JP4523388B2 - Collagen synthesis promoter and skin external preparation - Google Patents

Description

本発明は、コラーゲン合成促進剤及び皮膚外用剤に関する。より具体的には、皮膚に対するなじみがよく、皮膚のカサツキ等の肌荒れを防止し、シワを改善するコラーゲン合成促進剤及び皮膚外用剤である。   The present invention relates to a collagen synthesis promoter and a skin external preparation. More specifically, it is a collagen synthesis accelerator and an external preparation for skin, which are well-familiar with the skin, prevent rough skin such as skin roughness, and improve wrinkles.

真皮線維芽細胞により合成されるコラーゲンは、肌の弾力を保つのに重要な成分として知られている。シワやタルミの原因として、炎症や老化によりコラーゲン量が低下することが挙げられることから、シワやタルミを改善するためには、コラーゲンの合成を促進することが重要であると考えられている。   Collagen synthesized by dermal fibroblasts is known as an important component for maintaining skin elasticity. The cause of wrinkles and tarmi is that the amount of collagen decreases due to inflammation and aging. Therefore, in order to improve wrinkles and tarmi, it is considered important to promote the synthesis of collagen.

近年、コラーゲンペプチドには線維芽細胞におけるコラーゲン合成の促進作用が明らかとなり、保湿性や皮膚に対する使用感の良さから、コラーゲンペプチドを配合した老化防止剤およびコラーゲン産生促進剤が提供されている（特許文献１〜３参照）。一方、化学式（１）で表される水溶性ビタミンＥ誘導体は皮膚外用剤として公知となっているが（特許文献４〜８参照）、コラーゲンペプチドと併用することによるコラーゲン合成およびシワ、タルミ改善の相乗効果については報告されていない。
特開平１１−３１５４６１ 特開２０００−３０９５２１ 特開２００３−１３７８０７ 特公平１１−１９９４２４ 特公平１１−１９９４６５ 特公２００３−１７１２８１ 特公２００３−３２７５０７ 特公２００４−２６８１７ In recent years, collagen peptides have been shown to promote collagen synthesis in fibroblasts, and anti-aging agents and collagen production promoters containing collagen peptides have been provided because of their moisturizing properties and ease of use on the skin (patents) References 1-3). On the other hand, although the water-soluble vitamin E derivative represented by the chemical formula (1) is known as a skin external preparation (see Patent Documents 4 to 8), it improves collagen synthesis, wrinkles, and tarmi by using it together with a collagen peptide. No synergistic effect has been reported.
JP 11-315461 A JP 2000-309521 JP 2003-137807 A Japanese Patent Publication 11-199424 Japanese Patent Publication No. 11-199465 Japanese Patent Publication No. 2003-171281 Japanese Patent Publication No. 2003-327507 Japanese Patent Publication No. 2004-26817

コラーゲンペプチドにシワ改善効果が認められるが、それだけでは効果は充分ではなく、より効果の高いものが望まれている。   Collagen peptide has a wrinkle improving effect, but it is not sufficient in itself, and a higher effect is desired.

このような事情により、本発明者らは鋭意研究検討した結果、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩とコラーゲンペプチドを組み合わせることによりコラーゲン合成促進効果、シワ、タルミの改善効果が増大することを見出し、本発明を完成するに至った。   Under these circumstances, as a result of intensive studies, the present inventors have found that the combination of the compound represented by the chemical formula (1) and / or a salt thereof with a collagen peptide promotes collagen synthesis, improves wrinkles, and tarmi. As a result, the present invention has been completed.

本発明の化学式（１）は、天然由来のものを利用することができるほか、トコフェロールから常法により合成でき、下記の文献も参考にできる。   The chemical formula (1) of the present invention can be naturally derived, or can be synthesized from tocopherol by a conventional method, and the following documents can also be referred to.

特公昭６１−２０５８３JP-B 61-20583 特公平３−３２５５８JP 3-32558

また、本発明においては化学式（１）の塩も使用可能であり、塩の種類は限定されないが、一般的にはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が用いられる。   In the present invention, the salt represented by the chemical formula (1) can also be used, and the kind of the salt is not limited. Generally, alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium are used. Used.

