JP4538461B2 - ヒトIL−1βアンタゴニスト - Google Patents
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Description
インターロイキン-1β(IL−1β)は、前炎症性サイトカインである。IL−1βの過剰産生は、様々な疾患、例えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症の病因に関連づけられてきた。IL−1βは、付着分子のアップレギュレーション、プロスタグランジおよびメタロプロテイナーゼの産生刺激、コラーゲンおよびプロテオグリカン合成の阻害、そして破骨細胞の骨再吸収の刺激によって、関節の炎症滑膜中へ細胞の移動が増加することが示されてきた。これらの特性のため、IL−1βは、関節炎において骨および軟骨破壊の第一次メディエーターの1つである。すなわち、IL−1βの活性を低下させる薬剤は、疾患、例えば関節炎について処置の可能性を示す。
本発明は、抗体が軽鎖および重鎖を含んでおり、
該軽鎖が、配列番号:1、12、22、29、31、33、37または39からなる群から選択される軽鎖CDR1;軽鎖CDR2;および配列番号:3、7、13、15、17、20、25、34または41からなる群から選択される軽鎖CDR3;をさらに含み、
該重鎖が、配列番号:4または10からなる群から選択される重鎖CDR1;配列番号:5、8、16、18、21、23または28からなる群から選択される重鎖CDR2配列;および配列番号:6、9、11、14、19、24、26、27、30、32、35、36、38、40または42からなる群から選択される重鎖CDR3;をさらに含み、
該抗体は、配列番号:1の軽鎖CDR1、配列番号:2の軽鎖CDR2、配列番号:3の軽鎖CDR3、配列番号:4の重鎖CDR1、配列番号:5の重鎖CDR2および配列番号:6の重鎖CDR3から構成されるものではない、
ヒトIL−1βに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合部分を包含する。
本発明は、Mu007抗体(配列番号1-6)の相補性決定領域(CDR)を実質的に含むが、該ポリペプチド構造が1以上のそのCDRにおいて1以上のアミノ酸の違いを含んでいる、単離されたヒト抗体、またはその抗原結合部分を含む。フレームワークおよびこれらの抗体の他の部分は、ヒト生殖細胞系から生じ得る。Mu007のヒト化バージョンは、高親和性、ゆっくりとしたオフ・レート(off rate)にてヒトIL−1βに結合し、高い中和能を有する。本発明の多様な態様は、抗体および抗体フラグメント、ならびにそれらの医薬組成物、さらに核酸、かかる抗体およびフラグメントを作製するための組換え体発現ベクターおよび宿主細胞に関する。ヒトIL−1β活性を阻害する本発明の抗体を使用する方法が、本発明に含まれる。
本明細書中で使用される「抗体」なる用語は、ジスルフィド結合によって内部結合された2つの重鎖(H)および2つの軽鎖(L)の4つのポリペプチド鎖を含むイムノグロブリン分子を示すと意図される。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書中ではHCVRまたはVHと略される)および重鎖定常領域を含む。該重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書中ではLCVRまたはVLと略される)および軽鎖定常領域を含む。該軽鎖定常領域は、1つのドメインであるCLを含む。該VHおよびVL領域は、さらに相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変性の領域に細分され、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるさらに保存性が高い領域に点在される。各VHおよびVLは、3つのCDRおよび4つのFRを含んでなり、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順で配置される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
koff/kon=Kd
tccaccaagggcccatcggtcttcccgctagcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggacgagctgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgccccccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga
IgG1 [配列番号:65]
ctagcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccctgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaat
IgG4 [配列番号:66]。
cgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgctaa
[配列番号:67]。
W13-重鎖
ggatccactggtcaggtgcagctggtgcagtctggcgctgaggtgaagaagcctggctcctccgtgaaggtctcctgcaaggcttctggctacacattcgaccgctattggatcgagtgggtgcgccaggcccctggccaaggcctggagtggatgggcgagattctgcctggcagcggcgacattaactacaatgagaagttcaagggccgcgtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgcgctctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcatgtactatgattacgaccagggctttgactactggggccagggcaccctggtcaccgtctcctccgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagc
[配列番号:55]
W13-軽鎖
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggcgaccgcgtcaccatcacttgtaagttcagtcaggacattgatcgcttcctgacctggtttcagcagaaaccaggcaaagcccctaagtccctgatctatcgcgtgaagcgcctggtggatggcgtcccatcccgcttcagcggcagtggctctggcacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgcatccagtatgatgagtttccgtacaccttcggcggcggcaccaaggtggagatcaaa
