JP4590224B2 - トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 - Google Patents
トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 Download PDFInfo
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本発明で使用されるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩は、基剤のpHが3〜7の範囲であり、この基剤に懸濁されており、トラニラストの粒子径分布の中心が0.005μm〜5μmであり、粒子径分布の90%メジアン径が10μm以下であることが好ましい。但し、粒子径分布の中心は、0.005μm〜5μm、0.005μm〜2μm、0.005μm〜0.5μm、0.01μm〜5μm、0.01μm〜2μm、0.01μm〜0.5μm、0.05μm〜5μm、0.05μm〜2μm、0.05μm〜0.5μm、又は0.05μm〜0.1μmであることが好ましく、粒子径分布の90%メジアン径は、10μm以下、8μm以下、6μm以下、4μm以下、2μm以下であることが好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の90%メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
紛体の粒子径分布は一般的に横軸に粒子径の対数をとり、縦軸に頻度%をとるとき正規分布に近似したある広がりを持った分布を示す。このため、粒子径分布の中心が0.005μm〜5μmであったとしても、分布に広がりがあるために5μm以上の粒子を含むことになる。本発明では、この粒度分布の広がりに対し、トラニラストの粒子径分布の90%メジアン径が10μm以下であること(言いかえれば、10μmより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、10%未満であること)が重要である。
吸収性が高まる事と、光に対する安定性や刺激性が低減される事は粒子の大きさに相関がある。粒子径分布の中心が5μm以上の場合や90%メジアン径が10μmを超えた場合、消化管や皮膚からの吸収が低くなり、光に対して不安定であり、刺激性も高くなる。
本発明におけるトラニラストの含有量は、特に制限はない。通常、0.5%〜10%の実際に使用されている製剤の含有量と同じ濃度であるが、更に高濃度のトラニラスト懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、pH調製剤、軟膏基剤等を添加し、経口剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、ローション剤等とすることができる。かかる製剤学的に汎用されている成分としては、例えば、以下のような成分を挙げることができる。
等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトール等を挙げることができる。
基剤成分として、グリセリン、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブチレングリコール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどのアルコール類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン等のシリコーン油類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、ゴマ油、小麦胚芽油、サフラワー油、タートル油、椿油、パーシック油、ひまし油、ブドウ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、黄卵油、紅花油、モクロウ、ヤシ油、ローズヒップ油等の油脂類、オレンジラフィー油、ホホバ油等の液状蝋類、流動パラフィン、液状ワセリン、スクワラン、スクワレン等の液状炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸エステル類を挙げることができる。
清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、カンフル、ユーカリ油などを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などが挙げることができる。
軟膏基剤として、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース、マクロゴール類、ソルベース、ゲル炭化水素、などを挙げることができる。
トラニラストは、粒子径分布の中心が80μm〜100μmのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたトラニラストとすることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機を例示でき、これらのうち1つあるいは2つ以上の粉砕、分散機を用いて、トラニラストを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