本発明に用いられる化合物の量は、剤型や期待する効果の程度により異なるが、通常０．００１重量％以上、好ましくは０．１〜５０重量％程度配合するのがよい。０．００１重量％未満では十分な効果は望みにくい場合があり、５０重量％を超えて配合した場合、効果の増強は認められにくく不経済である。   The amount of the compound used in the present invention varies depending on the dosage form and the degree of expected effect, but is usually 0.001% by weight or more, preferably about 0.1 to 50% by weight. If it is less than 0.001% by weight, a sufficient effect may be difficult to expect, and if it exceeds 50% by weight, an increase in the effect is hardly recognized and it is uneconomical.

本発明に用いられるコラーゲンペプチドの出発原料であるコラーゲン成分またはゼラチン成分は、牛、豚、鳥などの骨、皮、腱または魚類から抽出したものであれば、いずれをも用いることができる。好ましくは、ヒラメ、鯛、カレイ、キンメダイ、舌平目、鮭、カラフトマス等の魚類の骨、腱、鱗、皮、浮袋等から抽出されたものが用いられる。これらの原料からのコラーゲン成分またはゼラチン成分の抽出・精製は、通常公知の方法を用いて行うことができる。   Any collagen component or gelatin component, which is a starting material for the collagen peptide used in the present invention, can be used as long as it is extracted from bone, skin, tendon or fish such as cows, pigs and birds. Preferably, those extracted from the bones, tendons, scales, skins, floats, etc. of fishes such as Japanese flounder, salmon, flounder, kingfisher, tongue flat, coral, calaft trout and the like are used. Extraction and purification of the collagen component or gelatin component from these raw materials can be usually performed using a known method.

本発明に用いられるコラーゲンペプチドは、コラーゲン成分またはゼラチン成分を加水分解して得ることができる。加水分解に用いる酵素としては、トリプシン、キモトリプシン、ズブチリシン、エラスターゼ、プロリン特異性プロテアーゼ、ストレプトコッカス属の微生物が産生するプロテアーゼ、アスペルギルス属の微生物が産生するプロテアーゼ、ストレプトミセス属の微生物が産生するプロテアーゼ、リゾープス属の微生物が産生するプロテアーゼ、バチラス属の微生物が産生するプロテアーゼ、乳酸菌が産生するプロテアーゼ等が利用できる。また、ペプシン処理によるアテロ化等の処理をして用いても良い。さらには、濃縮乾固、噴霧乾燥、凍結乾燥等の処理を行い、乾燥物として用いても良い。また、一般に市販されているものを用いることもできる。   The collagen peptide used in the present invention can be obtained by hydrolyzing a collagen component or a gelatin component. Enzymes used for hydrolysis include trypsin, chymotrypsin, subtilisin, elastase, proline-specific protease, protease produced by Streptococcus microorganisms, protease produced by Aspergillus microorganisms, protease produced by Streptomyces microorganisms, and Rhizopus. Proteases produced by microorganisms belonging to the genus, proteases produced by microorganisms belonging to the genus Bacillus, proteases produced by lactic acid bacteria, and the like can be used. Further, it may be used after being subjected to a treatment such as atelolysis by pepsin treatment. Furthermore, it may be used as a dried product by performing treatment such as concentration to dryness, spray drying, freeze drying and the like. Moreover, what is generally marketed can also be used.

本発明で使用されるコラーゲンペプチドの配合量は特に限定されないが、本発明の皮膚外用剤全量に対し、固形分に換算して０．００００１％以上、特に０．００１〜３０％とすると、十分なシワ改善効果が得られ、保存安定性や使用感等に優れるので好ましい。０．００００１％未満では十分な効果は望みにくい場合があり、３０％を超えて配合した場合、効果の増強は認められにくく不経済である。また、添加の方法については、あらかじめ加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すればよい。   The blending amount of the collagen peptide used in the present invention is not particularly limited, but it is sufficient if it is 0.00001% or more, particularly 0.001 to 30% in terms of solid content, based on the total amount of the external preparation for skin of the present invention. It is preferable because it provides a good wrinkle-improving effect and is excellent in storage stability, feeling of use and the like. If it is less than 0.00001%, a sufficient effect may be difficult to expect, and if it exceeds 30%, an increase in the effect is hardly recognized and it is uneconomical. The addition method may be added in advance or may be added during the production, and may be appropriately selected in consideration of workability.

本発明のコラーゲン合成促進剤は、化粧品、医薬部外品、医薬品及び食品のいずれにも用いることができ、その剤型としては、例えば、散剤、丸剤、錠剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーデ剤等を含む）、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、エアゾール剤、パック、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、口紅、軟膏、パップ剤、ペースト剤、プラスター剤、エッセンス、錠菓、飲料等が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常の化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分、例えば油性成分、乳化剤、保湿剤、増粘剤、薬効成分、防腐剤、顔料、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、香料等を適宜配合することができる。   The collagen synthesis promoter of the present invention can be used in any of cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals and foods. Examples of the dosage form include powders, pills, tablets, injections, suppositories, and emulsions. , Capsules, granules, liquids (including tinctures, fluid extracts, spirits, suspensions, limonades, etc.), lotions, creams, emulsions, gels, aerosols, packs, cleaning agents, bath preparations , Foundation, dusting, lipstick, ointment, poultice, paste, plaster, essence, tablet confectionery, beverage and the like. In addition, various components used for normal cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, etc., for example, oily ingredients, emulsifiers, moisturizers, thickeners, medicinal ingredients, preservatives, pigments, as long as the effects of the present invention are not impaired. , Powders, pH adjusters, ultraviolet absorbers, antioxidants, fragrances, and the like can be appropriately blended.

油性成分としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、ホホバ油、ミツロウ、カルナウバロウ、ラノリン、オリーブ油、ヤシ油、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸のエステル、シリコーン油等が挙げられる。乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ステアロイル乳酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、大豆リン脂質等の両性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤が挙げられる。保湿剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ベントナイト等の粘土鉱物等が挙げられる。薬効成分としては、例えば各種ビタミンおよびその誘導体、アラントイン、グリチルリチン酸およびその誘導体、各種動植物抽出物等が挙げられる。   Examples of the oil component include liquid paraffin, petrolatum, microcrystalline wax, squalane, jojoba oil, beeswax, carnauba wax, lanolin, olive oil, coconut oil, higher alcohol, fatty acid, ester of higher alcohol and fatty acid, silicone oil and the like. Examples of the emulsifier include nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. And anionic surfactants such as sodium stearoyl lactate, amphoteric surfactants such as soybean phospholipid, and cationic surfactants such as alkyltrimethylammonium chloride. Examples of the humectant include glycerin, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol and the like. Examples of the thickening agent include clay minerals such as carboxyvinyl polymer, xanthan gum, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, and bentonite. Examples of medicinal ingredients include various vitamins and derivatives thereof, allantoin, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, and various animal and plant extracts.

本発明の化学式（１）で表される化合物および/またはこれらの塩とコラーゲンペプチドを併用することによりコラーゲンペプチド単独の場合と比較してコラーゲン合成促進効果に優れていた。また、これらの成分を含む皮膚外用剤は、安全でシワ、タルミの改善効果に優れていた。   By using the compound represented by the chemical formula (1) of the present invention and / or a salt thereof and the collagen peptide in combination, the collagen synthesis promoting effect was excellent as compared with the case of the collagen peptide alone. Moreover, the external preparation for skin containing these components was safe and excellent in the effect of improving wrinkles and talmi.

次に本発明による効果を具体的な実施例を挙げ説明する。これらの実施例は効果を具体的に説明するもので、発明の範囲を限定するものではない。実施例中の配合量は重量％である。   Next, the effects of the present invention will be described with specific examples. These examples specifically illustrate the effect and do not limit the scope of the invention. The compounding quantity in an Example is weight%.

製造例１ ペプシン加水分解によるコラーゲンペプチド１
コラーゲンタンパクとして、ヒラメ皮より調製したゼラチン３０ｇを蒸留水３００ｍＬに加温溶解した。ペプシン（日本バイオコン社製）３００ｍｇを加えて、酸にてｐＨ３．５に調整した後５０℃で１時間放置した。反応終了後、反応液を中和し、１００℃で１５分間加熱して酵素を失活させた。次いで活性炭素処理後、凍結乾燥して平均分子量５０００のコラーゲンペプチドを得た。 Production Example 1 Collagen peptide 1 by pepsin hydrolysis
As collagen protein, 30 g of gelatin prepared from flounder skin was dissolved by heating in 300 mL of distilled water. 300 mg of pepsin (manufactured by Nippon Biocon) was added, adjusted to pH 3.5 with acid, and allowed to stand at 50 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was neutralized and heated at 100 ° C. for 15 minutes to deactivate the enzyme. Then, after activated carbon treatment, freeze-drying was performed to obtain a collagen peptide having an average molecular weight of 5000.

