JP4538477B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、血液，尿等の生体試料の成分の分析を自動的に実行する自動分析装置に係り、特に、該試料容器や試薬容器から液体を採取して反応容器に吐出する自動分析装置に関する。

自動分析装置において、試料の反応容器に吐出する方式は大きく分けて二つある。一つは、空の反応容器の底にサンプルプローブ先端を接触させて試料を吐出する方法、もう一つは、最初に試薬を分注しておき、試薬にサンプルプローブ先端を接触させ試料を試薬内に吐出する方式である。近年、ランニングコストの低減から、反応液量低減、すなわち１回の分析に使用する試薬量の低減が進んでおり、それに伴って試料分注量の微量化も追従した形で行われている。また、処理能力を向上させるために分析の高速化も盛んに行われていて、とりわけ分注速度の高速化も大変重要な要素である。しかしこれらの従来例においては、次の欠点がある。

まず前者の方法である空の反応容器の底にサンプルプローブ先端を接触させて試料を吐出する方法での欠点であるが、反応容器の底に毎回接触させるため、サンプルプローブの先端がダメージを受け、あるいは反応容器の底が傷ついたりして分注精度低下につながってしまうことが多い。特に最近は試料分注量が１μリットル以下と少ない量で分注精度を維持するためにサンプルプローブ先端径が細く尖がっており、反応容器の底やサンプルプローブ先端のダメージは受けやすくなっている。また、後者の最初に試薬を分注しておき、試薬にサンプルプローブ先端を接触させ試料を試薬内に吐出する方式においては、サンプルプローブ先端が試薬に接するため毎回サンプルプローブ内外を洗浄する必要がある。その洗浄工程が毎サイクル（分析項目ごとに）行う必要があるため処理能力の向上につながらないという欠点，洗浄水量が多いという欠点がある。前者は検体が切替る時のみサンプルプローブ内外の洗浄を行うだけでよい。両者の改善案として、特許文献１のような折中案もある。試薬を最初に反応容器に吐出しておき、それにサンプルプローブ先端に付いた吐出試料液滴が試薬に付くか付かないかというところでサンプルプローブを停止させる非常に際どい制御をするというものである。また、特許文献２においてはプローブへのダメージについてを考慮した分注方式が開示されている。

特開平５−１６４７６４号公報 特開平６−２４２１２６号公報

特許文献１記載の技術は試薬の液面メニスカス（濡れ性による液面の湾曲）のばらつき，反応容器の高さのばらつき，反応容器の断面積のばらつきなどがあって実現性に乏しいと思われる。また、試薬がサンプルプローブ先端に付着したまま（洗浄しない）試料の中に挿入してしまうと試料を試薬で汚染してしまうという危険性がある。

また特許文献２記載の技術は、反応容器の底の高さのばらつきには全く考慮していない。分注量の少ないときにはサンプルプローブ先端と反応容器の底のギャップは実質ゼロとなり、反応容器の高さのばらつきによっては接触したりしなかったりということになり、逆に分注精度が悪くなってしまう可能性がある。

本発明の目的は、前者の空の反応容器に試料を吐出する場合であっても、サンプルプローブの先端や反応容器の底のダメージを受けずに微量でも分注精度が維持できる自動分析装置を提供することにある。

上記目的を達成するための本発明の構成は以下の通りである。

サンプル分注プローブに、該サンプル分注プローブを用いて試料を反応容器に分注する際、該反応容器に突き合わすことにより、該分注プローブの前記反応容器への下降量を所定量に制限する段差部を設けた自動分析装置。段差部とは、反応容器の上面（縁）の部分と突き当たることにより、それ以上分注プローブが下降しないように制限する機能を備えたものであればどのような形状であっても良い。例えば、分注プローブと同心円状の２重管とすることで、外側の管の下端部が段差部となる。また、分注プローブの外側に突起を設けても良い。

本発明によれば、試料を反応容器に吐出する際に、サンプルプローブ先端と反応容器の底を接触させないのでプローブや反応容器にダメージを与えないため、また、サンプルプローブ先端と反応容器の底のギャップを一定に確保できるため分注精度の向上および維持が可能となる。本方式による分注は検体切替り時のみサンプルプローブ内外の洗浄を行えばよく同じ検体を分注している限り洗浄は行う必要はないのでその時の分注サイクルは短く出来るので分析処理能力の向上が図れる。

