JP4548882B2 - 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound - Google Patents
4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound Download PDFInfo
- Publication number
- JP4548882B2 JP4548882B2 JP33898399A JP33898399A JP4548882B2 JP 4548882 B2 JP4548882 B2 JP 4548882B2 JP 33898399 A JP33898399 A JP 33898399A JP 33898399 A JP33898399 A JP 33898399A JP 4548882 B2 JP4548882 B2 JP 4548882B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- tetrahydrothieno
- pyridine compound
- pyridine
- acetyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関するものであり、更に詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α産生阻害作用を有する４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、活性化マクロファージが産生するサイトカインの一種で腫瘍部位に出血性壊死を誘発させる因子として１９７５年に発見されたが、現在では炎症反応・免疫機構に広く関わるメディエーターとして認識されている。しかしながら、ＴＮＦ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な産生が組織障害を引き起こす等の様々な病気の原因や増悪をもたらす要因となりうることが考えられる。従って、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止又は障害することは数多くの炎症性・感染性・免疫性または悪性疾患に対する有用な治療剤と成り得る可能性もある。その様な疾患としては、アレルギー、気管支喘息、敗血症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられる。
【０００３】
この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされている。しかしながら、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物の開示は勿論、それを示唆する記載は見当たらない。また、特開昭４９−１５９３号公報又はＤＤ２７２０７８号公報には４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物が記載されているが、これらいずれの化合物にもＴＮＦ−α産生阻害作用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はＴＮＦ−αにより誘導される疾患の予防薬または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生阻害剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を受けて鋭意検討した結果、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物に優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
［式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示し、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3は低級アルカノイル基、シクロアルキルカルボニル基を示す。］で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン化合物またはその薬理学上許容しうる塩を有効成分とするＴＮＦ−α産生阻害剤に関する。
【０００８】
【発明の実態の形態】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物について、各置換基を更に詳細に説明する。
Ｒは低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6の直鎖または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ1は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、または窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられ、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、特にエチル基、イソプロピル基が挙げられる。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基が挙げられ、特にエトキシ基が好ましい。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基等のＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子を１〜３個含んでなる複素環基としては、好ましくは環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を１〜２個有する５〜６員環の単環複素環基が挙げられる。
具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基またはモルホリニル基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示す。低級アルキル基は、Ｒと同一基が挙げられる。好ましいＲ2としては水素原子またはＣ1〜Ｃ3のアルキル基、特に水素原子またはメチル基が挙げられる。
Ｒ3は低級アルカノイル基またはシクロアルキルカルボニル基を示す。低級アルカノイル基とは、Ｃ2〜Ｃ6の低級アルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル基等が挙げられ、とりわけアセチル基が好ましい。シクロアルキルカルボニル基とは、Ｃ4〜Ｃ7のシクロアルキルカルボニル基を意味し、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル基等が挙げられ、とりわけシクロプロピルカルボニル基が好ましい。
【００１１】
本発明のＴＮＦ−α産生阻害剤において有効成分として用いられる一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
６−アセチル−２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−シクロプロピルカルボニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
６−アセチル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【００１２】
６−アセチル−２−ニコチノイルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−アセチル−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−シクロプロピルカルボニル−２−イソブチリルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
６−シクロプロピルカルボニル−２−プロピオニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００１３】
本発明の化合物は、場合により、水和物を形成するがそれらも本発明に包含されることは言うまでもない。本発明の化合物は、常法によって製造されるが、これらのうち代表的な方法を挙げれば以下の通りである。
【００１４】
（製造法１）
【化３】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記の意味を有する。）即ち、式（II）で表される化合物を酸クロリド、酸ブロマイドの如き酸ハライドと反応させ目的物質である式（Ｉ'）を得、場合により更に式（Ｉ'）を適当な塩基でメタル化後、該当するハロゲン化アルキルＲ2Ｘを反応させることにより、目的物質である式（Ｉ）を得ることが出来る。
【００１６】
各反応段階において、例えば乾燥不活性ガス（窒素ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、無溶媒またはトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒を使用してもよい。
反応温度は、通常室温〜２００℃の範囲であり、好ましくは２５℃〜１００℃の範囲である。反応時間は３０分〜４８時間で、通常は３０分〜２時間程度で完結する。
【００１７】
反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの如き無機塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アルカリ金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラジンの如き有機塩類の存在下脱ハロゲン化反応等を行うことにより好ましい結果が得られる。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は公知の処理手段（例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等）によって、遊離のまま、あるいはその塩として単離、精製することが出来る。
【００１８】