製造例２ ペプシン加水分解によるコラーゲンペプチド２
製造例１における活性炭素処理液を蒸留水で平衡化したＢｉｏ−Ｇｅｌ Ｐ−２（ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によるゲル濾過クロマトグラフィーを行い、平均分子量が２８０、５００、１０００の画分を凍結乾燥した。 Production Example 2 Collagen Peptide 2 by Pepsin Hydrolysis
Gel filtration chromatography using Bio-Gel P-2 (manufactured by BIO-RAD) in which the activated carbon treatment liquid in Production Example 1 was equilibrated with distilled water was performed, and fractions having an average molecular weight of 280, 500, and 1000 were lyophilized did.

製造例３ パパイン加水分解によるコラーゲンペプチド３
コラーゲンタンパクとして、鮭皮より調製したゼラチン３０ｇを蒸留水３００ｍＬに加温溶解した。パパイン（天野エンザイム社製）３００ｍｇを加え、アンモニア水にてｐＨ７．０に調製した後５０℃で１時間放置した。反応終了後、反応液を１００℃で１５分間加熱し、酵素を失活させた。次いで活性炭素処理後、凍結乾燥し平均分子量１００００のコラーゲンペプチドを得た。 Production Example 3 Collagen Peptide 3 by Papain Hydrolysis
As collagen protein, 30 g of gelatin prepared from scab was dissolved by heating in 300 mL of distilled water. Papain (manufactured by Amano Enzyme) (300 mg) was added, the pH was adjusted to 7.0 with aqueous ammonia, and the mixture was allowed to stand at 50 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was heated at 100 ° C. for 15 minutes to deactivate the enzyme. Next, after treatment with activated carbon, freeze drying was performed to obtain a collagen peptide having an average molecular weight of 10,000.

製造例４ パパイン加水分解によるコラーゲンペプチド４
製造例３の活性炭素処理液を蒸留水で平衡化したＢｉｏ−Ｇｅｌ Ｐ−２（ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によるゲル濾過クロマトグラフィーを行い、平均分子量が５００、２０００の画分を凍結乾燥した。 Production Example 4 Collagen Peptide 4 by Papain Hydrolysis
Gel filtration chromatography using Bio-Gel P-2 (manufactured by BIO-RAD) in which the activated carbon treatment solution of Production Example 3 was equilibrated with distilled water was performed, and fractions having an average molecular weight of 500 and 2000 were lyophilized.

製造例５ コラゲナーゼ加水分解によるコラーゲンペプチド５
コラーゲンタンパクとして、鯛鱗より調製したゼラチン３０ｇを蒸留水３００ｍＬに加温溶解した。コラゲナーゼタイプＩ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ製）３００ｍｇを加え、アンモニア水にてｐＨ７．５に調製した後３７℃で１時間放置した。反応終了後、反応液を１００℃で１５分間加熱し、酵素を失活させた。次いで活性炭素処理後、凍結乾燥し平均分子量１０００のコラーゲンペプチドを得た。 Production Example 5 Collagen Peptide 5 by Collagenase Hydrolysis
As collagen protein, 30 g of gelatin prepared from cocoon scale was dissolved by heating in 300 mL of distilled water. 300 mg of collagenase type I (manufactured by Worthington Biochemical Corp) was added, the pH was adjusted to 7.5 with aqueous ammonia, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was heated at 100 ° C. for 15 minutes to deactivate the enzyme. Next, after treatment with activated carbon, freeze drying was performed to obtain a collagen peptide having an average molecular weight of 1000.

製造例６ コラゲナーゼ加水分解によるコラーゲンペプチド６
製造例５の活性炭素処理液を蒸留水で平衡化したＢｉｏ−Ｇｅｌ Ｐ−２（ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によるゲル濾過クロマトグラフィーを行い、平均分子量４００の画分を凍結乾燥した。 Production Example 6 Collagen Peptide 6 by Collagenase Hydrolysis
Gel filtration chromatography using Bio-Gel P-2 (manufactured by BIO-RAD) in which the activated carbon treatment solution of Production Example 5 was equilibrated with distilled water was performed, and a fraction having an average molecular weight of 400 was freeze-dried.

