JP4544864B2 - イソキサゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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Description
本発明は、イソキサゾール誘導体及びその製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、イソキサゾール骨格を有する医薬化合物、農薬化合物、染料化合物等を合成するために有用な中間体およびその製造方法に関する。
背景技術
下記式(A)及び(B)でそれぞれ表されるコレオフォモン(Coleophomone)A及びBは、トランスグリコシラーゼ活性を有する天然物であり、抗菌剤として有用な化合物である。
このようなColeophomne A及びBは、コレオフォマ・エスピー(Coleophoma sp、MF6338)を培養することによって得られる。しかし、上記式(A)及び(B)に示されるように、これらの化合物は新規な環状構造を有するため、その化学合成方法については未だ知られていない。
従って、このような複雑な構造の化合物を含む、医薬化合物、農薬化合物、染料化合物を合成するための中間体及びその製造方法が望まれていた。
発明の開示
即ち、本発明は、下記一般式(1)で示されるイソキサゾール誘導体を提供する。
(式中、
R1は水素原子、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基又は−C(=O)OR1a(式中、R1aは置換基されていてもよいC1〜C10アルキル基、置換されていてもよいC2〜C10アルケニル基又は置換基されていてもよいC2〜C10アルキニル基);
R2及びR3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20アルキル基又は置換されていてもよいC6〜C20アリール基;
R4はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基、置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ基、置換基されていてもよいC1〜C10アシル基又は置換されていてもよい5〜7員環の複素環基;
R5は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ基、又は置換されていてもよい5〜7員環の複素環基;そして
nは0,1,2,3又は4を示す)
上記一般式(I)において、R1は、具体的には水素原子、置換されていてもよいC1〜C10炭化水素基又は−C(=O)OR1a(式中、R1aは置換基されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC2〜C4アルケニル基又は置換基されていてもよいC2〜C4アルキニル基)であり、より具体的には、水素原子又はC1〜C4アルコキシカルボニル基であり;さらに具体的には水素原子、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
上記一般式(I)において、R2は、具体的には水素原子、置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC2〜C4アルケニル基又は置換基されていてもよいC2〜C4アルキニル基であり;より具体的には、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり;さらに具体的には水素原子又はメチル基である。
上記一般式(I)において、R3は、具体的には、水素原子、置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、置換されていてもよいC2〜C4アルケニル基又は置換されていてもよいC2〜C4アルキニル基であり;より具体的には、水素原子又はC1〜C4アルキル基であり;さらに具体的には、水素原子である。
上記一般式(I)において、R4は、具体的には、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基又は置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基であり;より具体的には、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基又はC1〜C4アルコキシC1〜C4アルコキシ基であり;さらに具体的には、それぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基である。
上記一般式(I)において、R5は、具体的には、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ基又は置換されていてもよい5〜6員環の複素環基であり;より具体的には、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C4アルコキシ基又は酸素原子を1〜2個含む6員環の複素環基であり;さらに具体的には、R5は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基又は2,6−ジオキシシクロヘキシル基である。
上記一般式(I)において、nは具体的には、0,1,2又は3であり、より具体的には0,1,又は2であり、さらに具体的には0又は1であり、最も具体的には0である。
本明細書中、「C1〜C20炭化水素基」は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい炭化水素基をいい、非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれしていてもよい。C1〜C20炭化水素基としては、例えば、C1〜C20アルキル基、C2〜C20アルケニル基、C2〜C20アルキニル基、C3〜C20アリル基、C4〜C20アルキルジエニル基、C4〜C20ポリエニル基、C6〜C18アリール基、C6〜C20アルキルアリール基、C6〜C20アリールアルキル基、C4〜C20シクロアルキル基、C4〜C20シクロアルケニル基、(C3〜C10シクロアルキル)C1〜C10アルキル基などが挙げられる。
本発明で用いられるC1〜C20炭化水素基としては、より具体的には、C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C10アリル基、C4〜C10アルキルジエニル基、C4〜C10ポリエニル基、C6〜C10アリール基、C6〜C12アルキルアリール基、C6〜C12アリールアルキル基、C4〜C10シクロアルキル基、C4〜C10シクロアルケニル基などが挙げられる。
本明細書中、「アルキル基」とは、線状でもよいし、枝分かれしてもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
本明細書中、「アルケニル基」としては、1〜3個の2重結合を有する炭素数2〜10の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられ,具体的には、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、1,3−オクタジエニル、2−ノネニル、1,3−ノナジエニル、2−デセニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、1〜3個の3重結合を有する炭素数2〜10の直鎖または分岐鎖のアルキニル基が挙げられ、具体的には、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、 3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、4−ペンチニル、1−オクチニル、6−メチル−1−ヘプチニル、2−デシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロアルキル基としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、アルキル基が結合したオキシ基をいい、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、1,1−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、1−ナフチル基または2−ナフチル基などのナフチル基、2−インデニル基などのインデニル基、2−アンスリル基などのアンスリル基、2−トリル基、3−トリル基、4−トリル基などのトリル基、ビフェニル基などが挙げられる。
「複素環基」としては、例えば1〜3個の窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子を含有する5〜7員環の飽和複素環基または不飽和複素環基が挙げられる。飽和複素環基としては、例えば、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。不飽和複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、インドリル、イソチアゾリル等が挙げられる。
また、炭化水素基、複素環基などに置換され得る基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC3−6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など)、ジ−C1−6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など)、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など)、モノ−C1−6アルキルカルバモイル基(例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など)、ジ−C1−6アルキルカルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルカルボキサミド基、C1−6アルコキシカルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基、プロポキシカルボキサミド基、ブトキシカルボキサミド基など)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など)、C1−6アルキルカルボニルオキシ基(例、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基など)、C1−6アルコキシカルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など)、モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など)、ジ−C1−6アルキルカルバモイルオキシ基(例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など)などが挙げられる。これらの置換基が置換される数は特に限定されないが、例えば、これらの置換基は1〜5、より具体的には1〜3個置換される。
次に、本発明は、下記一般式(I)で示されるイソキサゾール誘導体の製造方法であって、
(R1は水素原子、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基又は置換されていてもよいC1〜C10アルコキシカルボニル基;
R2及びR3はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20アルキル基又は置換されていてもよいC6〜C20アリール基;
R4はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基;置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ基、置換基されていてもよいC1〜C10アシル基又は置換されていてもよい5〜7員環の複素環基;
R5は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC1〜C20炭化水素基又は置換されていてもよい5〜7員環の複素環基;そして
nは0,1,2,3又は4を示す)
下記一般式(II):
(式中、R1、R2及びR3は前述の通り;Zは、−O−M+(MはNa、K又はNEt3)、オキソ又は水酸基;そして点線はZが−O−M+又は水酸基の時に化学結合を示す)で示される化合物と、下記一般式(III):
(式中、R4、R5及びnは前述の通り;そしてYは−C(X)=NOH(Xはハロゲン原子)又は−CNOを示す)
で示される化合物とを、溶媒の不存在下あるいは反応に不活性な溶媒中で反応させることを特徴とするイソキサゾール誘導体の製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
本発明のイソキサゾール誘導体は、例えば、下記スキーム(I)に示す方法によって製造できる。
スキーム(Ia)