本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害作用を有することから例えばアレルギー性疾患、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等に有効である。本発明に係る化合物をアレルギー性疾患、炎症性疾患等の治療剤として使用する場合には、経口または非経口等の適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤等が、また非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩を用い常法に従い調製することができる。
【００１９】
例えば経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使用して所望の投与剤型に調製することができる。また非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物を抗アレルギー剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合１日０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明がそれらにのみ限定されることがないことは言うまでもない。尚、出発物質の製造方法は製造例として示した。また、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭＳを内部標準としたケミカルシフト値を示す。
【００２２】
製造例１
６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルの製造
１−アセチル−４−ピペリドン４．０ｇ、イオウ１．４ｇ、シアノ酢酸エチル６．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、６０℃でトリエチルアミン５．０ｍｌを加えた。反応終了後、水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝７０：１）で精製することにより、目的物質４．８ｇを得た。
【００２３】
実施例１
６−アセチルー２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成
６−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−３−カルボン酸エチル５００ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、室温下アセチルクロリド０．１５ｍｌを加え、同温度にて５０分間撹拌反応させた。反応終了後、水、塩化メチレンを加え抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、得られた粗結晶をエーテルで洗浄することにより目的化合物４９０ｍｇを得た。
実施例１と同様な方法で製造できる化合物の構造及び1Ｈ−ＮＭＲのデータを以下の表１−１〜表１−６に示す。
【００２４】
【化４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
製剤例１(錠剤の調製)
本発明化合物（化合物１） ２５０ｇ
乳糖 ６２０ｇ
コーンスターチ ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００３２】
試験例１（ＴＮＦ−α産生抑制試験）
ラットをペントバルビタール麻酔下にてヘパリン処置した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、または、溶媒に溶かした被験薬を添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカライド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止した。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃、１５分間遠心分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定した。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を求め評価した。試験結果を表２に示した。
【００３３】
【表７】
【発明の効果】
以上の試験結果より本発明化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有している。従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾患等に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬および予防薬として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound, and more specifically, 4,5,6,7 having a TNF (tumor necrosis factor) -α production inhibitory action. -It relates to a tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound.
[0002]
[Prior art]
TNF (Tumor Necrosis Factor) -α is a kind of cytokine produced by activated macrophages and was discovered in 1975 as a factor that induces hemorrhagic necrosis at the tumor site. Currently, it is a mediator that is widely involved in inflammatory reactions and immune mechanisms. It is recognized as. However, it is considered that failure of the TNF-α production regulatory mechanism, for example, sustained and excessive production, can cause various diseases such as tissue damage and cause deterioration. Therefore, preventing or inhibiting TNF-α overproduction and action may be a useful therapeutic agent for many inflammatory, infectious, immune or malignant diseases. Examples of such diseases include allergy, bronchial asthma, sepsis, arthritis (rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.), diabetes, psoriasis, Crohn's disease, ulcerative colitis and the like.
[0003]
Based on such a technical background, there have been many reports of compounds having an inhibitory effect on TNF-α production. However, there is no disclosure of 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound, and no description suggesting it. JP-A-49-1593 or DD272078 describes 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compounds, and any of these compounds includes TNF- There is no description suggesting an α production inhibitory action.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a TNF-α production inhibitor useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases induced by TNF-α.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compounds have an excellent TNF-α production inhibitory action. The present invention has been completed. That is, the present invention relates to the general formula (I):
[0006]
[Chemical 2]
[Wherein R represents a lower alkyl group, and R 1 includes a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, or 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 represents a lower alkanoyl group or a cycloalkylcarbonyl group. ] 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0008]
[Form of the present invention]
With respect to the compound represented by the general formula (I), each substituent will be described in more detail.