本発明の特徴部分は、空の反応容器にサンプルプローブを挿入して分注する際にサンプルプローブ先端を反応容器の底には接触させず、ある一定のギャップ（０.０５mm程度）を必ず維持して吐出するようにしたことにある。反応容器は複数個を反応ディスクに配列させて使用するが、この複数個の反応容器の底の高さにばらつきがあるためギャップを一定値に維持するのは大変困難である。特に反応ディスクを回転させたときに生ずるフラッタリング（高さ的うねり）があるためである。このフラッタリングは反応ディスクの大きさが大きいと益々大きくなってしまう。また、サンプルプローブの下降して停止した位置のばらつきも問題となる。このギャップは以下のように工夫して一定に維持した。

サンプルプローブの外壁に段差部を設け、その段差部を反応容器の縁にあてるようにすれば、反応容器の底とサンプルプローブ先端のギャップを常に一定の値に維持できる。反応容器はプラスチックで成形し型をしっかり作って管理すれば反応容器縁と底の距離は誤差を０.０１mm以下で出来るため、ほとんど無視できる程度になる。またサンプルプローブ先端と段差部の距離は、サンプルプローブを作るときに雇いなどを用いて正確に製作することができる（誤差０.０１mm以内で可能となる）。

以下、図面を用いて本発明の実施例を説明する。

図１に本発明が実施される一般的な自動分析装置の概略を示す。

各部の機能は公知のものである為、詳細についての記述は省略する。サンプリング機構１のサンプリングアーム２は上下すると共に回転し、サンプリングアーム２に取り付けられたサンプルプローブ３を用いて、左右に回転するサンプルディスク１０２に配置された試料容器１０１内の試料を吸引し、反応容器５へ吐出するように構成されている。本図からもわかるように試料容器１０１のサンプルディスク１０２上への配置はサンプルディスク１０２上へ直接配置する場合や試験管（図示は無い）上に試料容器１０１を載せる事も可能なユニバーサルな配置に対応可能な構造のものが一般的である。

回転自在な試薬ディスク１２５上には分析対象となる複数の分析項目に対応する試薬ボトル１１２が配置されている。可動アームに取り付けられた試薬分注プローブ１１０は、試薬ボトル１１２から反応容器５へ所定量の試薬を分注する。

サンプルプローブ３は、サンプル用シリンジポンプ１０７の動作に伴ってサンプルの吸引動作、及び吐出動作を実行する。試薬分注プローブ１１０は、試薬用ポンプ１１１の動作に伴って試薬の吸引動作、及び吐出動作を実行する。各試料のために分析すべき分析項目は、キーボード１２１、又はＣＲＴ１１８の画面のような入力装置から入力される。この自動分析装置における各ユニットの動作はコンピュータ１０３により制御される。

サンプルディスク１０２の間欠回転に伴って試料容器１０１はサンプル吸引位置へ移送され、停止中の試料容器内にサンプルプローブ３降下される。その下降動作に伴ってサンプルプローブ３の先端が試料の液面に接触すると液面検出回路１５１から検出信号が出力され、それに基づいてコンピュータ１０３がサンプリングアーム２の駆動部の下降動作を停止するよう制御する。次にサンプルプローブ３内に所定量の試料を吸引した後、サンプルプローブ３は上死点まで上昇する。サンプルプローブ３が試料を所定量吸引している間は、サンプルプローブ３とサンプル用ポンプ１０７流路間の吸引動作中の流路内圧力変動を圧力センサ１５２からの信号を用い圧力検出回路１５３で監視し、吸引中の圧力変動に異常を発見した場合は所定量吸引されていない可能性が高い為、当該分析データに対しアラームを付加する。

次にサンプリングアーム２が水平方向に旋回し反応ディスク４上の反応容器５の位置でサンプルプローブ３を下降し反応容器５内へ保持していた試料を吐出する。試料が入った反応容器５が試薬添加位置まで移動された時に、該当する分析項目に対応した試薬が試薬分注プローブ１１０から添加される。サンプル、及び試薬の分注に伴って試料容器１０１内の試料、及び試薬ボトル１１２内の試薬の液面が検出される。試料、及び試薬が加えられた反応容器内の混合物は、攪拌器１１３により攪拌される。混合物が収納された反応容器が光度計１１５に移送され、各混合物の発光値、或いは吸光度が測定手段としての光電子増倍管、或いは光度計により測定される。発光信号あるいは受光信号は、Ａ／Ｄ変換器１１６を経由しインターフェース１０４を介してコンピュータ１０３に入り、分析項目の濃度が計算される。分析結果は、インターフェース１０４を介してプリンタ１１７に印字出力するか、又はＣＲＴ１１８に画面出力すると共に、メモリ１２２に格納される。測光が終了した反応容器５は、反応容器洗浄機構１１９の位置にて洗浄される。洗浄用ポンプ１２０は、反応容器へ洗浄水を供給すると共に、反応容器から廃液を排出する。図１の例では、サンプルディスク１０２に同心円状に３列の試料容器１０１がセットできるように３列の容器保持部が形成されており、サンプルプローブ３による試料吸引位置が各々の列に１個ずつ設定されている。