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、Z、Y及びnは、上記と同意義を示す]
上記スキーム(I)において、一般式(II)で示される化合物(特にZ=オキソの化合物)と、一般式(III)で示される化合物とを溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で反応させ、一般式(I)で示されるイソキサゾール化合物を得ることができる。
上記反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記反応においては、エタノールなどのアルコールと水を混合した溶媒(例えば、2:1)が好ましく用いられる。
上記反応は、例えば、−78℃〜150℃、好ましくは、10℃〜80℃の温度で、0.1時間〜144時間、好ましくは、0.1時間〜72時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
一方、一般式(I)で示される化合物と一般式(II)で示される化合物との反応は、触媒量のアミン塩基の存在下で行うこともできる。ここで用いられるアミン塩基としては、例えば、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類などが挙げられる。より具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの第3級アミン類が好ましく用いられる。アミン塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し、0.05〜1.0モル、好ましくは0.1〜0.5モルである。
この反応は、溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で行なわれる。この反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、1,2−ジメトキシエタン、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の内、エタノールなどのアルコール系溶媒が好適に用いられる。
上記反応は、例えば、−78℃〜150℃、好ましくは、0℃〜100℃、より好ましくは20℃〜80℃の温度で、0.1時間〜50時間、好ましくは、1時間〜50時間、より好ましくは1時間〜20時間行われる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
なお、これらの反応においては、モレキュラーシーブ、乾燥剤などが反応を促進し得る。例えば、3Åモレキュラーシーブ、5Åモレキュラーシーブ、塩基性アルミナなどがこれらの反応を促進し得る。したがって、必要に応じて、これらのモレキュラーシーブ、乾燥剤などが反応混合液に適量添加される。
このようにして得られた反応混合物から、必要に応じて、例えば、各種クロマトグラフィーなどの分離手段によって目的とするイソキサゾール化合物を得ることができる。
また、R1が−C(=O)OR1a、Zが−O−Na+、そしてYが−C(X)=NOHである時は、下記スキーム(Ib)に示す方法によって式(I)の化合物を合成することができる。なお、反応条件は、上記した通りである。
スキーム(Ib)
[上記式中、式中、R1、R2、R3、R4は及びnは、上記と同意義を示す]
本発明の好ましい態様によれば、下記一般式(I’)
で表されるイソキサゾール誘導体を得ることができる。
次に、上記スキーム(Ia)及び(Ib)において用いられた式(II)で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の化合物から公知の方法で合成することができる。式(IIa)で示される化合物は、下記スキーム(II)の方法によって合成することができる(例えば、Edafiogho,I.O.;Hinko,C.N.;Chang,H.;Moore,J.A.;Mulzac,D.;Nicholson,J.M.;Scott,K.R.J.Med.Chem.1992,35,2798−2805参照)。
スキーム(II)
上記スキーム(II)において、一般式(IV)で示される1,3−ジカルボニル化合物と、一般式(V)で示されるエステル化合物とを溶媒の不存在下または反応に不活性な溶媒中で反応させ、一般式(II)で示される化合物を得ることができる。
上記反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルケトンなどのケトン系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記反応においては、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく用いられる。
上記反応は、通常、塩基の存在下行われる。この反応で用いることができる好適な塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどの、アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられる。
上記反応は、例えば、−78℃〜150℃、好ましくは、0℃〜100℃の温度で、10分〜72時間、好ましくは、30分〜12時間行われる。この反応は、好ましくは、還流下、還流温度にて行うことができる。この反応は、通常、常圧で行われるが、必要に応じて減圧下または加圧下で行うことができる。
次に、上記スキーム(Ib)におてい用いられる式(IIIa)で示される化合物(式(III)でR5OH、Yが−C(X)=NOHである化合物)は、公知であるか、公知の化合物から公知の方法で合成できる。例えば、式(IIIa)の化合物は、下記スキーム(III)の方法によって合成することができる(例えば、Larsen,K.E.;Torssell,K.B.G.Tetrahedron 1986,40,2985参照)。
スキーム(III)
上記スキーム(III)において、一般式(III)のヒドロキシイミノ化合物は、溶媒の不存在下、または反応に不活性な溶媒中で、一般式(VI)で示されるオキシム化合物を、一般式(VII)で示されるハロゲン化イミド化合物(Xはハロゲン原子)で、ハロゲン化することによって得ることができる。このハロゲン化においては、安全なハロゲン化剤であれば如何なるものも使用可能である。ここで用いられる他の塩素化剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸、塩化スルフィニル、塩化スルホニルなどが挙げられる。
上記反応で用いられ得る反応に不活性な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルケトンなどのケトン系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。上記反応においては、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が好ましく用いられる。
上記反応は、例えば、−78℃〜100℃、好ましくは、−78℃〜60℃の温度で、5分〜72時間、好ましくは、5分〜36時間行われる。
以上のようにして得られる本発明のイソキサゾール化合物は、さらに、還元反応、エステル化反応、アルキル化反応、転移反応、イミン形成反応、環化反応に供されることによって、有用な医薬化合物、農薬化合物、染料化合物などに変換することができる。
実施例
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
実施例 1
3−(2−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イソキサゾール−5−カルボン酸エチルの合成
125mLの水と75mLのエタノールの混合溶媒中の2−メチル−4,6−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸エチルナトリウムに、100mLのエタノール中のN,2−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリドを55℃の温度で1時間かけて加えた。反応混合物を、この温度で4時間保持し、その後、室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。得られた抽出物を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理することにより、白色粉末として生成物(2.48g)を得た。残留物をさらにシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、白色粉末としてさらに2.15gの生成物を得た(2工程の合計収量:4.63g、収率:60%)。得られた化合物の物理化学性状を以下に示す。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(br s),8.57(dd,1H,J=7.9,0.7),7.38(t,1H,J=7.2),7.07−7.00(m,2H),4.28(q,2H,J=7.0),3.38−3.31(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.80(dd,1H,J=17.6,9.7),1.32(t,3H,J=7.1),1.25(d,3H,J=6.5)
13C NMR(100.5MHz,CDCl3)δ 187.0,180.4,169.0,159.7,156.6,132.7,131.8,119.8,117.3,113.7,112.2,62.6,61.6,32.5,29.7,19.6,14.2
IR(薄膜):3230,2974,1739,1691,1590,1428,1445,1253,1023,751
元素分析値(C17H17NO5として)
計算値 C,64.75%;H,5.43%;N,4.44%
実測値 C,64.53%;H,5.45%;N,4.25%
実施例 2
(+/−)−3−(2−[1,3]ジオキサン−2−イル−6−メトキシフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[d]イソキサゾール−4−オンの合成
(操作 1)
30mLのイソプロピルアルコール中の上記化合物(IIIb)(4.0mmol,1.0equiv)に室温で、上記化合物(IIb)(4.8mmol,1.2equiv)を加え、その後、粉末化4Åモレキュラーシーブ(4g,1g/mmol)を加えた。得られた黄色のスラリーを50℃で加熱し、その温度を36時間維持した。室温まで冷却した後、その混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、上記化合物(Ib)を白色フォームとして得た(3.24mmol,収率81%)
(操作 2)
10mLのエタノール中の上記化合物(IIb)(2.32mmol,1.50equiv)に、室温で、トリエチルアミン(NEt3:2.17mmol,1.40equiv)を加え、上記化合物(IIIb)(1.55mmol,1.0equiv)を加えた。得られた溶液を50℃で温め、その温度で24時間撹拌した。減圧下濃縮し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、上記化合物(Ib)を白色フォームとして得た(1.36mmol,収率88%)。
得られた上記化合物(Ib)の物理化学的性状を次に示す。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ{1.21(d,J=6.4Hz),1.23(d,J=6.4Hz),3H},1.28−1.35(m,1H),2.07−2.18(m,1H),2.21−2.31(m,1H),2.50−2.32(m,2H),2.68−2.77(m,1H),3.15−3.24(m,1H),3.61−3.69(m,1H),{3.71(s),3.73(s),3H},3.82−3.89(m,1H),3.97−4.05(m,1H),4.14−4.22(m,1H),5.46(s,1H),6.97(dd,1H,J=7.4,4.8Hz),7.38(dd,1H,J=7.4,4.8Hz),7.47(t,1H,J=7.4Hz)
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 14.1,15.5*,20.5,20.7*,25.5,25.7*,30.2,30.7*,30.9,31.0*,46.4,46.6*,55.8,55.9*,60.3,61.2*,67.0,67.1*,67.1,67.4*,99.1,99.4,111.1,111.2*,112.2,115.1,116.0,116.1*,118.2,118.3*,118.4,127.2,130.9,130.9*,138.7,155.6,155.7*,157.6,157.8*,179.7,179.9*,190.3,190.5*(この化合物はアトロプ異性体として1:1の混合比で存在している;*はアトロプ異性によって2倍となったピークを示している。)
IR(薄膜)n2964,2884,1694,1599,1479,1446,1272,1075,995.
元素分析値(C19H21NO5として)
計算値: C,66.46;H,6.16;N,4.08;
実測値: C,66.16;H,6.27;N,4.03.
実施例 3〜14
下記式(IIIc)の化合物と下記式(IIc)の化合物を反応させて、下記式(Ic)の化合物を得た。実施例3〜4及び10〜14については、実施例2の操作2と実質的に同様に反応を行った。実施例5〜9については、実施例1と実質的に同様に反応させた。反応条件、収率、収量などを表1に示す。
なお、表中、Etはエチル、iPrはイソプロピルを示す。
実施例 15〜23
下記表2に示すように、下記式(IIId)の化合物と下記式(IId)の化合物を反応させて、下記式(Id)の化合物を得た。これらの実施例については、実施例2の操作2と実質的に同様に反応を行った。
なお、表中、*は2,6−ジオキシシクロヘキサニル、Meはメチル、Etはエチルをそれぞれ示す。
反応条件、収率、収量などを表3に示す。
なお、表中、Etはエチル、iPrはイソプロピルをそれぞれ示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、イソキサゾール骨格を有する医薬化合物、農薬化合物等を合成するための有用な中間体およびその製造方法を提供することができる。
Claims (10)
- 下記一般式(I’)で示されるイソキサゾール誘導体の製造方法であって、
(式中、
R1aはC1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基又はC2〜C10アルキニル基;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C20アルキル基又はC6〜C20アリール基;
R3は、水素原子、C1〜C20アルキル基又はC6〜C20アリール基;
R4はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、C1〜C20炭化水素基、C1〜C10アルコキシ基又は5〜7員環の複素環基;そして
nは0,1,2,3又は4を示す)
下記一般式(II’):
(式中、R1a、R2及びR3は前述の通り;Zは、−O−M+(MはNa又はK)、オキソ又は水酸基;そして点線はZが−O−M+又は水酸基の時に化学結合を示す)で示される化合物と、下記一般式(III’):
(式中、R4及びnは前述の通り;そしてYは−CNOを示す)
で示される化合物とを、化合物(II’)1モルに対し、0.05〜1.0モルのアミン塩基の存在下反応させることを特徴とするイソキサゾール誘導体の製造方法。 - 前記アミン塩基が、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンから選ばれる、請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- 前記反応が、−78℃〜150℃の温度で、0.1時間〜144時間行われる請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- 前記反応が、10℃〜80℃の温度で、0.1時間〜72時間行われる請求項4に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルケトン、水及びこれらの混合物から選ばれる請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- R1aはC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基またはC2〜C4アルキニル基;
R2が水素原子またはC1〜C4アルキル基;
R3が水素原子またはC1〜C4アルキル基;
R4はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1〜C20炭化水素基又はC1〜C4アルコキシ基;
nが0,1,2又は3;そして
Zが−O−M+又はオキソである、請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。 - R1aはC1〜C4アルキル基;R2が水素原子又はC1〜C4アルキル基;R3が水素原子;R4はそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基又はC1〜C4アルコキシC1〜C4アルコキシ基;nが0又は1;Zが−O−Na+又はオキソである、請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- R1aはメチル基又はエチル基;R2が水素原子又はメチル基;R3が水素原子;R4がそれぞれ互いに独立し、同一または異なってもよい、水素原子、メトキシ基又はメトキシメトキシ基;及びnが0又は1である、請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
- 前記反応が、その反応を促進させるために、モレキュラーシーブまたはアルミナの存在下行われる請求項2に記載のイソキサゾール誘導体の製造方法。
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