JP4560304B2 - 側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステル - Google Patents
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Description
本発明は、側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステル並びにその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、側鎖にアミノエチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステル、並びにその製造方法に関する。
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、オリゴ乳酸中の側鎖にアミノエチル基を有する化合物の合成についての報告はない。
本発明は、側鎖にアミノエチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステルを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖にアミノエチル基を有する鎖状のオリゴ乳酸エステルを先ず合成し、次いでこれを分子内脱水縮合による環化反応に供することにより、側鎖にアミノエチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルを合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。
即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）
本発明の別の側面によれば、式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立にアミノ基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）
本発明のさらに別の側面によれば、式（３）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す）
本発明のさらに別の側面によれば、式（４）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基又は水素原子を示す）
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、上記式（４）で表される化合物の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式（５）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示し、ｎは１〜４の整数を示す）
本発明のさらに別の側面によれば、式（６）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基又は水素原子を示す。ｎは１〜４の整数を示す）
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（５）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、上記式（６）で表される化合物の製造方法が提供される。
本発明により、側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として提供することが可能になった。本発明により提供される側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明の側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、式（１）から式（６）で表される化合物又はその塩、並びに、式（３）又は式（５）で表される化合物を分子内で環化することにより式（４）又は式（６）で表される化合物を製造する方法に関する。
式（１）〜（６）において、Ｒ1、Ｒ11及びＲ12はアミノ基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。
本発明は、式（１）から式（６）で表される化合物又はその塩、並びに、式（３）又は式（５）で表される化合物を分子内で環化することにより式（４）又は式（６）で表される化合物を製造する方法に関する。
式（１）〜（６）において、Ｒ1、Ｒ11及びＲ12はアミノ基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。
Ｒ1、Ｒ11及びＲ12で表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の複素環基、架橋環式炭化水素基、アシル基、アルキルチオ基、ジシクロヘキシルカルボキシアミド基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のホスホニオ基、シアノ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アリール基、ニトロ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルジチオカルボニル基等のカルバメート型アミノ保護基、アミド型アミノ保護基、Ｎ−アルキル型アミノ保護基等が挙げられる。
置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２−ホスホニオエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフルオロメチル)−６−クロモニルメチルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基が挙げられる。
置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基の具体例としては、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基等が例示される。
置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基の具体例としては、８−キノリルオキシカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基などが例示される。
アミド型アミノ保護基の具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
Ｎ−アルキル型アミノ保護基の具体例としては、ベンジル基、Ｎ−ジ(４−メトキシフェニル)メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフルオレニル基、アリル基、Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基などが挙げられる。
Ｒ2で表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
Ｒ3で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）で表される化合物は、乳酸の側鎖に保護されたアミノエチル基を有する化合物である。式（２）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよい２個のアミノエチル基を有する化合物であり、式（３）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよい１個のアミノエチル基を有する化合物である。式（４）で表される化合物は、乳酸２量体の環化物であり、側鎖に保護されていてもよいアミノエチル基を１個有する化合物である。式（４）で表される化合物は、式（３）で表される化合物をN, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジンの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することによって合成することができる。
式（１）で表される化合物は、乳酸の側鎖に保護されたアミノエチル基を有する化合物である。式（２）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよい２個のアミノエチル基を有する化合物であり、式（３）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよい１個のアミノエチル基を有する化合物である。式（４）で表される化合物は、乳酸２量体の環化物であり、側鎖に保護されていてもよいアミノエチル基を１個有する化合物である。式（４）で表される化合物は、式（３）で表される化合物をN, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジンの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することによって合成することができる。
また、本発明の式（５）で表される化合物は、乳酸の３量体から６量体の側鎖に保護されていてもよい１個のアミノエチル基を有する化合物である。式（６）で表される化合物は、乳酸の３量体から６量体の環化物であり、側鎖に保護されていてもよいアミノエチル基を１個有する化合物である。式（６）で表される化合物は、式（５）で表される化合物をジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン及び2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロライドの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することによって合成することができる。
上記した本発明の化合物の具体的な合成ルートについて以下の（方法Ａ）、（方法Ｂ）及び（方法Ｃ）の３つを例に挙げて説明する。
