JP4545974B2

JP4545974B2 - Method and apparatus for manufacturing probe carrier

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Publication number: JP4545974B2
Application number: JP2001087954A
Authority: JP
Inventors: 裕二鶴岡
Original assignee: Canon Inc
Current assignee: Canon Inc
Priority date: 2001-03-26
Filing date: 2001-03-26
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2021-03-26
Also published as: JP2002286729A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はホストコンピュータなどから入力される吐出データによって担体上に液体吐出装置から液体の吐出を行ってプローブ担体を製造するための装置、特に、ガラス基板などの担体上に液体吐出装置に設けられた複数ノズルから複数のプローブ溶液を吐出させてＤＮＡマイクロチップ等を調製するのに好適なプローブ担体の製造装置及びそれを用いた製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
遺伝子ＤＮＡの塩基配列の解析、あるいは遺伝子診断などを行う際、目的とする塩基配列を有するＤＮＡを複数種のプローブを用いて選別することが必要となるが、この選別作業に利用されるプローブ複数種を提供する手段として、マイクロアレイ、プローブアレイ、ＤＮＡチップ等と呼ばれるＤＮＡマイクロチップがある。ＤＮＡマイクロチップは固相基板上に複数種のプローブを２次元アレイ状に配置したもので、数１０〜数１０００程度の異なるプローブが配置されたものが一般的である。このＤＮＡマイクロチップを液体吐出装置により調製する方法については、特開平９−２０７８３７公報で開示されているようにプローブを含む液体を液体吐出装置で固相基板上に噴射して付着させ、プローブを含むスポットを固相基板上に形成する方法が提案されている。
【０００３】
プローブ溶液は高価で、ＤＮＡマイクロチップの各スポットにスポッティングされるプローブ溶液はすべて異なる場合が一般的であり、また、スポットの高密度配列も要求されるので、スポッティング量も必要最小限に抑えられている。また、同様の理由で、通常の描画装置または記録装置で一般的に行われて吐出液の吸引動作や予備吐出動作など吐出液を消費する操作は極力避ける必要がある。しかし、プリント用のインクを使用したインクジェットヘッドにおける吐出液の吸引動作は、吐出液をノズル内に再充填したり、ノズル内の吐出液をリフレッシュすることを目的としており、また、予備吐出は、吐出状態を良好にすることを目的としているため、これらの動作の頻度を少なくすると吐出状態がしばしば不安定になって不吐出などの弊害が発生することになる。
【０００４】
液体吐出装置を利用した従来の描画装置において液体吐出装置のノズルの不吐出による描画画像の不良を回避する方法には、特開平０６−０７９９５６公報や特開平１１−０００９８８公報が開示された方法がある。特開平０６−０７９９５６公報に開示の方法は、所望の画像描画動作に先だって、不吐出ノズルを特定するための画像パターンを描画し、そのパターンにより不吐出ノズルの検出処理を行い、不吐出ノズルが検出された場合には、その不吐出ノズルが描画する画像ドットを他のノズルで代替えして描画することにより、所望の画像を得るというものである。また、特開平１１−０００９８８公報に開示の方法は、前記と同様に不吐出ノズルを特定する検出処理を行い、不吐出ノズルが検出された場合には通常の描画動作では使用していない冗長ノズルにより本来不吐出ノズルが描画する画像ドットを補完するというものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記に示すような紙等の記録媒体に記録する描画装置をＤＮＡマイクロチップの製造に用いようとすると、下記の３つの理由により、高価なプローブ溶液を必要以上に浪費することにより、ＤＮＡマイクロチップの製造コストの上昇を招くことになる点を本発明者等は見出した。
（１）不吐出ノズルを特定するため不吐出検出パターンを描画しなければならない。
（２）所望画像の描画中に新たな不吐出ノズルが発生した場合、その画像描画自体が無駄になる。
（３）吐出を常に安定させておかなければ高い歩留まりを維持することができないため、予備吐出を頻繁に行う必要がある。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、プローブ溶液の浪費を最小限に抑え、なおかつＤＮＡマイクロチップ等の固定化プローブチップの製造歩留まりを向上させることによりコストダウンを図ることである。
【０００７】
本発明にかかるプローブ担体の製造装置は、
標的物質と特異的に結合可能なプローブを含有する液体を担体に対して吐出するためのノズルを有する液体吐出装置と、該液体吐出装置を前記担体に対向して配置し、主走査方向に該担体に対して相対的に移動させるための移動手段と、を有し、該液体吐出装置の主走査方向での相対的移動と共に、入力された吐出データに応じて該担体上に前記ノズルから前記液体を付与する動作を行うプローブ担体の製造装置であって、
前記液体吐出装置の主走査方向における位置を検出するための位置検出手段と、前記位置検出手段の出力する位置情報により前記吐出データに基づき前記液体吐出装置を駆動する駆動手段と、前記担体上に付与された液体に関する情報である液体付与情報としてのマトリックスパターン画像を検出する液体付与情報検出手段と、
前記液体付与情報検出手段により検出された液体付与情報と前記吐出データとを比較して前記液体付与情報の中で付与されるべき液体が付与されなかった欠落箇所を検出するための欠落箇所検出手段と、前記欠落箇所検出手段からの欠落箇所情報に基づき欠落箇所の吐出データを生成する吐出データ生成手段と、
を備え、
前記吐出データ生成手段が生成する吐出データに応じて前記欠落箇所に対して前記液体吐出装置から前記液体を付与する
ことを特徴とするプローブ担体の製造装置である。
【０００８】
また、本発明にかかるプローブ担体の製造方法は、標的物質と特異的に結合可能なプローブを含有する液体を吐出するためのノズルを有する液体吐出装置を担体に対向して配置し、主走査方向に該担体に対して相対的に移動させると共に、入力された吐出データに応じて前記担体上に前記液体吐出装置の主走査方向における位置情報に基づいて前記ノズルから前記液体を吐出して該担体上に前記液体を付与することによるプローブ担体の製造方法であって、
前記吐出データに基づいて前記担体上に付与された前記液体からなる液体付与情報を形成する工程と、該付与された液体に関する情報である液体付与情報としてのマトリックスパターン画像を検出する工程と、
該検出された液体付与情報と前記吐出データとを比較して前記液体付与情報の中で付与されるべき液体が付与されなかった箇所を欠落箇所として検出する工程と、
前記欠落箇所情報に基づいて欠落箇所の吐出データを生成する工程と、
前記欠落箇所の吐出データに応じて前記担体上の前記欠落箇所に対して前記液体吐出装置から前記液体を付与する工程と
を有することを特徴とするプローブ担体の製造方法である。
【０００９】
本発明においては、担体に対向して配置された液体吐出装置を主走査方向に移動させると共に、入力された元吐出データに応じて液体吐出装置の主走査方向における位置情報に基づいて描画動作を行う際、まず入力された元吐出データに応じて担体上に付与された液体の所望の液体付与情報を形成する。次に、前記担体上に形成された液体の液体付与情報を検出し、そこで検出された液体付与情報と元吐出データとを比較して欠落箇所、すなわち、液体付与情報中で付与されるべき箇所に液体が付与されていない箇所を検出する。欠落箇所が検出された場合には欠落箇所に液体吐出装置から再度必要とされる液体を吐出させて欠落箇所を修正するための欠落箇所用の吐出データを生成し、このデータをもとに最初に担体上に形成したパターンの欠落箇所に必要とされる液体を再度付与する。この再度の液体の付与で、当初入力された元吐出データに基づいた液体付与情報を担体上に完成させることができる。なお、欠落箇所への液体の付与に先立って、欠落箇所の原因となったノズルでの予備吐出をおこなうことで、より確実に再度の液体の付与を完了させることが可能となる。さらに、プローブ溶液注入時や装置立ち上げ時に予備吐出を追加することで、最初の吐出における欠落箇所の低減を図ることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態例について図を参照しつつ詳細に説明する。