製造例７ パパインおよびバチラス属の微生物が産生するプロテアーゼ加水分解によるコラーゲンペプチド７
コラーゲンタンパクとして、カレイ皮より調製したゼラチン３０ｇを蒸留水３００ｍＬに加温溶解した。パパイン（天野エンザイム社製）、バチラス属の微生物が産生するプロテアーゼ（天野エンザイム社製）を各３００ｍｇ加え、アンモニア水にてｐＨ７．５に調製した後５０℃で３時間放置した。反応終了後、反応液を１００℃で１５分間加熱し、酵素を失活させた。次いで活性炭素処理後、凍結乾燥し平均分子量３０００のコラーゲンペプチドを得た。 Production Example 7 Collagen peptide 7 produced by protease hydrolysis produced by Papain and Bacillus microorganisms
As collagen protein, 30 g of gelatin prepared from flounder skin was dissolved by heating in 300 mL of distilled water. 300 mg each of papain (manufactured by Amano Enzyme) and protease produced by a microorganism belonging to the genus Bacillus (manufactured by Amano Enzyme) were added, adjusted to pH 7.5 with aqueous ammonia, and allowed to stand at 50 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was heated at 100 ° C. for 15 minutes to deactivate the enzyme. Next, after treatment with activated carbon, freeze-drying was performed to obtain a collagen peptide having an average molecular weight of 3000.

製造例８ パパインおよびバチラス属の微生物が産生するプロテアーゼ加水分解によるコラーゲンペプチド８
製造例７の活性炭素処理液を蒸留水で平衡化したＢｉｏ−Ｇｅｌ Ｐ−２（ＢＩＯ−ＲＡＤ社製）によるゲル濾過クロマトグラフィーを行い、平均分子量８００の画分を凍結乾燥した。 Production Example 8 Collagen Peptide 8 Protease Hydrolyzed Produced by Papain and Bacillus Microorganisms 8
Gel filtration chromatography using Bio-Gel P-2 (manufactured by BIO-RAD) in which the activated carbon treatment solution of Production Example 7 was equilibrated with distilled water was performed, and a fraction having an average molecular weight of 800 was freeze-dried.

本発明の薬効成分は、処方例として下記の製剤化を行うことができる。   The medicinal component of the present invention can be formulated as a formulation example as follows.

処方例１ クリーム
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量５００、製造例４） １０．０重量％
２．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム １．０
３．スクワラン ５．５
４．オリーブ油 ３．０
５．ステアリン酸 ２．０
６．ミツロウ ２．０
７．ミリスチン酸オクチルドデシル ３．５
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０
９．ベヘニルアルコール １．５
１０．モノステアリン酸グリセリン ２．５
１１．香料 ０．１
１２．１，３−ブチレングリコール ８．５
１３．パラオキシ安息香酸エチル ０．０５
１４．パラオキシ安息香酸メチル ０．２
１５．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分３〜１０を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１、２および１２〜１５を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１１を加え、さらに３０℃まで冷却して製品とする。 Formulation Example 1 Cream Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 500, Production Example 4) 10.0% by weight
2. dl-α-tocopheryl sodium phosphate 1.0
3. Squalane 5.5
4). Olive oil 3.0
5). Stearic acid 2.0
6). Beeswax 2.0
7). Octyldodecyl myristate 3.5
8). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0
9. Behenyl alcohol 1.5
10. Glycerol monostearate2.5
11. Fragrance 0.1
12.1,3-Butylene glycol 8.5
13. Ethyl paraoxybenzoate 0.05
14 Methyl paraoxybenzoate 0.2
15. Make the total volume 100 with purified water
[Manufacturing method] Components 3 to 10 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 1, 2 and 12-15 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring. The component 11 is added at 45 ° C., and further cooled to 30 ° C. to obtain a product.

比較例１ 従来のクリーム
処方例１において、ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムを精製水に置き換えたものを従来のクリームとした。 Comparative Example 1 Conventional Cream In Formulation Example 1, a conventional cream was prepared by replacing dl-α-tocopheryl phosphate with purified water.

処方例２ 化粧水
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量８００、製造例８） ２．０重量％
２．ｄ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム ０．５
３．１，３−ブチレングリコール ８．０
４．グリセリン ２．０
５．キサンタンガム ０．０２
６．クエン酸 ０．０１
７．クエン酸ナトリウム ０．１
８．エタノール ５．０
９．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
１０．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．） ０．１
１１．香料 適量
１２．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜７および１２と、成分８〜１１をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。 Formulation Example 2 Lotion Formulation Collagen peptide (average molecular weight 800, Production Example 8) 2.0% by weight
2. d-α-tocopheryl sodium phosphate 0.5
3. 1,3-butylene glycol 8.0
4). Glycerin 2.0
5). Xanthan gum 0.02
6). Citric acid 0.01
7). Sodium citrate 0.1
8). Ethanol 5.0
9. Methyl paraoxybenzoate 0.1
10. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (40E.O.) 0.1
11. Perfume appropriate amount 12. Make the total volume 100 with purified water
[Production method] Components 1 to 7 and 12 and components 8 to 11 are uniformly dissolved, and both are mixed and filtered to obtain a product.

