JP4560035B2 - 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法 - Google Patents

置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、置換ピラゾール誘導体、このような化合物を含有する組成物及び２型糖尿病の治療方法に関する。
糖尿病とは、複数の原因要素から生じた疾患過程のことで、空腹時、又は経口グルコース負荷試験でグルコース投与後の血漿グルコース濃度が高いことが特徴である。真性糖尿病（たとえば、空腹時の血液グルコース濃度≧１２６ｍｇ／ｄＬ）は、心臓血管病の高い早期発病率及び死亡率と関係があり、脂質、リポ蛋白質及びアポリポ蛋白質代謝の変化を含めた様々な代謝状態に直接的及び間接的に関連する。
糖尿病患者の約９５％を占めるインシュリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の患者は、血清脂質、たとえば、コレステロール及びトリグリセリドの濃度が高く、血中脂質特性が悪く、ＬＤＬ−コレステロール濃度が高く、ＨＤＬ−コレステロール濃度は低いことが多い。したがって、２型糖尿病に罹患した患者は、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧（たとえば、安静時の血圧≧１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎障害、神経障害及び網膜症を含めた大血管性及び微小血管性合併症を発症する危険性が高い。
２型糖尿病は糖尿病ではない患者と比較して高い血漿インシュリン濃度を示すことが特徴で、２型糖尿病の患者は、主要なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）において、グルコース及び脂質の代謝がインシュリン刺激に耐性になっている。したがって、２型糖尿病は、自然な疾患進行の少なくとも初期では、インシュリン産生が減少するよりもインシュリン耐性であることが第１の特徴で、その結果筋肉においてはグルコースの摂取、酸化及び貯蔵が不十分で、脂肪組織においては脂肪分解の抑制が不適切で、肝臓においてグルコースが過剰に産生され、分泌される。インシュリンに対する感受性減少の最終的影響は、血漿グルコースを適切に減少させることなく血液中を高濃度のインシュリンが循環することである（高血糖）。高インシュリン血症は、高血圧発症の危険因子であり、血管疾患にも関与する。
グルカゴンは、インシュリンの肝臓における糖新生阻害効果を緩和する主要な調節ホルモンとして働き、通常血中グルコース濃度の減少に応じてランゲルハンス島のα−細胞によって分泌される。該ホルモンは、ｃＡＭＰ媒介現象を通じてグリコーゲン分解及び糖新生増大を引き起こす肝細胞の特異的受容体に結合する。これらの応答は、グルコースを生成して（たとえば、肝臓によるグルコース生成）、血中グルコース濃度の著しい降下を防ぐことによって正常血糖が維持されるのを助ける。
循環インシュリン濃度の増加にくわえて、ＩＩ型糖尿病では血漿グルカゴンの濃度が高く、肝臓によるグルコース生成速度が速い。グルカゴン拮抗剤は、肝臓におけるインシュリンの応答性を改善し、糖新生の速度を減少させ、肝臓のグルコース産出速度を減少させて血漿グルコース濃度の減少をもたらすのに有用である。
本発明は、式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和化合物を対象とする。
Figure 0004560035
（式中、
Ｒ1は、
（ａ）（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）最大５個のハロ基又はペルハロアルコキシ基、１個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（５）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（６）（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｉｉｉ）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基及び１から２個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基、及び（ｉｖ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（ペルハロまでの１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；（７）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；（８）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11；（９）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11；（１０）−ＮＲ9Ｒ10；（１１）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11；（１２）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10；（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10並びに（１４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；によって場合により置換されたＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル又はＣ2〜10アルキニル、
（ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基；（２）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、それぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基；（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2又はＯＨ基；によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；によってそれぞれ場合により置換されているアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ、
から成る群から選択され、
前記アリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基ｂ）の炭素は、（４）１から５個のハロ基、（５）１から２個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基、（８）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11、（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、（１１）−ＮＲ9Ｒ10、（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11、（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合によりさらに置換されており；
Ｒ1が窒素原子を含有するヘテロシクリルを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ｂ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｄ）−ＳＯ2Ｒ11、から成る群から選択される構成要素で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ又は前記で定義したようなＲ1であり；
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ若しくはＣ1〜3アルキルを表し、又はＲ5及びＲ6は組み合わさってオキソを表し；
Ｒ7は、Ｃ1〜10アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ1〜10アルキルから成る群から選択される構成要素を表し、
Ｒ8はＨ、場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって置換されているＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈであるか、又は（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ基並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素でそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；から独立に選択され、
Ｒ11は、（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素によってそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；から成る群から独立に選択され、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは０から６から選択される整数であり、
ｐは０、１及び２から選択される整数であり、
ｍ及びｎの少なくとも１つが０以外であるとき、ＺはＣＯ2Ｒ8、５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍ及びｎの両方が０のとき、Ｚは５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
（発明の詳細な説明）
本発明は、特に明記しない限り、以下で定義した用語を使用して本明細書で説明する。
「アルキル」並びにアルコキシ、アルカノイルなどの「ａｌｋ」という接頭語を有するその他の基は、指示した数の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖、又は環状又はそれらを組み合わせた炭素鎖を意味する。数の指定が無ければ、直鎖又は分枝鎖アルキル基のためには１〜１０個の炭素原子を企図する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子の数の指定がなければ、３〜１０個の炭素原子を企図して、１から３個の縮合炭素環を形成する。「シクロアルキル」にはまた、結合点が非芳香族部分にあるアリール基に融合した単環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖又はそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含有し、直鎖又は分枝鎖又はそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１２個の炭素原子を含有する単環及び２環芳香族環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、各環が５個から６個の原子を有する単環又は２環芳香族環又は環系を意味する。例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが含まれる。ヘテロアリールはまた、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環群及びシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環群が含まれる。ヘテロアリールにはまた、荷電状態のこのような基、たとえばピリジニウムが含まれる。
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、環のそれぞれが３個から１０個の原子を有し、結合点が炭素又は窒素であってよい単環及び２環飽和環を意味する。「ヘテロシクリル」には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが含まれる。この用語にはまた、芳香族ではない、部分的に不飽和である単環、たとえば、窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン或いはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）が含まれる。ヘテロシクリルにはさらに、荷電状態のこのような部分、たとえばピペリジニウムが含まれる。
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
本発明は、最も広範な態様において、式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和化合物を対象とする。
Figure 0004560035
（式中、
Ｒ1は、
（ａ）（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）最大５個のハロ基又はペルハロアルコキシ基、１個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（５）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（６）（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｉｉｉ）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基及び１から２個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基、及び（ｉｖ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（ペルハロまでの１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；（７）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；（８）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11；（９）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11；（１０）−ＮＲ9Ｒ10；（１１）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11；（１２）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10；（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10並びに（１４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；によって場合により置換されたＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル又はＣ2〜10アルキニル、
（ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基；（２）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、それぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基；（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基、及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基；ＮＯ2又はＯＨ基；によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；によってそれぞれ場合により置換されているアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ；
から成る群から選択され、
前記アリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基ｂ）の炭素は、（４）１から５個のハロ基、（５）１から２個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基、（８）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11、（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、（１１）−ＮＲ9Ｒ10、（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11、（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合によりさらに置換されており；
Ｒ1が窒素原子を含有するヘテロシクリルを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ｂ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｄ）−ＳＯ2Ｒ11、から成る群から選択される構成要素で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ又は前記で定義したようなＲ1であり；
Ｒ3及びＲ4は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ若しくはＣ1〜3アルキルを表し、又はＲ5及びＲ6は組み合わさってオキソを表し；
Ｒ7は、Ｃ1〜10アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ1〜10アルキルから成る群から選択される構成要素を表し、
Ｒ8はＨ、場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって置換されているＣ1〜10アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり；
Ｒ10は、Ｈであるか、又は（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ基並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素でそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；から独立に選択され、
Ｒ11は、（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素によってそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、ペルハロまでの１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；から成る群から独立に選択され、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは０から６から選択される整数であり、
ｐは０、１及び２から選択される整数であり、
ｍ及びｎの少なくとも１つが０以外であるとき、ＺはＣＯ2Ｒ8、５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍ及びｎの両方が０のとき、Ｚは５−テトラゾリル及び５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）。
本発明の興味深い態様の１つは、変数は全て式Ｉに関して先に定義されている式Ｉａの化合物に関する。
Figure 0004560035
本発明の興味深い他の態様は、式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩又は溶媒和化合物である。
ここで式中、Ｒ1は、
（ａ）（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＯＨ基；（３）最大５個のハロ基又はペルハロアルコキシ基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（４）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（５）（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｉｉｉ）ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ基、及び１から２個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基；並びに（ｉｖ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（ペルハロまでの１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環；によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル基、及び
ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基；（２）アルキル部分が１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基；（ｉｉｉ）アルキル部分が場合により１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基；によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基；によってそれぞれが場合により置換されているアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基；
から成る群から選択され、
前記アリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基ｂ）の炭素が、（４）１から５個のハロ基、（５）１から２個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基、（８）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11、（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、（１１）−ＮＲ9Ｒ10、（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11、（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ1が窒素原子を含有するヘテロシクリルを表すとき、前記窒素原子が（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、及び（ｃ）ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素で場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