以上が自動分析装置の一般的な動作である。

サンプルプローブは試料容器での吸引，反応容器への吐出，サンプルプローブ洗浄槽（図示省略）でのプローブ内外の洗浄を繰り返しているがその間、従来の装置ではサンプルプローブ先端は反応容器に吐出するときだけ接触しておりこの接触が無くなれば、先端の磨耗やめくれなどが無くなり、誤ってプローブ先端を手で触って曲げたりしない限り永久に使用が可能である。

接触しないようにして分注するには反応容器の底とサンプルプローブが反応容器内に下降して停止したときのギャップを０.０５mm程度の一定値に確保する必要がある。

図３に反応容器の形状を示す。反応ディスク一周分を一体でプラスチック成形するのは大変困難なので、図３のように分割ブロック状の形状をなし、複数ブロックで一周分を形成しネジ穴１１を使って反応容器ブロック１７を反応ディスク４にネジでしっかり固定する。

次に図２にて反応容器の底面高さとサンプルプローブ先端の関係を見てみる。反応容器５が取り付けられた反応ディスク４は機構ベース６に取り付けられた駆動機構７および駆動シャフト８を介して回転駆動される。機構ベースから反応容器底面の高さＨは個々の反応容器についてばらつきが生じる。反応ディスクをまわして見たときに必ず高さ的にうねりが出てしまうのである。特に反応容器ブロックは樹脂成形で作られるため成形時の熱収縮変形が原因で反ってしまうのが主原因である。また、図２に示したように反応容器は反応槽水１０（３７℃）に浸漬して使用されるため少しずつ反応容器のプラスチック材料内に水分が吸収されて使用中に経過時間とともに反り上がってきてしまうのも補助的な原因となっている。さらに駆動シャフト８の真直度も影響する。このようにして、反応容器の底面のうねりは、０.３mmぐらい発生する。一方サンプリング機構１の構造上、サンプルプローブ３を上下回転させる駆動機構のバックラッシ（がたつき）などのため反応容器内に下降（下降量Ｄ）挿入したサンプルプローブの停止位置高さ（Ｎ−Ｄ）がいつも一定とは限らない。このばらつきも約０.３mm程度発生する。

１ヶ所の反応容器で何とかギャップを０.０５mmに調整したとしても、このように個々の反応容器の底の高さとサンプルプローブ上下停止位置にばらつきがある状態で反応容器底とサンプルプローブ先端のギャップを全ての反応容器で一定（０.０５mm）に保とうとしても困難なのは明白である。

そこで、図２あるいは図４に示すようにサンプルプローブの外壁に段差１５を設ける。
サンプルプローブの構造を図４に示す。サンプルプローブは静電容量式のもので、２重構
になっている。すなわち中心部に試料が吸引されるステンレス管１２（主要管部外径１.１mm内径０.８mm、先端絞り部の外径約０.２５mm内径０.１３mm程度）があり、その外に絶縁樹脂１３がとりまき、さらにその外に電気的ノイズを遮断するためのシールドステンレス管１４が接着されている構造である。段差１５はこのシールド管１４を中心部のステンレス管１２より短く作ることで形成することが出来る。反応容器幅は狭いほうが２.５mmであり、シールド管の外径は３.５mmであるため、シールド管部が反応容器内に入ることは無い。段差部からサンプルプローブ先端までの距離が１９.９５mmであり、反応容器縁１６と底までの距離が２０.００mmであるため、挿入時にシールド管の段差部が反応容器縁にあたってサンプルプローブ先端と反応容器底のギャップが常に０.０５mmに維持できるようになる。当然、サンプリングアームとサンプルプローブはバネなどによって結合されており、段差があたったときアームとプローブはクッションが可能となっている。このギャップへの誤差要因としては、反応容器深さＡ（例では２０.００mm）の個々のバラツキ、およびサンプルプローブ先端と段差距離Ｂ（サンプルプローブを新品に交換したときのみギャップＧ：０.０５mmの正確性の誤差となる）の正確性である。

