JP4592305B2 - 消化管トランスポーター機能抑制剤 - Google Patents
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Description
MDR1やMRP3はヒトの正常組織では小腸、腎近位尿細管、肝臓の毛細胆管の管腔側、脳と精巣の毛細血管内皮、副腎皮質、妊娠時の子宮及び胎盤などで発現しており、また、造血幹細胞など多くの幹細胞で発現している。
MDR1やMRP3は有害な脂溶性物質が体内に吸収されるのを防ぐだけでなく、血流中に入ってしまった生体異物あるいは有害な代謝物を、尿中、胆汁中に***する(例えば、非特許文献4および5参照。)。
従来から、不溶解性の食物繊維などは、消化管の管腔内において脂溶性物質を吸着することにより、それらの吸収を阻害することが知られていることから、代表的な食物繊維についても同様の検討を行った。その結果、こうした食物繊維には腸管のトランスポーターに作用する物質は見出されず、乳由来の成分に特徴的な作用であることが確認できた。
シー・チエン(Chen C.)外、Cell,47,381-389(1986) 植田和光外、J.Biol.Chem.,262,505-508(1987) 植田和光外、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,3004-3008(1987) 植田和光、蛋白質 核酸 酵素、46巻、5号、588-595(2001) エー・セニアー(A.Senior)外、FEBS.Lett.,377,285-289(1995) チェソン・リー(Tiesong Li)外、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 285, G602-G610, 2003
また、本発明は、乳由来成分を配合した消化管トランスポーター機能抑制用飲食品に関する。
上皮細胞は、ほぼ毎日の様に新しい上皮細胞に置き換わるので、トランスポーターの機能を抑制することにより上皮細胞内に蓄積された有害物質も上皮細胞と共に排出されることとなり、生体中に蓄積されたままになったり、血中に移行して生体内に取り込まれたりすることはない。
乳由来成分を含む物質としては、バターミルク、カゼイン、乳清タンパク質濃縮物、および発酵乳培養上清を用いて、これらの物質が消化管トランスポーターの機能を阻害し、生体異物の血中移行を抑制することを見出したが、これらの乳由来を含む物質は、酸添加、酵素添加、加熱、濃縮、乾燥、脱塩、乳酸菌による分解などの過程を経たものであることから、乳由来成分のすべてに消化管トランスポーターの機能を阻害し、生体異物の血中移行を抑制する効果があると考えられる。なお、原料の乳としては牛乳がもっとも大量に入手しやすく好ましいが、ヤギやヒツジ等、他の哺乳類の乳であっても良い。
これらの乳由来成分を含む物質は、乾燥して粉末としてそのまま経口的に摂取したり、あるいはその他の経口に適した投与形態としてヒト、あるいは場合によっては動物に投与される。
本発明の消化管トランスポーター機能抑制剤を投与するに際しては、有効成分の乳由来成分を含む物質を常法に従い、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤等に製剤化して用いることができる。さらには、これらの乳由来成分を含む物質をそのままあるいは製剤化した後、これを栄養剤や飲食品等に配合して、消化管トランスポーターの機能を阻害し、生体異物の血中移行を抑制する栄養剤や飲食品とすることも可能である。なお、乳由来成分を含む物質は、熱に対して比較的安定なので、乳由来成分を含む物質を通常行われるような条件で加熱殺菌し製剤化して用いることもできる。さらには、これらの乳由来成分を含む物質を栄養剤や飲食品等に配合して、通常行われるような条件で加熱殺菌して用いることも可能である。
また、年齢、治療効果および病態等により異なるが、生体異物の血中移行を抑制する効果を得るためには、本発明の消化管トランスポーター機能抑制剤、及び消化管トランスポーター機能抑制用飲食品の有効量として、成人において、固形物換算で乳由来成分を含む物質を500mg/日以上、経口摂取することが望ましい。そして、消化管トランスポーター機能抑制剤には、乳由来成分を含む物質を固形物換算で0.5〜100mg/100mg、消化管トランスポーター機能抑制用飲食品には、乳由来成分を含む物質を固形物換算で0.5〜10g/100g、配合することが望ましい。 10g/100gより多いと本来の食品の風味を損なう可能性があり、0.5g/100gより少ないと有効量の摂取が困難となるため好ましくない。