より具体的には、興味深い式Ｉの化合物は、式Ｉに関して以下のように記載することができる。
式中Ｒ１が、
ａ）（１）１から２個のハロ基；（２）最大３個のハロ基でそれぞれ場合により置換されている１から２個のＣ1〜６アルコキシ基；（３）（ｉ）１から２個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基、及び（ｉｉｉ）１から３個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基（１から３個のハロ基でそれぞれが場合によりさらに置換されている。）で場合により置換されている１個のフェニル環；によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピペリジニル基又はピリジニル基；によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル、
ｂ）（１）１から３個のハロ基、１個のフェニル基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が１から３個のハロ基又は１個のフェニル基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基；（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基；及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基；でそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基又はピペリジニル基；でそれぞれが場合により置換されているフェニル、ピリジニル又はピペリジニル、
から成る群から選択され、
前記フェニル、ピリジニル又はピペリジニル環の炭素原子が、（４）１から３個のハロ基、（５）１個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１個のＣＯ2Ｒ8基、（８）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１０）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合によりさらに置換されており、
Ｒ1がピペリジニルを表すとき、ピペリジン窒素原子が（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｃ）ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素で場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
さらにより具体的には、興味深い式Ｉの化合物は、式Ｉに関して以下のように記載することができる。
式中Ｒ1が、
ａ）（ｉ）１から２個のハロ基；（ｉｉ）１から３個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基；及び（ｉｉｉ）１から３個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基（１から３個のハロ基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によって場合により置換されている１個のフェニル環；によって場合により置換されているフェニルによって、場合により置換されているＣ1〜10アルキル、及び、
ｂ）（１）１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が、１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が１から３個のハロ基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基又はイソオキサゾリル基；によってそれぞれが場合により置換されているフェニル、ピリジニル又はピペリジニル、
から成る群から選択され、
前記フェニル基、ピリジニル基又はピペリジニル基ｂ）の炭素原子は、（４）１から３個のハロ基、（５）１個のＯＨ基、（６）１個のＣＯ2Ｒ8基及び（７）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ1がピペリジニルを表すとき、ピペリジン窒素原子は、（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｃ）−ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素によって場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
本発明の興味深い他の態様は、式Ｉの化合物、それらの塩及び溶媒和化合物に関し、式中
Ｒ2が、
（ａ）（１）ペルハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＯＨ基；（３）最大５個のハロ基又はペルハロアルコキシ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（４）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（５）ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｉｉｉ）ペルハロアルキルまでの１から５個のハロ基、及び１から２個のＯＨ基又は１から２個のＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基、並びに（ｉｖ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（ペルハロまでの１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；で場合により置換されているＣ1〜10アルキル基、及び
（ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基；（２）アルキル部分が場合により１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基、及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基；によってそれぞれが場合により置換されているアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基、
から成る群から選択され、
前記アリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基ｂ）の炭素が、（４）１から５個のハロ基、（５）１から２個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基、（８）ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10基、（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11基、（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、（１１）−ＮＲ9Ｒ10基、（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11基、（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10基、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ2が、窒素原子を含有するヘテロシクリルを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、及び（ｃ）ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素で場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て式Ｉに関して先に定義した通りである。
より具体的には、本発明の興味深い態様は、式Ｉの化合物並びにそれらの塩及び溶媒和化合物に関して以下のように記載することができる。
式中Ｒ2が、
ａ）（１）１から２個のハロ基；（２）最大３個までのハロ基により場合により置換されている１から２個のＣ１−６アルコキシ基；（３）（ｉ）１から２個のハロ基；（ｉｉ）１−３個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜３アルキル基又はアルコキシ基；及び（ｉｉｉ）１から３個のＣ1〜３アルキル基又はアルコキシ基（それぞれが場合により１から３個のハロ基によってさらに置換されている。）によって場合により置換されている１個のフェニル環；によって場合により置換されている１個のフェニル基、ピペリジニル基又はピリジニル基；によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル、及び
ｂ）（１）１から３個のハロ基又は１個のフェニル基又はＳ（Ｏ）ｐＲ７基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が、１から３個のハロ基又は１個のフェニル基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基又はイソオキサゾリル基；によってそれぞれが場合により置換されているフェニル、ピリジニル又はピペリジニル、
から成る群から選択され、
前記フェニル、ピリジニル又はピペリジニル基ｂ）の炭素原子が、４）１から３個のハロ基、（５）１個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲ７基、ＮＯ２基又はＣＮ基、（７）１個のＣＯ2Ｒ8基及び（８）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１０）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合によりさらに置換されており、
Ｒ2がピペリジニルを表すとき、ピペリジン窒素原子は（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｃ）−ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素で場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て式Ｉに関して先に定義した通りである。
さらにより具体的には、式Ｉの興味深い化合物は、式Ｉに関して以下のように記載することができる。
式中Ｒ２が、ａ）（ｉ）１から２個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基及び（ｉｉｉ）１から３個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基（それぞれ、１から３個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）によって場合により置換されている１個のフェニル環、によって場合により置換されているフェニルで場合により置換されているＣ1〜10アルキル、及び、
ｂ）（１）１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基；でそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基又はイソオキサゾリル基；によってそれぞれが場合により置換されているフェニル、ピリジニル又はピペリジニル、
から成る群から選択され、
前記フェニル基、ピリジニル基又はピペリジニル基ｂ）の炭素原子は、（４）１から３個のハロ基、（５）１個のＯＨ基、（６）１個のＣＯ2Ｒ8及び（７）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合によりさらに置換されており、
Ｒ2がピペリジニルを表すとき、ピペリジン窒素原子は、（ａ）−ＣＯ2Ｒ11、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ11及び（ｃ）ＳＯ2Ｒ11から成る群から選択される構成要素によって場合により置換されることができる。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明の他の態様は、Ｒ3がＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
より具体的には、関心のある本発明の他の態様は、Ｒ3がＨを表す式Ｉの化合物に関する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義したとおりである。
関心のある本発明の他の態様は、Ｒ4がＨ又はメチルを表す式Ｉの化合物に関する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
より具体的には、関心のある本発明の他の態様は、Ｒ4がＨを表す式Ｉの化合物に関する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明の他の態様では、ｎは０又は１を表し、ｍは０を表し、Ｚはテトラゾリルを表す式Ｉの化合物について説明する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明の他の態様では、ｎは１又は２を表し、ｍは０を表し、ＺはＣＯ2Ｒ8を表す式Ｉの化合物について説明する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明のさらに他の態様では、ｎは１を表し、ｍは１を表し、Ｒ5はＨを表し、Ｒ6はＯＨを表し、ＺはＣＯ2Ｒ8を表す式Ｉの化合物について説明する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明のさらに他の態様では、Ｒ7はＣ1〜6アルキル又はアリールから成る群から選択された構成要素を表す式Ｉの化合物について説明する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
関心のある本発明のさらに他の態様では、Ｒ8はＨ又は場合によってフェニル又は１から３個のハロ基によって置換されているＣ1〜10アルキルである式Ｉの化合物について説明する。この亜集団内では、その他の変数は全て元々式Ｉに関して定義した通りである。
特に関心のある本発明の範囲に含まれる種には以下のもの
Figure 0004560035
Figure 0004560035
Figure 0004560035
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並びに、それらの薬剤として許容される塩及び溶媒和化合物が含まれる。水素原子のいくつかは、窒素原子上にあることが示唆される。
本発明にはさらに、薬剤として許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物を含む医薬品組成物が含まれる。
２型糖尿病の治療に有効な量の式１の化合物を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者の２型糖尿病を治療する方法も含まれる。
２型糖尿病を予防し、又は発症を遅延させるのに有効な量の式Ｉの化合物を哺乳類患者に投与することを含む、それらを必要とする哺乳類患者の２型糖尿病を予防し、又は発症を遅延させる方法も含まれる。
本発明には、哺乳類患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者の高血糖、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法が含まれる。
２型糖尿病に関連する疾患又は状態を治療し、予防し、又は発症を遅延させる方法も含まれる。例には、異脂肪血症（たとえば、高脂血症）、たとえば、コレステロール濃度（高コレステロール血症）、トリグリセリド濃度（高トリグリセリド血症）又は低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）濃度（高ＬＤＬ濃度）の上昇、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の低下、微小血管又は大血管の変化及びこのような状態の続発症、たとえば冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎障害、神経障害及び網膜症から成る群から選択された疾患及び状態が含まれる。該方法には、２型糖尿病患者、たとえば、ヒト患者に、このような疾患又は状態の治療、予防又は発症を遅延させるために有効な式Ｉの化合物の量を投与することが伴う。
アテローム性動脈硬化を治療するために有効な量の式Ｉの化合物を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者のアテローム性動脈硬化を治療する方法も含まれる。
本発明にはまた、以下の状態を治療するために有効な量の式Ｉによる化合物を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインシュリン耐性が要素であるその他の状態及び障害から成る群から選択される状態を治療する方法、が含まれる。
本発明には、以下の状態の発症を遅延させるのに有効な量の式Ｉの化合物を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインシュリン耐性が要素であるその他の状態及び障害から成る群から選択される状態の発症を遅延させる方法が含まれる。
本発明には、以下の状態を発症する危険性を減少させるのに有効な量の式Ｉの化合物を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者において（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質異常、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群並びにインシュリン耐性が要素であるその他の状態及び障害から成る群から選択される状態を発症する危険性を減少させる方法が含まれる。
より具体的には、本発明には、肥満を治療し、予防し、又は発症を遅延させるのに有効な式Ｉの化合物の量を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者の肥満を治療し、肥満が発症する危険性を減少させ、又は肥満の発症を遅延させる方法が含まれる。
より具体的には、本発明には、Ｘ症候群を治療し、予防し、又は発症を遅延させるのに有効な式Ｉの化合物の量を哺乳類患者に投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類患者のＸ症候群を治療し、Ｘ症候群の発症の危険性を減少させ、又はＸ症候群の発症を遅延させる方法が含まれる。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは、１個又は複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ化合物、ラセミ化合物の混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じる。本発明には、該化合物のこのような異性体型全てが純粋な状態で、並びに混合物で含まれる。
本明細書で説明した化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に記載がなければ、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含むことを意味する。
本明細書で説明した化合物のいくつかは、水素の結合点が異なって存在していてよく、互変異性体と称する。このような例は、ケトエノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノール型であることが可能である。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
塩及び溶媒和化合物
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含めた薬剤として許容される実質的に無毒な塩基又は酸から調製された塩並びに薬剤として許容される塩に変換することができる塩のことである。無機塩基から得られた塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬剤として許容される非毒性有機塩基から得られた塩には、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、たとえば、エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソピロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
本発明の化合物が塩基のとき、塩は無機酸及び有機酸を含めた薬剤として許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
本明細書では、溶媒和化合物とは、溶媒、たとえば水と会合した式Ｉの化合物又はその塩の化合物のことである。代表的な例には、水和物、半水和物、三水和物などが含まれる。
式Ｉの化合物の参考としては、薬剤として許容される塩及び溶媒和化合物が含まれる。
本発明は、グルカゴンの産生又は活性と拮抗させるか、又は阻害し、それによって糖新生及びグリコーゲン分解の速度を減少させ、血漿中のグルコース濃度を減少させる方法に関する。
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物を担体物質と一緒にして薬剤を提供することから構成される、グルコース濃度の上昇によって生じる哺乳類の疾患状態を予防又は治療処置するための薬剤の製造において使用することができる。
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量はもちろん、処置する状態の性質、選択した特定の化合物及びその投与経路によって変化する。個々の患者の年齢、体重及び応答によってまた変化する。一般的に、１日用量の範囲は、１回又は複数回に分けて、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇまで、より好ましくは１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇまでの範囲内である。場合によっては、これらの限界を逸脱した用量を使用することが必要になる可能性がある。「効果的な量」「糖尿病に対して効果的な量」及び使用する化合物の量に関わる適用を通じて示されるその他の用語は、これらの範囲を逸脱した不可避な変動を考慮して、当業者が決定するように定められた用量範囲のことである。同様に、化合物を患者に「投与する」とき、これは、該化合物が従来の薬剤調製物として送達されるか、又は、たとえばプロドラッグの投与によって全身的に患者に送達されることを意味する。
