JP4540376B2 - 乳酸菌生産物質 - Google Patents
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Description
上記腸内環境を整えることによって、免疫力が向上し、様々な病気に罹りにくくなったり、病状が改善されたりすることが期待されている。
そこで、近年乳酸菌の生菌を腸内に補給するために、その生菌を含むヨーグルトや飲料などが販売されている。そして、これらのヨーグルトや飲料を直接体内に取り入れて、腸内の乳酸菌量を増加させるようにしている。
なお、本願出願人は、先行技術調査を行うことなく、公知の技術を基に本願発明を開発したので、本件に係る先行技術文献情報はない。
従って、乳酸菌による期待通りの整腸作用が得られないことが多い。
一方で、近年、その因果関係は、明らかになっていない部分が多いが、摂取した乳酸菌が死滅したとしても、様々な、体に良い作用が表れることが分かってきている。この効果は、乳酸菌の生産物質によるものと考えられる。
この発明の目的は、少量を摂取することで、乳酸菌による効果を得ることができる乳酸菌生産物質を提供することである。
jensenii)、L.パラカゼイ(Lactobacillus paracasei subsp. paracasei)、L.ガセリー(Lactobacillus
gasseri)、L.ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricus)、L.ヘルベティカス(Lactobacillus
helveticus)、L.カゼイ(Lactobacillus casei subsp. casei)、L.ラモナウサス(Lactobacillus
rhamnosus)、L.デルブリッキィ(Lactobacillus delbrueckii subsp. delbrueckii)、S.サーモフィラス(Streptococcus
thermophilus)、E.フェシウム(Enterococcus faecium)、L.ラクチス(Lactococcus lactis)、B.ロンガム(Bifidobacterium
longum)、B.ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、B.アドレセンティス(Bifidobacterium
adolescentis)の16種の乳酸菌を用いるとともに、それら3属の乳酸菌から選択した1種または2種以上の乳酸菌を用いて複数のグループを形成し、それらグループ毎に継代培養して共棲状態を維持し、この継代培養されたグループ単位の乳酸菌同士をさらに共棲培養して得た乳酸菌培養液をろ過して得たろ液からなることを前提とする。
特に、3つの菌属に属する乳酸菌を組み合わせて共棲培養するので単一属、単一種の乳酸菌の代謝産物よりも多くの種類の代謝産物が生成される。
また、共棲状態を維持する乳酸菌のグループを生成してそのグループ同士を共棲培養しているので、多数の菌種の共棲培養を、短時間で安定的に行うことができる。その結果、多くの種類の有用な代謝産物を含有した乳酸菌生産物質を短時間で安定的に生成することができる。
また、上記乳酸菌生産物質には大量の代謝産物が含まれているので、これを摂取するときにも、生菌を摂取するときのように、たくさんの量を摂取する必要がない。
この実施形態における乳酸菌生産物質を生成するために、ラクトバチルス(Lactobacillus)菌属に属する乳酸菌、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)菌属に属する乳酸菌、ストレプトコッカス(Streptococcus)菌属に属する乳酸菌のいずれかに属する複数の乳酸菌を用いた。
まず、複数の乳酸菌を、24のグループに分け、それらをグループ毎に継代培養したが、そのグループ分けは次の通りである。すなわち、図1に示すように、第1グループはE.フェシウムおよびL.ヘルベティカスで構成し、第2グループは、E.フェシウムおよびL.アシドフィラスで構成している。第3グループはE.フェシウムおよびL.ガセリーで構成し、第4グループは、E.フェシウム、L.アシドフィラスおよびL.ブレビスで構成している。
そして、上記のようにして得た3次培養液を、加熱して乳酸菌を滅菌し、それをろ過して、ろ液を得た。
複数の乳酸菌が共棲状態を維持するとは、複数の種類の乳酸菌が同時に存在し、それぞれが生きていける共棲状態が存在することである。特に、一方が、他方に影響を及ぼしたり、一方だけが生き残ったりする状態ではない。
また、上記24のグループを構成する乳酸菌の中には、同時に複数のグループに属する菌種も有る。これは、3次までの共棲培養の過程で共棲状態が維持されることを考慮して菌種を組み合わせたためである。また、同一種の乳酸菌でも、株が異なるものも含まれている。
なお、第24グループのB.ロンガムは、森永乳業株式会社製の菌株である森永BB536を用いた。
2.Holt,J.G., Krieg,N.R., Sneath,P.H.A., Staley,J.T. and Williams,S.T. : “Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology”Ninth Edition(1994)Williams & Wilkins.
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6.Schleifer,K.H.and Kilpper-Balz,R. : Int.J.Syst.Bacteriol.,34,31-34(1984).
上記のようにして継代培養した各グループの培養液を1次共棲培養したが、図1においては、(1)〜(12)までが、1次共棲培養に当たる。そして、この1次共棲培養では、日水製薬株式会社製のGAM半流動高層培地、BL寒天培地あるいは変法GAM寒天培地からなる3種類の培地を、1次共棲培養用培地として使用するとともに、これら1次共棲培養用培地を、乳酸菌に応じて使い分けた。
そして、これらの培地において、37℃でpH4.6になるまで約6〜12時間培養した。
なお、上記ろ液は、その生成プロセスで、上記したように滅菌のために加熱されるが、このように加熱処理をすることによって、乳酸菌中に含まれている成分を熱抽出させることができる。また、熱によって滅菌されるので、上記乳酸菌生産物質を用いた製品内で生菌が活動して、品質を変化させることがない。
なお、上記のようにして生成した乳酸菌生産物質の分析結果を表1、表2および表3に示す。
また、表2にはアミノ酸の分析結果を示しているが、この表2から明らかなように、この発明の乳酸菌生産物質には、多くのアミノ酸が含まれている。
これらは、微生物の栄養因子である。
さらに、この乳酸菌生産物質からは、表3に示すような生理活性物質も検出されている。
従って、生の乳酸菌を摂取する場合と比べて、少量の上記乳酸菌生産物質を摂取すれば、多くの上記栄養因子および生理活性物質を体内に取り込むことができる。その結果、腸内では、腸内良性菌が活性化し、その量も増えて、腸内環境が改善されることが期待できる。
特に、共棲状態を維持し易い菌を複数組み合わせてグループを作っているので、多数の菌種の中から、共棲培養に適した2種ずつを組み合わせて共棲培養を繰り返していく場合と比べて、少ない次数で、最終培養にたどり着くことができるというメリットも有る。
上記のようにして得た乳酸菌生産物質を次の条件の下で100人に経口摂取させた。すなわち、各人に、7mlずつ、朝、昼、夜の食間空腹時に、8週間継続的に摂取させた。その結果、表4に示すように、体のしびれ、便秘、腹部膨満、頭痛などの自覚感覚に対して、効果ありと答えた人が86%と、ほとんどの人に自覚感覚の好転が見られた。
なお、上記実験例1は、北京中日友好医院中医内科に依頼したものである。
実験例2においては、50人の糖尿病患者に対して、実験例1と同様の乳酸菌生産物質を次の条件下で経口摂取させた。すなわち、各人に、7mlずつ、朝、昼、夜の食間空腹時に、16週間継続的に経口摂取させた。その結果、血糖値の顕著な低下が見られたが、その実験結果を示したのが表5である。なお、この表5は、上記50人の平均値を示したものである。実験結果は、「参照値±標準値」で表示した。
また、乳酸菌生産物質の摂取を止めてから1ヶ月後でも、これが再び上昇することがなく、さらに下がった人もいた。
なお、上記実験例2は、北京中日友好医院中医内科に依頼したものである。
実験例3は、100人の糖尿病患者に対して、上記実験例2と同様の条件で、この発明の乳酸菌生産物質を経口摂取させ、経口摂取前後の静脈血糖値(GLU)および糖化ヘモグロビン値(HbA1c)を、測定した。その結果を図2,図3のグラフに示す。そして、図2は、静脈血糖値(GLU)を示したグラフであり、図3は糖化ヘモグロビン値(HbA1c)を示したグラフである。
なお、上記100人の糖尿病患者は、I型糖尿病(インシュリン依存型糖尿病)患者5人と、II型糖尿病(インシュリン非依存型糖尿病)患者95人であった。
上記糖化ヘモグロビン値(HbA1c)は、長期の血糖状態を表す指標であり、この値が改善されるということは、糖尿病の治療分野において非常に画期的なことである。
なお、上記実験例3は、北京中日友好医院中医内科に依頼したものである。
実験例4においては、50人の消化系腫瘍患者に対して、実験例1と同様の乳酸菌生産物質を次の条件の下で経口摂取させた。すなわち、各人に、一日一回7mlを経口摂取させた。摂取期間は40日を1クールとした。その結果、食欲増加の自覚症状が23例有り、全体の46%を占めた。また、精神疲労が好転したという自覚症状が24例有り、全体の48%を占めた。
これらの結果は、乳酸菌生産物質が肝臓、脾臓に対しても有益であることを示していると考えられる。