反応容器深さＡの個々のバラツキは反応容器を成形する型のコアピン（雄型）と呼ばれる部品の製作寸法を管理すれば０.０１mm以下に抑えられる。また、サンプルプローブ先端と段差距離Ｂ（例では１９.９５mm）は中心ステンレス管とシールド管を絶縁樹脂剤で固める時の寸法だしを接着雇いを用いて行えばバラツキを限りなくゼロにすることができる。このようにしてギャップＧ０.０５mmを０.０４mm〜０.０５mmに抑えることが可能となる。

ギャップＧを０.０４mm〜０.０５mmに常に維持された状態で試料の吐出が行われると、吐出された試料は一瞬球状になるが、すぐさま反応容器の底に吸い寄せられて反応容器の底に付着するため、サンプルプローブ先端に吐出された試料が球状になったままプローブ側についた状態で試料が持ち帰られてしまうという不具合は発生しない。サンプルプローブ先端が反応容器底に衝突することがないから、衝突することによって曲がったり折れたり、先端がめくれたり、反応容器の底が傷ついたりする心配が無いので、サンプルプローブ先端部の外径は製作が可能な限り細くする事ができる。細くすると分注精度が格段に向上する。試料容器内の試料に突っ込んだ時や反応容器内で吐出した際にサンプルプローブ先端の外側に付着する試料量のばらつきの低減ができるからである。

試料の吐出方式にも、プローブ内に余分に吸引してダミーを残す「ダミー方式」と、サンプルプローブ内に吸引した試料全てを後ろから水で押し出す「水押し出し方式」がある。１μｌ以下の時は、一般に後ろから５μｌの水で試料を押し出す「水押し出し方式」がとられ、その方が分注精度は良好である。どのような吐出方式で吐出されるかという事が本発明において限定されるものではない。また、試料の吐出開始あるいは吐出完了タイミングと、段差と反応容器縁があたるタイミングの関係は本発明において限定されるものではない（たとえば段差と反応容器の縁があたる前に吐出開始することは本発明の適用範囲内である。段差と反応容器の縁があたる前に吐出完了することは本発明の適用範囲内である）。

本実施例では、試料の分注にのみ付いて説明したが、試薬の分注に付いても同様な事が可能（試薬分注量が微量のとき効果大）であり、分注対象の液体の種別や用途などによって適用範囲が制限されるものではない。

一般的な自動分析装置概略図。 反応容器とサンプルプローブ先端の関係を説明した図。 分割ブロック形状をした反応容器。 サンプルプローブの断面構造および反応容器に挿入したときの説明図。

符号の説明

１ サンプリング機構
２ サンプリングアーム
３ サンプルプローブ
４ 反応ディスク
５ 反応容器
６ 機構ベース
７ 駆動機構
８ 駆動シャフト
９ 反応槽
１０ 反応槽水
１１ ネジ穴
１２ 中心ステンレス管
１３ 絶縁接着剤
１４ シールドステンレス管
１５ 段差
１６ 反応容器の縁
１７ 反応容器ブロック
１８，１０１ 試料容器
１０２ サンプルディスク
１０３ コンピュータ
１０４ インターフェース
１０７ サンプル用ポンプ
１１０ 試薬分注プローブ
１１１ 試薬用ポンプ
１１２ 試薬ボトル
１１３ 攪拌機構
１１４ 光源ランプ
１１５ 光度計
１１６ Ａ／Ｄ変換器
１１７ プリンタ
１１８ ＣＲＴ
１１９ 反応容器洗浄機構
１２０ 洗浄用ポンプ
１２１ キーボード
１２２ メモリ
１２５ 試薬ディスク
１５１ 液面検出回路
１５２ 圧力センサ
１５３ 圧力検出回路

Claims (3)

1. 成形型により容器底と容器縁部との距離が制御され、液体が吐出される反応容器と、
   液体が吸引される第１の管と、該第１の管を外側から覆う円筒形状に設けられた第２の管と、該第１の管と、該第２の管の間に設けられた絶縁体、を備えた液体分注プローブであって、前記第１の管が前記第２の管より突出し、かつ該突出長さが、前記反応容器の容器底と容器縁部との距離から０.０４〜０.０５mm短い長さを有するように、前記第１の管と第２の管が前記絶縁体で固定された液体分注プローブと、
   前記液体分注プローブを第２の管が前記反応容器の容器縁部に接触する位置まで上下駆動させる液体分注プローブ駆動機構と、
   を備え、かつ前記第２の管の外径が前記反応容器の、狭い方の幅より大きいことを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記液体分注プローブはサンプル分注プローブであることを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１記載の自動分析装置において、
   前記第１の管と前記第２の管はステンレス管であることを特徴とする自動分析装置。

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