JP4587497B2 - 新しい製造方法 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は、２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステル（以下「ジクロロベンジリデン」と略記する）を３−アミノクロトン酸エチルと反応させる経路によるフェロジピン（エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート）の改良された製造方法に関する。
先行技術
EP 7293はジクロロベンジリデン及び３−アミノクロトン酸エチルを出発物質として使用するフェロジピンの製造方法を開示している。使用する溶媒は第三ブタノールである。触媒は使用しない。反応時間は長く、すなわち９０分又はそれを超える。
US5,310,917はジクロロベンジリデン及び３−アミノクロトン酸エチルを出発物質として使用するフェロジピンの製造方法を開示している。使用する溶媒はエタノールである。
発明の詳述
それ自体公知である出発物質を用いて、カルシウムチャンネル遮断剤であるフェロジピンを、すみやかにそして環境的に健全であり、かつ良好な収得量をもたらす方法で製造することができることをこの度見いだした。この新しい方法はピリジンを触媒とし併せてアルコールを溶媒として使用する。
この方法は下記の反応スキームで説明される。
ジクロロベンジリデンは３−アミノクロトン酸エチルと還流するアルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパノール好ましくはエタノール中でピリジンの存在下で反応させる。好ましくは、次にアルコールを減圧下で蒸発させそして酢酸エチル又は塩化メチレンを添加する。溶液は酸性又は中性の水性抽出により精製することができる。溶媒は蒸発により除くことができる。生成物はアセトン又はジイソプロピルエーテルに溶解し、冷却により結晶化させ、濾過により単離しそして最後にアセトン又はジイソプロピルエーテルで洗浄することができる。
ジクロロベンジリデンは３−アミノクロトン酸エチル（ジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.5〜0.9ｇ、好ましくはジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.58〜0.60ｇ）と反応させる。反応物は溶媒のアルコール好ましくはジクロロベンジリデン１ｇ当たりエタノール2.5〜4.8ml、好ましくは3.2〜3.9ml）及び触媒のピリジン（ジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.03〜0.2ml、好ましくは0.035〜0.045ｇ）と一緒に投入される。
フェロジピンを含有する医薬製剤は、本発明の方法により製造したフェロジピンを使用して製造することができる。フェロジピンを含む医薬製剤の製造方法は、本発明によりフェロジピンを製造し、その後、精製したフェロジピンを賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に混合することからなる。
ジクロロベンジリデン出発物質の製造
２，３−ジクロロベンゾアルデヒドをアセト酢酸メチルと適当な溶媒中で触媒量の酢酸及びピリジンの存在下で反応させる。反応の間に水を共沸的に溜去する。触媒を除くため反応混合物を抽出する。溶媒を蒸発させそしてメタノールを添加する。生成物は溶液を冷却して結晶化させ、濾過により単離しそして最後にメタノールで洗浄する。
製造実施例
実施例１
35.3ｇのジクロロベンジリデンを20.7ｇの３−アミノクロトン酸エチルと１．３ｇのピリジンの存在下で還流するエタノール（91ml）中で反応させた。エタノールを減圧下で蒸発させ、そして酢酸エチル（195ml）を添加して残留物を溶解した。溶液を酸性抽出（30mlのH2O中の7.3ｇのHCl（水溶液））により精製した。溶媒を蒸発させそしてアセトン（116ml）を添加した。溶液を−１０℃に冷却して生成物を結晶化させ、濾過により単離しそしてアセトンで洗浄した。収率：約８５％。
実施例２
30.3ｇのジクロロベンジリデンを17.8ｇの３−アミノクロトン酸エチルと５．９ｇのピリジンの存在下で還流するエタノール（94ml）中で反応させた。エタノールを減圧下で蒸発させそして１１８mlの塩化メチレンを添加した。溶液を酸性抽出（24mlのH2O中の6.3ｇのHCl（水溶液））により精製した。塩化メチレン相を３ｇの硫酸ナトリウム（無水）で処理して残留した水を除いた。溶媒を蒸発させそして８５mlのジイソプロピルエーテルを添加した。溶液を−０℃に冷却して生成物を結晶化させ、濾過により単離しそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。収率：約８５％。
本発明は、２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステル（以下「ジクロロベンジリデン」と略記する）を３−アミノクロトン酸エチルと反応させる経路によるフェロジピン（エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート）の改良された製造方法に関する。
先行技術
EP 7293はジクロロベンジリデン及び３−アミノクロトン酸エチルを出発物質として使用するフェロジピンの製造方法を開示している。使用する溶媒は第三ブタノールである。触媒は使用しない。反応時間は長く、すなわち９０分又はそれを超える。
US5,310,917はジクロロベンジリデン及び３−アミノクロトン酸エチルを出発物質として使用するフェロジピンの製造方法を開示している。使用する溶媒はエタノールである。
発明の詳述
それ自体公知である出発物質を用いて、カルシウムチャンネル遮断剤であるフェロジピンを、すみやかにそして環境的に健全であり、かつ良好な収得量をもたらす方法で製造することができることをこの度見いだした。この新しい方法はピリジンを触媒とし併せてアルコールを溶媒として使用する。
この方法は下記の反応スキームで説明される。
ジクロロベンジリデンは３−アミノクロトン酸エチル（ジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.5〜0.9ｇ、好ましくはジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.58〜0.60ｇ）と反応させる。反応物は溶媒のアルコール好ましくはジクロロベンジリデン１ｇ当たりエタノール2.5〜4.8ml、好ましくは3.2〜3.9ml）及び触媒のピリジン（ジクロロベンジリデン１ｇ当たり0.03〜0.2ml、好ましくは0.035〜0.045ｇ）と一緒に投入される。
フェロジピンを含有する医薬製剤は、本発明の方法により製造したフェロジピンを使用して製造することができる。フェロジピンを含む医薬製剤の製造方法は、本発明によりフェロジピンを製造し、その後、精製したフェロジピンを賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に混合することからなる。
ジクロロベンジリデン出発物質の製造
製造実施例
実施例１
実施例２
Claims (9)
- ２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステルを３−アミノクロトン酸エチルと還流するアルコール中で触媒としてピリジンの存在下で反応させ、そして得られたフェロジピンをアセトンからの結晶化により精製することを特徴とするフェロジピンの製造方法。
- アルコールがエタノールである請求項１に記載の方法。
- 得られたフェロジピンを、精製の前に溶液中に溶解する請求項１または２に記載の方法。
- 得られたフェロジピンを、精製の前に酢酸エチル中に溶解する請求項３に記載の方法。
- 得られたフェロジピンを、精製の前に塩化メチレン中に溶解する請求項３に記載の方法。
- ３−アミノクロトン酸エチルの量が２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステル１ｇ当たり0.5〜0.9gである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- エタノールの量が２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステルの１ｇ当たり2.5〜4.8mlである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- ピリジンの量が２，３−ジクロロベンジリデンアセチル酢酸メチルエステルの１ｇ当たり0.03〜0.2mlである請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
- フェロジピンを請求項１〜８のいずれかに記載のように製造し、そしてその後、精製されたフェロジピンを賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に混合することからなるフェロジピンを含有する医薬製剤の製造方法。
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