（方法Ａ） この方法は、任意の鎖長の乳酸オリゴエステルを合成し，これに(s)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸のアミノ基及びカルボキシル基を保護した化合物と縮合した後，カルボキシル基及び水酸基を脱保護し環化する方法である。
初めに鎖状オリゴエステルのカルボキシル基側末端ユニットの合成について検討した。すなわちラクチドを加水分解し2, 4'-ジブロモアセトフェノンを作用させ，乳酸ラクトイルp-ブロモフェナシルエステル(2)を得た。
次に，乳酸ベンジルエーテル(3)及び乳酸ラクトイルp-ブロモフェナシルエステル(2)をDCC, DMAPを用いて縮合し，得られた4に亜鉛，酢酸を作用させ，カルボキシル基を脱保護し，乳酸3量体ベンジルエーテル(5)を合成した。続いて，乳酸ラクトイルp-ブロモフェナシルエステル(2)と縮合し得られた6に亜鉛，酢酸を作用させ，カルボキシル基を脱保護し，乳酸5量体ベンジルエーテル(7)が得られる。
次に，アミノエチル基を有するユニットの合成を検討した。すなわち，(s)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸(8)に二炭酸ジt-ブチルを作用させアミノ基を保護し，さらに2, 4'-ジブロモアセトフェノンを作用させた10を得ることができる。
得られた(5)および(7)と(s)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸誘導体(10)を縮合し，対応する水酸基をベンジル基，カルボキシル基をp-ブロモフェナシル基で保護したアミノエチル基を有する鎖状オリゴエステル(11a), (11b)を得る。続いて得られた生成物に亜鉛，酢酸を作用させ，カルボキシル基を脱保護し，接触還元によりカルボキシル基，水酸基ともに遊離のアミノエチル基を有する鎖状オリゴエステル(13a), (13b)が得られる。
最後に、得られた鎖状オリゴエステル(13a), (13b)に2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロライドを作用させ，分子内での脱水縮合によりアミノエチル基を有する環状オリゴエステルを合成することができる。
（方法Ｂ）抗生物質として知られるエンテロバクチン（１）は、３つの側鎖をもつ環状エステル構造を有しており、その側鎖で鉄イオンを捕捉するなど分子認識化合物としても知られている。以下の2に示すような構造の化合物を合成することを目的とすることができる。
まず、2を合成するための基本ユニットとなるアミノ基をt-ブトキシカルボニル基で保護した誘導体(3)を出発原料として3のブロモフェナシルエステル合成について検討した。すなわち3にトリエチルアミン存在下、臭化ブロモフェナシルを反応させ、4を得る。
次に、3にイミダゾール存在下、塩化t-ブチルジメチルシランを反応させ5とした後、炭酸カリウムで加水分解することによって6を得ることができる。次に、得られた6と4との縮合反応を行う。すなわち、DMAP触媒下、DCCを縮合剤とし6と4とを反応させることにより目的とする7を好収率で得ることができる。
（Ｃ）この方法は２種類のα-ヒドロキシ酸から成る環状オリゴエステルの合成法である。まず、エステルを合成するユニットとして、乳酸(1)の水酸基および4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸(4)のカルボキシル基を保護した 3と6を合成する。始めに1の水酸基とカルボキシル基をベンジル基で保護し、カルボキシル基のみ脱保護した3を2段階で得ることができる。
次に4のアミノ基をBoc基、カルボキシル基をブロモフェナシルで保護した6を2段階で得ることができる。
鎖長を延長するため先に合成した3と6の縮合反応を行い、二種類の・-ヒドロキシ酸が
結合した化合物(7)を得うことができる。
結合した化合物(7)を得うことができる。
得られた7のフェナシルエステルとベンジルエーテルをそれぞれ脱保護し9を2段階で得ることができる。化合物9を分子内縮合反応により環化することにより環状ポリ乳酸を合成することができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
実施例１：
窒素雰囲気下、室温にて100mlナス型フラスコに40mlのジクロロメタンを入れ、酸化銀(I)10.0317g(43.2mmol)を加えた。さらに乳酸ラクトイル2.266g(14.0mmol)の20mlジクロロメタン溶液を加えた後、臭化ベンジル4.15ml（34.9mmol）を加えた。これを15.5時間撹拌し、セライトを用いてブフナー漏斗でろ過し、これを濃縮した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル−ヘキサン 1:8)を用いて単離精製を行い生成物を2.3077g，48.1%の収率で得た。
[α]D 18.3=-84.8°(c=5.1, CHCl3)
IR(cm-1) : 2989(Ph), 1751(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.47 (3H, d, J=6.5Hz), 1.56 (3H, d, J=7Hz), 4.13 (1H, q, J=7Hz), 4.45 (d, J=11.5Hz) and 4.75 (2H, d, J=11.5Hz). 5.16-5.26 (3H, m), 7.30-7.40 (10H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 67.2, 68.9, 72.0, 73.8, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 135.2, 137.5, 170.3, 172.9
IR(cm-1) : 2989(Ph), 1751(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.47 (3H, d, J=6.5Hz), 1.56 (3H, d, J=7Hz), 4.13 (1H, q, J=7Hz), 4.45 (d, J=11.5Hz) and 4.75 (2H, d, J=11.5Hz). 5.16-5.26 (3H, m), 7.30-7.40 (10H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 67.2, 68.9, 72.0, 73.8, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 135.2, 137.5, 170.3, 172.9
実施例２：
窒素雰囲気下、室温にて乳酸ベンジルエーテル3.6252g(20.1mmol)の10mlジクロロメタン溶液に，乳酸2量体p-ブロモフェナシルエステル22.1202g(61.6mmol)の90mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.1531g(1.25mmol)の3mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド5.2033g(25.2mmol)の10mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を30分間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、ジクロロメタンで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製を行い乳酸3量体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステルを9.0194g，86.3%の収率で得た。
[α]D 24.5=-85.1°(c=0.47, CHCl3)
IR(cm-1) : 2935(Ph), 1761(C=O) , 1747(C=O) , 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.50 (3H, d, J=6.5Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz), 1.68 (3H, d, J=7Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.77 (2H, d, J=11.5Hz), 5.21-5.26 (2H, m), 5.32 (1H, q, J=7Hz), 5.47 (1H, d, J=16Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.64 (2H, d, J=75Hz), 7.75 (2H, d, J=7.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3), δ(ppm)= 16.8, 17.0, 18.8, 66.3, 68.6, 69.1, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 129.3, 132.3, 132.5, 137.6, 169.8, 170.0
IR(cm-1) : 2935(Ph), 1761(C=O) , 1747(C=O) , 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)
δ(ppm)=1.50 (3H, d, J=6.5Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz), 1.68 (3H, d, J=7Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.77 (2H, d, J=11.5Hz), 5.21-5.26 (2H, m), 5.32 (1H, q, J=7Hz), 5.47 (1H, d, J=16Hz), 7.30-7.47 (5H, m), 7.64 (2H, d, J=75Hz), 7.75 (2H, d, J=7.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3), δ(ppm)= 16.8, 17.0, 18.8, 66.3, 68.6, 69.1, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 129.3, 132.3, 132.5, 137.6, 169.8, 170.0