R represents a lower alkyl group. The lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, pentyl, straight-chain or branched alkyl group of C 1 -C 6, such as a hexyl group. Preferably an alkyl group, especially ethyl groups C 1 -C 4, and an isopropyl group.
[0009]
R 1 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Lower alkyl group, include R the same group, preferably an alkyl group, especially ethyl groups C 1 -C 4, and an isopropyl group. The lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, include alkoxy groups C 1 -C 4, such as a tert- butoxy group, especially an ethoxy group. Examples of the cycloalkyl group include C 3 to C 6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl groups, and a cyclopropyl group is preferable. Examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, and biphenyl groups, and a phenyl group is preferable. The heterocyclic group comprising 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms is preferably 1 to 2 oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. Examples thereof include 5 to 6-membered monocyclic heterocyclic groups.
Specific examples include pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, thiazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl group and the like, preferably a pyridyl group or a morpholinyl group.
[0010]
R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include the same groups as R. Preferable R 2 includes a hydrogen atom or a C 1 -C 3 alkyl group, particularly a hydrogen atom or a methyl group.
R 3 represents a lower alkanoyl group or a cycloalkylcarbonyl group. The lower alkanoyl group means a C 2 to C 6 lower alkanoyl group, and examples thereof include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, and isovaleryl groups, and an acetyl group is particularly preferable. The cycloalkylcarbonyl group means a C 4 to C 7 cycloalkylcarbonyl group, and examples thereof include a cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl group and the like, and a cyclopropylcarbonyl group is particularly preferable.
[0011]
Preferable specific examples of the compound represented by the general formula (I) used as an active ingredient in the TNF-α production inhibitor of the present invention include the following compounds or salts thereof.
6-acetyl-2-acetylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-acetyl-2-cyclopropylcarbonylamino-4,5,6 7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-acetyl-2-isobutyrylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3- Ethyl carboxylate 6-acetyl-2-isobutyrylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate isopropyl 6-acetyl-2-propionylamino-4,5 , 6,7-Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate ethyl
6-acetyl-2-nicotinoylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-acetyl-2- (N-methyl-N-propionyl) amino -4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-acetyl- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) carbonylamino] -4,5,6 , 7-Tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-cyclopropylcarbonyl-2-isobutyrylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine Ethyl 3-carboxylate 6-cyclopropylcarbonyl-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid isop Pill [0013]
It will be appreciated that the compounds of the present invention optionally form hydrates which are also encompassed by the present invention. Although the compound of this invention is manufactured by a conventional method, if the typical method is mentioned among these, it will be as follows.
[0014]
(Production method 1)
[Chemical 3]
(In the formula, R, R 1 , R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings.) That is, the compound represented by the formula (II) is reacted with an acid halide such as acid chloride or acid bromide to be a target substance. Obtain formula (I ′), optionally further metallize formula (I ′) with an appropriate base, and react with the corresponding alkyl halide R 2 X to obtain the target substance, formula (I). I can do it.
[0016]
In each reaction step, for example, a solvent that does not participate in the reaction such as toluene, xylene, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like may be used in a dry inert gas (nitrogen gas, argon gas, etc.) atmosphere.
The reaction temperature is usually in the range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 100 ° C. The reaction time is 30 minutes to 48 hours, and is usually completed in about 30 minutes to 2 hours.
[0017]
The reaction is a dehalogenation reaction in the presence of an inorganic salt such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide, an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, or an organic salt such as triethylamine, pyridine or piperazine. A favorable result is obtained by performing etc.
The compound of the formula (I) obtained by these methods is left free or a salt thereof by known processing means (for example, extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, various chromatography, etc.) Can be isolated and purified as
[0018]
Since the compound according to the present invention has a TNF-α production inhibitory effect, it is effective for allergic diseases, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and the like. When the compound according to the present invention is used as a therapeutic agent for allergic diseases, inflammatory diseases and the like, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral. Examples of forms for oral administration include tablets, granules, capsules, pills, powders, and examples of forms for parenteral administration include injections, inhalants, suppositories, and liquids. When these pharmaceutical administration compositions are formulated, they can be prepared according to a conventional method using the compound of the present invention or a salt thereof.
