JP4557963B2 - カルボニル−アミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び使用 - Google Patents
カルボニル−アミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Description
[式中、
R8、R9、R10、R11は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)アルキル、O−(C2−C6)アルケニル、O−(C2−C6)アルキニル、O−SO2−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル又は(C2−C6)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl又はBrで多置換されていてもよく;
R1、R2は、それぞれ独立して、H、(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、OH、O−(C1−C4)−アルキル、NH2、NH(C1−C4)−アルキル、N[(C1−C6)−アルキル] 2で置換されていてもよい)、又はO−(C1−C6)−アルキル、CO−(C1−C6)−アルキル、COO−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−COOH又は(C1−C6)−アルキレン−COO−(C1−C6)−アルキルであり;
アルキル−COOR12であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、F、Cl、Br、OR12、COOR12又はN(R13)(R14)で多置換されていてもよく;
R7は、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキレン、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルキルカルボキシ−(C1−C6)−アルキレン、COOR12、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキレン、ヘテロ環式基、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2又はN(R13)(R14) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、NO2、CN、O−R12、S−R12、COOR12、N(R13)(R14)又は(C1−C6)−アルキルで多置換されていてもよく;
R12は、H、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル又は(C2−C8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl、Br、OH又はO−(C1−C4)−アルキルで多置換されていてもよく、
ここで、R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O及びSの群からのさらに2個までのヘテロ原子を含んでいてもよい3〜7員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環式環は、F、Cl、Br、OH、オキソ、N(R21)(R22)又は(C1−C4)−アルキルで3置換までされていてもよく;
R21、R22は、それぞれ独立して、H、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル、(C2−C8)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキレン、COO−(C1−C4)−アルキル、COO−(C2−C4)−アルケニル、フェニル又はSO2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、F、Cl、CN、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、CF3、OCF3、COOH、COO(C1−C6)−アルキル又はCONH2で2置まで換されていてもよく;
ただし、上記の残基が同時に下記:
R5はハロゲン又は非置換(C1−C6)−アルキルであり、R7はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Iの化合物を除く];
及びそれらの生理的に許容される塩に関する。
R8、R9、R10、R11が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O−(C1−C6)−アルキルであり、ここで、アルキルは、F、Cl又はBrで多置換されていてもよく;
R1、R2が、それぞれHであり;
R3、R4、R5、R6が、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、NO2、CN、O−R12、O−フェニル、S−R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキレン又はO−(C1−C5)−アルキル−COOR12であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、F、Cl、Br、OR12、COOR12又はN(R13)(R14)で多置換されていてもよく;
R7が、H、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルキルカルボキシ−(C1−C6)−アルキレン、COOR12、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C4)−アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1−C6)−アルキル、CON[(C1−C6)−アルキル]2又はN(R13)(R14) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、NO2、CN、O−R12、S−R12、COOR12、N(R13)(R14)又は(C1−C6)−アルキルで多置換されていてもよく;
R12が、H、(C1−C8)−アルキル、(C2−C8)−アルケニル又は(C2−C8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、F、Cl、Br、OH又はO−(C1−C4)−アルキルで多置換されていてもよく、
R21、R22が、それぞれ独立して、H、(C1−C8)−アルキルであり;
ただし、上記の残基が同時に下記:
R5はハロゲン又は非置換(C1−C6)−アルキルであり、R7はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Iの化合物を除く;
及びそれらの生理的に許容される塩。
R8、R9、R10、R11が、それぞれ独立して、H、F又はClであり;
R1、R2、R4、R6が、それぞれHであり;
R3、R5が、それぞれ独立して、H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)又は(C1−C6)−アルキルであり;
R7が、(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、F、OR12、COOR12又はN(R13)(R14)で多置換されていてもよい)、又は(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C6)−アルキルカルボキシ−(C1−C6)−アルキレン、COOR12、フェニル(ここで、フェニルは、F、OMe又はOCF3で多置換されていてもよい)、又はベンジル(そのフェニル環は、OMe、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリルカルボニル、ベンゾフラニルで置換されていてもよく、ここで、ベンゾフラニルは、Cl又はOMeで置換されていてもよい)であり;
R12が、H又は(C1−C8)−アルキルであり、ここで、アルキルは、Fで多置換されていてもよく;
R13、R14が、それぞれ独立して、H又は(C1−C8)−アルキルであり;ここで、
R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく;
ただし、上記の残基が同時に下記:
R5はハロゲン又は非置換(C1−C6)−アルキルであり、R7はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Iの化合物を除く;
及びそれらの生理的に許容される塩。
Rote Liste 2001 の第12章に記載された全ての抗糖尿病剤。それらは、特に作用を相乗的に上昇させるために、本発明に係る式Iの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、活性成分を別々に、又は複数の活性成分が一つの医薬調製物中に存在する組み合わせ生成物の形態で患者に投与することにより、投与することができる。以下に挙げる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001 に開示されている。