【００１１】
図７はＤＮＡマイクロチップの外観図で、縦１６、横１６の計２５６個のスポットが８０ｄｐｉの間隔で配置された場合のマトリックスを示している。各スポットは液体吐出装置によりスポッティングされたプローブ溶液中のプローブを基板上に固定することで形成されたものであり、通常の場合各スポットの形成位置に噴射されるプローブ溶液はすべて異なる組成である。そのため、この用途に使用される液体吐出装置は個々のオリフィスが個別にプローブ溶液の供給系を備えていなければならない。そこで、液体吐出装置１は、図５に示すようにプローブ溶液の供給系を確保するため、オリフィス２の間隔は縦横ともに１／５インチ程度となっている。図４はオリフィス断面の拡大図でオリフィス２の上方にはプローブ溶液を加熱により膜沸騰させて液滴吐出のためのノズルの開口端であるオリフィス（吐出口）２から吐出させるための吐出ヒータ３が配置されている。プローブ溶液はチップタンク４の上面から、チューブやピペットにより供給され、ノズル５内に充満する。オリフィス２から吐出される液滴の吐出量は例えば数１０ｐｌ程度であるとき、オリフィス径は数１０μｍ程度となる。そのため、オリフィス内で発生する負圧によりプローブ溶液がオリフィス２から外に漏れ出すことはない。また、図に示されるように流路６が極めて短いため、プローブ溶液が注入されるとオリフィス内はすぐにプローブ溶液で満たされる。そのため、プローブ溶液をオリフィス内に充填させるための吸引動作などの手段は不要で、予備吐出を行う程度で吐出を正常に行うことができる。
【００１２】
次に、液体吐出装置を使ってＤＮＡマイクロチップ７のマトリックスをスポッティングする方法について図５および図６により説明する。
【００１３】
図５に示すようには液体吐出装置１には、縦方向に４つ並んだオリフィス列が４列、オリフィスピッチＰの１／４の間隔ずれて横方向に４列配置されている。
よって、縦方向に対してオリフィスのピッチはＰ／４となる。本例ではＰ＝１／５インチであるため、縦方向のオリフィスピッチは実質２０ｄｐｉとなる。
【００１４】
なお、各オリフィスの配置部分には、図４で示された構造の液滴吐出部がそれぞれ形成されており、図６，８及び９の構成においても同様である。
【００１５】
図６はこの液体吐出装置を使ってＤＮＡマイクロチップ７を形成する方法を説明する説明図である。２０ｄｐｉのオリフィスピッチに対して、ＤＮＡマイクロチップ７のスポット間隔は８０ｄｐｉであるため、一回の描画動作ではスポッティングは不可能である。そこで、合計４回の描画操作を繰り返すことでマトリックスを形成するようにしている。１回の描画動作は液体吐出装置を図中の矢印方向（主走査方向）にスキャンして、４列に並んだオリフィス列がそれぞれ所定の位置を通過するときに順次吐出ヒータを駆動して縦１列に並ぶようにスポット列を形成する。●で示すオリフィスは各スキャンで吐出するオリフィスを表しており、１スキャン目は一番上側の４つが吐出する。２スキャン目は図示のようにヘッドをシフト量Ｓだけずらし、１スキャン目と同様に描画動作を行う。このようにして１回のスキャンで４スポットづつ、縦方向に液体吐出装置の位置をずらしながら、描画動作を繰り返すことで縦１６スポットが完成する。なお、シフト量Ｓは８０ｄｐｉピッチで１５ピッチ分、すなわち４．７６ｍｍとなる。また、縦１６スポットは図７に示したスポット配列図の縦に並んだ１６スポットの１列に相当しているもので、１６×１６のマトリックスを完成させるためには計１６個の液体吐出装置１を配置する必要がある。
【００１６】
図８のように液体吐出装置１を横１列に１６個並べて一体化すれば、４スキャンでマトリックスをすべて形成することができるが、それではヘッド全体の横幅が大きくなりすぎる。そこで、本例では図９のように縦横８×２に配列して描画ヘッド８として一体化している。ただし、この描画ヘッドの場合一番はじめに上側８つの液体吐出装置が４スキャンで８×１６のマトリックスを形成し、次にその下の８ヘッドが同様に残りの８×１６のマトリックスを形成して１６×１６を完成させるため、合計で８スキャンの走査が必要になる。
【００１７】
図２はこの描画ヘッド８を使ってＤＮＡマイクロチップ７を製造するための固相基板へのＤＮＡ溶液のスポッティングを行うための描画装置の全体構成図である。キャリッジ１０は描画ヘッド８を保持するための保持体で、ＣＲリニアモータ１１のスライダー部分に固定されて主走査方向に移動できるようになっている。キャリッジ１０は搭載される描画ヘッド８を合わせると１０ｋｇを越える荷重となることもあるため、それを支えるＣＲリニアモータ１１は定盤１２上に固定された１３および１４の左右２つのベースによりがっちり固定されている。一方、キャリッジ１０の下側にはステージ１５が配置されおり、その上側表面には固相基板１６が真空吸着により吸着されている。ステージ１５はＬＦリニアモータ１７によりキャリッジ１０の移動方向（主走査方向）に対して直交する方向（副走査方向）に移動できるようになっているため、描画ヘッド８は固相基板上の任意の位置にプローブ溶液をスポッティングできる。なお、液体吐出装置を固相基板に対して主走査方向に移動させる移動手段及び副走査方向に移動させる副走査移動手段は、液体噴射記録ヘッドと固相基板を保持する保持体との少なくとも一方を移動させて、すなわちこれらを相対的に移動させて、スポッティングに必要なこれらの位置関係を液滴吐出のタイミングに合せて設定できるものであればよい。
【００１８】
一方、キャリッジ１０の側面には固相基板表面の画像を取り込むための画像センサーユニット１８が設けられ、スポッティングされたマトリックスの状態を観察できるようになっている。また、キャリッジ移動範囲の右端には描画ヘッド８の予備吐出に備えて、予備吐出したプローブ溶液を受けるための予備吐出受け１９が設けられている。
【００１９】
次に、図３の全体ブロック図によりこの描画装置の制御系の説明をする。コンピュータ２０の拡張ＢＯＸ２１には描画装置の機能ごとに計５種の基板が実装されており、これらをコンピュータ２０が統括して装置全体の制御を行っている。
ＣＲモータコントローラ２２およびＬＦモータコントローラ２６はコンピュータ２０から各モータの移動命令が来ると、それを移動量と速度カーブに変換し、パルス列としてＣＲモータドライバ２７およびＬＦモータドライバ３０に出力する。ＣＲおよびＬＦの各ドライバは各モータに内蔵された３１および３２のエンコーダの位置信号を基準にコントローラからのパルス列にしたがって各モータの動作を制御する。本例の場合、エンコーダの分解能は共に０．５μｍであるため、一般のＤＮＡマイクロチップのスポッティング間隔８０ｄｐｉ（３１７．５μｍ）に対して充分な分解能を備えている。一方、ＣＲリニアモータ側のエンコーダ３１の出力はＣＲモータードライバ２７を経て描画コントローラ２３にも送られ、描画コントローラ内のキャリッジ位置検出回路３３の入力信号としても使われている。描画コントローラ２３は描画ヘッド８を駆動するためのすべての機能を有するブロックで、コンピュータ２０から送られてくる画像データを一旦画像メモリ３４に記憶する機能、画像メモリ内の画像データを描画ヘッド８の吐出データに変換して、描画ドライバ２８に転送する機能、そしてキャリッジ１０が描画位置にきたときに描画ドライバに対して吐出データと、描画ヘッドを駆動するタイミングを与える信号を送る機能を持っている。コンピュータ２０から描画指令が来ると、キャリッジ１０はスキャン毎に描画スタート位置から移動を開始し、描画エリアを過ぎると、また描画スタート位置に戻って同様のスキャン動作を４回繰り返す。一方、ステージはスキャンとスキャンの間に副走査方向に所定量、すなわち４．７６ｍｍ移動する。キャリッジ１０が移動して描画ヘッド８が描画エリアを通過すると描画コントローラ２３は描画ヘッド８が描画位置に来たことをキャリッジ位置検出回路３３により検知し、描画ドライバ２８に吐出データを出力するともに駆動タイミング信号を出力する。描画ドライバ２８はこれらの信号を受けて、描画ヘッド８を実際に駆動する信号に変換して描画ヘッド８に出力し、これにより描画ヘッド８は固相基板１６上にプローブ溶液を吐出する。一方、画像処理基板２４は画像センサーユニット１８からの１次元画像信号をキャリッジ１０の移動にしたがって順次サンプリングして２次元画像として基板内の画像メモリ３４に取り込む機能を有するため、画像センサーユニット１８がＤＮＡマイクロチップ７のマトリックスパターン上を移動しながら画像取り込みを行えば、付与された液体に関する情報である液体付与情報としてのマトリックスパターン画像を取り込むことができる。そして、コンピュータ２０はこの画像メモリ内のデータにアクセスし、画像処理を行うことにより、マトリックスパターン内に不吐出スポットの有無を検出することができる。
【００２０】
図１０はこのマトリックスパターン画像を取り込むための画像センサーユニット１８の一例を示した図である。ＬＥＤを使用したＬＥＤ照明４０は固相基板１６上のスポットを照明し、その反射光をシリンドリカルレンズ４１を通してラインセンサー４２に取り込んでいる。照明側の角度に対してセンサー側の角度は調整されており、スポットが無い場合には固相基板表面で反射した照明光はラインセンサーには到達しないが、スポットが存在するとスポット表面で反射した光がラインセンサーに入射するようになっている。この程度の光学系ではスポットの形状をとらえることは不可能であるが、存在する場所が予め分かっているスポットの有無を判別するのには十分である。
【００２１】
次に、本発明の特徴点である不吐出スポットのリカバリー方法について図１のフローチャートにより説明する。まず、ステップＳ１でプローブ溶液がチップタンク４に注入されると溶液がノズル５およびオリフィス２を確実に満たすようにステップＳ２で予備吐出が行われる。予備吐出が完了すると最初のマトリックスを描画するため、ステップＳ３でステージ１５が移動して固相基板１６が所定の位置に静止するとともに、キャリッジ１０が描画動作を行うため、そのスタート点に移動する。ステップＳ４で、１スキャン目の描画のためキャリッジ１０が主走査方向に移動し始め、描画位置を通過して描画動作を完了するとキャリッジ１０は再びスタート位置に戻って待機する。２スキャン目の描画は描画ヘッド８を１スキャン目の位置より副走査方向に所定量ずらしてから描画しなければならないため、ステップＳ５でステージ１５を所定量移動させてから描画動作を行う。
このようにして、８回のスキャンを繰り返し行うことになるが、最後のスキャンの場合（ステップＳ６でＹＥＳ）には、ステップＳ７で描画動作を実行しながら、画像センサーユニット１８によりマトリックスの状態画像を取り込む。そして、ステップＳ８で、その画像を画像処理して不吐出スポット（欠落箇所）を検出し、不吐出スポットが見つかったとき（ステップＳ９でＹＥＳ）には、ステップＳ１１で不吐出スポットのみ描画するための描画画像を作成し、ステップＳ１２で不吐出スポットにプローブ溶液を吐出するノズルのみの予備吐出動作を行った後、ステップＳ１３で不吐出スポット部分への再描画、すなわち、プローブ溶液の吐出付与を行う。なお、不吐出スポットが複数あって、なおかつ不吐出スポットが複数のスキャンに分散して存在する場合には、スキャン毎に描画画像が作成され、必要なスキャンすべてについて再描画動作が行われることになる。不吐出スポットの再描画が終了するとステップＳ１４で最終スキャンの位置にステージ１５が移動して再びマトリックス状態画像を取得し、ステップＳ１５の不吐出スポットの検出処理で、不吐出スポットが見つかると、また再描画がおこなわれることになる。ただし、プローブ溶液が空の場合や描画ヘッド自体に不具合がある場合には何回再描画してもリカバーできることは不可能なため、再描画が所定回数以上（ステップＳ１０でＹＥＳ）の場合には異常メッセージを出して停止する。このような処理シーケンスにより最終的に不吐出スポットが無くなれば（ステップＳ９でＮＯ）、自動的に次のＤＮＡマイクロチップの描画動作を行うため、固相基板を次のチップ位置に移動して、同様の処理を繰り返す。本例では再描画に先だって、不吐出スポットの予備吐出を行っているが、吐出が比較的安定している場合には予備吐出を省略して特に問題はない。また、異常メッセージが表示されて停止した場合でも、プローブ溶液が空であった場合には溶液を注入してから、再描画の実行を行えるようにしておけば、現チップをリカバーすることも可能である。さらに、スキャン毎に不吐出スポットの検出を行って、そのスキャン内で再描画を完了させても問題ない。
【００２２】
本発明における液体吐出装置およびそれを用いたプローブ担体の製造装置の各構成要素には、プリント用のインクジェット記録方式、あるいはそれを採用したヘッドや記録装置で使用されているものから、本発明の目的に応じて適宜選択したもの、あるいは本発明の目的に応じて構造等を変更したものを選択して用いることができる。そのようなインクジェット記録方式についての一例としては、特にインクジェット記録方式の中でも、インク吐出を行わせるために利用されるエネルギとして熱エネルギを発生する手段（例えば電気熱変換体やレーザ光等）を備え、上記熱エネルギによりインクの状態変化を生起させる方式の記録ヘッド、記録装置を挙げることができ、これらにおいて用いられた構成を利用することで優れた効果をもたらすものである。かかる方式によれば記録の高密度化，高精細化が達成できるからである。
【００２３】
その代表的な構成や原理については、例えば、米国特許第４７２３１２９号明細書，同第４７４０７９６号明細書に開示されている基本的な原理を用いて行うものが好ましい。この方式は所謂オンデマンド型，コンティニュアス型のいずれにも適用可能であるが、特に、オンデマンド型の場合には、液体（インク）が保持されているシートや液路に対応して配置されている電気熱変換体に、記録情報に対応していて核沸騰を越える急速な温度上昇を与える少なくとも１つの駆動信号を印加することによって、電気熱変換体に熱エネルギを発生せしめ、記録ヘッドの熱作用面に膜沸騰を生じさせて、結果的にこの駆動信号に一対一で対応した液体（インク）内の気泡を形成できるので有効である。この気泡の成長，収縮により吐出用開口を介して液体（インク）を吐出させて、少なくとも１つの滴を形成する。この駆動信号をパルス形状とすると、即時適切に気泡の成長収縮が行われるので、特に応答性に優れた液体（インク）の吐出が達成でき、より好ましい。このパルス形状の駆動信号としては、米国特許第４４６３３５９号明細書，同第４３４５２６２号明細書に記載されているようなものが適している。なお、上記熱作用面の温度上昇率に関する発明の米国特許第４３１３１２４号明細書に記載されている条件を採用すると、さらに優れた記録を行うことができる。
【００２４】
記録ヘッドの構成としては、上述の各明細書に開示されているような吐出口、液路，電気熱変換体の組合せ構成（直線状液流路または直角液流路）の他に熱作用部が屈曲する領域に配置されている構成を開示する米国特許第４５５８３３３号明細書，米国特許第４４５９６００号明細書を用いた構成も本発明に含まれるものである。加えて、複数の電気熱変換体に対して、共通するスリットを電気熱変換体の吐出部とする構成を開示する特開昭５９−１２３６７０号公報や熱エネルギの圧力波を吸収する開孔を吐出部に対応させる構成を開示する特開昭５９−１３８４６１号公報に基いた構成としても本発明の効果は有効である。すなわち、記録ヘッドの形態がどのようなものであっても、本発明によれば記録を確実に効率よく行うことができるようになるからである。
【００２５】
さらに、記録装置が記録できる記録媒体の最大幅に対応した長さを有するフルラインタイプの記録ヘッドに対しても本発明は有効に適用できる。そのような記録ヘッドとしては、複数記録ヘッドの組合せによってその長さを満たす構成や、一体的に形成された１個の記録ヘッドとしての構成のいずれでもよい。
【００２６】
加えて、シリアルタイプのものでも、装置本体に固定された記録ヘッド、あるいは装置本体に装着されることで装置本体との電気的な接続や装置本体からのインクの供給が可能になる交換自在のチップタイプの記録ヘッド、あるいは記録ヘッド自体に一体的にインクタンクが設けられたカートリッジタイプの記録ヘッドを用いた場合にも本発明は有効である。
【００２７】
また、記録装置の構成として、記録ヘッドの吐出回復手段、予備的な補助手段等を付加することは本発明の効果を一層安定できるので、好ましいものである。
これらを具体的に挙げれば、記録ヘッドに対してのキャッピング手段、クリーニング手段、加圧或は吸引手段、電気熱変換体或はこれとは別の加熱素子或はこれらの組み合わせを用いて加熱を行う予備加熱手段、記録とは別の吐出を行なう予備吐出手段を挙げることができる。
【００２８】
上述した各インクに対して最も有効なものは、上述した膜沸騰方式を実行するものである。
【００２９】
本明細書において、担体上に固定されたプローブは、特定の標的物質に対して特異的に結合可能なものである。更に、このプローブには、特定の標的によって認識され得るオリゴヌクレオチドやポリヌクレオチド、あるいはその他のポリマーなどが含まれる。用語「プローブ」は、個々のポリヌクレオチド分子などのプローブ機能を有する分子、および分散した位置に表面固定された同じ配列のポリヌクレオチドなどの同じプローブ機能を有する分子の集団の両方をいい、しばしばリガンドと呼ばれる分子も含まれる。また、プローブ及び標的は、しばしば交換可能に使用され、プローブは、リガンド−抗リガンド（レセプターと呼ぶこともある）対の一部として標的と結合し得るか、または結合するようになり得るものである。本発明におけるプローブ及び標的は、天然において見出されるような塩基、またはその類似物を含み得る。
【００３０】
また、担体上に支持されるプローブの一例としては、標的核酸とハイブリダイゼーション可能な塩基配列よりなるオリゴヌクレオチドの一部にリンカーを介して担体との結合部を有するもので、担体との結合部において担体表面に連結された構造を有するものを挙げることができる。なお、このような構成の場合における担体と結合部のオリゴヌクレオチドの分子内での位置は、所望とするハイブリダイゼーション反応を損なわない範囲内において特に限定されない。
【００３１】
本発明の方法が適用されるプローブ・アレイに採用されるプローブは、その使用目的に応じて、適宜選択されるものであるが、本発明の方法を好適に実施する上では、プローブとしては、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ（コンプリメンタリーＤＮＡ）、ＰＮＡ、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、その他の核酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、酵素に対する基質、抗体、抗体に対するエピトープ、抗原、ホルモン、ホルモンレセプター、リガンド、リガンドレセプター、オリゴ糖及びポリ糖から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００３２】
本発明においては、これらのプローブの複数種を、それぞれ独立した領域、例えばドット状スポットとして担体表面に固定したものをプローブ担体といい、所定の間隔で配列されたものをプローブ・アレイという。
【００３３】
一方、プローブは担体表面に結合可能な構造を有しており、担体上へのプローブの固定がこの結合可能な構造を介して行われていることが望ましい。その際、プローブが有する担体表面に結合可能な構造は、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、水酸基、酸ハライド化物（ハロホルミル基；−ＣＯＸ）、ハライド化物（−Ｘ）、アジリジン、マレイミド基、スクシイミド基、イソチオシアネート基、スルフォニルクロリド基（−ＳＯ₂Ｃｌ）、アルデヒド基（ホルミル基；−ＣＨＯ）、ヒドラジン及びヨウ化アセトアミドなどの有機官能基の少なくとも１種をを導入する処理により形成されたものであることが好ましい。また、プローブ側の担体への結合に必要な構造に応じて、担体の表面に必要とされる処理を施してもよい。
【００３４】
なお、本発明は、プローブの固定化のみならず、検知可能な独立したスポットの配置パターンを描画する場合に有効に利用できる。
【００３５】
【発明の効果】
以上で説明したように、本発明によれば、不吐出スポットの検知を行い、再描画をおこなうことにより、予備吐出によるプローブ溶液の消費を最小限に抑えることができ、またＤＮＡマイクロチップなどのプローブ固定化チップの製造上の歩留まりを向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の描画方法の一例のフローチャート図である。
【図２】本発明の描画装置の一例の概要図である。
【図３】本発明の描画装置の一例のブロック図である。
【図４】オリフィスを含む液体吐出部の一例の液体の吐出方向における縦断面拡大図である。
【図５】液体吐出装置の一例の外観図である。
【図６】ＤＮＡマイクロチップの描画方法の一例の説明図である。
【図７】ＤＮＡマイクロチップの一例の外観図である。
【図８】他の描画ヘッドの一例の外観図である。
【図９】他の描画ヘッドの一例の外観図である。
【図１０】画像センサーユニットの一例の概要図である。
【符号の説明】
１液体吐出装置
２オリフィス
３吐出ヒータ
４チップタンク
５ノズル
６流路
７ＤＮＡマイクロチップ
８描画ヘッド
１０キャリッジ
１１ＣＲリニアモータ
１２定盤
１３、１４ベース
１５ステージ
１６固相基板
１７ＬＦリニアモータ
１８画像センサーユニット
１９予備吐受け
２０コンピュータ
２１拡張ＢＯＸ
２２ＣＲモータコントローラ
２３描画コントローラ
２４画像処理基板
２５パラレルＩ／Ｏ
２６ＬＦモータコントローラ
２７ＣＲモータドライバ
２８描画ヘッドドタイバ
２９バキュームポンプ
３０ＬＦモータドライバ
３１、３２エンコーダ
３３キャリッジ位置検出回路
３４画像メモリ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is an apparatus for producing a probe carrier by ejecting liquid from a liquid ejection device onto a carrier according to ejection data input from a host computer or the like, particularly provided in a liquid ejection device on a carrier such as a glass substrate. The present invention relates to a probe carrier manufacturing apparatus suitable for preparing a DNA microchip or the like by discharging a plurality of probe solutions from a plurality of nozzles, and a manufacturing method using the same.
[0002]
[Prior art]
When analyzing the base sequence of gene DNA or performing genetic diagnosis, it is necessary to select DNA having the target base sequence using a plurality of types of probes. As means for providing seeds, there are DNA microchips called microarrays, probe arrays, DNA chips and the like. A DNA microchip has a plurality of types of probes arranged in a two-dimensional array on a solid phase substrate, and generally has several tens to several thousands of different probes arranged thereon. With respect to a method for preparing this DNA microchip with a liquid ejection device, as disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 9-207837, a liquid containing a probe is ejected onto a solid phase substrate with a liquid ejection device, and the probe is attached. There has been proposed a method of forming a spot including a solid phase substrate.
[0003]
The probe solution is expensive, and the probe solution spotted on each spot of the DNA microchip is generally different, and since a high density array of spots is required, the amount of spotting can be minimized. ing. For the same reason, it is necessary to avoid operations that consume the discharge liquid, such as a suction operation or a preliminary discharge operation, which is generally performed in a normal drawing apparatus or recording apparatus, as much as possible. However, the suction operation of the discharge liquid in the inkjet head using the printing ink is intended to refill the discharge liquid into the nozzle or refresh the discharge liquid in the nozzle. Since the purpose is to make the discharge state good, if the frequency of these operations is reduced, the discharge state often becomes unstable, causing problems such as non-discharge.
[0004]
In a conventional drawing apparatus using a liquid ejecting apparatus, as a method for avoiding a defect in a drawn image due to non-ejection of a nozzle of the liquid ejecting apparatus, methods disclosed in Japanese Patent Laid-Open Nos. 06-079956 and 11-000988 are disclosed. is there. In the method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 06-079956, an image pattern for specifying a non-ejection nozzle is drawn prior to a desired image drawing operation, and a non-ejection nozzle is detected based on the pattern. When it is detected, the image dot drawn by the non-ejection nozzle is substituted with another nozzle and drawn, thereby obtaining a desired image. Further, the method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 11-000988 performs a detection process for specifying a non-ejection nozzle in the same manner as described above, and when a non-ejection nozzle is detected, a redundant nozzle that is not used in a normal drawing operation. This complements the image dots originally drawn by the non-ejection nozzles.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, if a drawing apparatus for recording on a recording medium such as paper as described above is used for the production of a DNA microchip, an expensive probe solution is unnecessarily wasted due to the following three reasons. The present inventors have found that the manufacturing cost of the microchip is increased.
(1) A non-ejection detection pattern must be drawn to identify a non-ejection nozzle.
(2) When a new non-ejection nozzle is generated while drawing a desired image, the image drawing itself is wasted.
(3) Since high yield cannot be maintained unless the discharge is always stabilized, it is necessary to frequently perform preliminary discharge.
[0006]
Therefore, an object of the present invention is to reduce the cost by minimizing the waste of the probe solution and improving the production yield of an immobilized probe chip such as a DNA microchip.
[0007]
A probe carrier manufacturing apparatus according to the present invention includes:
A liquid ejecting apparatus having a nozzle for ejecting a liquid containing a probe capable of specifically binding to a target substance to a carrier; and the liquid ejecting apparatus is arranged to face the carrier, and the liquid ejecting apparatus is arranged in the main scanning direction. Moving means for moving relative to the carrier, and along with the relative movement in the main scanning direction of the liquid ejection device, the nozzle is placed on the carrier from the nozzle according to the inputted ejection data. An apparatus for manufacturing a probe carrier that performs an operation of applying a liquid,
Position detecting means for detecting the position of the liquid ejecting apparatus in the main scanning direction, driving means for driving the liquid ejecting apparatus based on the ejection data based on position information output from the position detecting means, and on the carrier Liquid application information detecting means for detecting a matrix pattern image as liquid application information which is information about the applied liquid;
Missing point detecting means for comparing the liquid application information detected by the liquid application information detecting unit and the ejection data to detect a missing part where the liquid to be applied is not applied in the liquid application information. And discharge data generation means for generating discharge data of missing portions based on the missing portion information from the missing portion detection means,
With
In the probe carrier manufacturing apparatus, the liquid is applied from the liquid ejection device to the missing portion in accordance with ejection data generated by the ejection data generation unit.
[0008]
In the probe carrier manufacturing method according to the present invention, a liquid ejection device having a nozzle for ejecting a liquid containing a probe that can specifically bind to a target substance is disposed opposite the carrier, and the main scanning direction The carrier is moved relative to the carrier and the liquid is ejected from the nozzle on the carrier based on positional information in the main scanning direction of the liquid ejection device according to the inputted ejection data. A method for producing a probe carrier by applying the liquid thereon,
Forming liquid application information comprising the liquid applied on the carrier based on the ejection data, detecting a matrix pattern image as liquid application information, which is information about the applied liquid ,
A step of comparing the detected liquid application information with the ejection data and detecting a portion where the liquid to be applied in the liquid application information is not applied as a missing part;
Generating discharge data of missing portions based on the missing portion information;
And a step of applying the liquid from the liquid ejection device to the missing portion on the carrier according to the ejection data of the missing portion.
[0009]
In the present invention, the liquid ejection device arranged to face the carrier is moved in the main scanning direction, and the drawing operation is performed based on the positional information of the liquid ejection device in the main scanning direction according to the input original ejection data. When performing, first, desired liquid application information of the liquid applied on the carrier is formed according to the input original discharge data. Next, liquid application information of the liquid formed on the carrier is detected, and the liquid application information detected there is compared with the original ejection data, that is, a missing part, that is, a part to be applied in the liquid application information A portion where no liquid is applied is detected. When a missing part is detected, the liquid that is required again is ejected from the liquid ejection device to the missing part, and ejection data for the missing part is generated to correct the missing part. The liquid required for the missing portion of the pattern formed on the carrier is applied again. By applying the liquid again, the liquid application information based on the original discharge data input at the beginning can be completed on the carrier. In addition, prior to the application of the liquid to the missing portion, the preliminary discharge with the nozzle that causes the missing portion is performed, so that the liquid application can be completed more reliably. Furthermore, by adding a preliminary discharge when the probe solution is injected or when the apparatus is started up, it is possible to reduce missing portions in the first discharge.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.
[0011]
FIG. 7 is an external view of the DNA microchip, and shows a matrix in a case where a total of 256 spots of 16 in the vertical direction and 16 in the horizontal direction are arranged at intervals of 80 dpi. Each spot is formed by fixing the probe in the probe solution spotted by the liquid ejection device on the substrate, and in general, the probe solution sprayed to the formation position of each spot has a different composition. . Therefore, in the liquid ejection device used for this application, each orifice must be individually provided with a probe solution supply system. Therefore, as shown in FIG. 5, the liquid ejection device 1 secures a probe solution supply system, and the interval between the orifices 2 is about 1/5 inch both vertically and horizontally. FIG. 4 is an enlarged view of the cross section of the orifice. Above the orifice 2, a discharge heater 3 for boiling the probe solution by heating and discharging it from the orifice (discharge port) 2 which is the opening end of a nozzle for discharging droplets. Is arranged. The probe solution is supplied from the upper surface of the tip tank 4 by a tube or pipette, and fills the nozzle 5. When the discharge amount of the droplets discharged from the orifice 2 is, for example, about several tens of pl, the orifice diameter is about several tens of μm. Therefore, the probe solution does not leak out of the orifice 2 due to the negative pressure generated in the orifice. Further, as shown in the figure, since the flow path 6 is extremely short, when the probe solution is injected, the orifice is immediately filled with the probe solution. Therefore, means such as a suction operation for filling the probe solution into the orifice is unnecessary, and the discharge can be performed normally to the extent that the preliminary discharge is performed.
[0012]
Next, a method for spotting the matrix of the DNA microchip 7 using the liquid ejection device will be described with reference to FIGS.
[0013]
As shown in FIG. 5, in the liquid ejection apparatus 1, four orifice rows arranged in the vertical direction are arranged in four rows in the horizontal direction with a gap of ¼ the orifice pitch P.
Therefore, the pitch of the orifices in the vertical direction is P / 4. In this example, since P = 1/5 inch, the vertical orifice pitch is substantially 20 dpi.
[0014]
In addition, a droplet discharge portion having the structure shown in FIG. 4 is formed at each orifice arrangement portion, and the same applies to the configurations of FIGS.
[0015]
FIG. 6 is an explanatory view for explaining a method of forming the DNA microchip 7 by using this liquid ejecting apparatus. Since the spot interval of the DNA microchip 7 is 80 dpi with respect to an orifice pitch of 20 dpi, spotting is impossible with a single drawing operation. Therefore, the matrix is formed by repeating the drawing operation four times in total. In one drawing operation, the liquid ejection device is scanned in the direction of the arrow (main scanning direction) in the figure, and when the orifice rows arranged in 4 rows pass through a predetermined position, the ejection heaters are sequentially driven to vertically Spot rows are formed so as to line up in one row. The orifices indicated by ● represent the orifices to be discharged in each scan, and the uppermost four nozzles discharge in the first scan. In the second scan, the head is shifted by the shift amount S as shown in the drawing, and the drawing operation is performed in the same manner as in the first scan. In this way, 16 vertical spots are completed by repeating the drawing operation while shifting the position of the liquid ejection device in the vertical direction by 4 spots in one scan. The shift amount S is 15 pitches at an 80 dpi pitch, that is, 4.76 mm. Further, the 16 vertical spots correspond to one column of 16 spots arranged vertically in the spot arrangement diagram shown in FIG. 7. In order to complete a 16 × 16 matrix, a total of 16 liquid ejection devices are used. 1 must be placed.
[0016]
If 16 liquid ejection devices 1 are arranged in one horizontal row and integrated as shown in FIG. 8, the entire matrix can be formed by four scans, but this makes the overall width of the head too large. Therefore, in this example, as shown in FIG. However, in the case of this drawing head, first, the upper eight liquid ejection devices form an 8 × 16 matrix by four scans, and then the lower eight heads similarly form the remaining 8 × 16 matrix. In order to complete 16 × 16, a total of 8 scans are required.
[0017]
FIG. 2 is an overall configuration diagram of a drawing apparatus for spotting a DNA solution onto a solid phase substrate for manufacturing a DNA microchip 7 using the drawing head 8. The carriage 10 is a holding body for holding the drawing head 8 and is fixed to the slider portion of the CR linear motor 11 so as to be movable in the main scanning direction. Since the carriage 10 may have a load exceeding 10 kg when the mounted drawing head 8 is combined, the CR linear motor 11 that supports the carriage 10 is firmly fixed by the left and right bases 13 and 14 fixed on the surface plate 12. Has been. On the other hand, a stage 15 is disposed on the lower side of the carriage 10, and a solid phase substrate 16 is adsorbed on the upper surface thereof by vacuum suction. Since the stage 15 can be moved in the direction (sub-scanning direction) orthogonal to the movement direction (main scanning direction) of the carriage 10 by the LF linear motor 17, the drawing head 8 can be moved to any arbitrary position on the solid-phase substrate. The probe solution can be spotted in place. Note that the moving means for moving the liquid ejection device in the main scanning direction with respect to the solid-phase substrate and the sub-scanning moving means for moving in the sub-scanning direction are at least one of a liquid jet recording head and a holder that holds the solid-phase substrate. As long as they are moved, that is, they are moved relative to each other, the positional relationship required for spotting can be set in accordance with the timing of droplet discharge.
[0018]
On the other hand, the side surface of the carriage 10 is provided with an image sensor unit 18 for capturing an image of the surface of the solid phase substrate so that the state of the spotted matrix can be observed. In addition, a preliminary discharge receiver 19 is provided at the right end of the carriage movement range for receiving the preliminarily discharged probe solution in preparation for preliminary discharge of the drawing head 8.
[0019]
Next, the control system of the drawing apparatus will be described with reference to the overall block diagram of FIG. A total of five types of boards are mounted on the expansion box 21 of the computer 20 for each function of the drawing apparatus, and the computer 20 controls the entire apparatus.
When a movement command for each motor is received from the computer 20, the CR motor controller 22 and the LF motor controller 26 convert it into a movement amount and a speed curve, and output them to the CR motor driver 27 and the LF motor driver 30 as pulse trains. The CR and LF drivers control the operation of each motor in accordance with a pulse train from the controller with reference to position signals of 31 and 32 encoders incorporated in each motor. In this example, since the resolution of the encoder is 0.5 μm, the resolution is sufficient for a spotting interval of 80 dpi (317.5 μm) of a general DNA microchip. On the other hand, the output of the encoder 31 on the CR linear motor side is also sent to the drawing controller 23 via the CR motor driver 27, and is also used as an input signal of the carriage position detection circuit 33 in the drawing controller. The drawing controller 23 is a block having all functions for driving the drawing head 8. The drawing controller 23 temporarily stores the image data sent from the computer 20 in the image memory 34, and the image data in the image memory is stored in the drawing head 8. It has a function of converting it into ejection data and transferring it to the drawing driver 28, and a function of sending ejection data and a signal for giving a timing for driving the drawing head to the drawing driver when the carriage 10 reaches the drawing position. . When a drawing command is received from the computer 20, the carriage 10 starts moving from the drawing start position for each scan, and after passing the drawing area, returns to the drawing start position and repeats the same scanning operation four times. On the other hand, the stage moves by a predetermined amount, that is, 4.76 mm in the sub-scanning direction between scans. When the carriage 10 moves and the drawing head 8 passes the drawing area, the drawing controller 23 detects that the drawing head 8 has reached the drawing position by the carriage position detection circuit 33, and outputs ejection data to the drawing driver 28 while driving. Output timing signal. The drawing driver 28 receives these signals, converts them into signals for actually driving the drawing head 8, and outputs them to the drawing head 8, whereby the drawing head 8 discharges the probe solution onto the solid phase substrate 16. On the other hand, the image processing board 24 has a function of sequentially sampling the one-dimensional image signal from the image sensor unit 18 according to the movement of the carriage 10 and taking it into the image memory 34 in the board as a two-dimensional image. If an image is captured while moving on the matrix pattern of the DNA microchip 7, it is possible to capture a matrix pattern image as liquid application information, which is information about the applied liquid. The computer 20 can detect the presence or absence of a non-ejection spot in the matrix pattern by accessing the data in the image memory and performing image processing.
[0020]
FIG. 10 is a view showing an example of the image sensor unit 18 for taking in the matrix pattern image. An LED illumination 40 using LEDs illuminates a spot on the solid phase substrate 16 and takes the reflected light into a line sensor 42 through a cylindrical lens 41. The angle on the sensor side is adjusted with respect to the angle on the illumination side. When there is no spot, the illumination light reflected on the surface of the solid phase substrate does not reach the line sensor, but when there is a spot, it is reflected on the spot surface. Light enters the line sensor. Although it is impossible to capture the spot shape with such an optical system, it is sufficient to determine the presence or absence of a spot whose location is known in advance.
[0021]
Next, a non-ejection spot recovery method, which is a feature of the present invention, will be described with reference to the flowchart of FIG. First, when the probe solution is injected into the chip tank 4 in step S1, preliminary discharge is performed in step S2 so that the solution reliably fills the nozzle 5 and the orifice 2. When the preliminary ejection is completed, the first matrix is drawn, so that the stage 15 is moved in step S3, the solid phase substrate 16 is stopped at a predetermined position, and the carriage 10 is moved to the start point for performing the drawing operation. . In step S4, the carriage 10 starts to move in the main scanning direction for drawing in the first scan. When the drawing operation is completed after passing the drawing position, the carriage 10 returns to the start position and waits. Since the drawing for the second scan must be performed after the drawing head 8 is shifted by a predetermined amount in the sub-scanning direction from the position of the first scan, the drawing operation is performed after the stage 15 is moved by a predetermined amount in step S5.