必要に応じ、界面活性剤及び/或いは水溶性高分子を加え、トラニラスト粒子のゼータ電位の絶対値を20mV〜150mVの範囲とした懸濁性医薬組成物を得る。
更に、エバポレーター、噴霧乾燥機、真空乾燥機あるいは凍結乾燥機を用いて脱水し、乳糖を加え練合した後、顆粒剤や散剤とする。また、打錠して錠剤とすることもできる。
トラニラストは、粒子径の中心が約500μm、90%メジアン径が800μmの原末の市販品を購入した。下表1中の成分量に従って、各成分を量り取り、ホモジナイザー(クレアミックス2.2S、エム・テクニック株式会社製)で9000rpm、30分間予備粉砕分散した。更に、実施例1〜3では、超薄膜式高速回転粉砕機(SS−5−100型、エム・テクニック株式会社製)にて微細化処理し粉砕分散した。一方、比較例1、3では、ホモジナイザー処理のみを施し、高速回転粉砕機による処理は行わなかった。比較例2はホモジナイザー処理、高速回転粉砕機による処理をどちらも行わなかった。
実施例1〜3、及び比較例1〜3の各検体について、吸収性に関する以下の試験を行った。
縦形フランツセル(有効面積0.035cm2、リザーバー容量15mL)に、ヒト人工培養皮膚(テストスキンHi、東洋紡製)を真皮層がドナー側になるよう固定した。リザーバー液は、20%ポリエチレングリコール溶液とした。ドナー側には、実施例1〜3、及び比較例1〜3の各溶液1.0mLを加えた。ドナー側に溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のトラニラスト濃度をHPLCにて測定し、真皮側からドナー側に皮膚を移行してきたトラニラストを評価した。
比較例3と実施例3を比較すると、粒子径分布の中心が5μm以下であり、90%メジアン径が10μm以下であることが、トラニラストの吸収性を大きく高める要因であることが明らかとなった。
日本白色種雄性ウサギに胃内ゾンデを用いて、実施例1〜3及び比較例1〜3の各試験液を5mL(トラニラストとして50mg)投与した。投与開始を0時間目として、8時間目まで経時的に耳静脈より血液約1mLを採血し、血漿中のトラニラストの未変化体濃度をHPLCにて測定した。
結果を表3及び図2に示した。
これらの結果より、実施例1〜3は、比較例1〜3と比べると、Cmax及びAUCが約2倍程度と高いことから、消化管からの吸収率が向上していることが示された。また、実施例1〜3では、Tmaxが短い時間に短縮されており、吸収速度の高くなることが示された。
実施例1〜3及び比較例1〜3の各試験液を10mLずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて2000Lux・hrの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、トラニラスト濃度をHPLCにて測定し、トラニラストの残存割合(%)を評価した。
結果を図3に示した。図より明らかなように、比較例1では、試験開始後から速やかにトラニラストの分解が認められ、2日目では、ほとんど全てのトラニラストが分解し残存率は0%となった。比較例2及び3においても、試験開始後から速やかなトラニラストの分解が認められ、25日目(1.2 × 106Lux・hr)の残存率は、比較例2では約20%、比較例3では約65%であった。これらのことより、比較例1〜3では、いずれもトラニラストは光に対して、顕著な分解性が認められた。
比較例2及び3と実施例1〜3を比較すると、トラニラストの粒子径が小さくなるほど光に対する安定性が増加することが示された。こうして、トラニラストの懸濁液では、その中心粒子径が5μm以下であり、90%メジアン径が10μm以下であることが、光に対する安定性が高いことが示された。
SDラットの背中を剃毛し、実施例1〜3及び比較例1〜3の各試験液0.5mLを一回塗布し、24時間後、48時間後及び72時間後に、塗布領域における炎症や損傷の状態を肉眼で調べた。炎症や損傷の状態は、正常な皮膚と同様の場合には刺激性スコア「0」とし、明らかに発赤を認めるものを刺激性スコア「1」、輪郭の明瞭な発赤を認めるものを刺激性スコア「2」、炎症を認めるものを刺激性スコア「3」として、4段階で評価した。
結果を表4に示した。
以上の試験結果より、本発明品は、安全性が高く、消化管や皮膚(眼を含む)からの有効成分の吸収性に極めて優れ、光に対する安定性が良好であり、かつ刺激性の少ないトラニラスト含有医薬組成物を提供することが明らかとなった。
Claims (8)
- トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が0.005μm〜5μmであり、粒子径分布の90%メジアン径が10μm以下であり、かつpHが3〜7であることを特徴とする水性懸濁液剤。
- 粒子径分布の中心が0.005μm〜2μmである請求項1に記載の水性懸濁液剤。
- 点眼剤である請求項1または2に記載の水性懸濁液剤。
- 点鼻剤である請求項1または2に記載の水性懸濁液剤。
- 経口剤である請求項1または2に記載の水性懸濁液剤。
- ローション剤である請求項1または2に記載の水性懸濁液剤。
- 軟膏剤である請求項1または2に記載の水性懸濁液剤。
- 脱水した請求項1または2に記載の水性懸濁液剤と、薬学的に許容される成分とを含有する医薬品組成物。
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