[0019]
For example, in the case of oral preparations, excipients such as lactose, glucose, corn starch and sucrose, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose, lubricants such as calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol and hydrogenated oil Use a binder such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, gum arabic, etc., wetting agents such as glycerin and ethylene glycol, and other surfactants and flavoring agents as necessary. To the desired dosage form. In the case of parenteral agents, using diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, tragarant gum, etc., if necessary, solubilizers, buffers, preservatives, fragrances, Coloring agents and the like can be used.
[0020]
When the compound of the present invention is formulated as an antiallergic agent, the dosage unit is the compound of the present invention per adult, 1 to 300 mg per day for oral administration, preferably 1 to 100 mg, 0 for 1 day for parenteral administration. 0.1 to 100 mg, preferably 0.5 to 30 mg, and the desired therapeutic effect can be expected by dividing the dose into 1 to 3 times a day.
[0021]
【Example】
Next, synthesis examples, formulation examples, and test examples of the compounds according to the present invention are shown as examples. Although the typical Example of this invention is shown below, it cannot be overemphasized that this invention is not limited only to them. In addition, the manufacturing method of the starting material was shown as a manufacture example. In the text, 1 H-NMR data indicates a chemical shift value using TMS as an internal standard.
[0022]
Production Example 1
Preparation of ethyl 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 4.0 g of 1-acetyl-4-piperidone, 1.4 g of sulfur, 6.5 g of ethyl cyanoacetate was dissolved in 40 ml of N, N-dimethylformamide, and 5.0 ml of triethylamine was added at 60 ° C. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added for extraction. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 70: 1) to obtain 4.8 g of the desired substance.
[0023]
Example 1
Synthesis of ethyl 6-acetyl-2-acetylamino-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7- 0.15 ml of acetyl chloride was added to a 5 ml pyridine solution of 500 mg ethyl tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-3-carboxylate at room temperature in a stream of argon, and the mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes. After completion of the reaction, water and methylene chloride were added for extraction. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the resulting crude crystals were washed with ether to obtain 490 mg of the target compound.
The structures of compounds that can be produced in the same manner as in Example 1 and 1 H-NMR data are shown in Tables 1-1 to 1-6 below.
[0024]
[Formula 4]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
Formulation Example 1 (Preparation of tablets)
Compound of the present invention (Compound 1) 250 g
Lactose 620g
Cornstarch 400g
Hydroxypropylcellulose 20g
Magnesium stearate 10g
The above compound of the present invention, lactose and corn starch are mixed until uniform, and then a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose is added and kneaded and granulated. After sizing through a 16-mesh sieve, the tablets were tableted by a conventional method to obtain tablets each having a weight of 130 mg, a diameter of 7 mm, and an active ingredient content of 25 mg.
[0032]
Test Example 1 (TNF-α production inhibition test)
Rats were bled into test tubes treated with heparin under pentobarbital anesthesia. Add RPMI-1640 in the same volume as the collected blood, dispense into 24 well plate, add solvent (DMSO) or test drug dissolved in solvent, and pre-incubate for 30 minutes at 37 ° C, 5% CO 2 Went. The reaction was started by adding LPS (lipopolysaccharide), incubated for 4 hours at 37 ° C., 5% CO 2 , and stopped in an ice bath. After stopping the reaction, the mixture was centrifuged at 3000 rpm, 4 ° C. for 15 minutes, and TNF-α in the supernatant was measured by ELISA. The activity of the test drug was evaluated by determining the production inhibition rate relative to the solvent control group and determining the test drug concentration at which TNF-α production was inhibited by 50%. The test results are shown in Table 2.