In this way, eight scans are repeated, but in the case of the last scan (YES in step S6), the image sensor unit 18 performs a drawing operation in step S7 and the matrix state image. Capture. In step S8, the image is processed to detect a non-ejection spot (missing portion). When a non-ejection spot is found (YES in step S9), only the non-ejection spot is drawn in step S11. In step S12, a preliminary discharge operation is performed only for the nozzle that discharges the probe solution to the non-ejection spot. Then, in step S13, redrawing on the non-ejection spot portion, that is, dispensing of the probe solution is performed. Do. If there are multiple non-ejection spots and non-ejection spots are distributed across multiple scans, a drawing image is created for each scan, and redrawing operations are performed for all necessary scans. Become. When the redrawing of the non-ejection spot is completed, the stage 15 moves to the position of the final scan in step S14 to acquire the matrix state image again. If the non-ejection spot is found in the non-ejection spot detection process in step S15, Redrawing will be performed. However, if the probe solution is empty or there is a problem with the drawing head itself, it is impossible to recover the image even if the image is redrawn, so if redrawing is more than a predetermined number of times (YES in step S10). Stop with an error message. If the non-ejection spot finally disappears by such a processing sequence (NO in step S9), in order to automatically perform the drawing operation of the next DNA microchip, the solid phase substrate is moved to the next chip position, Similar processing is repeated. In this example, the preliminary ejection of the non-ejection spot is performed prior to the redrawing. However, when the ejection is relatively stable, the preliminary ejection is omitted and there is no particular problem. Even if an abnormal message is displayed and the process stops, if the probe solution is empty, it is possible to recover the current chip by injecting the solution and enabling redrawing. It is. Further, there is no problem even if non-ejection spots are detected for each scan and redrawing is completed within the scan.
[0022]
The components of the liquid ejection apparatus and the probe carrier manufacturing apparatus using the liquid ejection apparatus according to the present invention are those used in the inkjet recording system for printing, or the heads and recording apparatuses that employ the inkjet recording system. Those appropriately selected according to the purpose or those having a modified structure according to the object of the present invention can be selected and used. As an example of such an ink jet recording method, a means (for example, an electrothermal converter, a laser beam, or the like) that generates thermal energy as energy used for performing ink discharge is provided, particularly among ink jet recording methods. There can be mentioned a recording head and a recording apparatus of a type in which a change in the state of ink is caused by the thermal energy, and an excellent effect is brought about by utilizing the configuration used in these. This is because such a system can achieve high recording density and high definition.
[0023]
As for the typical configuration and principle, for example, those performed using the basic principle disclosed in US Pat. Nos. 4,723,129 and 4,740,796 are preferable. This method can be applied to both the so-called on-demand type and the continuous type. In particular, in the case of the on-demand type, it is arranged corresponding to the sheet or liquid path holding the liquid (ink). By applying at least one drive signal corresponding to the recorded information and giving a rapid temperature rise exceeding nucleate boiling to the electrothermal transducer, the thermal energy is generated in the electrothermal transducer, and the recording head This is effective because film boiling occurs on the heat acting surface of the liquid and, as a result, bubbles in the liquid (ink) corresponding to the drive signal on a one-to-one basis can be formed. By the growth and contraction of the bubbles, liquid (ink) is ejected through the ejection opening to form at least one droplet. It is more preferable that the drive signal has a pulse shape, since the bubble growth and contraction is performed immediately and appropriately, and thus it is possible to achieve discharge of a liquid (ink) having particularly excellent responsiveness. As this pulse-shaped drive signal, those described in US Pat. Nos. 4,463,359 and 4,345,262 are suitable. Further excellent recording can be performed by employing the conditions described in US Pat. No. 4,313,124 of the invention relating to the temperature rise rate of the heat acting surface.
[0024]
As the configuration of the recording head, in addition to the combination configuration (straight liquid channel or right-angle liquid channel) of the discharge port, the liquid channel, and the electrothermal transducer as disclosed in each of the above-mentioned specifications, the heat acting part The configurations using US Pat. No. 4,558,333 and US Pat. No. 4,459,600, which disclose the configuration in which the lens is disposed in the bending region, are also included in the present invention. In addition, for a plurality of electrothermal transducers, Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 59-123670 that discloses a configuration in which a common slit is used as a discharge portion of the electrothermal transducer or an aperture that absorbs a pressure wave of thermal energy. The effect of the present invention is also effective as a configuration based on Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-138461 which discloses a configuration corresponding to the discharge unit. That is, whatever the form of the recording head is, according to the present invention, recording can be performed reliably and efficiently.
[0025]
Furthermore, the present invention can be effectively applied to a full-line type recording head having a length corresponding to the maximum width of a recording medium that can be recorded by the recording apparatus. As such a recording head, either a configuration satisfying the length by a combination of a plurality of recording heads or a configuration as a single recording head formed integrally may be used.
[0026]
In addition, even a serial type can be replaced with a recording head that is fixed to the main body of the apparatus, or can be electrically connected to the main body of the apparatus and supplied with ink from the main body of the apparatus. The present invention is also effective when a chip type recording head or a cartridge type recording head in which an ink tank is integrally provided in the recording head itself is used.
[0027]
In addition, it is preferable to add a recording head ejection recovery means, a preliminary auxiliary means, and the like as the configuration of the recording apparatus, since the effects of the present invention can be further stabilized.
Specifically, heating is performed using a capping unit, a cleaning unit, a pressurizing or suction unit, an electrothermal transducer, a heating element different from this, or a combination thereof. Examples thereof include a preliminary heating unit for performing the discharge and a preliminary discharge unit for performing discharge different from the recording.
[0028]
The most effective one for each of the inks described above is to execute the film boiling method described above.
[0029]
In the present specification, the probe immobilized on the carrier is capable of specifically binding to a specific target substance. Furthermore, the probes include oligonucleotides and polynucleotides that can be recognized by a specific target, or other polymers. The term “probe” refers to both a molecule having a probe function, such as an individual polynucleotide molecule, and a population of molecules having the same probe function, such as polynucleotides of the same sequence surface-immobilized in dispersed positions, often ligands Also included is a molecule called Probes and targets are also often used interchangeably, as probes can bind to or become able to bind to a target as part of a ligand-antiligand (sometimes called a receptor) pair. is there. Probes and targets in the present invention may include bases as found in nature, or analogs thereof.
[0030]
In addition, as an example of a probe supported on a carrier, a part of an oligonucleotide having a base sequence that can hybridize with a target nucleic acid has a binding part with the carrier via a linker. And a structure having a structure linked to the surface of the carrier. In addition, the position in the molecule | numerator of the oligonucleotide of a support | carrier and a coupling | bond part in the case of such a structure is not specifically limited in the range which does not impair the desired hybridization reaction.
[0031]
Probes employed in the probe array to which the method of the present invention is applied are appropriately selected according to the purpose of use. However, in order to suitably carry out the method of the present invention, DNA, RNA, cDNA (complementary DNA), PNA, oligonucleotide, polynucleotide, other nucleic acid, oligopeptide, polypeptide, protein, enzyme, substrate for enzyme, antibody, epitope for antibody, antigen, hormone, hormone receptor, It is preferably at least one selected from a ligand, a ligand receptor, an oligosaccharide and a polysaccharide.
[0032]
In the present invention, a plurality of these probes fixed on the carrier surface as independent regions, for example, dot spots, is called a probe carrier, and those arranged at a predetermined interval are called a probe array.
[0033]
On the other hand, the probe has a structure that can be bonded to the surface of the carrier, and it is desirable that the probe be fixed on the carrier via the bondable structure. At that time, the structure that can be bonded to the carrier surface of the probe includes amino group, mercapto group, carboxyl group, hydroxyl group, acid halide (haloformyl group; -COX), halide (-X), aziridine, maleimide group, succinimide Formed by introducing at least one organic functional group such as a group, an isothiocyanate group, a sulfonyl chloride group (—SO ₂ Cl), an aldehyde group (formyl group; —CHO), hydrazine and iodoacetamide It is preferable that Further, depending on the structure necessary for binding to the probe-side carrier, the surface of the carrier may be subjected to a necessary treatment.
[0034]
The present invention can be effectively used not only for immobilizing probes but also for drawing a detectable independent spot arrangement pattern.
[0035]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, by detecting a non-ejection spot and performing redrawing, consumption of the probe solution due to preliminary ejection can be minimized, and a DNA microchip or the like can be used. The production yield of the probe-immobilized chip can be improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a flowchart of an example of a drawing method of the present invention.