実施例３：
窒素雰囲気下、室温にて500ml三口丸底フラスコに亜鉛粉末9.8685g(151.01mmol)を加え、130mlのエーテルを加えた．これに酢酸9.2994g(154.86mmol)と乳酸3量体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステル5.2332g(10.04mmol)の50mlエーテル溶液を加え6時間撹拌した。これを濾過し減圧下濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:4)を用いて単離精製し乳酸3量体ベンジルエーテルを3.0352g，93.2%の収率で得た。
[α]D 23.9=-90.6°(c=0.95, CHCl3)
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.57 (3H, d, J=7Hz), 1.60 (3H, d, J=7.5Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.48 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.18-5.23 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.7, 68.7, 70.0, 72.0, 73.7, 128.0, 128.2, 128.5, 137.4, 170.0, 137.0, 175.3
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.57 (3H, d, J=7Hz), 1.60 (3H, d, J=7.5Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.48 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.18-5.23 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.7, 68.7, 70.0, 72.0, 73.7, 128.0, 128.2, 128.5, 137.4, 170.0, 137.0, 175.3
実施例４：
窒素雰囲気下、室温にて乳酸二量体ベンジルエーテル1.0111g(4.01mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液に、乳酸二量体ベンジルエステル2.9622g(11.7mmol)の3.5mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0209g(0.17mmol)の0.5mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.0376g(6.34mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を30分間撹拌した後，1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、ジクロロメタンで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製を行い乳酸4量体ベンジルエーテルベンジルエステルを1.5982g，82.1%の収率で得た。
[α]D 15.5=-111.2°(c=0.54, CHCl3)
IR(cm-1) : 2991(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.53 (3H, d, J=7Hz), 1.55 (3H, d, J=7Hz), 1.63 (3H, d, J=7Hz), 4.15 (1H, q, J=6.8Hz), 4.48 (d, J=11.0Hz) and 4.77 (2H, d, J=11.5Hz), 5.13 (d, J=12.0Hz) and 5.20 (2H, d, J=12.0Hz), 5.18-5.23 (3H, m), 7.28-7.39 (10H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.8, 67.2, 68.6, 69.0, 69.3, 72.1, 73.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 169.7, 170.0, 172.9
IR(cm-1) : 2991(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.50 (3H, d, J=7Hz), 1.53 (3H, d, J=7Hz), 1.55 (3H, d, J=7Hz), 1.63 (3H, d, J=7Hz), 4.15 (1H, q, J=6.8Hz), 4.48 (d, J=11.0Hz) and 4.77 (2H, d, J=11.5Hz), 5.13 (d, J=12.0Hz) and 5.20 (2H, d, J=12.0Hz), 5.18-5.23 (3H, m), 7.28-7.39 (10H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.8, 67.2, 68.6, 69.0, 69.3, 72.1, 73.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 169.7, 170.0, 172.9
実施例５：
室温にて50ml二口ナスフラスコに乳酸4量体ベンジルエーテルベンジルエステル1.4760g(3.03mmol)の4ml酢酸エチル溶液を加え、さらにトリエチルアミン0.0367g(0.362mmol)の1.5ml酢酸エチル溶液を加え、パラジウムチャコール(10%)を0.1973g加えた。これを水素置換し5時間撹拌した。その後反応混合物をセライトを用いてブフナー漏斗でろ過しこれを濃縮し、さらにシリカゲルを用いてろ過しこれを濃縮し乳酸4量体ベンジルエーテルを1.1577g、96.3%の収率で得た。
[α]D 14.6=-101.2°(c=1.1, CHCl3)
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.49 (3H, d, J=7Hz), 1.54 (3H, d, J=7Hz), 1.58 (3H, d, J=7Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.15 (1H, q, J=7Hz), 5.20 (2H, q, J=7Hz), 7.27-7.37 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.6, 16.7, 16.8, 18.7, 68.6, 68.9, 69.0, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 137.4, 169.7, 170.0, 173.0, 175.5
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.49 (3H, d, J=7Hz), 1.54 (3H, d, J=7Hz), 1.58 (3H, d, J=7Hz), 1.60 (3H, d, J=7Hz), 4.14 (1H, q, J=7Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.15 (1H, q, J=7Hz), 5.20 (2H, q, J=7Hz), 7.27-7.37 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.6, 16.7, 16.8, 18.7, 68.6, 68.9, 69.0, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 137.4, 169.7, 170.0, 173.0, 175.5
実施例６
窒素雰囲気下、室温にて乳酸3量体ベンジルエーテル0.6643g(2.05mmol)の3mlジクロロメタン溶液に、乳酸2量体p-ブロモフェナシルエステル2.1595g(6.01mmol)の5mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0131g(0.107mmol)の3mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.5408g(2.62mmol)の3mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を30分間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、ジクロロメタンで抽出(20ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:4)を用いて単離精製を行い乳酸5量体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステルを1.0802g，74.2%の収率で得た。
[α]D 22.9=-110.3°(c=0.27, CHCl3)
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1770(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.48 (3H, d, J=7Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.7, 16.8, 17.0, 18.8, 66.3, 68.6, 69.0, 69.1, 69.2, 72.0,73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 129.2, 129.4, 132.3, 132.6, 137.5, 169.7, 169.7, 170.0, 172.9, 190.3
IR(cm-1) : 2993(Ph), 1770(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.48 (3H, d, J=7Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.7, 16.8, 17.0, 18.8, 66.3, 68.6, 69.0, 69.1, 69.2, 72.0,73.7, 127.9, 128.1, 128.5, 129.2, 129.4, 132.3, 132.6, 137.5, 169.7, 169.7, 170.0, 172.9, 190.3
実施例７：
窒素雰囲気下、室温にて500ml三口丸底フラスコに亜鉛粉末7.8765g(120.5mmol)を加え、これに酢酸7.7331g(128.8mmol)と乳酸5量体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステル7.5189g(11.3mmol)の50mlエーテル溶液を加え6時間撹拌した。これを濾過し減圧下濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:2)を用いて単離精製し乳酸5量体ベンジルエーテルを4.8593g，91.8%の収率で得た。
[α]D 22.7=-119.3°(c=1.9, CHCl3)
IR(cm-1) : 3518(COO-H), 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.49 (3H, d, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=7.5Hz), 1.58-1.61 (9H, m), 4.14 (1H, q, J=7.0Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.16-5.23 (4H, m), 7.29-7.38 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.6, 16.6, 16.7, 16.8, 18.7, 68.6, 68.9, 69.0, 69.0, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.4, 137.4, 169.6, 169.8, 170.0, 173.0, 175.1
IR(cm-1) : 3518(COO-H), 2993(Ph), 1755(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.49 (3H, d, J=7.0Hz), 1.56 (3H, d, J=7.5Hz), 1.58-1.61 (9H, m), 4.14 (1H, q, J=7.0Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 5.16-5.23 (4H, m), 7.29-7.38 (5H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.6, 16.6, 16.7, 16.8, 18.7, 68.6, 68.9, 69.0, 69.0, 72.0, 73.7, 127.9, 128.1, 128.4, 137.4, 169.6, 169.8, 170.0, 173.0, 175.1
実施例８
窒素雰囲気下、氷浴で冷やした300ml三口丸底フラスコにN-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸10.4297g(47.6mmol)の17mlTHF溶液を加え、トリエチルアミン5.0595g(50.0mmol)の4mlTHF溶液を滴下した。これに2,4'-ジブロモアセトフェノン13.9058g(50.0mmol)の25mlTHF溶液を加え氷浴をはずした後1時間撹拌した。10mlの1規定硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出(20ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをエーテルから再結晶しN-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸p-ブロモフェナシルエステルを19.4687g、98.3%の収率で得た。
mp=95.1-96.0℃
[α]D 17.6=-4.3°(c=5.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3523(NH), 3357(OH), 2935(Ph), 1735(C=O), 1697(C=O) (KBr)
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.43 (9H, s), 1.96-2.07 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=5.4Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 5.00 (1H, bs), 5.32 (d, J=16Hz) and 5.50 (2H, d, J=16Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 28.4, 34.4, 36.6, 66.3, 68.6, 79.5, 129.2, 129.4, 132.3, 132.5, 156.6, 174.0, 190.8
[α]D 17.6=-4.3°(c=5.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3523(NH), 3357(OH), 2935(Ph), 1735(C=O), 1697(C=O) (KBr)
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.43 (9H, s), 1.96-2.07 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=5.4Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 5.00 (1H, bs), 5.32 (d, J=16Hz) and 5.50 (2H, d, J=16Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (2H, d, J=8.7Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 28.4, 34.4, 36.6, 66.3, 68.6, 79.5, 129.2, 129.4, 132.3, 132.5, 156.6, 174.0, 190.8
実施例９：
窒素雰囲気下，氷浴で冷やした200ml三口丸底フラスコにN-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸2.2422g(10.2mmol)の10mlTHF溶液を加え、トリエチルアミン1.0351g(10.2mmol)の1mlTHF溶液を滴下した。これに2,-ブロモアセトフェノン2.4211g(12.2mmol)の10mlTHF溶液を加え氷浴をはずした後2時間撹拌した。10mlの1規定硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止し、クロロホルムで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した．この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル)を用いて単離精製を行いN-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸フェナシルエステルを3.4019g、98.9%の収率で得た。
mp=86.6-88.2℃
[α]D 18.3=-2.0°(c=1.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3444(NH), 3367(OH), 2983(Ph), 1749(C=O), 1712(C=O), 1685(C=O) (KBr)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.40 (9H, s), 1.96-2.07 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 5.04 (1H, bs), 5.36 (d, J=16Hz) and 5.55 (2H, d, J=16Hz), 7.50 (2H, t, J=7.5Hz), 7.62 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 28.4, 34.3, 36.7, 66.5, 68.7, 79.3, 127.8, 128.9, 133.8, 134.1, 156.6, 174.0, 191.7
[α]D 18.3=-2.0°(c=1.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3444(NH), 3367(OH), 2983(Ph), 1749(C=O), 1712(C=O), 1685(C=O) (KBr)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.40 (9H, s), 1.96-2.07 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.33-3.49 (2H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 5.04 (1H, bs), 5.36 (d, J=16Hz) and 5.55 (2H, d, J=16Hz), 7.50 (2H, t, J=7.5Hz), 7.62 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 28.4, 34.3, 36.7, 66.5, 68.7, 79.3, 127.8, 128.9, 133.8, 134.1, 156.6, 174.0, 191.7
実施例１０：
アルゴン雰囲気下、室温にて乳酸ベンジルエーテル0.1824g(1.01mmol)の1.2mlジクロロメタン溶液に、N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸フェナシルエステル1.0041g(2.98mmol)の5.2mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0122g(0.10mmol)の0.4mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.2476g(1.20mmol)の10.4mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を3.5時間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、クロロホルムで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル−ヘキサン 2:１)を用いて単離精製を行い生成物を0.4179g，82.8%の収率で得た。
[α]D 15.9=-28.9°(c=1.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3384(NH), 1755(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.42 (9H, s), 1.50 (3H, dd, J=4.8, 7.2Hz), 2.18-2.36 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 4.19 (1H, dq, J=1.7, 6.9Hz), 4.47 (d, J=11.7Hz) and 4.49 (d, J=11.7Hz) and 4.74 (d, J=11.7Hz), and 4.77 (2H, d, J=11.7Hz), 4.94 (1H, bs), 5.26-5.33 (1H, m), 5.56 (d, J=16.5Hz) and 5.59 (2H, d, J=16.5Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.50 (2H, t, J=7.5Hz), 7.62 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5Hz)
IR(cm-1) : 3384(NH), 1755(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.42 (9H, s), 1.50 (3H, dd, J=4.8, 7.2Hz), 2.18-2.36 (2H, m), 3.33-3.43 (2H, m), 4.19 (1H, dq, J=1.7, 6.9Hz), 4.47 (d, J=11.7Hz) and 4.49 (d, J=11.7Hz) and 4.74 (d, J=11.7Hz), and 4.77 (2H, d, J=11.7Hz), 4.94 (1H, bs), 5.26-5.33 (1H, m), 5.56 (d, J=16.5Hz) and 5.59 (2H, d, J=16.5Hz), 7.28-7.39 (5H, m), 7.50 (2H, t, J=7.5Hz), 7.62 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5Hz)
実施例１１
窒素雰囲気下、室温にて乳酸ベンジルエーテル2.7311g(15.1mmol)の5mlジクロロメタン溶液に、N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸p-ブロモフェナシルエステル19.2312g(46.2mmol)の110mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0122g(0.10mmol)の1mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド3.5558g(17.2mmol)の20mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を30分撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、クロロホルムで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル−ヘキサン 1:１)を用いて単離精製を行い生成物を6.8067g，77.9%の収率で得た。
実施例１２：
窒素雰囲気下、室温にて500ml三口丸底フラスコに2(s)-ベンジルオキシプロパノイル- N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸フェナシルエステル6.8067g(11.8mmol)の300mlエーテル溶液を加え、そこに酢酸20ml(24.9mmol)を加えた。さらに亜鉛粉末23.7420g(36.3mmol)を加え1.5時間撹拌した。これを濾過し減圧下濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製し2(s)-ベンジルオキシプロパノイル-N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸を2.6543g，59.0%の収率で得た。
実施例１３：
室温にて50ml二口ナスフラスコに2(s)-ベンジルオキシプロパノイル-N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸1.7364g(4.55mmol)の0.8mlメタノール溶液を加え、パラジウムチャコール(5%)を0.3572g加えた。これを水素置換し2日間撹拌した。その後反応混合物をセライトを用いてブフナー漏斗でろ過しこれを濃縮し、さらにシリカゲルを用いてろ過しこれを濃縮し生成物を1.2555g、94.8%の収率で得た。
実施例１４：
窒素雰囲気下、氷浴にて十分冷却しN-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸ラクトイル0.5969g(2.05mmol)の190mlジクロロメタン溶液に、N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.6551g(3.18mmol)の5mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、4-ジメチルアミノピリジン0.0019g(0.0016mmol)の5mlジクロロメタン溶液を加えたのち氷浴を取り除いた。反応混合物を30分間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、酢酸エチルで抽出(20ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製を行い生成物を0.2273g得た。
実施例１５：
窒素雰囲気下、室温にて乳酸3量体ベンジルエーテル0.3165g(0.976mmol)の3.5mlジクロロメタン溶液に、N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸p-ブロモフェナシルエステル1.2404g(2.98mmol)の13mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0137g(0.112mmol)の1mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後、N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.3148g(1.53mmol)の3.5mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を30分間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、クロロホルムで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 エーテル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製を行い生成物を0.4762g，67.5%の収率で得た。
[α]D 18.3=-2.0°(c=1.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3444(NH), 3367(OH), 2983(Ph), 1749(C=O), 1712(C=O), 1685(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.40 (9H, s), 1.47 (3H, d, J=6.5Hz), 1.58 (3H, d, J=7.0Hz), 1.59 (3H, d, J=7.0Hz), 2.14-2.22, 2.26-2.33 (2H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 4.12 (1H, q, J=7.0Hz), 4.46 (d, J=11.5Hz) and 4.74 (2H, d, J=11.5Hz), 4.97 (1H, bs), 5.22 (d, J=16.5Hz) and 5.44 (2H, d, J=16.5Hz), 5.12-5.19 (3H, m), 7.26-7.36 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=9.0Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.8, 28.4, 31.2, 36.3, 66.4, 68.5, 69.1, 70.6, 72.0, 73.7, 76.9, 127.9, 128.1, 128.5, 129.2, 129.5, 132.4, 132.5, 137.5, 155.9, 168.9, 169.8, 170.0, 172.9, 190.3
IR(cm-1) : 3444(NH), 3367(OH), 2983(Ph), 1749(C=O), 1712(C=O), 1685(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ(ppm)= 1.40 (9H, s), 1.47 (3H, d, J=6.5Hz), 1.58 (3H, d, J=7.0Hz), 1.59 (3H, d, J=7.0Hz), 2.14-2.22, 2.26-2.33 (2H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 4.12 (1H, q, J=7.0Hz), 4.46 (d, J=11.5Hz) and 4.74 (2H, d, J=11.5Hz), 4.97 (1H, bs), 5.22 (d, J=16.5Hz) and 5.44 (2H, d, J=16.5Hz), 5.12-5.19 (3H, m), 7.26-7.36 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=9.0Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)= 16.7, 16.8, 18.8, 28.4, 31.2, 36.3, 66.4, 68.5, 69.1, 70.6, 72.0, 73.7, 76.9, 127.9, 128.1, 128.5, 129.2, 129.5, 132.4, 132.5, 137.5, 155.9, 168.9, 169.8, 170.0, 172.9, 190.3
実施例１６：
窒素雰囲気下，室温にて100ml二口ナスフラスコに亜鉛粉末2.9603g(45.3mmol)を加え、これに酢酸2.7100g(45.1mmol)とアミノエチル基を有する乳酸4量体誘導体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステル2.1675g(3.00mmol)の20mlエーテル溶液を加え5時間撹拌した。これを濾過し減圧下濃縮した．これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製し生成物を1.0500g，66.7%の収率で得た。
実施例１７：
室温にて50ml二口ナスフラスコにアミノエチル基を有する乳酸4量体誘導体ベンジルエーテル1.0450g(1.99mmol)のエタノール溶液を加え、パラジウムチャコール(10%)を0.1992g加えた。これを水素置換し13時間撹拌した。その後反応混合物をセライトを用いてブフナー漏斗でろ過しこれを濃縮し、さらにシリカゲルを用いてろ過しこれを濃縮し生成物を0.8089g、93.3%の収率で得た。
実施例１８：
窒素雰囲気下、室温にて乳酸5量体ベンジルエーテル1.9288g(4.12mmol)の14mlジクロロメタン溶液に、N-t-ブトキシカルボニル-(s)-(-)-4-アミノ2-ヒドロキシブタン酸p-ブロモフェナシルエステル12.4974g(30.02mmol)の80mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0164g(0.13mmol)の1mlジクロロメタン溶液を加えた。これを氷浴にて十分冷却した後N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4894g(12.1mmol)の5mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、氷浴を取り除いた。反応混合物を1時間撹拌した後、1規定の硫酸水素カリウム水溶液で反応を停止した。副生したN, N'-ジシクロヘキシル尿素をブフナー漏斗により吸引濾過を行い取り除き、ジクロロメタンで抽出(30ml×3)したものを飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:2)を用いて単離精製を行い生成物を2.9356g，82.2%の収率で得た。
[α]D 17.2=-134.3°(c=0.11, CHCl3)
IR(cm-1) : 3419(NH), 2985(Ph), 1778(C=O), 1695(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm) = 1.42 (9H, s), 1.48 (3H, d, J=6.5Hz), 1.57-1.60 (12H, m), 2.16-2.22, 2.26-2.32 (2H, m), 3.28-3.32, 3.38-3.42 (2H, m), 4.13 (1H, q, J=6.8Hz), 4.46 (d, J=11.5Hz) and 4.75 (2H, d, J=11.5Hz), 4.93 (1H, m), 5.15-5.29 (5H, m), 5.23 (d, J=16.5Hz) and 5.47 (2H, d, J=16.5Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.6, 16.7, 16.7, 16.8, 18.8, 28.4, 31.2, 36.3, 66.3, 68.6, 68.9, 69.0, 69.2, 70.6, 72.0, 73.7, 79.3, 127.9, 128.1, 128.4, 129.2, 129.5, 132.4, 132.5, 137.5, 155.8, 168.9, 169.7, 169.7, 170.0, 172.9, 190.3
IR(cm-1) : 3419(NH), 2985(Ph), 1778(C=O), 1695(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm) = 1.42 (9H, s), 1.48 (3H, d, J=6.5Hz), 1.57-1.60 (12H, m), 2.16-2.22, 2.26-2.32 (2H, m), 3.28-3.32, 3.38-3.42 (2H, m), 4.13 (1H, q, J=6.8Hz), 4.46 (d, J=11.5Hz) and 4.75 (2H, d, J=11.5Hz), 4.93 (1H, m), 5.15-5.29 (5H, m), 5.23 (d, J=16.5Hz) and 5.47 (2H, d, J=16.5Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)= 16.6, 16.7, 16.7, 16.8, 18.8, 28.4, 31.2, 36.3, 66.3, 68.6, 68.9, 69.0, 69.2, 70.6, 72.0, 73.7, 79.3, 127.9, 128.1, 128.4, 129.2, 129.5, 132.4, 132.5, 137.5, 155.8, 168.9, 169.7, 169.7, 170.0, 172.9, 190.3
実施例１９
窒素雰囲気下、室温にて100ml二口ナスフラスコに亜鉛粉末3.0563g(46.7mmol)を加え、これに酢酸2.7052g(45.0mmol)とアミノエチル基を有する乳酸6量体誘導体ベンジルエーテルp-ブロモフェナシルエステル2.8731g(3.31mmol)の20mlエーテル溶液を加え4.5時間撹拌した。これを濾過し減圧下濃縮した．これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:1)を用いて単離精製し生成物を1.4660g，66.1%の収率で得た。
[α]D 19.4=-81.9°(c=0.17, CHCl3)
IR(cm-1) : 3415(NH), 2987(Ph), 1757(C=O), 1718(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.44 (9H, s), 1.49 (3H, d, J=7.0Hz), 1.59-1.61 (12H, m), 1.87-1.90, 2.00-2.20, 2.46-2.51 (2H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 4.13 (1H, q, J=6.8Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 4.91 (1H, bs), 5.10-5.22 (5H, m), 7.28-7.38 (5H, m)
IR(cm-1) : 3415(NH), 2987(Ph), 1757(C=O), 1718(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)= 1.44 (9H, s), 1.49 (3H, d, J=7.0Hz), 1.59-1.61 (12H, m), 1.87-1.90, 2.00-2.20, 2.46-2.51 (2H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 4.13 (1H, q, J=6.8Hz), 4.47 (d, J=11.5Hz) and 4.76 (2H, d, J=11.5Hz), 4.91 (1H, bs), 5.10-5.22 (5H, m), 7.28-7.38 (5H, m)