処方例３ 乳液
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量５００、製造例４） ５．０重量％
２．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウム ２．０
３．スクワラン ５．０
４．オリーブ油 ５．０
５．ホホバ油 ５．０
６．セタノール １．５
７．モノステアリン酸グリセリン ２．０
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ３．０
９．ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０
１０．香料 ０．１
１１．プロピレングリコール １．０
１２．グリセリン ２．０
１３．パラオキシ安息香酸メチル ０．２
１４．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分３〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１、２および１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、さらに３０℃まで冷却して製品とする。 Formulation Example 3 Latex
Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 500, production example 4) 5.0% by weight
2. dl-α-Tocopheryl phosphate disodium 2.0
3. Squalane 5.0
4). Olive oil 5.0
5). Jojoba oil 5.0
6). Cetanol 1.5
7). Glycerol monostearate 2.0
8). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 3.0
9. Polyoxyethylene sorbitan
Monooleate (20E.O.) 2.0
10. Fragrance 0.1
11. Propylene glycol 1.0
12 Glycerin 2.0
13. Methyl paraoxybenzoate 0.2
14 Make the total volume 100 with purified water
[Manufacturing method] Components 3 to 9 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C to obtain an oil phase. Ingredients 1, 2 and 11-14 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the mixture is cooled while stirring. The component 10 is added at 45 ° C., and further cooled to 30 ° C. to obtain a product.

処方例４ ゲル剤
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量１０００、製造例５） ０．５重量％
２．ｄ−α−トコフェリルリン酸カリウム ０．３
３．エタノール ５．０
４．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
５．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．１
６．香料 適量
７．１，３−ブチレングリコール ５．０
８．グリセリン ５．０
９．キサンタンガム ０．１
１０．カルボキシビニルポリマー ０．２
１１．水酸化カリウム ０．２
１２．精製水にて全量を１００とする
成分３〜６と、成分１、２および７〜１２をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合して製品とする。 Formulation Example 4 Gel
Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 1000, Production Example 5) 0.5% by weight
2. d-α-Tocopheryl potassium phosphate 0.3
3. Ethanol 5.0
4). Methyl paraoxybenzoate 0.1
5). Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.1
6). Perfume appropriate amount 7.1,3-butylene glycol 5.0
8). Glycerin 5.0
9. Xanthan gum 0.1
10. Carboxyvinyl polymer 0.2
11. Potassium hydroxide 0.2
12 Ingredients 3 to 6, and ingredients 1, 2 and 7 to 12 having a total amount of 100 in purified water are uniformly dissolved, and both are mixed to obtain a product.

処方例５ 軟膏
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量１０００、製造例２） ５．０重量％
２．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム ０．１
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．） ２．０
４．モノステアリン酸グリセリン １０．０
５．流動パラフィン ５．０
６．セタノール ６．０
７．パラオキシ安息香酸メチル ０．１
８．プロピレングリコール １０．０
９．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分３〜６を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１、２および７〜９を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化し、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。 Formulation Example 5 Ointment Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 1000, Production Example 2) 5.0% by weight
2. dl-α-tocopheryl sodium phosphate 0.1
3. Polyoxyethylene cetyl ether (30E.O.) 2.0
4). Glycerol monostearate 10.0
5). Liquid paraffin 5.0
6). Cetanol 6.0
7). Methyl paraoxybenzoate 0.1
8). Propylene glycol 10.0
9. Make the total volume 100 with purified water
[Production Method] Components 3 to 6 are dissolved by heating and mixed, and kept at 70 ° C. to obtain an oil phase. Ingredients 1, 2 and 7-9 are dissolved by heating and mixed, and kept at 75 ° C. to form an aqueous phase. The aqueous phase is added to the oil phase to emulsify, and the product is cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.

処方例６ パック
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量５００、製造例４） ３．０重量％
２．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸カリウム ０．２
３．ポリビニルアルコール １２．０
４．エタノール ５．０
５．１，３−ブチレングリコール ８．０
６．パラオキシ安息香酸メチル ０．２
７．パラオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．） ０．５
８．クエン酸 ０．１
９．クエン酸ナトリウム ０．３
１０．香料 適量
１１．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜１１を均一に溶解し製品とする。 Formulation Example 6 Pack Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 500, Production Example 4) 3.0% by weight
2. dl-α-Tocopheryl potassium phosphate 0.2
3. Polyvinyl alcohol 12.0
4). Ethanol 5.0
5.1,3-Butylene glycol 8.0
6). Methyl paraoxybenzoate 0.2
7). Paraoxyethylene hydrogenated castor oil (20 EO) 0.5
8). Citric acid 0.1
9. Sodium citrate 0.3
10. Perfume proper amount11. Make the total volume 100 with purified water
[Production method] Components 1 to 11 are uniformly dissolved to obtain a product.

処方例７ ファンデーション
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量１０００、製造例２） １．０重量％
２．ｄ−α−トコフェリルリン酸ジナトリウム ０．０５
３．ステアリン酸 ２．４
４．ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．） １．０
５．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．） ２．０
６．セタノール １．０
７．液状ラノリン ２．０
８．流動パラフィン ３．０
９．ミリスチン酸イソプロピル ６．５
１０．パラオキシ安息香酸ブチル ０．１
１１．カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１
１２．ベントナイト ０．５
１３．プロピレングリコール ４．０
１４．トリエタノールアミン １．１
１５．パラオキシ安息香酸メチル ０．２
１６．二酸化チタン ８．０
１７．タルク ４．０
１８．ベンガラ １．０
１９．黄酸化鉄 ２．０
２０．香料 適量
２１．精製水にて全量を１００とする
[製造方法]成分３〜１０を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２１に成分１１をよく膨潤させ、続いて、成分１、２および１２〜１５を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１６〜１９を加え、冷却し、４５℃で成分２０を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。 Formulation Example 7 Foundation
Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 1000, Production Example 2) 1.0% by weight
2. d-α-Tocopheryl phosphate sodium 0.05
3. Stearic acid 2.4
4). Polyoxyethylene sorbitan
Monostearate (20E.O.) 1.0
5). Polyoxyethylene cetyl ether (20E.O.) 2.0
6). Cetanol 1.0
7). Liquid lanolin 2.0
8). Liquid paraffin 3.0
9. Isopropyl myristate 6.5
10. Butyl paraoxybenzoate 0.1
11. Sodium carboxymethylcellulose 0.1
12 Bentonite 0.5
13. Propylene glycol 4.0
14 Triethanolamine 1.1
15. Methyl paraoxybenzoate 0.2
16. Titanium dioxide 8.0
17. Talc 4.0
18. Bengala 1.0
19. Yellow iron oxide 2.0
20. Perfume appropriate amount 21. Make the total volume 100 with purified water
[Manufacturing method] Components 3 to 10 are heated and dissolved, and kept at 80 ° C to obtain an oil phase. Swell component 11 well in component 21, then add components 1, 2 and 12-15 and mix uniformly. To this, components 16 to 19 pulverized and mixed with a pulverizer are added, cooled, component 20 is added at 45 ° C., and cooled to 30 ° C. with stirring to obtain a product.

処方例８ 浴用剤
処方 配合量
１．コラーゲンペプチド（平均分子量１０００、製造例５）２０．０重量％
２．ｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウム ０．１
３．炭酸水素ナトリウム ５０．０
４．黄色２０２号 適量
５．香料 適量
６．無水硫酸ナトリウムにて全量を１００とする
[製造方法]成分１〜６を均一に混合し製品とする。 Formulation Example 8 Bath Agent
Formulation Formulation 1. Collagen peptide (average molecular weight 1000, Production Example 5) 20.0% by weight
2. dl-α-tocopheryl sodium phosphate 0.1
3. Sodium bicarbonate 50.0
4). Yellow 202 No. 5 Perfume appropriate amount 6. Make the total amount 100 with anhydrous sodium sulfate
[Production method] Components 1 to 6 are uniformly mixed to obtain a product.

次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を挙げる。 Next, experimental examples will be given to explain the effects of the present invention in detail.

