JP4554606B2 - 新規な細胞障害性デプシペプチド - Google Patents
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Description
R1基は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキリデン、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のアシルからなる群から選択され、
R3基は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換の複素環基、および置換または非置換のアシルからなる群から選択され、
R4基は、それぞれ独立に、NR2、OおよびSから選択され、
R2基は、それぞれ独立に、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルコキシ、および置換または非置換のアシルからなる群から選択される。)
必要に応じて、個々の保護基を、他の反応性基で置き換えて、所望の結合を促進させることができ、これは、通常は、まずオキサゾール/チアゾール/イミダゾールフラグメントをアミノ酸フラグメントの一末端に結合させ、次いで環を閉じるように順に起こる。
1.コロニー形態
ISP培地No.2,4,5および6:B.E. ShirlingおよびD.Gotlieb、Int. J. Syst. Bacteriol.、16:313、1966年
ATCC培地No.172:American Type Culture Catalog、第17版、1989年、ロックヴィル、メリーランド、U.S.A.
ツァペック寒天、ディフコ(Czapek Agar Difco)
ベネット寒天(Bennet Agar)、S. A. Waksman、The Actinomycetes、II巻、331、1961年
全ての培地に50%ASWを補充した。
2.生理特性
ISP培地No.1、ShirlingおよびGotlieb
NaCl耐性:0、2、4、5、7および10%NaClを有するATCC培地No.172
炭素利用:ISP-9、ShirlingおよびGotlieb
3.脂肪酸解析
B.E. ShirlingおよびD.Gotlieb、Int. J. Syst. Bacteriol.、16:313、1966年
4.全細胞糖(cell sugar)解析
G.O. GuerrantおよびC.W. Moss、Anal. Chem.、56:633、1984年
5.ジアミノピネリン酸解析
T. Hasegaw、M. TakizawaおよびS. Tanida、J.Gen.Appl.Microbiol.、29:319、1983年
全ての培養物を28℃でインキュベートし、結果を1週間おきに21日後まで記録した。
28℃で21日経過後、人工海水(ASW)を補充したISP2および172ブロスにおける増殖を観察した。気中菌糸は、形成されなかった。基底菌糸は、分岐状であった。胞子は、内生胞子として固体培地と液体培地の両方に形成された。
菌株ES7-008は、固体と液体のどちらの培地でも拡散性色素を形成しなかった。最適な増殖用の培地における最適NaCl濃度は、4%〜7%の範囲であった。塩が無い場合、ATCC172培地のようなリッチ培地組成物中でさえ、28℃で増殖は起こらなかった。最適増殖温度範囲は、28℃〜40℃であった。
アミノ酸:
メソ-2,6-ジアミノピメリン酸は、菌株ES7-008の加水分解した細胞全体に存在した。
脂肪酸組成:
主要脂肪酸は、i-15:0、a-15:0、15:0、i-16:0、i-17:1、i-17:0およびa-17:0として同定された。菌株ES7-008および他の放線菌株の脂肪酸組成は、次表の通りであり、これらの組成は全脂肪酸含有量に対するパーセンテージとして示した。
全細胞糖パターン(whole cell sugar pattern)は、特定のプロフィールを示さなかった。
16S rDNAの部分配列決定を、以下の標準的手順で行った。液体窒素下でホモジナイズした後、生物のDNAを抽出した。真正細菌プライマーである27fおよび1492rを使用して、ポリメラーゼ連鎖反応によって16S rDNA遺伝子を増幅した。プライマー357r、926rおよび1492rを使用して、部分配列を得た。本研究で使用したプライマーは全て、D.J. Lane、Nucleic acid techniques in bacterial systematics、115、1991年に記載されている。得られた部分配列は、以下の通りであった。
ES7-008を制御された条件下で適切な培地で培養すると、ES7-008は化合物IB-01211を産生する。この菌株は、好気性および中温性の条件下、好ましくは28℃〜40℃およびpH6.0〜8.0の範囲で、水性栄養培地において増殖させることが好ましい。多種多様な液体培養培地を、生物の培養に使用することができる。有用な培地には、澱粉、デキストリン、糖蜜、グルコースなどの同化可能な炭素源、タンパク質、加水分解されたタンパク質、脱脂粕(defatted meal)、コーンスティープなどの同化可能な窒素源、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウム、アンモニウム、硫酸塩、塩化物、リン酸塩、炭酸塩など有用な無機アニオンおよびカチオンを含む培地がある。微量元素を加えることもできる。発酵培地に空気を供給して、通気を実現することが好ましい。機械式インペラーによって撹拌した。この生物の培養を行うのに、従来の発酵槽が十分適していることが分かった。産生量を増加させ泡立ちを抑えるために、栄養素およびpH調節剤ならびに消泡剤を、発酵の様々な段階で加えることが必要であり得る。
(実施例1)
IB-01211の産生