実施例２０
室温にて50ml二口ナスフラスコにアミノエチル基を有する乳酸6量体誘導体ベンジルエーテル1.4490g(2.16mmol)のエタノール溶液を加え、パラジウムチャコール(10%)を0.1758g加えた。これを水素置換し14時間撹拌した。その後反応混合物をセライトを用いてブフナー漏斗でろ過しこれを濃縮し、さらにシリカゲルを用いてろ過しこれを濃縮し生成物を1.0486g、84.2%の収率で得た。
実施例２１
窒素雰囲気下、0℃にてイミダゾール0.4834ｇ(8.0mmol)の12mlジクロロメタン溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン0.6923ｇ(4.0mmol)の5mlジクロロメタン溶液を加え10分間攪拌し、N-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸0.2193ｇ(1.0mmol)の10mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、1時間攪拌した後室温に戻し、さらに13時間攪拌した。20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で反応を停止しヘキサンで抽出(50ml×3)した。有機相を濃縮し、これを10mlTHF溶液とした。次に室温にて炭酸カリウム1gの10ml水溶液を加え45分間攪拌し、ヘキサンで洗浄した。この溶液を1規定硫酸水素カリウム水溶液によりpH3に調整した後酢酸エチルで抽出(50ml×3)したものを硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。
窒素雰囲気下、0℃にてイミダゾール0.4834ｇ(8.0mmol)の12mlジクロロメタン溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン0.6923ｇ(4.0mmol)の5mlジクロロメタン溶液を加え10分間攪拌し、N-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸0.2193ｇ(1.0mmol)の10mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し、1時間攪拌した後室温に戻し、さらに13時間攪拌した。20mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で反応を停止しヘキサンで抽出(50ml×3)した。有機相を濃縮し、これを10mlTHF溶液とした。次に室温にて炭酸カリウム1gの10ml水溶液を加え45分間攪拌し、ヘキサンで洗浄した。この溶液を1規定硫酸水素カリウム水溶液によりpH3に調整した後酢酸エチルで抽出(50ml×3)したものを硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。
次に窒素雰囲気下、0℃にてこの20mlジクロロメタン溶液にN-t-ブトキシカルボニル-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸-p-ブロモフェナシルエステル1.2519g(3mmol)の15mlジクロロメタン溶液、N-N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2830gの5mlジクロロメタン溶液、4-ジメチルアミノピリジン0.0184gの5mlジクロロメタン溶液を加え15分攪拌した後室温に戻し、さらに5時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水20mlで処理し、減圧濾過したこの溶液から酢酸エチルで抽出(60ml×3)したものを硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:etylacetate=10:3)を用いて単離精製し、生成物を0.3735g、54.4％の収率で得た。
実施例２２：
窒素雰囲気下、0℃にてイミダゾール1.3651ｇ(mmol)の16mlジクロロメタン溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン1.8514ｇ(mmol)の2mlジクロロメタン溶液を加え10分間攪拌し、N-t-ブトキシカルボニル-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸-p-ブロモフェナシルエステル1.0976g(2.64mmol)の18mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し1時間攪拌し、室温に戻しさらに12時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:etylacetate=4:1)を用いて単離精製し、生成物を1.2599g、90％の収率で得た。
窒素雰囲気下、0℃にてイミダゾール1.3651ｇ(mmol)の16mlジクロロメタン溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン1.8514ｇ(mmol)の2mlジクロロメタン溶液を加え10分間攪拌し、N-t-ブトキシカルボニル-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸-p-ブロモフェナシルエステル1.0976g(2.64mmol)の18mlジクロロメタン溶液をゆっくり滴下し1時間攪拌し、室温に戻しさらに12時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:etylacetate=4:1)を用いて単離精製し、生成物を1.2599g、90％の収率で得た。
実施例２３：
窒素雰囲気下、室温にてN-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸0.0548g(0.25mmol)の2mlジクロロメタン溶液にベンジルブロミド0.07ml(0.6mmol)の2mlジクロロメタン溶液を加え、0.1217g(0.525mmol)の酸化銀(II)を加え16時間攪拌した後、酸化銀粉末をろ過した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:ether=1:2)を用いて単離精製し、生成物を0.0164g、16％の収率で得た。
窒素雰囲気下、室温にてN-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸0.0548g(0.25mmol)の2mlジクロロメタン溶液にベンジルブロミド0.07ml(0.6mmol)の2mlジクロロメタン溶液を加え、0.1217g(0.525mmol)の酸化銀(II)を加え16時間攪拌した後、酸化銀粉末をろ過した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:ether=1:2)を用いて単離精製し、生成物を0.0164g、16％の収率で得た。
実施例２４：
窒素雰囲気下、0℃にて0.1096g(0.5mmol)のN-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸3mlTHF溶液に、トリエチルアミン0.1518g(1.5mmol)を加え15分攪拌した後、室温に戻しさらにベンジルブロミド0.7ml(0.8mmol)を加え8時間攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液3mlで処理し、ジクロロメタンで抽出(10ml×3)し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ether)を用いて単離精製し生成物を0.057g37％の収率で得た。
窒素雰囲気下、0℃にて0.1096g(0.5mmol)のN-Boc-(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸3mlTHF溶液に、トリエチルアミン0.1518g(1.5mmol)を加え15分攪拌した後、室温に戻しさらにベンジルブロミド0.7ml(0.8mmol)を加え8時間攪拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液3mlで処理し、ジクロロメタンで抽出(10ml×3)し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ether)を用いて単離精製し生成物を0.057g37％の収率で得た。
実施例２５：
窒素雰囲気下、室温にて0.0698g(0.226mmol)のベンジルエステルの3mlDMF溶液に0.1285g(2.8mmol)の水素化ナトリウムを加え45分間攪拌し、これにベンジルブロミド0.06ml(0.5mmol)を加え3時間攪拌したものに、飽和塩化アンモニウム10mlで反応を停止した。この溶液をジクロロメタンにより抽出(25ml×3)し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:ether=1:2)により単離精製し、0.0091g得られた。
窒素雰囲気下、室温にて0.0698g(0.226mmol)のベンジルエステルの3mlDMF溶液に0.1285g(2.8mmol)の水素化ナトリウムを加え45分間攪拌し、これにベンジルブロミド0.06ml(0.5mmol)を加え3時間攪拌したものに、飽和塩化アンモニウム10mlで反応を停止した。この溶液をジクロロメタンにより抽出(25ml×3)し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 hexane:ether=1:2)により単離精製し、0.0091g得られた。
実施例２６：