FIG. 2 is a schematic diagram of an example of a drawing apparatus of the present invention.
FIG. 3 is a block diagram of an example of a drawing apparatus of the present invention.
FIG. 4 is an enlarged vertical cross-sectional view of an example of a liquid discharge unit including an orifice in a liquid discharge direction.
FIG. 5 is an external view of an example of a liquid ejection apparatus.
FIG. 6 is an explanatory diagram of an example of a drawing method of a DNA microchip.
FIG. 7 is an external view of an example of a DNA microchip.
FIG. 8 is an external view of an example of another drawing head.
FIG. 9 is an external view of an example of another drawing head.
FIG. 10 is a schematic diagram of an example of an image sensor unit.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Liquid discharge apparatus 2 Orifice 3 Discharge heater 4 Chip tank 5 Nozzle 6 Flow path 7 DNA microchip 8 Drawing head 10 Carriage 11 CR linear motor 12 Surface plate 13, 14 Base 15 Stage 16 Solid phase board 17 LF linear motor 18 Image sensor Unit 19 Pre-discharge 20 Computer 21 Expansion BOX
22 CR motor controller 23 Drawing controller 24 Image processing board 25 Parallel I / O
26 LF motor controller 27 CR motor driver 28 Drawing head tie bar 29 Vacuum pump 30 LF motor drivers 31 and 32 Encoder 33 Carriage position detection circuit 34 Image memory

Claims

標的物質と特異的に結合可能なプローブを含有する液体を担体に対して吐出するためのノズルを有する液体吐出装置と、該液体吐出装置を前記担体に対向して配置し、主走査方向に該担体に対して相対的に移動させるための移動手段と、を有し、該液体吐出装置の主走査方向での相対的移動と共に、入力された吐出データに応じて該担体上に前記ノズルから前記液体を付与する動作を行うプローブ担体の製造装置であって、
前記液体吐出装置の主走査方向における位置を検出するための位置検出手段と、前記位置検出手段の出力する位置情報により前記吐出データに基づき前記液体吐出装置を駆動する駆動手段と、前記担体上に付与された液体に関する情報である液体付与情報としてのマトリックスパターン画像を検出する液体付与情報検出手段と、
前記液体付与情報検出手段により検出された液体付与情報と前記吐出データとを比較して前記液体付与情報の中で付与されるべき液体が付与されなかった欠落箇所を検出するための欠落箇所検出手段と、前記欠落箇所検出手段からの欠落箇所情報に基づき欠落箇所の吐出データを生成する吐出データ生成手段と、
を備え、
前記吐出データ生成手段が生成する吐出データに応じて前記欠落箇所に対して前記液体吐出装置から前記液体を付与する
ことを特徴とするプローブ担体の製造装置。A liquid ejecting apparatus having a nozzle for ejecting a liquid containing a probe capable of specifically binding to a target substance to a carrier; and the liquid ejecting apparatus is arranged to face the carrier, and Moving means for moving relative to the carrier, and along with the relative movement in the main scanning direction of the liquid ejection device, the nozzle is placed on the carrier from the nozzle according to the inputted ejection data. An apparatus for manufacturing a probe carrier that performs an operation of applying a liquid,
Position detecting means for detecting the position of the liquid ejecting apparatus in the main scanning direction, driving means for driving the liquid ejecting apparatus based on the ejection data based on position information output from the position detecting means, and on the carrier Liquid application information detecting means for detecting a matrix pattern image as liquid application information which is information about the applied liquid;
Missing point detecting means for comparing the liquid application information detected by the liquid application information detecting unit and the ejection data to detect a missing part where the liquid to be applied is not applied in the liquid application information. Discharge data generation means for generating discharge data of the missing portion based on the missing portion information from the missing portion detection means,
With
An apparatus for manufacturing a probe carrier, wherein the liquid is applied from the liquid ejection device to the missing portion in accordance with ejection data generated by the ejection data generation means.

前記液体吐出装置からの前記液体の予備吐出を行うための予備吐出手段をさらに有する請求項１記載の製造装置。The manufacturing apparatus according to claim 1, further comprising preliminary discharge means for performing preliminary discharge of the liquid from the liquid discharge apparatus.

前記担体を主走査方向と略直交する副走査方向に相対的に移動させる副走査方向移動手段をさらに備える請求項１記載の製造装置。The manufacturing apparatus according to claim 1, further comprising a sub-scanning direction moving unit that relatively moves the carrier in a sub-scanning direction substantially orthogonal to the main scanning direction.

前記液体付与情報検出手段がラインセンサーにより構成されている請求項１記載の製造装置。The manufacturing apparatus according to claim 1, wherein the liquid application information detecting means is constituted by a line sensor.

前記液体吐出装置は、前記液体に吐出のための熱エネルギーを与える熱エネルギー発生体を備えるものである請求項１〜４のいずれかに記載の製造装置。The manufacturing apparatus according to claim 1, wherein the liquid ejection device includes a thermal energy generator that gives thermal energy for ejection to the liquid.

標的物質と特異的に結合可能なプローブを含有する液体を吐出するためのノズルを有する液体吐出装置を担体に対向して配置し、主走査方向に該担体に対して相対的に移動させると共に、入力された吐出データに応じて前記担体上に前記液体吐出装置の主走査方向における位置情報に基づいて前記ノズルから前記液体を吐出して該担体上に前記液体を付与することによるプローブ担体の製造方法であって、
前記吐出データに基づいて前記担体上に付与された前記液体からなる液体付与情報を形成する工程と、該付与された液体に関する情報である液体付与情報としてのマトリックスパターン画像を検出する工程と、
該検出された液体付与情報と前記吐出データとを比較して前記液体付与情報の中で付与されるべき液体が付与されなかった箇所を欠落箇所として検出する工程と、
前記欠落箇所情報に基づいて欠落箇所の吐出データを生成する工程と、
前記欠落箇所の吐出データに応じて前記担体上の前記欠落箇所に対して前記液体吐出装置から前記液体を付与する工程と
を有することを特徴とするプローブ担体の製造方法。A liquid ejection device having a nozzle for ejecting a liquid containing a probe that can specifically bind to a target substance is disposed opposite to the carrier, and is moved relative to the carrier in the main scanning direction; Manufacture of a probe carrier by ejecting the liquid from the nozzle and applying the liquid onto the carrier based on positional information in the main scanning direction of the liquid ejection device on the carrier according to the inputted ejection data A method,
Forming a liquid application information composed of the liquid that is applied on the carrier on the basis of the ejection data, comprising the steps of detecting a matrix pattern image as liquid application information is information relating to a liquid that has been said applying,
Comparing the detected liquid application information with the ejection data and detecting a location where the liquid to be applied in the liquid application information is not applied as a missing part;
Generating discharge data of missing portions based on the missing portion information;
And a step of applying the liquid from the liquid ejection device to the missing portion on the carrier according to the ejection data of the missing portion.

前記欠落箇所への前記液体の付与を行う工程に先立って前記欠落箇所を生じたノズルでの予備吐出を行う工程を更に含む請求項６記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 6 which further includes the process of performing preliminary discharge with the nozzle which produced the said missing part prior to the process of providing the said liquid to the said missing part.

前記吐出データに応じて前記担体上に付与された液体の液体付与情報を形成する工程に先立って使用ノズルすべての予備吐出を行う工程を更に含む請求項６または７に記載の製造方法。The manufacturing method according to claim 6 or 7, further comprising a step of performing preliminary discharge of all the used nozzles prior to the step of forming liquid application information of the liquid applied on the carrier according to the discharge data.

前記液体吐出装置は、前記液体に吐出のための熱エネルギーを与える熱エネルギー発生体を備えるものである請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。The manufacturing method according to claim 6, wherein the liquid ejection device includes a thermal energy generator that gives thermal energy for ejection to the liquid.