接種材料の増殖:表1に記載したように、ES7-008の凍結培養物(frozen culture)または十分に増殖した斜面培養物(slant culture)(5重量%)を使用して、250ml振盪フラスコに入れた播種培地100mlに播種する。このフラスコを48時間インキュベートする。同一の培地500mlを含む2Lエルレンマイヤーフラスコに、第一期(first stage)接種材料を10重量%播種する。このフラスコを48時間インキュベートする。
IB-01211の単離
回収した全ブロス8.5Lをフィルターにかけて、バイオマスと他の固形物に分けた。菌糸塊を、CHCl3:CH3OH:H2O(2:1:1)の混合溶媒(2.4L)で2回抽出した。活性は、下層で濃くなっていた。有機溶媒を濃縮し、真空下で蒸発乾固して粗抽出物4.8gを得た。
in vitro生物活性
抗腫瘍スクリーニング用生物検定
こうしたアッセイの最後は、被験試料に細胞を連続的に晒すことにより、in vitro腫瘍細胞培養物の増殖を中断させることである。以下のヒト細胞株を使用した。
テトラゾリウムアッセイMTSは、生細胞の代謝活性のあるミトコンドリアによってMTSが可溶性ホルマザン結晶に代謝還元されることに基づく。このため、この方法は、コールター計数または標準増殖曲線に基づく推定希釈の代わりに、各ウェルに100%の生細胞が可能になるように細胞濃度が確実に補正されるようにする生存染色法(viability staining)に基づいて細胞株をカウントすることを含む。
in vivo生物活性
ヒトの胸部、結腸および非小細胞肺腫瘍の異種移植片におけるIB-01211のin vivo解析
腫瘍移植
それぞれ異なる時間に、3つのヒト腫瘍細胞株MX-1(胸部)、HT-29(結腸)およびLX-1(非小細胞肺)を、約2〜3mm3の小苗(small seedling)としてレシピエントである雌胸腺欠損マウス(athymic mouse)の別々のグループにそれぞれ皮下注入した。次いで、腫瘍の大きさのグループ平均(group mean size)が100±15mm3になるまで、各種類の腫瘍を動物内部で増殖させ、その時点で、腫瘍を有するマウスを無作為にグループ分けした(実施日(staging day))。実施日はまた、薬剤投与の0日目(Day0)であった。
被験物質を、実施日(Day0)に1回の静脈内(iv)ボーラス注射(すなわち、QDx1)で投与した。
ノギスを使用して調査対象の全ての動物の腫瘍総量(tumour burden)を測定し、その頻度は1週間に少なくとも2回とした。
薬剤活性の手順(protocol)および基準は、こうした研究で使用するのと類似の腫瘍系用に国立癌研究所によって確立されたものから得た(NIH Publication、No.84、2635、In vivo cancer models、1976〜1982年)。薬剤で治療した動物の各グループの腫瘍体積の統計解析を、同実験で使用したビークル対照コホート(vehicle control cohort)との比較に基づいて、マン・ホイットニーのノンパラメトリック検定法に従って行った。
Claims (12)
- 下記一般式Iの化合物、または医薬として許容されるその塩、もしくは立体異性体。
R1 基は、それぞれ独立に、水素、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキリデン、置換または非置換のC 2 〜C 6 アルケニル、置換または非置換のC 2 〜C 6 アルキニル、置換または非置換のC 1 〜C 12 アルコキシ、および置換または非置換のC 2 〜C 6 アシルからなる群から選択され、
R 2 基は、水素であり、
R3基は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、置換または非置換のC 2 〜C 6 アルケニル、置換または非置換のC 2 〜C 6 アルキニル、置換または非置換のC 1 〜C 12 アルコキシ、および置換または非置換のC 6 〜C 18 アリールからなる群から選択され、
R4基は、それぞれ独立に、NR2、OおよびSから選択される。) - R1が、それぞれ独立に、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキルおよび置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキリデンから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、それぞれ独立に、H、置換または非置換のC 1 〜C 6 アルキル、および置換または非置換のC 6 〜C 18 アリールから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がそれぞれOである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項6または7に記載の化合物を生成する方法であって、
(i) バレンシア大学(スペイン)のColeccion Espanola de Cultivos Tipoから受託番号CECT 3358で入手可能な、実質的に純粋な培養菌株ES7-008を培養すること、ならびに(ii) 培養したブロスから前記化合物を単離することを含む、方法。 - 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、もしくは立体異性体、および製薬上許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
- 医薬品の製剤における請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、もしくは立体異性体の使用。
- 前記医薬品の製剤が、癌の治療用である、請求項11に記載の使用。
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