したがって、大人用の代表的用量は、１回又は複数回に分けて１日当たり約０．１ｍｇから約１．０ｇまで、好ましくは約１ｍｇから２００ｍｇまでの範囲内で投与する。
静脈内投与又は経口投与を使用するとき、代表的な用量範囲は、１日に体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇまで）、より好ましくは、１日に体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇから約１０ｍｇまでである。
医薬品組成物
前述のように、該医薬品組成物には、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩又は溶媒和化合物及び薬剤として許容される担体が含まれる。「組成物」という用語には、活性成分及び不活性成分、担体を構成する（薬剤として許容される賦形剤）を含む生成物、並びに直接又は間接的に、２種類以上の成分の組み合わせ、錯体化又は凝集によって、あるいは１種又は複数の成分の解離によって、あるいは成分間のその他の種類の反応又は相互作用によって生じるいかなる生成物も含まれる。好ましくは、該組成物は、薬剤として許容される担体と組み合わせた２型糖尿病の治療、予防又は発症の遅延に有効な量の式Ｉの化合物から構成される。
任意の適切な投与経路を、哺乳類、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために使用することができる。たとえば、経口、直腸内、局所、非経口、眼、肺、鼻内などを使用することができる。剤形例としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアゾールなどが含まれ、経口用錠剤が好ましい。したがって、関心のある本発明の１態様は、式Ｉの化合物及び担体の組み合わせから構成される医薬品組成物を調製するための式Ｉの化合物の使用である。
経口用組成物を調製するには、経口用液剤、たとえば、懸濁剤、エリキシール剤及び液剤の場合には、通常の製薬用媒体のいずれか、たとえば、水、グリセロール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使用してよく；あるいは経口用固形物、たとえば、散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、たとえば、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用してよく、固形の経口用調製物が好ましい。投与が容易なので、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用投与単位剤形である。所望するならば、錠剤は標準的水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
前述の通常の剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた、制御放出手段及び／又は米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第３６３０２００号及び第４００８７１９号に記載されたものなどの送達装置によって投与することができる。
経口投与に適した本発明の医薬品組成物は、それぞれが所定量の活性成分を（散剤又は顆粒剤として、あるいは水性液体、非水性液体、油中水エマルジョン又は水中油エマルジョン水性液体に溶かした液剤又は懸濁剤として）含有するカプセル剤、カシェー剤又は錠剤などの分離された単位として、存在させることができる。このような組成物は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、いずれの方法にも該活性成分と１種又は複数の必要な成分を構成する担体とを関連させる段階が含まれる。一般的に、該組成物は、該活性成分を液体担体又は超微粒子担体又はその両方と均一かつ十分に混合し、次に、必要であれば、所望する状態に該生成物を成型することによって調製する。たとえば、錠剤は、場合によっては１種又は複数の補助成分と伴に圧縮又は成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で、粉末又は顆粒などの易流動型活性成分を圧縮して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成型することによって作製することができる。望ましくは、錠剤はそれぞれ約１ｍｇから約１ｇの活性成分を含有し、カシェー剤及びカプセル剤はそれぞれ、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
以下は、式Ｉの化合物の薬剤剤形の例である。
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併用療法
式Ｉの化合物は、２型糖尿病並びに式Ｉの化合物が有用である２型糖尿病に関連した疾患及び状態の治療／予防／発症の遅延に使用するその他の薬剤と組み合わせて使用することができる。その他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時に、又は逐次的に、それらの薬剤について通常使用される経路及び量で投与することができる。式Ｉの化合物を１種又は複数のその他の薬剤と同時に使用する場合は、式Ｉの化合物に加えてこのようなその他の薬剤を含有する医薬品組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬品組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１種又は複数のその他の活性成分もまた含有するものが含まれる。別々に、又は同一の医薬品組成物で投与される、式Ｉの化合物と一緒にすることができるその他の活性成分の例には、（ａ）ビグアニド（たとえば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作用薬（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インシュリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲ調節剤及び（ｈ）インシュリン分泌促進剤（たとえば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド及びレパグリニド）が含まれるが、それだけには限定されない。
式Ｉの化合物の第２の活性成分に対する重量比は、広範な制限内で変化させることができ、各成分の有効量によって決まる。
一般的に、それぞれの有効量を使用する。したがって、たとえば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作用薬と一緒にするときは、ＰＰＡＲ作用薬に対する式Ｉの化合物の重量比は一般的に約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲にする。式Ｉの化合物とその他の活性成分との組み合わせはまた一般的に、前述の範囲内であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量を使用するべきである。 組み合わせ生成物では、式Ｉの化合物を任意のその他の活性成分と一緒にしてから担体成分に添加してよく、あるいは混合の順番を変えてもよい。
薬剤を組み合わせた組成物の例には、
（１）式Ｉによる化合物、
（２）（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬及び（ｉｉ）ビグアニドから成る群から選択されたインシュリン増感剤、（ｃ）インシュリン及びインシュリン様物質、（ｄ）スルホニルウレア及びその他のインシュリン分泌促進剤、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、及びＧＬＰ−１受容体作用薬、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ様物質、及びＧＩＰ受容体作用薬、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、及びＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及び又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ２重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ調節剤から成る群から選択されたコレステロール低下剤、（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸胆汁酸運搬阻害剤、（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬、及び（ｏ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群から選択された化合物、
及び（３）薬剤として許容される担体が含まれる。
本明細書で説明した方法によれば、関心のある１方法は、このような治療を必要とする哺乳類患者における（１）高血糖、（２）グルコース耐性の低下、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム性動脈硬化及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群及びインシュリン耐性が要素であるその他の状態及び障害から成る群から選択された状態を治療する方法であって、該患者に、有効量の式Ｉの化合物及び（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作用薬及び（ｉｉ）ビグアニドから成る群から選択されたインシュリン増感剤、（ｃ）インシュリン及びインシュリン様物質、（ｄ）スルホニルウレア及びその他のインシュリン分泌促進剤、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１様物質、及びＧＬＰ−１受容体作用薬、（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ様物質、及びＧＩＰ受容体作用薬、（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ様物質、及びＰＡＣＡＰ受容体３作用薬、（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸及び又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作用薬、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ２重作用薬、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤及び（ｉｘ）ＬＸＲ調節剤から成る群から選択されたコレステロール低下剤、（ｋ）ＰＰＡＲδ作用薬、（ｌ）抗肥満化合物、（ｍ）回腸胆汁酸運搬阻害剤、（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬、及び（ｏ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群から選択された化合物を投与することを含み、
前記状態を治療するために有効な量で前記化合物を患者に投与する方法に関する。
より具体的には、関心のある方法は、このような治療を必要とする哺乳類患者における高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症から成る群から選択された状態を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む方法に関する。
さらにより具体的には、関心のある方法には、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することが含まれ、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、さらにより具体的には、該スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから成る群から選択される。
本発明の別の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症から成る群から選択された状態及びこのような状態の続発症が発症する危険性を減少させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に治療有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む方法に関する。
より具体的には、本発明の他の態様は、このような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化の発症を遅延させるか、危険性を減少させる方法であって、前記患者に有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む方法に関する。さらにより具体的には、該方法には、有効量の式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することが含まれ、該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらにより具体的には、該方法には式Ｉの化合物及びロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから成る群から選択されたスタチンを投与することが含まれる。さらにより具体的には、該方法には式Ｉの化合物及びシンバスタチンとして公知のスタチンを投与することが含まれる。
本発明の他の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症から成る群から選択された状態及びこのような状態の続発症が発症する危険性を減少させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳類患者に治療有効量の式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を患者に投与することを含む方法に関する。特に、該方法には、有効量の式Ｉの化合物及びエゼチミベとして公知のコレステロール吸収阻害剤を投与することが含まれる。
より具体的には、このような治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化の発症を遅延させるか、又は危険性を減少させる方法は、前記患者に有効量の式Ｉの化合物及びコレステロール吸収阻害剤を投与することを含むことが示される。より具体的には、該方法には、式Ｉの化合物及びエゼチミベとして公知のコレステロール吸収阻害剤を投与することが含まれる。
本出願を通じて、他に指示が無ければ、以下の意味で以下の略語を使用する。
Figure 0004560035
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームで概略を示した方法に従って調製することができる。
化合物（Ｉａ）は、Ｒ1及びＲ2が式Ｉに関して前記で定義した通りであるピラゾールＩＩａのアルキル化によって調製することができる。
Figure 0004560035
Ｒ1及びＲ2がアルキル基又はアリール基のいずれかをあらわす化合物ＩＩａは、文献で公知であるか、又はＫａｔｒｉｔｓｋｙ他、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、３４７〜４２９頁に記載さている方法など当業者が熟知している様々な方法によって便利に調製することができる。１経路をスキーム１に示す。商用に入手可能であるか、又は対応するカルボン酸から、たとえば、硫酸などの酸を含有するメタノール又はエタノールを使用してエステル化することによって容易に調製できるエステル１を、メチルケトン２の陰イオンと縮合してジケトン３を得る。該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒に溶かした水素化ナトリウムなどの塩基を０℃から２５℃で１６時間から２４時間使用して実施する。Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３版、４３９頁及びそこに記載の参考文献を参照のこと。２のような化合物は市販されているか、又は当業者が熟知している様々な方法によって調製することができる。次に、ジケトン３を酢酸又は塩化水素酸などの酸を含有し得るメタノールなどの極性溶媒に溶かしたヒドラジンと０℃から２５℃の温度で１６時間から２４時間縮合する。当業者であれば理解するように、鏡像体として純粋な化合物を調製するためには、鏡像体として純粋な開始物質１及び２を使用するべきである。
Figure 0004560035
中間体ＩＩａへの他の経路には、スキーム２に示し、Ｃａｂａｒｒｏｃａｓ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１１巻、２４８３〜２４９３頁、２０００及びそこに記載の参考文献に記載されているようなアルキニルケトン４とヒドラジンとの縮合が必要である。これは一般的に、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、約０℃から２５℃の温度で、約１６時間から２４時間実施する。中間体４の調製には、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中でジイソプロピルアミドリチウム又はブチルリチウムなどの障害の大きな塩基を使用して、アルキン５と適切に官能性を持たせたカルボン酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドとを約−７８℃で結合させることが必要である。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２２巻、３８１５頁、１９８１に詳細に説明されている。
アルキン５は、市販されているか、又は対応するハロゲン化物及びヨウ化アルキニルマグネシウムから調製される（Ｎｅｇｉｓｈｉ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２巻、８９５７〜８９６０頁、１９９７及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．３巻、３１１１〜３１１３頁、２００１を参照）。
Figure 0004560035
次に、中間体ＩＩａは、以下のスキーム３に示したように式Ｉａ−７及びＩａ−８の化合物に変換することができる。ピラゾールＩＩａの、たとえば、４−カルボキシメトキシベンジルブロミドとのアルキル化は、極性溶媒、一般的にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基で約０℃から２５℃で、約３時間から２４時間該ピラゾールを脱プロトン化してから実現することができる。場合によって、異性体の混合物が形成されよう。これらは一般的に、再結晶化し、磨砕し、調製用薄層クロマトグラフィー及びＷ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３、（１９７８）によって記載されたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって分離することができる。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。
次に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同溶媒の混合物などの極性溶媒中で水性水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基を使用してメチルエステル６のけん化を実施する。次に、該酸とアミン、一般的に５−アミノテトラゾール７又は２位が置換されていてよいベータアラニン誘導体８との結合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び塩基、一般的にジイソプロピルエチルアミンを使用して、周囲温度で３時間から４８時間実施して、化合物Ｉａ−７及びＩａ−８を生成する。
該生成物は、再結晶化し、磨砕し、調製用薄層クロマトグラフィー及びＷ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３、（１９７８）によって記載されたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって所望しない副生成物から精製する。中間体の精製は、同様の方法で実施する。
Figure 0004560035
場合によっては、スキーム３で説明した反応で得られた生成物をさらに変更する。これらの操作には、当業者には通常公知の置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含めることができるが、それだけには限定されない。このような１変更は図示したようにメチルエステルのけん化で、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同溶媒の混合物などの極性溶媒中で水性水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して実施する。
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＺは式Ｉに関して定義した通りである式Ｉｂ及びＩｃの化合物は、
Figure 0004560035
 スキーム４及び５に示したように調製することができる。
４−ブロモフェニル酢酸９は、たとえば、硫酸などの酸を含有するメタノール又はエタノールを使用してエステル化することができ、次に、メチルケトン１０の陰イオンによって縮合させてジケトン１１を得る。該反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を約０℃から２５℃で約１６時間から２４時間使用して実施する。
ジケトン１１はメタノールなどの極性溶媒中でヒドラジン１２と約０℃から２５℃の温度で約１６時間から２４時間縮合させてピラゾール１３を得る。該反応には、酢酸又は塩酸などの酸、又はＤＩＥＡ又はナトリウムメトキシドなどの塩基を含めることができる。１２などのヒドラジンは市販されているか、又は当業者によって調製することができる。場合によっては、異性体の混合物が形成されるが、これらは一般的に前述のように分離することができる（前記を見よ）。
Figure 0004560035