ヒト結腸腺癌Caco-2細胞を透過性膜(Transwell; Corning-Costar社製)上で2週間培養し、小腸上皮細胞様に分化させた。Caco-2細胞の刷子縁膜側にトリチウム(3H)標識したトリブチルスズ(TBT)5pmolを添加し、37℃で2時間培養後、基底膜側の培養液100μlを回収して液体シンチレーションカウンターで透過した3H-TBT量を測定した。本方法はJ. Biol. Chem., 268, 14991-14997, 1993に記載されている方法に準じたものである。試料であるそれぞれの食品成分は、消化管の管腔側に相当する刷子縁膜側に3H-TBTと同時に添加した。
試料である食品成分としては、バターミルク(雪印乳業社製)、Naカゼイン(ALANATE191、日本エヌゼットエムピー社製)、乳清タンパク質濃縮物(WPC)(サンラクトN2、太陽化学社製)、発酵乳培養上清、大豆タンパク質(フジピュアSP、不二製油社製)、小麦タンパク質(プロスターA、日本新薬社製)、小麦ふすま(ウイートブラン、日清製粉社製)、大豆多糖類(ソヤファイブ、不二製油社製)、コーンスターチ(豊年コーンスターチ、ホーネン社製)、グアガム(ビストップ、三栄源エフ・エフ・アイ社製)を、細胞培養液に0.1%濃度で添加した。発酵乳培養上清は、乳酸菌(L. gasseri SP株)およびビフィズス菌(B. longumSP株)を脱脂乳培地で培養し、培養物を10,000 ×g、30分間遠心分離し、その上清を採取して調製した。
ヒト結腸腺癌Caco-2細胞を24穴マイクロプレートで2週間培養し、小腸上皮細胞様に分化させた。Caco-2細胞をハンクス塩溶液(Hanks’ balanced salt solution:HBSS、Sigma社製)で洗浄した後、トリチウム(3H)標識したトリブチルスズ(3H-TBT)を含むHBSSを加えて、37℃で2時間培養した。細胞表面をHBSSで洗浄し、TritonX-100(Sigma社製)で細胞を溶解した後、液体シンチレーションカウンターで細胞内に蓄積された3H-TBT量を測定した。試料であるそれぞれの食品成分は、消化管の管腔側に相当する刷子縁膜側に3H-TBTと同時に添加した。本方法はJ. Biol. Chem., 268, 14991-14997, 1993に記載されている方法に準じたものである。
試料である食品成分としては、試験例1と同じ、バターミルク、Naカゼイン、乳清タンパク質濃縮物(WPC)、発酵乳培養上清、大豆タンパク質、小麦タンパク質、小麦ふすま、大豆多糖類、コーンスターチ、グアガムを細胞培養液に0.1%濃度で添加した。
Caco-2細胞に発現しているトランスポーターMDR1の基質であるダウノマイシン(Daunomycin、明治製菓社製)をトリチウム(3H)で標識し、試験例2で用いた方法に準じて、試料である食品成分がMDR1に与える影響について調べた。すなわち、小腸上皮細胞様に分化させたCaco-2細胞をハンクス塩溶液(Hanks’ balanced salt solution:HBSS、Sigma社製)で洗浄した後、トリチウム(3H)標識したDaunomycin(3H- Daunomycin)を含むHBSSを加えて、37℃で2時間培養した。細胞表面をHBSSで洗浄し、TritonX-100(Sigma社製)で細胞を溶解した後、液体シンチレーションカウンターで細胞内に蓄積された3H-Daunomycin量を測定した。
試料であるそれぞれの食品成分は、消化管の管腔側に相当する刷子縁膜側に3H-Daunomycinと同時に添加した。試料である食品成分としては、バターミルク、Naカゼイン、乳清タンパク質濃縮物(WPC)、発酵乳培養上清、大豆タンパク質、小麦タンパク質、小麦ふすま、大豆多糖類、コーンスターチ、グアガムを、細胞培養液に対して0.1%濃度で添加した。
したがって、酸カゼイン、Naカゼイン、WPCおよび発酵乳培養上清等の乳由来成分を含む物質には、消化管の上皮細胞に発現しているMDR1などのトランスポーターの働きを抑制する作用のあることが明らかとなった。
Caco-2細胞に発現しているトランスポーターMRP3の基質であるメソトレキセート(Methotrexate)の蛍光標識体(Fluorescein methotrexate:F-MTX、Molecular Probes社製)を用い、試験例2で用いた方法に準じて、試料である食品成分がMRP3に与える影響について調べた。すなわち、小腸上皮細胞様に分化させたCaco-2細胞をハンクス塩溶液(Hanks’balanced salt solution:HBSS、Sigma社製)で洗浄した後、1μM F-MTXを含むHBSSを加えて、37℃で2時間培養した。細胞表面をHBSSで洗浄し、1% SDS溶液で細胞を溶解した後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で細胞内に蓄積されたF-MTX量を測定した。すなわち、Inertsil ODSカラム(GL Sciences社製)に溶媒(0.1M 酢酸アンモニウム/アセトニトリル(7:3)を1 ml/minの流量で流し、分光蛍光光度計650-10(日立製作所社製、励起波長497nm、蛍光波長518nm)でF-MTX量を定量した。本方法は、Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 285, G602-G610, 2003に記載されている方法に準じたものである。
試料であるそれぞれの食品成分は、消化管の管腔側に相当する刷子縁膜側にF-MTXと同時に添加した。試料である食品成分としては、バターミルク、Naカゼイン、乳清タンパク質濃縮物(WPC)、発酵乳培養上清を細胞培養液に0.1%濃度で添加した。
したがって、バターミルク、Naカゼイン、WPCおよび発酵乳培養上清等の乳由来成分を含む物質には、消化管の上皮細胞に発現しているトランスポーターMRP3の働きを抑制する作用のあることが明らかとなった。
Naカゼイン(ALANATE191、日本エヌゼットエムピー社製)100gに、含水結晶ぶどう糖 93.4g、炭酸カルシウム5g、シュガーエステル1g、香料0.5gを加え、混和した後、打錠機でタブレット状に打錠して、本発明の消化管トランスポーター機能抑制剤を製造した。
乳清タンパク質濃縮物(WPC)(サンラクトN2、太陽化学社製)100gに、含水結晶ぶどう糖 93.4g、炭酸カルシウム5g、シュガーエステル1g、香料0.5gを加え、混和した後、打錠機でタブレット状に打錠して、本発明の消化管トランスポーター機能抑制剤を製造した。
乳酸菌(L. gasseri SP株)およびビフィズス菌(B. longum SP株)をそれぞれ脱脂乳培地で38℃、4時間培養し、発酵乳を調製した。この発酵乳を10,000 xg、30分間遠心分離して、その上清を、 1 l当たり200mlとなるように生乳に添加し、均質圧力120kg/cm2でホモジナイズした後、 75℃で15秒間加熱殺菌して、本発明の消化管トランスポーター機能抑制用乳飲料を製造した。
乳清タンパク質濃縮物(WPC)(サンラクトN2、太陽化学社製)510gを、乳酸でpH3.2に調整した脱イオン水50 lに溶解した後、砂糖1kg、香料10gを溶解して、90℃で15秒間加熱殺菌を行った。これを50 mlずつ蓋付きガラスビンに密封充填し、消化管トランスポーター機能抑制用乳酸飲料を製造した。
バターミルク粉(雪印乳業社製)0.5(重量)%、小麦粉 50.0(重量)%、砂糖 20.0(重量)%、食塩 0.5(重量)%、マーガリン 12.5(重量)%、卵 12.0(重量)%、水 3.7(重量)%、炭酸水素ナトリウム 0.1(重量)%、重炭酸アンモニウム 0.2(重量)%、炭酸カルシウム 0.5(重量)%の割合で原料を混合し、ドウを作成して成型した後、焙焼して、消化管トランスポーター機能抑制用ビスケットを製造した。
乳清タンパク質濃縮物(WPC)(サンラクトN2、太陽化学社製)1.0(重量)%、果糖 20.0 (重量)%、グラニュー糖 15.0(重量)%、水飴 5.0(重量)%、寒天 1.0(重量)%、香料 0.11(重量)%、カルシウム 0.1(重量)%、水 57.79(重量)%の割合で原料を混合した後、容器に充填し、加熱滅菌して、消化管トランスポーター機能抑制用ゼリーを製造した。
Claims (2)
- 乳由来成分を有効成分とする消化管トランスポーター機能抑制剤であって、
消化管トランスポーターが、MDR1及び/またはMRP3であり、かつ、
乳由来成分が、バターミルク、カゼイン、乳清タンパク質濃縮物、あるいは発酵乳培養上清のいずれか一種以上である、
消化管トランスポーター機能抑制剤。 - 乳由来成分を0.5〜100重量%含有した請求項1に記載の消化管トランスポーター機能抑制剤。
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