グリコーゲンホスホリラーゼa活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼの活性形態(GPa)の活性に対する化合物の効果を、無機リン酸塩の放出の監視により、グルコース1−リン酸からのグリコーゲンの合成を逆方向に測定した。全ての反応を、96ウェルマイクロタイタープレート(半面積プレート、Costor No. 3696)において二重測定として行い、そして反応生成物が生成した結果としての吸収の変化を、Multiskan Ascent Elisa Reader(Lab Systems, Finland)により以下に特定した波長で測定した。
実施例1: N−{3−[3−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−4−メトキシフェニル}アセトアミド
a)2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
2−クロロ−4,5−ジフルオロベンズアミドをジクロロメタンに溶解し、1.5当量の塩化オキサリルと混合し、16時間加熱還流した。反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく段階bで反応させた。
1g(5.9mmol)の2−メトキシ−5−ニトロアニリンを、2mlのN−メチルピロリドン中の段階aからの1.3g(5.9mmol)の2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイルイソシアネートと混合し、室温で1時間反応させた。沈殿を濾別し、毎回5mlのアセトニトリルで2回洗浄し、高真空下で乾燥した。2.2gの所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく段階cで用いた。
2.2g(5.7mmol)の1−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−3−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)尿素を50mlの酢酸エチル中で沸騰温度に加熱し、6.4g(28.5mmol)のSnCl2一水和物と混合した。1時間後、この混合物を室温に冷却し、2N水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを8に調節した。生成した沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、母液をH2Oで2回洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物(1.4g)をさらに精製することなく段階dで反応させた。
0.10g(0.3mmol)の1−(2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゾイル)−3−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)尿素を、1mlのN−メチルピロリドン、0.11g(0.3mmol)の無水酢酸と混合し、室温で2時間攪拌した。この混合物を20mlのH2Oで希釈し、毎回20mlの酢酸エチルで3回洗浄した。併せた有機相をH2Oで洗浄し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters XterraTM MS C18、5μm、30×100mm、溶離剤:A:H2O+0.2%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル、勾配:90%A/10%Bで2.5分から10%A/90%Bで17.5分)により精製した。0.03gの所望の生成物を得た。
融点225〜228℃。
a)3−ニトロ−4−トリフルオロメトキシアニリン
Syn. Commun. 1988, 18 (16+17), 2161-2165 による方法
3.0g(17mmol)の4−トリフルオロメトキシアニリンを10mlの濃硫酸に溶解し、0〜10℃に冷却し、温度が10℃を超えないようにして2.1g(17mmol)の硝酸尿素と少量ずつ混合した。添加が終了した後、攪拌を10分間続け、次いでこの溶液を氷中に注いだ。ジクロロメタンを用いてこの混合物を抽出し、併せた有機相を乾燥し、溶剤を減圧下で蒸留除去した。生成物をさらに精製することなく次の段階で用いた(収量2.8g、75%)。
。
融点216〜218℃。
a)N−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトアミド
5.0g(32mmol)の2−フルオロ−5−ニトロアニリンを10ml(110mmol)の無水酢酸及び0.1mlの濃硫酸と混合し、100℃で1.5時間攪拌した。この溶液を10mlの氷/水に加え、生成した沈殿を濾別し、水洗した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/ヘプタン)により精製した(収量5.4g、85%)。
融点174〜176℃。
0.5g(2.5mmol)のN−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)アセトアミドを、加圧式反応容器中で1ml(12.6mmol)のピロリジンと混合し、90℃で2.5時間攪拌した。この混合物を冷却した後、20mlのジクロロメタンで希釈し、クエン酸溶液(10%)を用いてpH4に調節し、水で4回洗浄した。有機相を乾燥した後、溶剤を減圧下で除去した。水相では固体が沈殿した。これを吸引濾別し、水洗し、有機相からの残留物と併せた(収量0.58g、93%)。生成物をさらに精製することなく段階cで反応させた。
融点210〜213℃。
0.58g(2.3mmol)のN−(5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イルフェニル)アセトアミドを12mlの濃塩酸と混合し、1.5時間加熱還流した。この溶液を100mlの氷/水に加え、2N水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルと3回混合した。この混合物を乾燥した後、溶剤を減圧下で蒸留除去して、生成物を定量的に赤色固体として得た。これをさらに精製することなく実施例1に記載した反応a〜dに用いた(アシルイソシアネートとの反応、SnCl2による還元及びAc2Oによるアシル化)。
融点175〜180℃。
Claims (6)
- 式I
式中、
R8は、2−Clであり;
R9は、4−Fまたは4−Clであり;
R10は、5−FまたはHであり;
R11は、Hであり;
R1、R2、R4、R6が、それぞれHであり;
R3、R5が、それぞれ独立して、H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)又は(C1−C6)−アルキルであり;
R7が、(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか又はF、OR12、COOR12若しくはN(R13)(R14)で置換されている)、又は(C3−C6)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C1−C5)−アルキルカルボキシ−(C1−C6)−アルキレン、COOR12、フェニル(ここで、フェニルは、非置換であるか又はF、OMe若しくはOCF3で置換されている)、又はベンジル(そのフェニル環は、非置換であるか又はOMe、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリルカルボニル、ベンゾフラニルで置換されている、ここで、ベンゾフラニルは、非置換であるか又はCl又はOMeで置換されている)であり;
R12が、H又は(C1−C8)−アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか又はFで置換されている;
R13、R14が、それぞれ独立して、H又は(C1−C8)−アルキルであり;ここで、
R13及びR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員の飽和ヘテロ環式環を形成することができる。 - 請求項1に記載の化合物の1種又はそれ以上を含む医薬品。
- 請求項1に記載の化合物の1種又はそれ以上、及び1種又はそれ以上の血糖低下活性成分を含む医薬品。
- 請求項1に記載の化合物の1種又はそれ以上、及びスタチンの1種又はそれ以上を含む医薬品。
- 2型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 血糖を低下させる薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE10302452A DE10302452B4 (de) | 2003-01-23 | 2003-01-23 | Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
PCT/EP2004/000041 WO2004065356A1 (de) | 2003-01-23 | 2004-01-07 | Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (3)
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