次に、カルボン酸の投入は、当業者に公知の化学反応を使用して様々な方法によって実施することができる。このような１方法には、スキーム５で示し、Ｔｓｃｈａｅｎ他、Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ、１９９４、８８７に記載されているように、最初にシアノ官能基を導入することが必要である。ブロミド１３ｂを、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、シアニド源、通常亜鉛シアニド、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒で約２５℃から８０℃で約２時間から２４時間処理することによって、ニトリルを得る。次に、エタノールなどの溶媒中で、水酸化カリウムなどの水性塩基の存在下で還流するまで加熱することによって加水分解を実施することができる。次に、酸１４とアミン、一般的に５−アミノテトラゾール７又は２位が置換されていてよいベータアラニン誘導体８との結合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び塩基、一般的にジイソプロピルエチルアミンを使用して、周囲温度で３時間から４８時間実施して、化合物Ｉａ−７又はＩｂ−８を得る。生成物Ｉｃは、同様に１３ｃから調製することができる。場合によって、スキーム５で説明した反応から得られた生成物Ｉｂ又はｃはさらに変更する。これらの操作には、当業者には通常公知の置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含めることができるが、それだけには限定されない。このような１変更は図示したようにエステルのけん化であり、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は同溶媒の混合物などの極性溶媒中で水性水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して実施する。
Figure 0004560035
本発明の他の実施形態では、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＺは式Ｉに関して定義した通りである式Ｉｄ及びＩｅの化合物は、
Figure 0004560035
スキーム６及び７に示したように調製することができる。ケトン１５は文献に記載された方法によって調製することができるか、又は当業者に公知である。たとえば、４−ブロモフェニルプロピオン酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドの形成は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び塩基、一般的にジイソプロピルエチルアミンなどの標準的ペプチド結合条件を周囲温度で約３時間から４８時間使用して、次にグリニャール試薬などの有機金属試薬を極性非プロトン性溶媒、通常ＴＨＦ中で約０℃から６０℃の温度で添加することによって実施する。
次に、ケトン１５をＴＨＦなどの極性溶媒中で、たとえば、水素化ナトリウムで脱プロトン化し、蟻酸エチルなどのエステルと約０℃から２５℃で約１６時間から２４時間縮合して、ジカルボニル化合物１６を得ることができる。次に、化合物１６は、酢酸又は塩酸などの酸又はＤＩＥＡ又はナトリウムメトキシドなどの塩基を含有してよいメタノールなどの極性溶媒中で、ヒドラジン１２と約０℃から２５℃の温度で約１６時間から２４時間縮合して、ピラゾール１７を得ることができる。場合によって、異性体の混合物が形成される。これらは一般的に、前述のように分離する。
Figure 0004560035
カルボン酸の投入は、当業者に公知の化学反応を使用して様々なパラジウム結合反応によって実施することができる。このような１方法には、スキーム７で示したように、最初にシアノ官能基を導入する必要がある。
ＤＭＦなどの極性溶媒中で、シアニド源、通常亜鉛シアニド、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒でブロミド１７ｄを約２５℃から８０℃で約２時間から２４時間処理することによって、ニトリルを得る。次に、エタノールなどの溶媒中で、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなどの水性塩基の存在下で還流するまで加熱することによって加水分解を実施することができる。次に、酸１８とアミン、一般的に５−アミノテトラゾール７又は２位が置換されていてよいベータアラニン誘導体８との結合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は塩化メチレンなどの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び塩基、一般的にジイソプロピルエチルアミンを使用して、周囲温度で約３時間から４８時間実施して、化合物Ｉｄ−７及びＩｄ−８を得る。
生成物Ｉｅは、同様に１７ｅから調製することができる。場合によって、スキーム７で説明した反応から得られた生成物Ｉｄ又はＩｅをさらに変更する。これらの操作には、当業者には通常公知の置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含めることができるが、それだけには限定されない。このような１変更は、図示したようにｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去であり、これはジクロロメタン又は同様の溶媒中でトリフルオロ酢酸及びトリイソプロピルシランを使用して実施することができる。
Figure 0004560035
その他の置換様式、たとえば、
Figure 0004560035
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＺは式Ｉの化合物で定義した通りであるＩｆ及びＩｇは、適切なヒドラジン及びジカルボニル誘導体から、前述のもと類似の化学反応を使用して調製することができる。
場合によっては、いくつかの異なる方法の１つで６ａなどの中間体のさらなる変更を行うことができる。まず、６ａのＲ1及びＲ2の１つがスキーム８のＢＯＣ保護カルバメート１９などの保護されたアミノ基を含有するならば、該ＢＯＣ基を除去してアミン２０を出現させることができる。これは、塩化メチレンなど非プロトン性溶媒中においてトリフルオロ酢酸で周囲温度で該化合物を約０．２５〜６時間処理することによって実施することができる。次に、このアミンをさらに操作することは容易に実施することができる。窒素のアシル化及びスルホニル化は、塩素酸、イソシアネート又はスルホニルクロリドなどの求電子試薬で処理することによって実施することができる。該反応は、有機塩基、一般的にピリジン又はトリエチルアミン、又は無機塩基、たとえば、水素化ナトリウム水溶液の存在下で、塩化メチレン又はＴＨＦなどの非極性非プロトン性溶媒中で実施し、生成物２１を得る。
生成物２１の所望する化合物への変換は、前記に説明したように実施する。あるいは、アミン２０は、スキーム８のように、ジクロロエタンなどの溶媒中で、周囲温度で、アルデヒド及びトリアセトキシシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による還元的アミノ化によってアルキル化することができる。２２の最終生成物への変換は、既に説明したように実施する。
Figure 0004560035
２３のように、Ｒ1及びＲ2がハロゲン化アリールを含有する６などの中間体の他の変更をスキーム９に説明する。該ハロゲン化アリール部分は、パラジウム２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル又はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を使用してボロン酸とさらに結合させることができる。溶媒は、一般的にエタノール又はトルエンで、水性炭酸ナトリウム又はフッ化カリウムもまた該反応に添加し、高温で実施する。生成物は、２４反応の所望する化合物に変換することができ、前述のように実施する。
Figure 0004560035
以下の実施例は、本発明をより完全に理解することができるように提供する。それらは、本発明を決して限定するものではない。
（実施例１）
４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ １−シクロヘキシル−３−[４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−１，３−ジオン
無水ＴＨＦ５５ｍｌに溶かしたメチル４−トリフルオロメトキシベンゾエート５．１６ｇ及びアセチルシクロヘキサン３．２５ｇの溶液に、６０％水素化ナトリウム油分散液１．１７ｇを添加した。得られた混合物を、室温で窒素下で一晩撹拌した。該反応混合物を濃ＨＣｌ３．５ｍＬの入った氷水２００ｍＬに注ぎ、エーテル３ｘ１５０ｍＬで抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、留去して、粗生成物を得た。５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用してシリカゲルで精製し、ＮＭＲに基づいて表題化合物及び開始ケトンの２：１モル混合物が赤色液体として得られた。この物質は、次段階で精製せずに使用した。表題化合物の1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．９３〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｔｔ、Ｊ＝３．４＆１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３〜1.９７(ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４４〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．３９（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｂ ５−シクロヘキシル−３−[４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−１Ｈ−ピラゾール
メタノール２０ｍＬに溶かした実施例１段階Ａの生成物１．１９ｇの溶液を、無水ヒドラジン０．１５ｍＬで一晩処理した。真空下で該溶液を留去した後、１％Ｅｔ3Ｎを含む２５〜３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用してシリカゲルで粗生成物を精製し、表題化合物を無色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．７７〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｖ ｂｒ ｓ、〜３Ｈ）、２．７１（ｔｔ、Ｊ＝３．６＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．２４分。（Ｍ＋Ｈ＝３１１．２）。
段階Ｃ メチル４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾエート及びメチル４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾエート
無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶かした実施例１段階Ｂの生成物０．９３ｇ及びメチル４−ブロモメチルベンゾエート０．７２１ｇの溶液を６０％水素化ナトリウム油分散液０．１５０ｇで、室温で窒素下で一晩処理した。減圧して溶媒を除去した後、粗生成物を１．５〜５％ＭｅＣＮのジクロロメタン溶液を使用したシリカゲルで無色ゲルとして２種類の異性体に分離した。先に溶出した異性体は、メチル４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾエートであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．９９〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｔｔ、Ｊ＝３．０＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３５〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．３２（ｍ、３Ｈ）。後から溶出した異性体はメチル４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾエートであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．９５〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔｔ、Ｊ＝３．５＆１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２５〜１．３４（ｍ、１Ｈ）。これら異性体の構造は、ＮＯＥ差スペクトルを使用して確認した。
段階Ｄ ４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）安息香酸
エタノール１６ｍＬ及び水６ｍＬに溶かした実施例１段階Ｃのメチル４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾエート０．５５ｇの溶液を、ＨＰＬＣに基づいて加水分解が完了するまで、５Ｎ ＮａＯＨ溶液２．４等量で処理した。減圧下でエタノールを留去後、残渣を２０％モル過剰の２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酸生成物を沈殿させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ ２ｘ２５ｍＬで抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して留去し、表題化合物を白色固形物として得た。ＭｅＣＮ及び水５：３で再結晶化して、微細な針状結晶を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．９５〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｔｔ、Ｊ＝３．０＆１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．３５（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｅ ４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ１ｍｌに溶かした前記の段階Ｄの生成物１２８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）６６．３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）４６．８ｍｇの溶液を室温で３０分間撹拌した。５−アミノテトラゾール１水和物（３５．７ｍｇ）を添加して、該混合物をさらに１６時間撹拌した。該反応混合物に水１ｍＬを添加することによって生成物を沈殿させた。濾過によって該生成物を収集し、ＤＭＦ及び水１：１、水並びにＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．９９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５９〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３２分。（Ｍ＋Ｈ＝５１２．３）。
（実施例２）
エチルＮ−［４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニナート
Figure 0004560035
ＤＭＦ１．５ｍＬに溶かした実施例１段階Ｄの生成物１７７．８ｍｇ、ＥＤＣ９２．０ｍｇ、ＨＯＢｔ６４．９ｍｇの溶液を室温で３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、８４μＬ）及びβ−アミノ−アラニンエチルエステル塩酸塩（７３．７ｍｇ）を添加し、該混合物をさらに１６時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去した。ＴＦＡ０．１％を含む、ＭｅＣＮ及び水３：２、１４ｍｌで該残渣を溶解した後、いくらかの結晶生成物が沈殿した。９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで０．１％ＴＦＡとＭｅＣＮの密度勾配６０〜８０％を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて濾液を通すことによって、さらに表題化合物を単離した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．８４〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｔｔ、Ｊ＝１１．７＆３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４７分。（Ｍ＋Ｈ＝５４４．４）。
（実施例３）
Ｎ−［４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
Figure 0004560035
実施例２から得られた生成物１３５．８ｍｇをエタノール５ｍＬ及び水０．１５ｍＬに溶解し、該溶液を５Ｎ ＮａＯＨ溶液５０ｍＬで室温で一晩処理した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を水に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。濾過して白色固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１ＮＨ）、７．８６〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５９〜３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ、３Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．２５分。（Ｍ＋Ｈ＝５１６．３）。
（実施例４）
メチル（２Ｒ）−３−｛［４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾイル]アミノ}−２−ヒドロキシプロパノエート
Figure 0004560035
段階Ａ ［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸
トルエン２００ｍＬに溶かしたＤ−リンゴ酸２５．０５ｇ及び２，２−ジメトキシプロパン６８．１ｇの溶液を窒素下で２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ４．７６（ｄｄ、Ｊ＝３．９＆６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝３．９＆１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．６＆１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ ベンジル［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルカルバメート
トルエン１００ｍＬに溶かした前記の段階Ａの中間体５．２５ｇ、ジフェニルホスホリルアジド８．８８ｇ及びトリエチルアミン３．３４ｇの溶液を窒素下で７５分間還流した。ベンジルアルコール（２．９２ｇ）を添加し、還流をさらに１５時間継続した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で留去して、粗生成物を得た。それをシリカゲル上で２０〜４５％酢酸エチルのヘキサン溶液で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．３３〜７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１７５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ メチル（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩
前記の段階Ｂで説明した方法によって調製したベンジル［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチルカルバメート（７．７６ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ０．６２ｇを含むメタノール（７０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液を添加した（２５ｍＬ）。この混合物を水素バルーンを使用して２２時間水素化した。該反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドで濾過し、真空下で留去して、表題化合物を黄色味を帯びた固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ４．４５（ｄｄ、Ｊ＝４及び８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝８及び１３Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｄ メチル（２Ｒ）−３−｛［４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾイル]アミノ｝−２−ヒドロキシプロパノエート
ＤＭＦ１ｍＬに溶かした実施例１段階Ｄの生成物４４．４ｍｇ、ＥＤＣ２８．８ｍｇ、ＨＯＢｔ２０．３ｍｇ、前記段階Ｃから得られたメチル（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩３１．１ｍｇ及びＤＩＥＡ７０μＬの溶液を室温で一晩撹拌した。表題化合物は、９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで、０．１％ＴＦＡとＭｅＣＮ密度勾配５５〜７５％を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて単離し、凍結乾燥後白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．５５分。（Ｍ＋Ｈ＝５４６．３）。
（実施例５）
（２Ｒ）−３−｛［４−（｛５−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−イル}メチル）ベンゾイル]アミノ｝−２−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0004560035
メタノール０．９３７ｍＬ及び水０．１５６ｍＬに溶かした前記の実施例４の生成物（４２．９ｍｇ）の溶液を５Ｎ ＮａＯＨ０．０７８ｍＬで一晩処理した。表題化合物は、９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで、０．１％ＴＦＡと５０〜７０％ＭｅＣＮ密度勾配を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて単離し、凍結乾燥後白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．４４分。（Ｍ＋Ｈ＝５３２．３）。
（実施例６）
４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）安息香酸
エノタール６ｍＬ及び水２．５ｍＬに溶かした実施例１段階Ｃから得られた４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾエート０．１９ｇの溶液を、ＨＰＬＣに基づいて加水分解が完了するまで５Ｎ ＮａＯＨ溶液２．４等量で処理した。減圧下でエタノールを留去した後、残渣を２０％モル過剰な２Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酸生成物を沈殿させた。該反応混合物をＥｔＯＡｃ２ｘ３５ｍＬで抽出した。一緒にした有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、留去して、表題化合物を白色固形物として得た。ＭｅＣＮ及び水５：３で再結晶化して、微細な針状結晶を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｔｔ、Ｊ＝３．５＆１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２６〜１．３３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４７分。（Ｍ＋Ｈ＝４４５．３）。
段階Ｂ ４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ１ｍＬに溶かした前記段階Ａの生成物７０ｍｇ、ＥＤＣ３８．１ｍｇ、ＨＯＢｔ２６．９ｍｇの溶液を室温で３０分間撹拌した。５−アミノテトラゾール１水和物（２０．５ｍｇ）を添加し、該混合物をさらに１６時間撹拌した。該反応混合物に水１ｍＬを添加することによって該生成物を沈殿させた。濾過によって該生成物を収集し、ＤＭＦ及び水１：１、水並びにＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｔｔ、Ｊ＝３．５＆１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３０分。（Ｍ＋Ｈ＝５１２．３）。
（実施例７）
エチルＮ−［４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾイル］−β−アラニナート
Figure 0004560035
ＤＭＦ０．５ｍＬに溶かした実施例６段階Ａの生成物６６．７ｍｇ、ＥＤＣ３４．５ｍｇ、ＨＯＢｔ２４．３ｍｇの溶液を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（３１μＬ）及びβ−アミノ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２７．６ｍｇ）を添加し、該混合物をさらに１６時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去した。表題化合物は、９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで、０．１％ＴＦＡとＭｅＣＮ密度勾配６０〜８０％を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて単離し、その後凍結乾燥した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔｔ、Ｊ＝１１．６＆３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４４分。（Ｍ＋Ｈ＝５４４．４）。
（実施例８）
Ｎ−［４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
Figure 0004560035
実施例７から得られた生成物７１．１ｍｇをエタノール２．５ｍＬ及び水０．０７５ｍＬに溶解し、該溶液を５Ｎ ＮａＯＨ０．２６ｍＬで室温で一晩処理した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を水に溶解し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。濾過して白色固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．４８（ｔ、１ＮＨ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔｔ、Ｊ＝３．５＆１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．２７〜１．３６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．２３分。（Ｍ＋Ｈ＝５１６．３）。
（実施例９）
メチル（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾイル］アミノ}−２−ヒドロキシプロパノエート
Figure 0004560035
ＤＭＦ０．５ｍＬに溶かした実施例６段階Ａの生成物２４．６ｍｇ、ＥＤＣ１５．９ｍｇ、ＨＯＢｔ１１．２ｍｇ、実施例４段階Ｃから得られたメチル（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩１７．２ｍｇ及びＤＩＥＡ３９μＬの溶液を室温で一晩撹拌した。表題化合物は、９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで、０．１％ＴＦＡとＭｅＣＮ密度勾配５５〜７５％を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて単離し、凍結乾燥後白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．５５分。（Ｍ＋Ｈ＝５４６．３）。
（実施例１０）
（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル}メチル）ベンゾイル］アミノ}−２−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0004560035
メタノール０．４１１ｍＬ及び水０．０６８ｍＬに溶かした前記の実施例９の生成物（１８．８ｍｇ）の溶液を５Ｎ ＮａＯＨ０．０３４ｍＬで一晩処理した。表題化合物は、９．４ｘ２５０ｍｍ ＳＢ−Ｃ１８ Ｚｏｒｂａｘカラムで、０．１％ＴＦＡとＭｅＣＮ密度勾配５０〜７０％を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて単離し、凍結乾燥後白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２．４１分。（Ｍ＋Ｈ＝５３２．３）。
（実施例１１）
４−（｛１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ メチル４−ブロモフェニル酢酸
メタノール１．５Ｌに溶かした４−ブロモフェニル酢酸２０２．７８ｇの溶液を濃硫酸１５ｍＬで処理し、得られた混合物を窒素下で３時間還流した。ほとんど全てのメタノールを蒸留によって除去した。残渣をエーテル１Ｌで希釈した。下層を分離し、エーテル２ｘ１００ｍＬで抽出した。一緒にしたエーテル溶液を５％ＮａＨＣＯ3３ｘ２５０ｍＬ及び飽和食塩水２５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄褐色油状物として得た。シリカゲル３００ｇで１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液によって濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．４６〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．１９ （ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ ４−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン
無水ＴＨＦ６０ｍＬに溶かした４−トリフルオロメトキシアセトフェノン５．４０ｇ及びメチル４−ブロモフェニルアセテート７．５７ｇの溶液を６０％ＮａＨ１．５９ｇで６０時間処理した。該溶媒を減圧下で除去した後、該反応混合物をエーテル２５０ｍＬで希釈して、０．２Ｍ ＨＣｌ ２５０ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ3 ２ｘ１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去して粗生成物を得た。シリカゲルで５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、表題化合物を赤色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．８６〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｃ ３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール及び５−（４−ブロモベンジル）−１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
メタノール２０ｍＬに溶かした前記段階Ｂの４−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ブタン−１，３−ジオン１．２０ｇ、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩０．４９７ｇ及びＤＩＥＡ０．５７５ｍＬの溶液を一晩還流した。該溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で塩化メチレンで溶出することによって分離し、黄色油状物を得た。先に溶出した異性体は、ＮＯＥ差、ＣＯＳＹ、及びＮＯＥＳＹスペクトルに基づいて、５−（４−ブロモベンジル）−１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｔｔ、Ｊ＝３．９＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜１．３３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．８６分。（Ｍ＋Ｈ＝４７９．２／４８１）。後から溶出した異性体は３−（４−ブロモベンジル）−１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔｔ、Ｊ＝３．７＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７９分。（Ｍ＋Ｈ＝４７９／４８１．１）。
段階Ｄ ４−（｛１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ２ｍＬに溶かした前記段階Ｃの３−（４−ブロモベンジル）−１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール５２６ｍｇ、シアン化亜鉛７９．９ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０．８ｍｇの混合物を窒素下で８０℃の油浴で２０時間加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。残渣は、シリカゲルで１％及び３％ＭｅＣＮの塩化メチレン溶液を使用して精製し、表題化合物を黄色味を帯びた固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔｔ、Ｊ＝２．７５＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５５分。（Ｍ＋Ｈ＝４２６．２）。
段階Ｅ ４−（｛１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）安息香酸
エノタール１０ｍＬ及び水２．５ｍＬに溶かした前記段階Ｄから得られた４−（｛１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}メチル）ベンゾニトリル０．４５ｇの暖かい溶液に水酸化カリウムペレット０．７０ｇを添加した。得られた溶液を窒素下で一晩還流した。エタノールを減圧下で除去した。１Ｎ ＨＣｌ１１．５ｍＬを残渣に添加することによって生成物を沈殿させた。表題化合物を濾過によって収集し、水で数回洗浄し、乾燥して、やや黄色味を帯びた固形物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．９４〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｔｔ、Ｊ＝３．８＆約１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３８分。（Ｍ＋Ｈ＝４４５．２）。
段階Ｆ ４−（｛１−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ１ｍＬに溶かした前記段階Ｅの生成物５５．６ｍｇ、ＥＤＣ２８．８ｍｇ、ＨＯＢｔ２０．３ｍｇの溶液を室温で４５分間撹拌した。５−アミノテトラゾール１水和物（１５．５ｍｇ）を添加し、該混合物をさらに２２時間撹拌した。ＤＩＥＡ（２６μＬ）及びＥＤＣ（１３．８ｍｇ）をさらに加え、反応をもう１日継続した。表題化合物は、０．１％ＴＦＡと７５〜９０％ＭｅＣＮ密度勾配を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけ、凍結乾燥後白色固形物として単離された。ＬＣ−ＭＳ：２．２６分。(Ｍ＋Ｈ＝５１２．１）。
（実施例１２）
４−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ４−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ２．５ｍＬに溶かした実施例１１段階Ｃの５−（４−ブロモベンジル）−１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール６５１ｍｇ、シアン化亜鉛９５．７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６２．９ｍｇの混合物を窒素下で８０℃の油浴で２４時間加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。残渣は、シリカゲルで１％及び３％ＭｅＣＮの塩化メチレン溶液を使用して精製し、表題化合物を黄色泡状物質として得た。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）δ７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔｔ、Ｊ＝３．９＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２３〜１．３３（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．６３分（Ｍ＋Ｈ＝４２６）。
段階Ｂ ４−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）安息香酸
エタノール９ｍＬ及び水３ｍＬに溶かした前記段階Ａの４−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）ベンゾニトリル０．３９５ｇの混合物に水酸化カリウムペレット０．８０ｇを添加した。得られた溶液を窒素下で一晩還流した。エタノールは減圧下で除去した。生成物は、残渣に１Ｎ ＨＣｌ１４ｍＬを添加することによって沈殿させた。表題化合物は、濾過によって収集し、水で数回洗浄し、乾燥して、オフホワイトの固形物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２５（ｓ、１Ｈ）、４．１６５（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔｔ、Ｊ＝３．９＆１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４９分。（Ｍ＋Ｈ＝４４５．２）。
段階Ｃ ４−（｛１−シクロヘキシル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
前記段階Ｂの生成物４４．４ｍｇ、ＥＤＣ２８．８ｍｇ、ＨＯＢｔ２０．３ｍｇ及びアミノテトラゾール１水和物１３．４ｍｇの混合物をＤＭＦ１ｍＬに溶解した。ＤＩＥＡ（４４μＬ）をすぐに添加し、得られた溶液を室温で５日間撹拌した。該反応混合物をＤＭＦ、ＭｅＣＮ、及び水の混合物で希釈し、０．１％ＴＦＡと７０〜８０％ＭｅＣＮ密度勾配を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて精製した。表題化合物は、凍結乾燥後白色固形物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．０５５（ｔｔ、Ｊ＝３．７＆１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．２５〜１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３４分。（Ｍ＋Ｈ＝５１２．２）。
（実施例１３）
４−（｛５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸２４．９５ｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１２．７５ｇ、ＥＤＣ２７．１４ｇ及びＨＯＢｔ１７．６６ｇの混合物に、ＤＭＦ３００ｍＬ及びＤＩＥＡ４７．４ｍＬを添加した。該反応混合物を室温で１７時間撹拌して、次に氷水７００ｍＬに注いで、ＥｔＯＡｃ５ｘ２００ｍＬで抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ溶液を５％ＮａＨＣＯ３ ２００ｍＬ、水４ｘ２００ｍＬ及び飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。シリカゲルで、３５〜５５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、表題化合物を黄色味を帯びた油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．７７分。（Ｍ＋Ｈ＝２７２．１／２７４）。
段階Ｂ ３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシルプロパン−１−オン
氷浴で冷却した無水エーテル５００ｍＬに溶かした前記段階Ａの３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド２５．０２ｇの溶液にシクロヘキシルマグネシウムブロミド２Ｍのエーテル溶液１１５ｍＬを３０分かけて添加した。添加終了後、該冷却浴を取り除いた。７５分後、シクロヘキシルマグネシウムブロミド２Ｍのエーテル溶液３０ｍＬをさらに添加した。該反応混合物を４０分間撹拌し、エーテル５００ｍＬ、冷水５００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬ及び２Ｎ ＨＣｌ１７５ｍＬを含有する混合物に注いだ。層を分離した。水層をエーテル４ｘ７５ｍＬで抽出した。一緒にしたエーテル溶液を５％ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水１：１ ２００ｍＬ、次に飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去して粗生成物を得た。シリカゲルで２０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、５〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で再精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．３９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｔｔ、Ｊ＝３．３＆１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．３６（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｃ ２−（４−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−３−オキソプロパナール
無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶かした前記段階Ｂの３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシルプロパン−１−オン２．８４ｇの溶液に、６０％水素化ナトリウム１．１５ｇを添加し、次に蟻酸エチル６．２ｍＬを１回、３．２ｍＬを５回１日かけて添加した。得られた混合物を、室温で窒素下でさらに１日撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を冷却した０．１Ｎ ＨＣｌ及びエーテルとで分画した。一緒にしたエーテル抽出物を水（２ｘ）、５％ＮａＨＣＯ3（３ｘ）及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、留去して、粗生成物をオレンジ色の固形物として得た。シリカゲルで１０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、表題化合物をピンク色の油状固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3、５００ＭＨｚ）δ１５．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｔｔ、Ｊ＝１１．５＆Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４９〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０７〜１．２５（ｍ、４Ｈ）。
段階Ｄ ４−（４−ブロモベンジル）−５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール及び４−（４−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
メタノール１００ｍＬに溶かした前記段階Ｃの２−（４−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−３−オキソプロパナール３．１７ｇ及び４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩２．４７ｇの溶液に、０．５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液２１．６ｍＬを添加した。得られた混合物を窒素下で２日間還流した。該溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルで０〜１０％ＭｅＣＮの塩化メチレン溶液、０〜２％ＭｅＣＮの塩化メチレン溶液、又は７〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して繰り返しクロマトグラフィーを行った。純粋な４−（４−ブロモベンジル）−５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールが、クロマトグラフィーの画分をメタノールで再結晶化することによって主要な生成物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．６４〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔｔ、Ｊ＝３．３＆１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．４０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９１分。（Ｍ＋Ｈ＝４７９）。純粋な４−（４−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールが、シリカゲルクロマトグラフィー画分の調製用ＨＰＬＣによって少量の生成物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．５９〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝３．２＆１２．１Ｈｚ、１Ｈ）。１．８３〜１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２７〜１．３９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７０分。（Ｍ＋Ｈ＝４７９．１／４８１）。これらの異性体は、ＮＯＥ差スペクトルによって同定確認した。
段階Ｅ ４−（｛５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ５ｍＬに溶かした前記段階Ｄの４−（４−ブロモベンジル）−５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール７８２ｍｇ、シアン化亜鉛１１５ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９４ｍｇの混合物を窒素下で７５℃の油浴で一晩加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。残渣はシリカゲルで１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、表題化合物を黄色味を帯びた固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．６１〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｔｔ、Ｊ＝３．１＆１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０９〜１．２４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４６分。（Ｍ＋Ｈ＝４２６．２）。
段階Ｆ ４−（｛５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）安息香酸
エノタール１５ｍＬ及び水６ｍＬに溶かした前記段階Ｅから得られた４−（｛５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}メチル）ベンゾニトリル０．７３ｇの暖かい溶液に水酸化カリウム１．１１ｇを添加した。得られた溶液を窒素下で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水１０ｍＬに再懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ９．０ｍＬで酸性化した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｔｔ、Ｊ＝３．０＆１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．０９〜１．１９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．２９分。（Ｍ＋Ｈ＝４４５．２）。
段階Ｇ ４−（｛５−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
前記段階Ｆの生成物６６．７ｍｇ、ＥＤＣ７１．９ｍｇ、ＨＯＢｔ３０．４ｍｇ及びアミノテトラゾール１水和物２３．２ｍｇの混合物をＤＭＦ１ｍＬに溶解した。ＤＩＥＡ（９２μＬ）をすぐに添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。該反応混合物をＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ及び水の混合物で希釈し、０．１％ＴＦＡと６５〜８０％ＭｅＣＮ密度勾配を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて精製した。表題化合物は、凍結乾燥後白色固形物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５００ＭＨｚ）δ８．０４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｔｔ、Ｊ＝３．０＆１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４８〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．９７分。（Ｍ＋Ｈ＝５１２．２）。
（実施例１４）
４−（｛３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ４−（｛３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ５ｍＬに溶かした実施例１３段階Ｄの４−（４−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール０．７５ｇ、シアン化亜鉛１１０ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９０ｍｇの混合物を窒素下で７５℃の油浴で一晩加熱した。ＤＭＦのほとんどを留去した。残渣をシリカゲルで１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製し、表題化合物を無色ゲルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）δ７．６４〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｔｔ、Ｊ＝３．１＆１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２８〜１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．６７分。（Ｍ＋Ｈ＝４２６）。
段階Ｂ ４−（｛３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）安息香酸
エノタール２０ｍＬ及び水６ｍＬに溶かした前記段階Ａから得られた４−（｛３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}メチル）ベンゾニトリル０．６３ｇの暖かい溶液に水酸化カリウム０．９６ｇを添加した。得られた溶液を窒素下で１日還流した。ＨＰＬＣによってアミド中間体がいくらか残存していることが示された。水２ｍＬ及びエタノール４ｍＬに溶かした水酸化カリウム１．０５ｇを添加した。さらに１７時間還流を続けた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水５ｍＬに再懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ１８．０ｍＬで酸性化した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ７．９３〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｔｔ、Ｊ＝３．２＆１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．５１〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．３６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５１分。（Ｍ＋Ｈ＝４４５．２）。
段階Ｃ ４−（｛３−シクロヘキシル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
前記段階Ｂの生成物６６．７ｍｇ、ＥＤＣ７１．９ｍｇ、ＨＯＢｔ３０．４ｍｇ及びアミノテトラゾール１水和物２３．２ｍｇの混合物をＤＭＦ１ｍＬに溶解した。ＤＩＥＡ（９２μＬ）をすぐに添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦ及び水約２：１混合物で希釈し、０．１％ＴＦＡと７０〜８０％ＭｅＣＮ密度勾配を使用した調製用ＨＰＬＣによって、１分当たり８．０ｍＬで１０分間かけて精製した。表題化合物は、凍結乾燥後白色固形物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５００ＭＨｚ）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｔｔ、Ｊ＝３．４＆１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．４１〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１７〜１．３１（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．４１分。（Ｍ＋Ｈ＝５１２．３）。
実施例１〜１４に概略を示した方法によって、表１〜９に挙げた化合物を調製した。
Figure 0004560035
Figure 0004560035
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Figure 0004560035
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Figure 0004560035
Figure 0004560035
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Figure 0004560035
（実施例７３）
４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ １−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−イン−１−オン
−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした４−メトキシ−１−エチニルベンゼン（０．５７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ2雰囲気下でｎＢｕｔＬｉ（３．２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を該反応液に添加した。該反応液をゆっくり３０分かけて−４０℃に温め、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させた。得られた２相混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン１：１０を使用して精製し、表題化合物を黄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ ３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした段階Ａ（１．１３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の中間体の溶液に、ヒドラジン（０．３７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、３５％水溶液）を添加した。２時間後、該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。白色沈殿を粉砕した。該水層を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。オフホワイトの固形物が得られた。この物質は、次段階で精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９２分。（Ｍ＋Ｈ）＝３１９。
段階Ｃ メチル４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした段階Ｂの中間体（１．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びメチル４−（ブロモメチル）−ベンゾエート（０．９４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間した。該反応混合物は、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによって停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、黄色油状物を得た。この物質は、フラッシュクロマトグラフィーで１５％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製した。白色固形物が得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィーでＤＣＭを使用して再精製すると、２種類のピラゾール異性体Ａ及びＢが２：１比で得られた。該ピラゾール異性体は、ＮＯＥ差スペクトルによって割り当てた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：異性体Ａ（カラムから最初に出た化合物）；δ８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）。５．４４ （ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９４分；（Ｍ＋Ｈ）＝４６７．２。異性体Ｂ（カラムから２番目に出た化合物）；δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝ｌ．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ ４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした段階Ｃの中間体（異性体Ａ、０．９９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物は室温で一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣は、ｐＨが２未満になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得た。この物質は、次段階でさらには精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．６９分。（Ｍ＋Ｈ）＝４５３。
段階Ｅ ４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした段階Ｄの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）アミノテトラゾール（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応をＬＣ−ＭＳで調べたところ、完了に至らなかったことがわかった。さらに等量のアミノテトラゾールを添加し、次いで、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応は３時間で完了した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５３分。（Ｍ＋Ｈ）＝５２０．２。
（実施例７４）
Ｎ−（４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
Figure 0004560035
段階Ａ Ｎ−（４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした実施例７３段階Ｄの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）β−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン２：５を使用して精製すると、無色油状物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４．５分。（Ｍ＋Ｈ）＝５８０．２。この物質をＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解して、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、トルエン（１Ｘ）で共沸した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．８５分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．１。
（実施例７５）
４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした実施例７３段階Ｄの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）アミノメチルテトラゾール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ９．２１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：３．８２分（Ｍ＋Ｈ）＝５３４．１。
（実施例７６）
４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ ４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした実施例７３段階Ｃの中間体（異性体Ｂ、０．４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）、次いで水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣を、ｐＨが２未満になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得た。この物質は、次段階で精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５５分；（Ｍ＋Ｈ）＝４５３．１。
段階Ｂ ４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした段階Ａの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）アミノテトラゾール（５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応をＬＣ−ＭＳで調べたところ、完了に至らなかったことがわかった。さらに等量のアミノテトラゾールを添加し、次いで、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応は３時間で完了した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．８分；（Ｍ＋Ｈ）＝５２０．１。
（実施例７７）
４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
Figure 0004560035
段階Ａ ４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした実施例７６段階Ａの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）β−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、トルエン（１Ｘ）で共沸した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３５分。；（Ｍ＋Ｈ）＝５２４．２。
（実施例７８）
４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
Figure 0004560035
４−｛［５−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
ＤＭＦ／ＤＣＭ１：１（０．５４ｍＬ）に溶かした実施例７６段階Ａの中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）アミノメチルテトラゾール（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して、表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ９．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３２分；（Ｍ＋Ｈ）＝５３４．３。
（実施例７９）
Ｎ−（４−｛［５−（４ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
Figure 0004560035
段階Ａ １−ブロモ−４−エチニルベンゼン
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした臭化亜鉛（９．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、窒素雰囲気下において、臭化マグネシウムエチニルの溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、４−ブロモ−ヨードベンゼン（５．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温において１８時間室温で撹拌した。該反応混合物を食塩水に注ぎ、エーテル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサンで精製して、表題化合物を黄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オン
Ｎ2雰囲気下で−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした段階Ａの中間体（２．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１１．６ｍＬ）を添加した。５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした３，５−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．７１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を該反応に添加した。該反応液をゆっくり３０分かけて０℃まで温め、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で停止させた。得られた２相混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン１：１０を使用して精製し、表題化合物を鮮やかな黄色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ ５−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物は、実施例７３段階Ｂで説明した方法を使用して段階Ｂの中間体から調製した。
段階Ｄ メチル４−｛［５−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした段階Ｃの中間体（１．６５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及びメチル４−（ブロモメチル）−ベンゾエート（１．１２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。該反応混合物は、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによって停止させた。得られた溶液は、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル−ヘキサン１：５を使用して精製した。白色固形物が得られ、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン−ＤＣＭ１：４、次に酢酸エチル−ＤＣＭ２：５を使用して再精製し、２種類のピラゾール異性体Ａ及びＢを得た。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ異性体Ａ（カラムから最初に溶出した化合物）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ ４−｛［５−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
表題化合物は、段階Ｄの中間体から、実施例７３段階Ｄで説明した方法を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ：２．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．９。
段階Ｆ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［５−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした段階Ｅの中間体（１．０７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（４３５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）β−アラニン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（４６５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１８時間撹拌したままにした。該反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。得られた黄色泡状物質をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル−ヘキサン２：５を使用して精製して、表題化合物を白色固形物として得た。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．９５分；（Ｍ−５６）＝５６２．１。
段階Ｇ Ｎ−４−｛［５−（４ブロモフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした段階Ｆの中間体（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。該反応液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリル−水で凍結乾燥すると表題化合物が得られた。1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．５９分；（Ｍ＋Ｈ）＝５７１．９。
（実施例８０）
Ｎ−４−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
Figure 0004560035
Ｎ−４−｛［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
トルエン（１ｍＬ）に溶かした実施例７９段階Ｆの中間体（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3溶液（２．０Ｍ、７９μＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、温度１００℃及び電力１５０ＷのＣＥＭマイクロ波装置に１０分間入れた。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン３：１０を使用して精製すると、所望する生成物、無色油状物が得られた。ＤＣＭ（２ＭＬ）に溶かしたこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に添加した。該反応を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリル−水で凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、７＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．７３分；（Ｍ＋Ｈ）＝５７０．１。
実施例７３〜８０に概略を示した方法によって、表１０〜１２に挙げた化合物を調製した。
Figure 0004560035
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Figure 0004560035
（実施例１４２）
４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ １，３−ジクロロ−５−エチニルベンゼン
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした臭化亜鉛（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、窒素雰囲気下において、臭化マグネシウムエチニルの溶液（０．５ＭのＴＨＦ溶液、４４．４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３，５−ジクロロ−ヨードベンゼン（４．０３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を食塩水に注ぎ、エーテル（４Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサンで精製すると、表題化合物が黄色固形物として得えられた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
−１５℃に冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１，２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（１．３６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン（１．０７ｇ、１１ｍｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を室温まで温めた。該反応は１時間後に飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）の溶液を添加することによって停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。溶媒として酢酸エチル：ヘキサン１：１を使用したＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｍカラムで粗物質を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ４．１６（ｂｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．７５分；（Ｍ−５６）＝２１７。
段階Ｃ ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロパ−２−イノール］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、実施例７３段階Ａで説明した方法を使用して段階Ｂの中間体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｂｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｑ、Ｊ＝４．４、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｄ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
表題化合物は、実施例７３段階Ｂで説明した方法を使用して段階Ｃの中間体から調製した。
段階Ｅ ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした段階Ｄの中間体（１．８８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＣＯ3（２．３２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びメチル４−（ブロモメチル）−ベンゾエート（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液は室温で２時間撹拌した。該反応混合物は、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによって停止した。得られた溶液は酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮すると油状物が得られた。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル−ヘキサン１：５を使用して精製した。白色固形物が得られ、フラッシュクロマトグラフィーによってアセトニトリル−ＤＣＭ１：２０、次いでアセトニトリル−ＤＣＭ１：５を使用して再精製し、２種類のピラゾール異性体Ａ及びＢを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：異性体Ａ（カラムから最初に溶出した化合物）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｂｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｆ メチル４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした段階Ｄの中間体（１．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．６２５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、該反応物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄すると、表題化合物が白色固形物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、５Ｈ）。
段階Ｈ ４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）安息香酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした段階Ｆの中間体（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９４μｌ、０．６７５ｍｍｏｌ）次いで塩化トリメチルアセチル（３３．２５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、食塩水で乾燥して真空下で濃縮して無色油状物を得た。この物質をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加して、該反応物を室温で１６時間撹拌したままにした。該反応液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨが２未満になるまで）に懸濁した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄｑ、Ｊ＝３．４、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｇ ４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ＝（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
表題化合物は、段階Ｈの中間体から、実施例７６段階Ｂで説明した方法を使用して調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｄｑ、Ｊ＝３．５、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２．３９分。（Ｍ＋Ｈ）＝５８１．２。
（実施例１４３）
Ｎ−［４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−ベータ−アラニン
Figure 0004560035
Ｎ−［４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
表題化合物は、実施例７７段階Ａで説明した方法を使用して実施例１４２段階Ｈの中間体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．５１（ｂｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｑ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．７３分；（Ｍ＋Ｈ）＝５８５．１。
（実施例１４４）
４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ メチル４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）ベンゾエート
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした実施例１４２段階Ｆの中間体（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（５ｍＬ）及び塩化ベンゼンスルホニル（６８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、該反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３Ｘ）で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル−ヘキサン１：５を使用して精製し、表題化合物を白色泡状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、３Ｈ）。
段階Ｂ ４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）安息香酸
表題化合物は、実施例７３段階Ｄで説明した方法を使用して段階Ａの中間体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｄｑ、Ｊ＝３．９、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ ４−（｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例７６段階Ｂで説明した方法を使用して段階Ｂの中間体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｄｑ、Ｊ＝３．７、１２．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：３．９３分；（Ｍ＋Ｈ）＝６３７．１。
（実施例１４５）
４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0004560035
段階Ａ メチル４−３−｛［３，５−ジクロロフェニル）−５−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶かした実施例１４２段階Ｆの中間体（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（２９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、該反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。この物質は、次段階でさらには精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：３．４４分；（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２。
段階Ｂ ４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸
表題化合物は、実施例７３段階Ｄで説明した方法を使用して段階Ａの中間体から調製した。
段階Ｃ ４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例７６段階Ｂで説明した方法を使用して段階Ｂの中間体から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｂｓ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：１．９２分；（Ｍ＋Ｈ）＝５６７．２。
実施例１４３〜１４５に概略を示した方法にしたがって、表１３に挙げた化合物を調製した。
Figure 0004560035
Figure 0004560035
生物学的測定
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力並びに２型糖尿病及び関連状態の治療又は予防における有用性は、以下のインビトロ測定法によって示すことができる。
グルカゴン受容体結合測定
クローニングされたヒトグルカゴン受容体を発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系は、（Ｃｈｉｃｃｈｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７２、７７６５〜９（１９９７）、Ｃａｓｃｉｅｒｉ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４、８６９４〜７（１９９９））に記載されているように維持した。化合物の拮抗的結合親和性を測定するために、これらの細胞の細胞膜０．００２ｍｇを125Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、ＭＡ）と、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ2 ５ｍＭ、ＥＤＴＡ ２ｍＭ、１２％グリセロール及びＷＧＡでコーティングしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）０．００２ｍｇ、＋／−化合物又は未標識グルカゴン０．００１ｍＭを含有する緩衝液中でインキュベートした。室温で４〜１２時間インキュベートした後、細胞膜に結合した放射活性を放射活性計（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を使用して分析した。ＩＣ50は、非線形回帰分析を使用して算出し、１部位競合であることが推定された。
グルカゴン誘発細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
