represents a lower alkoxy group substituted with hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. R₂Represents an optically active substituent that can be removed. * Represents an asymmetric carbon. )
That is, a reductive amination reaction through a Schiff base formation reaction between the 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound (I) and the optically active amine compound (II), followed by, for example, a hydrogenolysis reaction R₂The optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) can be produced. Alternatively, the Schiff base can be reduced after isolation.
If necessary, the compound (IV) is purified by an optical resolution method using an optically active organic acid or the like to obtain a pure optically active 3-phenylcyclohexylamine compound.
In addition, when a substituent on a nitrogen atom is removed by hydrogenolysis, reductive amination and hydrogenolysis reaction via Schiff base formation can be performed in one step in the same reaction vessel. That is, N-substituted-3-phenylcyclohexylamine compound (III) as an intermediate is simply converted by catalytic reduction reaction of 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound (I) and optically active amine compound (II). The optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) can be obtained without separation.
In the present invention, R₁May be hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group, but may be substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or one lower alkoxycarbonyl group. More preferred are lower alkoxy groups.
The lower alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, Examples include a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a neopentyloxy group, a t-pentyloxy group, a hexyloxy group, and the like. A methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group are preferable, and a methoxy group is more preferable.
The lower alkoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, s -Butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, t-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc., methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl Group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group are preferable, Sulfonyl group is more preferable.
The lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups is a group arbitrarily selected from the above-mentioned lower alkoxy groups, and is substituted with 1 to 2 selected from the above-mentioned lower alkoxycarbonyl groups. Specifically, methoxycarbonylmethoxy group, ethoxycarbonylmethoxy group, 1- (methoxycarbonyl) ethoxy group, 2- (methoxycarbonyl) ethoxy group, 1- (ethoxycarbonyl) ethoxy group, 2- ( An ethoxycarbonyl) ethoxy group, and an ethoxycarbonylmethoxy group is preferred.
The lower alkoxy group substituted with a carboxy group is a group selected from the above-mentioned lower alkoxy groups and includes a group substituted with a carboxy group, such as a carboxymethoxy group and a carboxyethoxy group.
Examples of the method for removing a substituent on a nitrogen atom include a hydrogenolysis reaction, a hydrolysis reaction, an oxidation reaction by light irradiation, or a birch reduction reaction, and a hydrogenolysis reaction is preferable.
R₂May be any substituent having an asymmetric carbon that can be removed by the above-described method for removing a substituent on a nitrogen atom, preferably an aralkyl group having an asymmetric carbon or a 1-substituted allyl group having an asymmetric carbon. And an aralkyl group having an asymmetric carbon is more preferable.
Examples of the aralkyl group having an asymmetric carbon include a substituted benzyl group and a substituted naphthylmethyl group, and a 1-phenylethyl group and a 1- (1-naphthyl) ethyl group are preferable.
Examples of the 1-substituted allyl group having an asymmetric carbon include a 1-methylallyl group and a 1-ethylallyl group.
Specific examples of the optically active amine compound (II) include 1-phenylethylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine, 1- (2-naphthyl) ethylamine, 1-methylallylamine, 1-ethylallylamine, and the like. 1-phenylethylamine and 1- (1-naphthyl) ethylamine are preferred.
The Schiff base formation reaction is carried out under heating and refluxing, with a Dean-Stark device attached, until no water is generated (30 minutes to 10 hours). Examples of the solvent used include benzene, toluene, butanol, and cyclohexane, and it is desirable to add an acid such as p-toluenesulfonic acid as a catalyst.
The catalytic reduction reaction is carried out at room temperature to 70 ° C. for 30 minutes to 24 hours. The solvent may be any solvent that does not participate in the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, diisopropyl alcohol, and butanol, and acetates such as ethyl acetate. Examples of the catalyst used include Raney nickel and palladium-carbon.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
According to the method described in WO97 / 15549, the reaction between 3- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one and (S) -1-phenylethylamine reduces the polarity [(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1S) -phenylethyl] amine (compound 1) and highly polar [(1S^*, 3S^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1S) -phenylethyl] amine (compound 2) is obtained in 1: 1.
On the other hand, in the production method of the present invention, 3- (3-methoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one and (R) -1-phenylethylamine are more diastereomers [(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R) -phenylethyl] amine (compound 3) and a less polar diastereomer [(1S^*, 3S^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R) -phenylethyl] amine (compound 4) can be obtained in a ratio of 3: 1.
Reference examples, comparative examples and examples will be described below to explain the present invention in more detail.
(Comparative Example 1)
[(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1S) -phenylethyl] amine
Dean Stark was dissolved in 10.0 ml of 3- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1-one, 6.6 g of (S) -1-phenylethylamine and 30 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 40 ml of 1-butanol. The apparatus was attached and heated to reflux for 3 hours. During this time, about 7 ml of solvent was removed. After allowing to cool, add 3.0 g of Raney nickel to the reaction mixture and add 1 kgf / cm.²The mixture was stirred for 4 hours at 40 ° C. under hydrogen pressure. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 15.7 g of a brown oily substance. This oil was a mixture of two diastereomers and contained Compound 1 and Compound 2 in a 1: 1 ratio.
<HPLC analysis conditions>
Eluent: Phosphate buffer-acetonitrile mixture (4: 5)
(Phosphate buffer; prepared by dissolving 7.5 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate and 3.7 g of potassium dihydrogen phosphate in 1.8 L of distilled water.)
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection wavelength: 220 nm
Column: YMC-Pack ODS-AM 302
4.6mm x 150mm
ODS AM 120-S5
Column temperature: 35 ° C
<Retention time>
Compound 1: 18 minutes, Compound 2: 15 minutes
Example 1
[(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R) -phenylethyl] amine