また、血液検査の結果を表6に示している。
さらに、白血球(WBC)、血小板(BPC)の値も一定の上昇が確認できた。また、血糖値にも改善の傾向が有った。
なお、表6中のBUN(尿素窒素)、Cr(クアチン)は、いずれも腎機能の指標であり、その値が大きすぎると問題となる指標である。
この実験例4は、北京中西医結合学会南陽腫瘍医、癌研究基金会興腫瘍医院、北京中日友好医院中医腫瘍科に依頼したものである。
実験例5においては、30人の慢性腎炎患者に対して、実験例1と同様の乳酸菌生産物質を次の条件の下で経口摂取させた。すなわち、各人に、一回7mlずつ、朝、昼、晩の食事の前に経口摂取させた。実験期間は2ヶ月とした。この結果を表7および表8に示した。
なお、上記実験例5は、北京中日友好医院、河北省玉田具医院、北京慧忠医院、北京中医薬開発協会問診部に依頼したものである。
実験例6においては、ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病ラットに対して、実験例1と同様の乳酸菌生産物質を次の条件の下で経口投与した。まず、ラット15匹にストレプトゾトシンを1ml/kgとなるようにクエン酸緩衝液で溶解した後、尾静脈より投与し、ラットの血糖値が180mg/dl以上であることを確認した。そして、これを5匹ずつ3つのグループに分け、これらをグループ1〜3とした。
また、乳酸菌生産物質を投与したグループ3では、投与1週目では153.8±7.6で、グループ1と比較して優位な差が見られた。2週目では160.1±5.5とその効果が持続された。さらに、3週目では95.2±2.2、試験最終日には103.2±11.1であった。これは、ストレプトゾトシン処理していない健常のラットとほぼ同じ値であった。
以上のことから、乳酸菌生産物質は明らかに高血糖を正常値に改善することが分かった。
その結果、グループ1ではランゲルハンス島β細胞の脱顆粒すなわち、顆粒の減少が見られ、細胞の空洞化などが確認された。またβ細胞数はストレプトゾトシン処理しないラットでは19以上であったが、このグループ1では7.0±2.0であり、β細胞数の減少も確認された。
これに対し、乳酸菌生産物質を投与したグループ2,3では容量依存的にβ細胞数減少の抑制が認められた。このときのβ細胞数は、10.3±2.3であった。
また、グループ2ではβ細胞の顆粒減少および細胞の空洞化が見られたが、グループ1に比べて少数であった。
なお、上記実験例6は、株式会社薬物安全性試験センターに依頼したものである。
実験例7では、この発明の乳酸菌生産物質を、糖尿病患者に与え、臨床観察をする実験を行った。
観察対象は、病院で、糖尿病と確実に診断された60名の患者で、32歳から78歳の患者で、罹病期間は、それぞれ、20例は1〜5年、20例は6〜10年、20例は10年以上である。
これら60名の患者を30名ずつ2グループに分け、一方のグループには、乳酸菌生産物質を10mlずつ、毎日2回、他方のグループには玉泉丸15gを毎日2回、経口摂取させた。これを3ヶ月間続け、治療前後の効果を比較した。その結果を表9に示す。なお、各患者には、上記乳酸菌生産物質または玉泉丸以外を投与する以外にも、降圧剤の投与など、個々の患者の必要に応じた治療を同時に行っている。上記玉泉丸とは、糖尿病の症状を改善するための漢方薬である。
また、以下の表中、乳酸菌生産物質のグループを実験組、玉泉丸のグループを対照組と表している。
特に、乳酸菌生産物質を摂取したグループでは、有効率が86.7%と非常に高く、玉泉丸のグループの有効率66.6%に比べても優位であった。
また、「効果あり」とは、空腹時の血糖値が下がった値が1(mmol/l)未満か、糖化ヘモグロビン値が1%未満だけ下がり、生物化学指数での改善は明確ではないが、自覚症状では改善した状態である。
一方、「効果なし」とは、生物化学指数と自覚症状ともに改善がなかった場合である。
つまり、上記表9から、この発明の乳酸菌生産物質は、糖尿病患者に対して玉泉丸よりも効果が有ることが証明された。
血糖値と糖化ヘモグロビン値については、両グループとも、治療前後に顕著な差を示している。つまり、上記表9の結果と同じであるが、乳酸菌生産物質、玉泉丸ともに、糖尿病に対する治療効果が有る。
また、乳酸菌生産物質を摂取したグループは、中性脂肪(TG)、コレステロール(CHO)が下がっているが、玉泉丸を摂取したグループは、これらの値が下がっていない。両者の差は、顕著な差とはいえないが、糖尿病の合併症として、中性脂肪やコレステロールが高い高脂血症を併発している患者には、上記乳酸菌の摂取が有効である可能性が有る。