[配列番号:60]
W17-重鎖
ggatccactggtcaggtgcagctggtgcagtctggcgctgaggtgaagaagcctggctcctccgtgaaggtctcctgcaaggcttctggctacacattcgaccgctattggatcgagtgggtgcgccaggcccctggccaaggcctggagtggatgggcgagattctgcctggcagcggcgacattaactacaatgagaagttcaagggccgcgtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgcgctctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcatgtactatgattacgaccagggctttgacctgtggggccagggcaccctggtcaccgtctcctccgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagc
[配列番号:56]
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggcgaccgcgtcaccatcacttgtaagttcagtcaggacattgatcgcttcctgagctggtttcagcagaaaccaggcaaagcccctaagtccctgatctatcgcgtgaagcgcctggtggatggcgtcccatcccgcttcagcggcagtggctctggcacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgcgttcagtatgatgagtttccgtacggtttcggcggcggcaccaaggtggagatcaaa
[配列番号:61]
W18-重鎖
ggatccactggtcaggtgcagctggtgcagtctggcgctgaggtgaagaagcctggctcctccgtgaaggtctcctgcaaggcttctggctacacattcgaccgctattggatcgagtgggtgcgccaggcccctggccaaggcctggagtggatgggcgagattctgcctggcagcggcaccattaactacaatgagaagttcaagggccgcgtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgcgctctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcatgtactatgattacgaccagggctttgacaactggggccagggcaccctggtcaccgtctcctccgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagc
[配列番号:57]
W18-軽鎖
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggcgaccgcgtcaccatcacttgtaagttcagtcaggacattgatcgcttcctgagctggtttcagcagaaaccaggcaaagcccctaagtccctgatctatcgcgtgaagcgcctggtggatggcgtcccatcccgcttcagcggcagtggctctggcacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgcgttcagtatgatgagtttccgtacaccttcggcggcggcaccaaggtggagatcaaa
[配列番号:62]
ggatccactggtcaggtgcagctggtgcagtctggcgctgaggtgaagaagcctggctcctccgtgaaggtctcctgcaaggcttctggctacacattcgaccgctattggatcgagtgggtgcgccaggcccctggccaaggcctggagtggatgggcgagattctgcctggcagcggcgacattaactacaatgagaagttcaagggccgcgtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgcgctctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcatgtactatgattacgaccagggctttgactactggggccagggcaccctggtcaccgtctcctccgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagc
[配列番号:59]
W20-軽鎖
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggcgaccgcgtcaccatcacttgtaagttcagtcaggacattgatcgcttcctgagctggtttcagcagaaaccaggcaaagcccctaagtccctgatctatcgcgtgaagcgcctggtggatggcgtcccatcccgcttcagcggcagtggctctggcacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgcgttcagtatgatgagtttccgtacaccttcggcggcggcaccaaggtggagatcaaa
[配列番号:63]
U43-重鎖
ggatccactggtcaggtgcagctggtgcagtctggcgctgaggtgaagaagcctggctcctccgtgaaggtctcctgcaaggcttctggctacacattcgaccgctattggatcgagtgggtgcgccaggcccctggccaaggcctggagtggatgggcgagattctgcctggcagcggcgacattaactacaatgagaagttcaagggccgcgtcacgattaccgcggacaaatccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgcgctctgaggacacggccgtgtattactgtgcgcgcatgtactatgattacgaccagggctttagcctgtggggccagggcaccctggtcaccgtctcctccgcctccaccaagggcccatcggtcttcccgctagc
[配列番号:58]
U43-軽鎖
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggcgaccgcgtcaccatcacttgtaaggcgagtcaggacattgatcgcttcctgagctggtttcagcagaaaccaggcaaagcccctaagtccctgatctatcgcgtgaagcgcctggtggatggcgtcccatcccgcttcagcggcagtggctctggcacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgcgttcagtatgatgagtttccgtacaccttcggcggcggcaccaaggtggagatcaaa