Dissolve 10.0 g of 3- (3-methoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 6.6 g of (R) -1-phenylethylamine, and 30 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 20 ml of 1-butanol. A Dean Stark apparatus was attached and heated to reflux for 3 hours. During this time, about 7 ml of solvent was removed. After allowing to cool, add 3.0 g of Raney nickel to the reaction mixture and add 1 kgf / cm.²The mixture was stirred at 40 ° C. for 10 hours under hydrogen pressure. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 14.9 g (yield: 97.4%) of a brown oil. This oil was a mixture of two diastereomers and contained Compound 3 and Compound 4 in a 3: 1 ratio.
<HPLC analysis conditions>
Same as (Comparative Example 1).
<Retention time>
Compound 3: 15 minutes, Compound 4: 18 minutes.
This oily mixture was subjected to silica gel chromatography (purified with n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 and repurified with 10: 1) to obtain the title compound (Compound 3). This was converted into a hydrochloride using 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution.
(As HCl salt)
Melting point: 220.0-224.0 ° C
[Α]_D ^24.8= + 26.3 ° (c = 0.98, CHCl₃)
APCI-MS (m / z): 310 (C₂₁H₂₇NO + H)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.40-1.55 (1H, m), 1.60-1.75 (1H, m), 1.80-2.60 (9H, m), 3.00-3.20 ( 1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.30-4.50 (1H, m), 6.60-6.75 (3H, m), 7.00-7.15 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 9.86 (2H, brs)
(Example 2)
(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexylamine (S) -mandelate

13.5 g of the oily mixture obtained in Example 1 was suspended in a mixed solution of 40 ml of ethanol and 28 ml of purified water. To this suspension, 1.45 g of 10% by weight-containing palladium-carbon was added and stirred at 60 ° C. for 4 hours in a hydrogen atmosphere. After filtering the reaction solution, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 9.1 g of a brown oily substance.
9.0 g of this oily substance was dissolved in 17 ml of ethanol, 20 ml of an ethanol solution of 6.62 g of (S) -mandelic acid was added with stirring, and the mixture was stirred for 1 hour while cooling. The crystallized crystals were collected by filtration and ventilated at 50 ° C. until a constant weight was reached. 7.0 g of the obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain 6.4 g (yield; 41.8%) of the title compound as white crystals.
Melting point: 181.0-182.0 ° C
[Α]_D ^27.8= + 32.5 ° (c = 1.02, MeOH)
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.40-1.95 (8H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.73 (3H, s) 4.56 (1H, s), 6.65-6.85 (3H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m)
(Reference Example 1)
(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexylamine
To 2.50 g of the crystals obtained in Example 2, 12 ml of 2N sodium hydroxide and 20 ml of toluene were added and stirred for 10 minutes. The toluene layer was separated by a liquid separation operation, washed with purified water and concentrated under reduced pressure to obtain 1.42 g (yield; 98.9%, 99.5% ee) of the title compound.
[Α]_D ^27.5= + 7.3 ° (c = 0.99, CHCl₃)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.25-1.90 (10H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.78 (3H, s) 6.65-6.90 (3H, m), 7.10-7.30 (1H, m)
Hydrochloric acid salt was prepared using 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution.
(As HCl salt)
Melting point: 125.0-127.0 ° C
[Α]_D ^22.2= −13.9 ° (c = 0.99, CHCl₃)
The optical purity was measured using HPLC after making the N-acetyl form using acetic anhydride and pyridine.
<HPLC analysis conditions>
Eluent: n-hexane: ethanol = 4: 1
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection wavelength: 220 nm
Column: CHIRALCEL OD 4.6 × 250 mm
Column temperature: 40 ° C
<Retention time>
(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylamine: 6 min, (1S^*, 3S^*) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexylamine: 8 minutes
(Example 3)
(1R when using palladium-carbon ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexylamine (S) -mandelate
2.00 g of 3- (3-methoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 1.32 g of (R) -1-phenylethylamine and 7 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were dissolved in 10 ml of toluene, A Stark apparatus was attached and heated to reflux for 5 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in 5 ml of ethanol. Palladium-carbon (200 mg) was added, and the mixture was stirred at 23 ° C. for 7 hours under a hydrogen atmosphere to obtain a 25:17 mixture of compound 3 and compound 4. Furthermore, it stirred at 60 degreeC under hydrogen atmosphere for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.15 g of trans-3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylamine as a brown oil. The obtained oil was treated in the same manner as in Example 1 to obtain 0.82 g (yield; 23.8%) of the title compound as white crystals.
(Reference Example 2)
3- (3-Hydroxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one

6.92 g of 3-bromophenol was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and 17.1 g of potassium carbonate was suspended. To this yellow suspension, 8.0 ml of chloromethyl methyl ether was added dropwise with water cooling, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was further heated to 80 ° C. and stirred for 30 minutes, and then cooled to room temperature. To the reaction solution, 150 ml of toluene and 50 ml of purified water were added, stirred and separated, and the organic layer obtained was separated and washed three times with 30 ml of purified water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 9.10 g of a colorless liquid. This liquid was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to obtain 9.02 g of 3-methoxymethoxybromobenzene.
0.80 g of shaved magnesium and a small amount of iodine were suspended in 10 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 3-methoxymethoxybromobenzene 7.50 g in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes while heating to 60 ° C. The obtained reaction solution was cooled to 40 ° C., and a 10 ml tetrahydrofuran solution containing 4.90 g 3-ethoxy-2-cyclohexen-1-one was added dropwise. At this time, the reaction temperature rose to 60 ° C. After stirring the reaction solution for 1 hour, 35 ml of purified water, 10 ml of ethyl acetate and 5 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution were added and stirred for 30 minutes. The ethyl acetate layer was separated by a liquid separation operation, washed with purified water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine in that order, and 20 ml of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added dropwise with stirring. Crystals precipitated after 5 minutes. After further stirring for 20 minutes, an aqueous sodium bicarbonate solution was added for neutralization, and the crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 4.58 g of brown crystals. The crystals were recrystallized from methanol to obtain 2.98 g (yield: 43.7%) of the title compound as yellow crystals.
Elemental analysis
C₁₂H₁₂O₂: C, 76.57; H, 6.43 (theoretical value)
C, 76.52; H, 6.44 (measured value)
Melting point: 161.5-162.0 ° C
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.90-2.10 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.76 Hz), 2.72 (2H, t, J = 5.77 Hz), 6.24 ( 1H, s), 6.80-7.30 (4H, m), 9.58 (1H, d, J = 7.10 Hz)
Example 4
3-[(1R ^* , 3R ^* ) -3-[(1R) -Phenylethylamino] cyclohexyl] phenol

750 mg of 3- (3-hydroxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 532 mg of (R) -1-phenylethylamine, and 76 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are dissolved in 20 ml of toluene and 5 ml of 1-butanol, A Dean-Stark apparatus was attached and heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 15 ml of ethanol and 300 mg of Raney nickel were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 6.5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.20 g (yield: 72.6%) of a brown oily substance. The resulting oil is two diastereomeric compounds, 3-{(1R^*, 3R^*) -3-[(1R) -Phenylethylamino] cyclohexyl} phenol (compound 5) and 3-{(1S^*, 3S^*) -3-[(1R) -phenylethylamino] cyclohexyl} phenol (Compound 6) in a 2: 1 ratio.
<HPLC analysis conditions>
Same as (Comparative Example 1).
<Retention time>
Compound 5: 5.5 minutes, Compound 6: 6.3 minutes.
This oily mixture was subjected to silica gel chromatography (purified with n-hexane: ethyl acetate = 10: 1 and then repurified with 5: 1) to give 150 mg of the title compound as a colorless oil (yield: 12.7%). )Obtained.
[Α]_D ^21.3= + 34.9 ° (c = 1.36, CHCl₃)
EI-MS (m / z): 295 (C₂₀H₂₅NO)
¹H-NMR (CDCl₃): 1.25-2.00 (11H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 2.95 (1H, brs), 3.91 (1H, q, J = 6. 43 Hz), 4.81 (2H, brs), 6.55 (1H, s), 6.60-6.70 (2H, m), 7.00-7.13 (1H, m), 7.15 -7.40 (5H, m)
(Example 5)
3-[(1R ^* , 3R ^* ) -3-Aminocyclohexyl] phenol

150 mg of the purified oil obtained in Example 4 was dissolved in 10 ml of ethanol. To this solution, 20 mg of palladium-carbon containing 10% by weight was added and stirred at 60 ° C. for 3.5 hours in a hydrogen atmosphere, and then insolubles were removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved again in 10 ml of ethanol, 100 mg of palladium-carbon containing 10% by weight was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 150 mg of brown crystals. The crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 50 mg (yield: 51.5%) of the title compound as white crystals.
[Α]_D ^22.1= -5.97 ° (c = 1.00, MeOH)
EI-MS (m / z): 191 (C₁₂H₁₇NO)
Melting point: 167.0-170.0 ° C
¹H-NMR (DMSO-d₆): 1.20-1.80 (8H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m) 6.50-6.65 (3H) , M), 6.95-7.10 (1H, m)
(Reference Example 3)
3- (3-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one

To 20 ml of methyl ethyl ketone, 1.50 g of 3- (3-hydroxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 1.60 g of ethyl bromoacetate and 3.30 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After cooling the reaction solution to room temperature, the insoluble material was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure to obtain 2.23 g of slightly yellow crystals. The crystals were recrystallized from diisopropyl ether to obtain 1.82 g (yield: 81.6%) of the title compound as slightly yellow crystals.
<Elemental analysis>
C₁₆H₁₈O₄: C, 70.06; H, 6.61 (theoretical value)
: C, 70.10; H, 6.60 (measured value)
Melting point: 58.5-59.5 ° C
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.31 (3H.t.J = 7.09 Hz), 2.05-2.20 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.43 Hz), 2.75 ( 2H, t, J = 5.28 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.31 Hz), 4.65 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.85-7. 40 (4H, m)
(Example 6)
3-[(1R ^* , 3R ^* ) -3-[(1R) -Phenylethylamino] cyclohexyl] phenoxyacetic acid ethyl ester

1.50 g of 3- (3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 0.73 g of (R) -1-phenylethylamine and 100 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were dissolved in 20 ml of toluene. A Dean Stark apparatus was attached and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 22 ml of ethanol and 500 mg of Raney nickel were added, and 1 kgf / cm 2 was added.²The mixture was stirred for 6 hours at 40 ° C. under hydrogen pressure. After allowing to cool, the reaction solution was allowed to stand overnight and stirred the next day at 40 ° C. for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 2.33 g of a brown oil. This oil is a mixture of two diastereomers and 3-[(1R^*, 3R^*) -3-[(1R) -phenylethylamino] cyclohexyl] phenoxyacetic acid ethyl ester (compound 7) and 3-[(1S^*, 3S^*) -3-[(1R) -phenylethylamino] cyclohexyl] phenoxyacetic acid ethyl ester (Compound 8) in a ratio of about 2.5: 1.
<HPLC analysis conditions>
Same as (Comparative Example 1).
<Retention time>
Compound 7: 15 minutes, Compound 8: 20 minutes
This oily mixture was subjected to silica gel chromatography (purified with n-hexane: ethyl acetate = 5: 1 and repurified with 10: 1) to give 171 mg (8.2%) of the title compound as a colorless oil. .
[Α]_D ^23.3= + 61.1 ° (c = 1.00, CHCl₃)
EI-MS (m / z) = 381 (C₂₄H₃₁NO₃)
¹H-NMR (CDCl₃): 1.17-1.90 (14H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.78 (1H, q, J = 6.60 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.09 Hz), 4.51 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.05-7. 25 (6H, m)
(Example 7)
3-[(1R ^* , 3R ^* ) -3-Aminocyclohexyl] phenoxyacetic acid ethyl ester

170 mg of the purified oil obtained in Example 6 was dissolved in 10 ml of ethanol. To this solution, 0.5 ml of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution and 100 mg of palladium-carbon containing 10% by weight were added and stirred at 60 ° C. for 8 hours in a hydrogen atmosphere, and then the reaction solution was filtered. 100 mg of 10% by weight palladium-carbon was added to the filtrate again, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 6.5 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material in the reaction solution was filtered off and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, ethyl acetate and diisopropyl ether were added under ice cooling to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 109 mg (yield: 77.9%) of the hydrochloride of the title compound as white crystals.
[Α]_D ^20.9= -9.42 ° (c = 1.00, CHCl₃)
EI-MS (m / z): 277 (C₁₆H₂₃NO₃)
Melting point: 109-110 ° C
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.22 (3H, t, J = 7.26 Hz), 1.50-2.00 (8H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.47 (1H, brs), 4.18 (2H, q, J = 7.09 Hz), 4.74 (2H, s), 6.70-6.90 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m) 8.23 (3H, brs)
(Example 8)
(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R)-(1-naphthyl) ethyl] amine

1.07 g of 3- (3-methoxyphenyl) -2-cyclohexen-1-one, 1.50 g of (R) -1- (1-naphthyl) ethylamine, 139 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 20 ml of toluene Dissolved and equipped with a Dean Stark apparatus and heated to reflux for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure and leaving overnight under an argon atmosphere, 20 ml of toluene was again added and the mixture was heated to reflux for 4 hours. After allowing to cool, the reaction solution was concentrated again under reduced pressure, 20 ml of ethanol and 190 mg of palladium-carbon containing 10% by weight of ethanol were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. Further, after stirring at 40 ° C. for 20 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.15 g of a brown oily substance. The oil obtained was two diastereomeric compounds, [(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R)-(1-naphthyl) ethyl] amine (compound 9) and [(1S^*, 3S^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R)-(1-naphthyl) ethyl] amine (compound 10) in a ratio of 3: 2.
<HPLC analysis conditions>
Same as (Comparative Example 1).
<Retention time>
Compound 9: 44 minutes, Compound 10: 54 minutes.
This oily mixture was subjected to silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give 370 mg of the title compound as an oil. This oil was converted into a hydrochloride using 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and 150 mg (yield: 7.2%) of the hydrochloride of the title compound was obtained as white crystals.
[Α]_D ^23.5= -59.3 ° (c = 1.00, CHCl₃)
EI-MS (m / z): 359 (C₂₅H₂₉NO)
Melting point: 107.0-110.0 ° C
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.75-2.30 (11H, m), 3.21 (1H, brs), 3.38 (1H, brs), 3.67 (3H, s), 5.43 (1H, brs) ), 6.10-6.20 (1H, m), 6.55 (2H, brs), 6.70-6.80 (1H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.85-8.10 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 6.43 Hz), 10.07 (2H, brs)
¹³C-NMR (CDCl₃) Δ: 20.4, 22.2, 29.6, 31.1, 32.0, 36.3, 51.3, 52.5, 55.1, 111.0, 112.8, 118.9 , 121.1, 125.7, 126.1, 126.2, 127.4, 129.1, 129.2, 129.5, 130.3, 132.6, 134.0, 145.1, 159 .6
Example 9
(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexylamine

(1R) from the oil obtained in 1) in the same manner as in Example 3 (3) or Example 4 (3)^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexylamine is obtained.
(Reference Example 4)
[(1R ^* , 3R ^* ) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R)-(1-naphthyl) ethyl] amine
[(1R^*, 3R^*) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl] amine (S) -mandelate To 15.0 g, an aqueous sodium hydroxide solution was added to form a free product, which was extracted with toluene. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue [(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl] amine was obtained. The obtained residue was dissolved in 100 ml of toluene, 7.15 g of 1-acetonaphthone and 903 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to this solution, and a Dean-Stark apparatus was attached and heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was cooled and allowed to stand overnight, and then heated to reflux for 9 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 60 ml of methanol was added to the resulting residue to dissolve, and then 1.59 g of sodium borohydride was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 80 ml of purified water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure [(1R^*, 3R^*21.11 g of) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[1- (1-naphthyl) ethyl] amine was obtained as an oily residue.
<Retention time>
[(1R^*, 3R^*) -3- (3-methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1R)-(1-naphthyl) ethyl] amine: 44 min, [(1R^*, 3R^*) -3- (3-Methoxyphenyl) cyclohexyl]-[(1S)-(1-naphthyl) ethyl] amine: 54 minutes.
This mixture was purified by silica gel chromatography (purified with chloroform and then repurified with n-hexane: ethyl acetate = 20: 1), and hydrochloric acid was chlorinated with 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution to give the hydrochloride of the title compound. 909 mg was obtained (yield: 5.5%). 700 mg of this hydrochloride is made free with an aqueous potassium carbonate solution, purified again by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 10: 1), and converted into a hydrochloric acid salt with 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution to give the title compound. 90 mg of the hydrochloride was obtained as white crystals (recovery 14.2%).
[Α]_D ^19.8= -58.4 ° (c = 1.00, CHCl₃)
EI-MS (m / z): 359 (C₂₅H₂₉NO)
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.75-2.30 (11H, m), 3.23 (1H, brs), 3.39 (1H, brs), 3.66 (3H, s), 5.45 (1H, brs) ), 6.10-6.20 (1H, m), 6.55 (2H, brs), 6.70-6.80 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.85-8.10 (3H, m), 8.40 (1H, m), 10.07 (2H, brs)
¹³C-NMR (CDCl₃) Δ: 20.4, 22.2, 29.6, 31.0, 32.0, 36.3, 51.3, 52.5, 55.0, 110.1, 112.8, 118.9 , 121.2, 125.7, 126.1, 126.2, 127.4, 129.1, 129.2, 129.5, 130.3, 132.6, 134.0, 145.1, 159 .5
Industrial applicability
The production method of the present invention is excellent in diastereomer selectivity, and a desired optically active cyclohexylamine can be obtained from an inexpensive raw material.

Claims

下記式で示される化合物（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。）
と窒素原子上に除去することができる置換基を有する光学活性アミン化合物Ｒ_２ＮＨ_２（II）との還元的アミノ化反応により得られるＮ−置換−３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（III）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ_２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の製造法。Compound (I) represented by the following formula

(In the formula, R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or carboxy groups.)
-Substituted N-substituted-3-phenylcyclohexylamine compound (III) obtained by reductive amination reaction between R ₂ NH ₂ (II) and an optically active amine compound R ₂ NH ₂ (II) having a substituent that can be removed on the nitrogen atom

(Wherein R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. R ₂ represents an optically active substituent that can be removed. To express.)
Manufacturing method.

下記式で示される化合物（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ_２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の窒素原子上の置換基を除去することによる光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（IV）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）
の製造法。Compound (I) represented by the following formula

(Wherein R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. R ₂ represents an optically active substituent that can be removed. To express.)
Optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) by removing substituents on the nitrogen atom of

(In the formula, R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. * Represents an asymmetric carbon.)
Manufacturing method.

化合物（Ｉ）と光学活性アミン化合物Ｒ_２ＮＨ_２（II）とを接触還元反応に付する請求項１又は２記載の製造法。The process according to claim 1 or 2, wherein the compound (I) and the optically active amine compound R ₂ NH ₂ (II) are subjected to a catalytic reduction reaction.

還元的アミノ化反応において、ラネーニッケルを触媒として用いる請求項１、２又は３記載の製造法。 The production method according to claim 1, 2 or 3, wherein Raney nickel is used as a catalyst in the reductive amination reaction.

下記式（VI）

（式中、Ｒ _１ａはエトキシカルボニルメトキシ基を表す。）
で示される３−フェニル−２−シクロヘキセン−１−オン化合物。Following formula (VI)

(In the formula, R _1a represents an ethoxycarbonylmethoxy group.)
A 3-phenyl-2-cyclohexen-1-one compound represented by the formula:

下記式で示される化合物（Ｉ）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。Ｒ_２は除去可能である光学活性な置換基を表す。）
の窒素原子上の置換基を除去することにより得られた光学活性３−フェニルシクロヘキシルアミン化合物（IV）

（式中、Ｒ_１は水素、水酸基、低級アルコキシ基又は１〜２個の低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシ基で置換された低級アルコキシ基を表す。＊は不斉炭素を表す。）
を用いることを特徴とする１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物の製造法。Compound (I) represented by the following formula

(Wherein R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. R ₂ represents an optically active substituent that can be removed. To express.)
Optically active 3-phenylcyclohexylamine compound (IV) obtained by removing substituents on the nitrogen atom of

(In the formula, R ₁ represents hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a lower alkoxy group substituted with 1 to 2 lower alkoxycarbonyl groups or a carboxy group. * Represents an asymmetric carbon.)
A process for producing a 1-phenyl-2- (3-phenylcyclohexylamino) ethanol compound, characterized in that