[0033]
[Table 7]
【The invention's effect】
From the above test results, the compound of the present invention has an excellent TNF-α production inhibitory action. Therefore, inhibiting the production of TNF-α has a very effective action on many diseases, particularly inflammatory diseases, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, allergic diseases, etc. And useful as a prophylactic.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33898399A JP4548882B2 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33898399A JP4548882B2 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151780A JP2001151780A (en) | 2001-06-05 |
| JP4548882B2 true JP4548882B2 (en) | 2010-09-22 |
Family
ID=18323179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33898399A Expired - Fee Related JP4548882B2 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4548882B2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4548884B2 (en) * | 1999-12-03 | 2010-09-22 | 興和創薬株式会社 | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine derivative |
| IL154306A0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-09-17 | Rimonyx Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions comprising thieno [2,3-c] pyridine derivatives and use thereof |
| WO2004078751A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Kowa Co., Ltd. | Benzofuran derivative |
| US7714136B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-05-11 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| US7763728B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-07-27 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| SG11202012308TA (en) * | 2018-06-21 | 2021-01-28 | UCB Biopharma SRL | Thiophene derivatives for the treatment of disorders caused by ige |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000041695A1 (en) * | 1999-01-11 | 2000-07-20 | Basf Aktiengesellschaft | Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4107521A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-10 | Boehringer Ingelheim Kg | NEW ACYLAMINOSUBSTITUTED HETRAZEPINE |
| JPH1036374A (en) * | 1996-04-25 | 1998-02-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Thienopyridine derivative and medicine containing the same |
| JPH11147876A (en) * | 1997-09-12 | 1999-06-02 | Kanebo Ltd | Tetrahydroisoquinoline derivative and medicine containing the same as active ingredient |
| US5939432A (en) * | 1997-10-29 | 1999-08-17 | Medco Research, Inc. | Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor |
-
1999
- 1999-11-30 JP JP33898399A patent/JP4548882B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000041695A1 (en) * | 1999-01-11 | 2000-07-20 | Basf Aktiengesellschaft | Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001151780A (en) | 2001-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH054983A (en) | Isoquinolinone derivative, its production and 5-ht3 receptor antagonist containing the derivative as active component | |
| CA2256687C (en) | Benzimidazole derivatives for treating gastrointestinal inflammatory diseases | |
| WO1997025986A1 (en) | Intimal thickening inhibitors | |
| JP4548884B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine derivative | |
| JP4548882B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine compound | |
| KR101879481B1 (en) | Benzophenone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for anti-inflammatory comprising the same | |
| EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
| WO1998025900A1 (en) | Compounds having antitumor activity | |
| JP2726999B2 (en) | Imidazo [2,1-b] benzothiazole derivatives and anti-ulcer agents containing the compounds as active ingredients | |
| JP7266676B2 (en) | Potassium salt monohydrate of thienopyridone derivative and its preparation | |
| JP4502435B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridine-based compound | |
| JPS608268A (en) | Novel imidazolidine compound | |
| KR850000126B1 (en) | Process for preparing novel imidazole derivatives | |
| KR102663976B1 (en) | Monohydrate potassium salt of thienopyridone derivative and method for producing the same | |
| JPS63222170A (en) | Ergolinylheterocycles | |
| CN111662239B (en) | 1,2, 4-triazole compound, preparation method and pharmaceutical application thereof | |
| JP2678768B2 (en) | Tetrahydroimidazo [2,1-b] benzothiazole derivative and antiulcer agent containing the compound as an active ingredient | |
| JPH09169747A (en) | New substituted phenylthiazolidine-2,4-dione derivative and its production | |
| JPH0386876A (en) | Benzoisoquinoline derivative | |
| CN105481760A (en) | Preparation method of derivative tipidogrel active metabolite | |
| WO2001000613A1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
| JP4155150B2 (en) | New anti-tumor indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| JPH02134382A (en) | Bisbenzylisoquinoline derivative | |
| CN113493462A (en) | 2H-furo [2,3-H ] chromene derivative serving as GPR35 receptor agonist, preparation method and application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061030 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070620 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070620 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100323 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100520 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100608 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100706 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |