JP4529115B2 - アリールメチルピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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"プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス"(ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1999)、p.583〜586 シンセシス、198(1989) ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、78、1359,(1956) ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、47,1324(1982) バイオオルガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ、10、2643(2000)
で表されるアリールメチル置換ピペラジン誘導体を製造するに際し、2級あるいは3級アルコールを反応溶媒に用い、反応溶媒中の水分率が、5重量%以下であることを特徴とするアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法である。
ここで、反応に用いる有機溶媒の水分率を制御することで、よい結果が得られる。つまり、本反応ではアリールメチル化反応剤であるハロゲン化アリールメチルが水によって容易に加水分解される。例えば、塩化トリチルを用いた場合、トリチルアルコールが副生物として生じる。
一般に、アリールメチル化剤の加水分解で生成したアリールメチルアルコール及び製品のアリールメチルピペラジン誘導体はいずれも固体であるため、抽出など工業化において好ましい簡便な方法によって回収した場合、アリールメチルアルコールを製品から除去することは困難である。そこで、晶析等の条件を最適化する必要があり、ハロゲン化アリールメチルの加水分解は、収率、品質、および生産効率のいずれの点においても問題である。
したがって、反応溶媒中の水分率を厳密に管理することが必要であり、水分率は、5重量%以下であり、好ましくは2重量%以下であり、特に好ましくは1重量%以下である。
/(R体ピークの面積値+S体ピークの面積値)×100
ここでは、2−メチルピペラジンのトリチル化反応による1−トリチル−3−メチルピペラジン合成に関する結果を以下に示した。
機種 島津LC−10Vp
カラム CAPCELLPAK C18、120Å,5μm,4.6mm×250mm (資生堂)
移動相 20mMNa2HPO4aq.(pH6.0、リン酸で調整)/CH3CN
=50/50(0min.)−10/90(30−60min.)(容量比)
流量 1.0ml/min
温度 40℃
検出器 UV(210nm)
<光学純度分析>
機種 島津LC−10Vp
カラム Mightysil RP18GP、 4.6mm×150mm (関東化学)
移動相 0.03%NH3aq.(pH4.7、酢酸で調整)/CH3CN
=64/36(v/v)
流量 1.0ml/min
温度 40℃
検出器 UV(243nm)
サンプル前処理
50mlメスフラスコに1−トリチル−3−メチルピペラジン0.1gを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。この溶液の内、0.1mlを2mlバイアル瓶に採取し、0.8(w/v)%のp,p’−ジトルオイル−D−酒石酸無水物/アセトニトリル溶液0.6mlを添加し50℃の温浴中で30分間静置する。その後、2容量%リン酸水0.3mlを加え、50℃で10分間静置した後、条件の整ったHPLCで分析する。有機溶媒の水分率は、カールフィッシャー水分計を用いて測定した。
まず、100ml四つ口フラスコを窒素置換した後、2−ブタノール(水分率=0.1重量%)70.0gとラセミ体の2−メチルピペラジン5.12g(=0.0511モル)を採取して0℃に冷却した後、塩化トリチル14.19g(=0.0509モル)を添加した。その後、氷冷バスを撤去して約20分で14℃まで昇温し、同温で熟成した。
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた2L四つ口フラスコに、2−ブタノール(水分率=0.1重量%)1320.0gを仕込み、2(R)−メチルピペラジン(光学純度99.8%ee.)100.2g(=1.00モル)を添加した。内温を0〜10℃に調整しながら窒素気流下で塩化トリチル278.8g(=1.00モル)を添加した。同温で2時間熟成後、70℃まで昇温して5時間熟成した。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、97.6%であった。
実施例1において、2−ブタノール中の水分率を0.4重量%に変える以外は、実施例1と同様にして実験を行った。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で91.2%(対2−メチルピペラジン)であった。
実施例1において、2−ブタノール中の水分率を0.8重量%に変える以外は実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は23℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で92.2%(対2−メチルピペラジン)、反応5時間で94.8%であった。
予め窒素置換した、温度計、攪拌機、コンデンサーの付いた3Lの四つ口フラスコに、2−ブタノール(水分率=0.4重量%)1320.2gを仕込み、2(R)−メチルピペラジン(光学純度99.6%ee.)94.35g(=0.942モル)を添加した。内温4℃まで氷冷した後に、撹拌しながら窒素気流下で塩化トリチル262.1g(=0.940モル)を添加した。約1時間かけて15℃まで昇温し、同温で熟成して反応を追跡した。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で91.4%(対2−メチルピペラジン)、反応16時間で92.8%、反応24時間で93.7%であった。さらに、系内の温度を70℃として5時間反応させたところ、反応収率は94.7%であった。
実施例1において、トリエチルアミン4.98g(=0.0493モル;0.98モル倍/2−メチルピペラジン)を反応系に追加する以外は、実施例1と同様にして実験を行った。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応3時間で87.7%(対2−メチルピペラジン)、反応14時間で87.8%であった。
実施例1において、反応溶媒を2−ブタノールからイソプロパノール(水分率=0.9重量%)に変える以外は、実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は16℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で83.0%(対2−メチルピペラジン)、反応5時間で83.7%であった。
実施例7において、反応温度を16℃から23℃に変える以外は実施例7と同様にして実験を行った。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で84.9%(対2−メチルピペラジン)、反応5時間で84.7%であった。
実施例7において、反応温度を16℃から37℃に変える以外は実施例7と同様にして実験を行った。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応18時間で87.1%(対2−メチルピペラジン)であった。
実施例1において、反応溶媒を2−ブタノールから1−ブタノール(水分率=0.02重量%)に変える以外は実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は18℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応1時間で68.9%(対2−メチルピペラジン)であった。
比較例1において、反応温度を18℃から38℃に変える以外は比較例1と同様にして実験を行った。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応18時間で70.0%(対2−メチルピペラジン)、反応40時間で70.2%であった。
実施例1において、反応溶媒を2−ブタノールからテトラヒドロフラン(水分率=0.5重量%)に変える以外は実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は36℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応16時間で57.5%(対2−メチルピペラジン)、反応22時間で65.5%であった。
実施例1において、反応溶媒を2−ブタノールからシクロペンチルメチルエーテル(水分率=0.02重量%)に変える以外は、実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は36℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応18時間で42.2%(対2−メチルピペラジン)、反応40時間で62.8%であった。
実施例1において、反応溶媒を2−ブタノールからトルエン(水分率=0.01重量%)に変える以外は実施例1と同様にして実験を行った。ただし、反応温度は40℃であった。その結果、1−トリチル−3−メチルピペラジンの反応収率は、反応2時間で53.0%(対2−メチルピペラジン)、反応30時間で59.7%であった。
Claims (6)
- 一般式(1)で表されるピペラジン誘導体とアリールメチル化剤を反応させて、一般式(2)
- 一般式(1)におけるR1がメチル基であり、且つR2,R3,R4が水素原子であることを特徴とする請求項1または2記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式(2)および(3)における−CR5R6R7が、トリフェニルメチル基、ビス(4−メトキシフェニル)メチル基、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、9−フェニルフルオレニル基およびが5−ジベンゾスベリル基から選ばれるいずれかであることを特徴とする請求項1または2記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 反応溶媒が、イソプロパノール、2−ブタノール、tert−ブチルアルコール、2−ペンタノール、3−ペンタノールおよびtert−アミルアルコールから選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
- 反応溶媒中の水分率が、1重量%以下であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項記載のアリールメチルピペラジン誘導体の製造方法。
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