[配列番号:64]
W13-重鎖
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFD RYWIEWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGDINY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARMY YDYDQGFDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
[配列番号:45]
W13-軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKFSQDID RFLTWFQQKP GKAPKSLIYR VKRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCIQ YDEFPYTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
[配列番号:46]
W17-IgG1 重鎖
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFD RYWIEWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGDINY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARMY YDYDQGFDLW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
[配列番号:47]
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFDRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGDINYNEKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMYYDYDQGFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
[配列番号:68]
W17-軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKFSQDID RFLSWFQQKP GKAPKSLIYR VKRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCVQ YDEFPYGFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
[配列番号:48]
W18-重鎖
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFD RYWIEWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGTINY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARMY YDYDQGFDNW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
[配列番号:49]
W18-軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKFSQDID RFLSWFQQKP GKAPKSLIYR VKRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCVQ YDEFPYTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGE
[配列番号:50]
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFD RYWIEWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGDINY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARMY YDYDQGFDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
[配列番号:51]
W20-軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKFSQDID RFLSWFQQKP GKAPKSLIYR VKRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCVQ YDEFPYTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
[配列番号:52]
U43-重鎖
QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGYTFD RYWIEWVRQA PGQGLEWMGE ILPGSGDINY NEKFKGRVTI TADKSTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARMY YDYDQGFSLW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
[配列番号:53]
U43-軽鎖
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQDID RFLSWFQQKP GKAPKSLIYR VKRLVDGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCVQ YDEFPYTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
[配列番号:54]
結合親和性および特異性