指数関数的に増殖するヒトグルカゴン受容体発現ＣＨＯ細胞を、酵素を含まない分離用培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ）を用いて収集し、低速でペレットにして、細胞懸濁用緩衝液［７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、スクロース２５０ｍＭ、ＭｇＣｌ2 ２５ｍＭ、ＥＤＴＡ １．５ｍＭ、Ｒｏ−２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｉｎｃ．）０．１ｍＭ、牛血清アルブミン０．２％及び、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有するコンプリート（商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）を緩衝液５０ｍＬそれぞれについて１錠］に再懸濁した。アデニレートシクラーゼ測定は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ）製のアデニレートシクラーゼ測定キット（ＳＭＰ−００４Ｂ）を使用して、製造者の指示に従って設定した。簡単に述べると、化合物をキットに供給されている細胞誘発緩衝液で保存液から希釈した。前記のように調製した細胞を抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコーティングしたフラッシュプレートで化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下で４０分間予備インキュベートし、次にグルカゴン（２５０ｐＭ）でさらに４０分間誘発した。細胞誘発は、溶解緩衝液並びに125Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含有する等量の検出緩衝液を添加することによって停止させた。室温で３〜６時間インキュベートした後、結合した放射活性を液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で測定した。試験化合物の活性は、化合物を有さない対照試料及び０．００１ｍＭ未標識グルカゴンを有する対照試料の全シンチレーションシグナル（ＣＰＭ）と比較することによって計算した。
本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明したが、その他数多くの実施形態が本発明の範囲内にあるものとする。したがって、請求の範囲は本明細書で説明した特定の実施形態に限定するものではない。本明細書で引用した特許、特許出願及び発行物は全て、全体を参考として本明細書に援用する。

Claims (14)

  1. 式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和化合物。
    Figure 0004560035
     （式中、
    Ｒ1は、
    （ａ）（１）１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）最大５個のハロ基、１個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（５）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（６）（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｉｉｉ）１から５個のハロ基及び１から２個のＯＨ基又はＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基、及び（ｉｖ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；（７）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；（８）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11；（９）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11；（１０）−ＮＲ9Ｒ10；（１１）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11；（１２）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10；（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10並びに（１４）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；によって場合により置換されたＣ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケニル又はＣ2〜10アルキニル、
    （ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基；（２）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、それぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基、Ｃ2〜10アルケニル基又はＣ2〜10アルキニル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって、場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基、及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール、ＨＡＲ又はＨｅｔｃｙ基；によってそれぞれ場合により置換されているアリール、
    から成る群から選択され、
    前記アリール基の炭素は、（４）１から５個のハロ基、（５）１から２個のＯＨ基、（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基、（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基、（８）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11、（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、（１１）−ＮＲ9Ｒ10、（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11、（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10、（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合によりさらに置換されており、
    Ｒ2は、Ｈ又は前記で定義したようなＲ1であり、
    Ｒ3及びＲ4は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり、
    Ｒ5は、Ｈ又はＦを表し、
    Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ若しくはＣ1〜3アルキルを表し、又はＲ5及びＲ6は組み合わさってオキソを表し、
    Ｒ7は、Ｃ1〜10アルキル、アリール又はＡｒ−Ｃ1〜10アルキルから成る群から選択される構成要素を表し、
    Ｒ8はＨ、場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって置換されているＣ1〜10アルキルであり、
    Ｒ9は、Ｈ又はＣ1〜10アルキルであり、
    Ｒ10は、Ｈであるか、又は（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ基並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素でそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって、場合によりさらに置換されている。）から独立に選択され、
    Ｒ11は、（ａ）ＯＨ、ＯＣ1〜6アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1〜6アルキル及び１から３個のハロ基によって場合により置換されているＣ1〜10アルキル；（ｂ）１から５個のハロ並びにＣＮ、ＯＨ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから成る群から選択される１から３個の構成要素によってそれぞれが場合により置換されているアリール又はＡｒ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；（ｃ）１から５個のハロ基並びにオキソ、Ｃ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨｅｔｃｙ又はＨｅｔｃｙ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）；及び（ｄ）１から５個のハロ基並びにＣ1〜10アルキル及びＯＣ1〜10アルキルから選択される１から３個の基によって場合により置換されているＨＡＲ又はＨＡＲ−Ｃ1〜6アルキル（前記アルキル及びアルコキシは、１から５個のハロ基によって場合によりさらに置換されている。）から成る群から独立に選択され、
    ｍは０、１及び２から選択される整数であり、
    ｎは０から６から選択される整数であり、
    ｐは０、１及び２から選択される整数であり、
    ｍ及びｎの少なくとも１つは０以外であり、ＺはＣＯ2Ｒ8であり、
    前記アリール又はＡｒは、６〜１２個の炭素原子を含有する単環又は２環芳香族環を意味し、
    前記ＨＡＲは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、各環が５個から６個の原子を有する単環又は２環芳香族環又は環系を意味し、
    前記Ｈｅｔｃｙは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、環のそれぞれが３個から１０個の原子を有し、結合点が炭素又は窒素であってよい単環又は２環飽和環又は環系を意味する。）
  2. Ｒ1が、アリールであって、
    （１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基；
    （２）アルキル部分が１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；
    （３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が場合により１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基、及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基；
    （４）１から５個のハロ基；
    （５）１から２個のＯＨ基；
    （６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基；
    （７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基；
    （８）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10；
    （９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11；
    （１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11；
    （１１）−ＮＲ9Ｒ10；
    （１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11；
    （１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10；
    （１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び
    （１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10
    から成る群から選択される基によって場合により置換されているものである、
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  3. Ｒ1が、フェニルであって、
    （１）１から３個のハロ基、１個のフェニル基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；
    （２）アルキル部分が１から３個のハロ基又は１個のフェニル基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；
    （３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基；及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、でそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基又はピペリジニル基；
    （４）１から３個のハロ基；
    （５）１個のＯＨ基；
    （６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基；
    （７）１個のＣＯ2Ｒ8基；
    （８）−ＮＲ9Ｒ10；
    （９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び
    （１０）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10
    から成る群から選択される基によって、場合により置換されているものである、
    請求項２に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  4. Ｒ1が、フェニルであって、
    （１）１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が、１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が１から３個のハロ基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基又はイソオキサゾリル基；（４）１から３個のハロ基；（５）１個のＯＨ基；（６）１個のＣＯ2Ｒ8基及び（７）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合により置換されているものである、
    請求項３に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  5. Ｒ1、Ｒ3からＲ11、ｍ，ｎ，ｐおよびＺが請求項１に規定のとおりであり、
    Ｒ2が、
    （ａ）（１）１から５個のハロ基；（２）１から２個のＯＨ基；（３）最大５個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基；（４）１個のＣＯ2Ｒ8又はＳ（Ｏ）pＲ7；（５）（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基、（ｃ）１から５個のハロ基、及び１から２個のＯＨ基又は１から２個のＣＯ2Ｒ8基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基、並びに（ｄ）１から３個のＣ1〜10アルキル基又はアルコキシ基（１から５個のハロ基又は１から２個の水酸基又はＣＯ2Ｒ8基によって、それぞれが場合によりさらに置換されている。）によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、Ｈｅｔｃｙ基又はＨＡＲ基；で場合により置換されているＣ1〜10アルキル基、及び
    （ｂ）（１）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ8基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で場合により置換されている１から３個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基；（２）アルキル部分が場合により１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基で置換されている１から３個のＣ1〜10アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基でそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルキル基又はＣ2〜10アルケニル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が１から５個のハロ基、１から２個のフェニル基、ＣＯ2Ｒ11基、ＣＮ基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１から２個のＣ1〜10アルコキシ基、及び（ｉｖ）１から２個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基；によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のアリール基、ＨＡＲ基又はＨｅｔｃｙ基；（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ2Ｒ8基；（８）ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10基；（９）−ＮＲ8−ＣＯ2Ｒ11基；（１０）−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基；（１１）−ＮＲ9Ｒ10基；（１２）−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ11基；（１３）−ＳＯ2−ＮＲ9Ｒ10基；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10基及び（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合により置換されているアリール基、
    から成る群から選択される、
    請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  6. Ｒ2が、
    ａ）（１）１から２個のハロ基；（２）最大３個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜6アルコキシ基；（３）（ｉ）１から２個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基によってそれぞれが場合により置換されている１から２個のＣ1〜3アルキル基又はアルコキシ基、及び（ｉｉｉ）１から３個のＣ1〜３アルキル基又はアルコキシ基（それぞれが場合により１から３個のハロ基によってさらに置換されている。）によって場合により置換されている１個のフェニル環、によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピペリジニル基又はピリジニル基；によって場合により置換されているＣ5〜6シクロアルキル、及び
    ｂ）（１）１から３個のハロ基、１個のフェニル基又はＳ（Ｏ）pＲ7基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が、１から３個のハロ基又は１個のフェニル基で場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、によってそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基、イソオキサゾリル基又はピペリジニル基；（４）１から３個のハロ基；（５）１個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）pＲ7基、ＮＯ2基又はＣＮ基；（７）１個のＣＯ2Ｒ8基；（８）−ＮＲ9Ｒ10；（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10及び（１０）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって、場合により置換されているアリール基、
    から成る群から選択される、
    請求項５に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  7. Ｒ2が、
    （１）１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルキル基；（２）アルキル部分が１から３個のハロ基又は１個のフェニル基によって場合により置換されている１個のＣ1〜3アルコキシ基；（３）（ｉ）１から３個のハロ基、（ｉｉ）１から３個のハロ基又は１個の水酸基によって場合により置換されている１個のＣ1〜6アルキル基、（ｉｉｉ）アルキル部分が、１から３個のハロ基で場合により置換されている１個のＣ1〜6アルコキシ基、及び（ｉｖ）１個のＣＯ2Ｒ11基、Ｓ（Ｏ）pＲ7基、ＣＮ基、ＮＲ9Ｒ10基、ＮＯ2基又はＯＨ基、でそれぞれが場合により置換されている１個のフェニル基、ピリジニル基又はイソオキサゾリル基；（４）１から３個のハロ基；（５）１個のＯＨ基；（６）１個のＣＯ2Ｒ8及び（７）−ＮＲ9Ｒ10から成る群から選択される基によって場合によりさらに置換されているアリールである、
    請求項６に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  8. Ｒ3がＨ又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  9. Ｒ4がＨ又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  10. Ｒ4がＨを表す、請求項９に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  11. ｎが１又は２を表し、ｍが０を表し、ＺがＣＯ2Ｒ8を表す、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  12. ｎが１を表し、ｍが１を表し、Ｒ5がＨを表し、Ｒ6がＯＨを表し、ＺがＣＯ2Ｒ8を表す、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  13. Ｒ8がＨ又は場合によってフェニル又は１から３個のハロ基で置換されているＣ1〜10アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩。
  14. Figure 0004560035
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    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩若しくは溶媒和化合物。
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