その他、乳酸菌生産物質は、体重を減少させる効果が有るのに対して、玉泉丸はその効果がない。
Claims (2)
- L.アシドフィラス(Lactobacillus
acidophilus)、L.ブレビス(Lactobacillus brevis)、L.ジェンセニイ(Lactobacillus jensenii)、L.パラカゼイ(Lactobacillus
paracasei subsp. paracasei)、L.ガセリー(Lactobacillus gasseri)、L.ブルガリクス(Lactobacillus
delbrueckii subsp.bulgaricus)、L.ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)、L.カゼイ(Lactobacillus
casei subsp. casei)、L.ラモナウサス(Lactobacillus rhamnosus)、L.デルブリッキィ(Lactobacillus
delbrueckii subsp. delbrueckii)、S.サーモフィラス(Streptococcus thermophilus)、E.フェシウム(Enterococcus
faecium)、L.ラクチス(Lactococcus lactis)、B.ロンガム(Bifidobacterium longum)、B.ビフィダム(Bifidobacterium
bifidum)、B.アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)の16種の乳酸菌を用いるとともに、これらのうち、E.フェシウムおよびL.ヘルベティカスを第1グループ、E.フェシウムおよびL.アシドフィラスを第2グループ、E.フェシウムおよびL.ガセリーを第3グループ、E.フェシウム、L.アシドフィラスおよびL.ブレビスを第4グループ、E.フェシウム、L.アシドフィラスおよびL.ブレビスを第5グループ、E.フェシウム、L.アシドフィラス、L.ブレビス、L.パラカゼイを第6グループ、B.アドレセンティス単体を第7グループ、L.デルブリッキィおよびL.ガセリーを第8グループ、L.デルブリッキィ単体を第9グループ、E.フェシウム、L.ジェンセニイ、L.パラカゼイおよびL.ブレビスを第10グループ、L.アシドフィラス単体を第11グループ、E.フェシウムおよびL.ガセリーを第12グループ、L.パラカゼイ単体を第13グループ、L.ガセリー、E.フェシウムおよびB.ビフィダムを第14グループ、B.ロンガム、S.サーモフィラスおよびE.フェシウムを第15グループ、L.ガセリーを単体で第16グループ、L.ブルガリクスおよびS.サーモフィラスを第17グループ、L.ガセリー、L.ラクチス、L.ガセリーおよびE.フェシウムを第18グループ、L.ガセリー、S.サーモフィラスおよびL.ブルガリクスを第19グループ、L.ラクチスを単体で第20グループ、L.ガセリーおよびE.フェシウムを第21グループ、L.ラモナウサスを単体で第22グループ、L.カゼイを単体で第23グループ、B.ロンガムを単体で第24グループとし、それぞれのグループ毎に継代培養して共棲状態を維持するとともに、それら培養液のうち、第1,2グループ同士、第3,4グループ同士、第5,6グループ同士、第7,8グループ同士、第9,10グループ同士、第11,12グループ同士、第13,14グループ同士、第15,16グループ同士、第17,18グループ同士、第19,20グループ同士、第21,22グループ同士、第23,24グループ同士で1次培養し、さらに、第1,2グループと第3,4グループ、第5,6グループと第7,8グループ、第9,10グループと第11,12グループ、第13,14グループと第15,16グループ、第17,18グループと第19,20グループ、第21,22グループと第23,24グループ同士とで2次培養し、さらに、これら各2次培養液を混合して3次培養して得た乳酸菌培養液をろ過して得たろ液からなる乳酸菌生産物質。 - 3次培養した乳酸菌培養液を加熱滅菌後、冷却して脂肪分を凝固させてからろ過して得たろ液からなる請求項1に記載の乳酸菌生産物質。
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