Mu007および本発明の抗体の親和性および特異性を、BIAcore測定(表3)を用いて決定した。BIAcore(登録商標)は、分子相互作用を測定する自動化バイオセンサーシステムである(Karlsson, et al. (1991) J. Immunol. Metods 145: 229-240)。これらの実験において、抗体を、BIAcore(登録商標)チップ上に低密度で表面に捕捉した。エチル-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド(EDC)を用いて、タンパク質Aに対して反応性のアミノ基をカルボキシ-メチル(CM5) BIAcore(登録商標)センサーチップのフロー・セルに結合した。タンパク質Aを、酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)に希釈し、1000レスポンスユニットを得るようにEDCを用いて、CM5チップのフロー・セル上で固定化した。非反応部位をエタノールアミンで遮断した。流速60μl/分を用いた。複数の結合/溶出サイクルを、2μg/mLの本発明の抗体溶液(10μl)、続いて各サイクル(例えば 1500、750、375、188、94、47、23.5、12および0ピコモル)について濃度減少時にヒトIL−1βを注入した。溶出を、グリシン-HCL(pH1.5)で行った。BIAevaluation(登録商標)を用いて、速度データを分析した。Mu007の親和性を測定するために利用したプロトコールは、PCT/US02/21281に記載されているとおりである。
抗体効力
増殖のために低いレベルのIL−1βを必要とするネズミ細胞を用いて、ヒトIL−1βを中和するための本発明の抗体およびMu007の能力を決定した。対数増殖期ではないT1165.17細胞を、10%子ウシ血清(GibcoBRL Cat. # 10082-147)、1mM ピルビン酸ナトリウム、50μMβメルカプトエタノールおよび抗細菌/抗真菌(GibcoBRL Cat. # 15240-062)を加えたRPMI1640 (GibcoBRL Cat. # 22400-089)を用いて3回洗浄した。細胞を、96ウェルプレートに5000細胞/ウェルで播種した。ヒトIL−1βは0.3pMの一定レベルで存在し、抗体の連続希釈物を添加した。細胞を、20時間、37℃/5% CO2インキュベーターでインキュベートし、この時点でウェルあたりに1μCiの3H−チミジンを添加し、プレートをインキュベーター内でさらに4時間インキュベートした。細胞を回収し、取り込んだ放射活性をシンチレーションカウンターによって決定した。表4は、Mu007および本発明の抗体(IgGアイソタイプと示す)によるIL−1β刺激性増殖の阻害を示す。
イン・ビボでのヒトIL−1βの中和
ヒトIL−1βを、結合させて、マウスIL−1β受容体を刺激し、マウスIL−6の増加を導き得る。時間および用量範囲の実験を、ヒトIL−1βの至適用量およびマウスIL−6の誘導についての至適時間を同定するために行った。これらの実験は、3μg/kg用量のヒトIL−1βおよびIL−1β投与2時間後に、マウス血清中のIL−6が最高レベルを与えることを示した。本発明の抗体を、ヒトIL−1βのs.c.注射1時間前に、13、27、81および270μg/kgでマウスにi.v.投与した。IL−1β投与2時間後に、マウスを屠殺し、IL−6レベルをELISAによって決定した。アイソタイプ適合抗体をネガティブコントロールとして用いた。本発明の抗体は、用量依存法(表5)において、IL−1βの効果を遮断し、マウスIL−1β受容体を刺激して、マウスIL−6を増加に導いた。
表5
抗体発現
下記プロトコールを、本発明の全ての抗体の発現に適用した。
リーダー配列をコードする発現ベクターおよび、κ軽鎖またはγ1重鎖に対する定常領域のいずれかを用いて、Fab配列をクローンして完全な抗体遺伝子を得る。該ベクターを一過性および安定な発現の両方について複数の哺乳類細胞系で用い得る。
Claims (17)
- 抗体が、
a)配列番号:39のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、
b)配列番号:2のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、
c)配列番号:41のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、
d)配列番号:10のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、
e)配列番号:21のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および
f)配列番号:38のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、
を含む、ヒトIL−1βを特異的に結合する単離抗体。 - 配列番号:56に示されるポリヌクレオチド配列によってコードされている重鎖可変領域および配列番号:61に示されたポリヌクレオチド配列によってコードされている軽鎖可変領域を含む、請求項1記載の抗体。
- 配列番号:47に示されるアミノ酸配列によってコードされている重鎖および配列番号:48に示されるアミノ酸配列によってコードされている軽鎖を含む、請求項1記載の抗体。
- 配列番号:68に示されるアミノ酸配列によってコードされている重鎖および配列番号:48に示されるアミノ酸配列によってコードされている軽鎖を含む、請求項1記載の抗体。
- 抗体がIgGアイソタイプを有する、請求項1〜4のいずれかに記載の単離抗体。
- アイソタイプが、重鎖定常領域IgG1およびIgG4からなる群から選択される、請求項5記載の単離抗体。
- アイソタイプが、配列番号:65に示されるポリヌクレオチドによってコードされているIgG1である、請求項6記載の単離抗体。
- アイソタイプが、配列番号:66に示されるポリヌクレオチドによってコードされているIgG4である、請求項6記載の単離抗体。
- 抗体が、配列番号:67に示されるポリヌクレオチドによってコードされている軽鎖κ鎖の定常領域を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の単離抗体。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体をコードしているポリヌクレオチドを含む、単離核酸。
- 請求項10記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項1〜9のいずれかに記載のタンパク質を発現する、請求項11の発現ベクターで安定に形質移入された宿主細胞。
- 宿主細胞が、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞、SP2/0骨髄腫細胞、NS0骨髄腫細胞、シリアン・ハムスター卵巣細胞および胚腎細胞からなる群から選択される、請求項12記載の宿主細胞。
- 請求項12または13記載の宿主細胞を培養し、該培養物から得るポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチドを回収することを含む、抗体を産生するための方法。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体。
- リウマチ性関節炎または変形性関節症の処置における使用のための、請求項1〜9のいずれかに記載の抗体。
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