室温にて0.1595g(0.4731mmol)のアミノヒドロキシ酪酸ベンジルエステルベンジルエーテルに0.04g(0.04mmol)のトリエチルアミンの1ml酢酸エチル溶液を加え、0.0160gの10％-パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気として1時間20分の反応を行った後、パラジウム-カーボンをブフナー漏斗により吸引ろ過により取り除き、1N-硫酸水素カリウム50mlによりトリエチルアミン塩をフリーのカルボン酸とした。この溶液を酢酸エチルで抽出(50ml×3)した後、シリカゲルを用いてろ過し、0.0334g、28％の収率で得られた。
室温にて0.1595g(0.4731mmol)のアミノヒドロキシ酪酸ベンジルエステルベンジルエーテルに0.04g(0.04mmol)のトリエチルアミンの1ml酢酸エチル溶液を加え、0.0160gの10％-パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気として1時間20分の反応を行った後、パラジウム-カーボンをブフナー漏斗により吸引ろ過により取り除き、1N-硫酸水素カリウム50mlによりトリエチルアミン塩をフリーのカルボン酸とした。この溶液を酢酸エチルで抽出(50ml×3)した後、シリカゲルを用いてろ過し、0.0334g、28％の収率で得られた。
実施例２７：環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ) プロパノイロキシ) プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイルの合成
窒素雰囲気下、室温にて32c0.2187g(0.5022g)の450mlジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.1595g(1.234mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0147g(0.120mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液を加えた。この溶液に2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロライド0.1970g(0.8077mmol)の45mlジクロロメタン溶液を15時間かけて滴下しさらに16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルを用いてろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:2)を用いて単離精製を行い環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ) プロパノイロキシ) プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル(35c)を0.1904g、90.8%の収率で得た。
環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ) プロパノイロキシ) プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル(35c)
[α]16.7 D=-84.3°(c=1.1, CHCl3)
IR(cm-1) : 3423(NH), 1755(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)=1.39 (9H, s), 1.47-1.58 (9H, m), 1.97-2.24 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 4.91 (1H, bs), 5.08-5.26 (4H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)=14.1, 16.6, 16.7, 16.8, 20.5, 24.5, 27.9, 28.4, 31.0, 31.2, 36.3, 42.0, 66.7, 69.0, 69.1, 69.2, 69.3, 69.4, 70.5, 70.7, 71.5, 76.9, 77.1, 77.4, 79.4, 83.8, 155.8, 168.4, 168.5, 168.7, 168.9, 169.2, 169.3, 169.7
[α]16.7 D=-84.3°(c=1.1, CHCl3)
IR(cm-1) : 3423(NH), 1755(C=O), 1705(C=O) (NaCl)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)=1.39 (9H, s), 1.47-1.58 (9H, m), 1.97-2.24 (2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 4.91 (1H, bs), 5.08-5.26 (4H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3)δ(ppm)=14.1, 16.6, 16.7, 16.8, 20.5, 24.5, 27.9, 28.4, 31.0, 31.2, 36.3, 42.0, 66.7, 69.0, 69.1, 69.2, 69.3, 69.4, 70.5, 70.7, 71.5, 76.9, 77.1, 77.4, 79.4, 83.8, 155.8, 168.4, 168.5, 168.7, 168.9, 169.2, 169.3, 169.7
実施例２８：環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイルの合成
窒素雰囲気下、室温にて32e0.2920g(0.5040g)の450mlジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.1557g(1.205mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液を加え、さらに4-ジメチルアミノピリジン0.0128g(0.105mmol)の2.5mlジクロロメタン溶液を加えた。この溶液に2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロライド0.1887g(0.7737mmol)の45mlジクロロメタン溶液を15時間かけて滴下しさらに15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルを用いてろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル−ヘキサン 1:2)を用いて単離精製を行い環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル(35e)を0.2475g、87.5%の収率で得た。
環状(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-オキシプロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)プロパノイロキシ)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタノイル(35e)
[α]16.8 D=-115.0°(c=1.0, CHCl3)
IR(cm-1) : 3423(NH), 1761(C=O), 1716(C=O) (KBr)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)=1.34 (9H, s), 1.45-1.53 (9H, m), 1.94-2.20 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 5.05-5.17 (6H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)=12.2, 14.7, 19.1, 22.5, 26.4, 28.9, 29.0, 34.3, 58.4, 67.1, 67.1, 67.2, 67.3, 68.5,77.2, 153.8, 166.4, 166.6, 166.7, 167.2, 167.2, 167.3, 167.3, 167.4, 167.5, 167.6, 167.7, 169.1, 173.0
IR(cm-1) : 3423(NH), 1761(C=O), 1716(C=O) (KBr)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ(ppm)=1.34 (9H, s), 1.45-1.53 (9H, m), 1.94-2.20 (2H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 5.05-5.17 (6H, m)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) δ(ppm)=12.2, 14.7, 19.1, 22.5, 26.4, 28.9, 29.0, 34.3, 58.4, 67.1, 67.1, 67.2, 67.3, 68.5,77.2, 153.8, 166.4, 166.6, 166.7, 167.2, 167.2, 167.3, 167.3, 167.4, 167.5, 167.6, 167.7, 169.1, 173.0
Claims (4)
- 式（４）で表される化合物又はその塩。
- 式（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、請求項１に記載の式（４）で表される化合物の製造方法。
- 式（６）で表される化合物又はその塩。
- 式（５）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、請求項３に記載の式（６）で表される化合物の製造方法。
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