実験例１ コラーゲン合成促進試験
コンフルエントな状態の正常ヒト皮膚線維芽細胞に３０ｍＪ／ｃｍ^２の紫外線Ｂ波を処置し、試料を添加したＥａｇｌｅ'ｓ ＭＥＭ培地にてさらに２４時間培養した後、総ＲＮＡの抽出を行った。正常ヒト皮膚線維芽細胞から抽出した総ＲＮＡを基にＲＴ−ＰＣＲ法によりコラーゲンｍＲＮＡ発現量の測定を行った。ＲＴ−ＰＣＲ法にはＴａＫａＲａ ＲＮＡ ＰＣＲ Ｋｉｔ（ＡＭＶ）Ｖｅｒ．２．１を用いた。また、内部標準としてはＧＡＰＤＨを用いた。その他の操作は定められた方法に従い、ＰＣＲ反応液をアガロースゲル電気泳動に供し、コラーゲン及びＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ発現をバンドとして確認した。これらのバンドをポラロイドカメラにて撮影してデンシトメーターを用いて定量化し、コラーゲンｍＲＮＡの発現量を内部標準であるＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡ発現量に対する割合として求めた。合成促進率の計算は、この例では、用いたデンシトメーターの数値を利用して、次式により計算した。その結果、表１および２に示すように、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩とコラーゲンペプチドの混合物は、コラーゲンペプチドのみと比較して優れたコラーゲン合成促進効果を示した。なお、化学式（１）で表される化合物および/またはそれらの塩自体には、１００μＭでコラーゲン合成促進効果はない。 Experimental Example 1 Collagen synthesis promotion test Normal human skin fibroblasts in a confluent state were treated with 30 mJ / cm ² ultraviolet B wave and cultured in Eagle's MEM medium supplemented with samples for 24 hours, and then total RNA Was extracted. Based on the total RNA extracted from normal human skin fibroblasts, the expression level of collagen mRNA was measured by RT-PCR. The RT-PCR method includes TaKaRa RNA PCR Kit (AMV) Ver. 2.1 was used. GAPDH was used as an internal standard. Other operations were performed in accordance with a predetermined method, and the PCR reaction solution was subjected to agarose gel electrophoresis, and collagen expression of GAPDH and collagen was confirmed as bands. These bands were photographed with a polaroid camera and quantified using a densitometer, and the expression level of collagen mRNA was determined as a ratio to the expression level of GAPDH mRNA as an internal standard. In this example, the synthesis acceleration rate was calculated by the following formula using the numerical value of the densitometer used. As a result, as shown in Tables 1 and 2, the compound represented by the chemical formula (1) and / or a mixture of the salt thereof and the collagen peptide showed an excellent collagen synthesis promoting effect as compared with the collagen peptide alone. . In addition, the compound represented by the chemical formula (1) and / or a salt thereof itself has no collagen synthesis promoting effect at 100 μM.

合成促進率（％）＝Ａ／Ｂ×１００
Ａ：試料を添加した場合のデンシトメーターの数値
Ｂ：試料を添加しない場合のデンシトメーターの数値 Synthesis promotion rate (%) = A / B × 100
A: Densitometer value when sample is added B: Densitometer value when sample is not added

実験例２ 使用試験
処方例１のクリーム及び比較例１のクリームを用いて、各々女性３０人（３１〜５０才）を対象に２ヶ月間の使用試験を行った。使用後、シワ、たるみ、肌の弾力についてのアンケート調査を行って、老化防止効果を判定した。 Experimental Example 2 Use Test Using the cream of Formulation Example 1 and the cream of Comparative Example 1, a use test for 2 months was conducted for 30 women (31 to 50 years old). After use, a questionnaire survey on wrinkles, sagging and skin elasticity was conducted to determine the anti-aging effect.

これらの結果を表２に示した。本発明のコラーゲン合成促進剤は優れた老化防止効果を示した。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。   These results are shown in Table 2. The collagen synthesis accelerator of the present invention showed an excellent anti-aging effect. During the test period, there was no skin problem and there was no problem with safety.

その他のコラーゲン合成促進剤について同様な使用試験を行ったところ、いずれも安全で優れた老化防止・改善効果を示した。   When similar use tests were conducted on other collagen synthesis accelerators, all showed safe and excellent anti-aging and improving effects.

本発明の化学式（１）で表される化合物および／またはその塩とコラーゲンペプチドを併用することにより、安全でシワ、タルミの改善効果に優れたコラーゲン合成促進剤および皮膚外用剤を提供できる。
By using the compound represented by the chemical formula (1) of the present invention and / or a salt thereof and a collagen peptide in combination, a collagen synthesis promoter and an external preparation for skin that are safe and excellent in improving wrinkles and talmi can be provided.

Claims (1)

化学式（１）で表される化合物および／またはその塩とコラーゲンペプチドを配合することを特徴とするコラーゲン合成促進剤。

Compound and / or collagen synthesis promoter, which comprises mixing the salt and collagen peptide represented by the chemical formula (1).