JP4508875B2 - Pde4阻害剤としての[1,7]ナフチリジン - Google Patents
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Description
R1は10個までの炭素原子を有する1価芳香族基であり、そして
R2とR3は、それらが結合している窒素原子と共に10個までの環原子を有し、かつ環系に1個から4個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する。〕
の化合物を提供する。
R1がシアノ、ハロゲン、カルボキシまたは所望によりC1−C4−ハロアルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で選択され、かつ所望によりC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはR1がC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
R2とR3が、それらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する、
ものである。
R1が、示されるナフチリジン環のメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシまたはC1−C4−ハロアルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換され、かつ所望により示されるナフチリジン環のオルト位をC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはR1が示されるナフチリジン環のメタ位をC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
R2とR3が、それらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個もしくは2個の窒素原子または1個の窒素原子と1個の酸素原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、5−員O−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニルでまたは、所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシもしくはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されているC1−C4−アルキルで置換されているヘテロシクリル基を意味する、
ものである。
R1が、所望によりシアノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルチオ、−SO−C1−C8−アルキル、および3個から8個の環原子を有し、その中の4個までが炭素原子であり得かつ4個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環式環と縮合しているフェニルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、そして
R2とR3が、それらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個のヘテロ原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、該ヘテロ環基はまた所望によりC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシで置換されている、
ものである。
R1が、所望によりシアノ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルチオ、−SO−C1−C4−アルキル、5個または6個の環原子を有し、その中の4個までが炭素原子であり得かつ2個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環式環と縮合しているフェニルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているフェニルであり、そして
R2とR3が、それらが結合している窒素原子と共に、6個までの環原子を有し、かつ1個または2個の窒素原子を環内に有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C4−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、該ヘテロ環基はまた所望によりC1−C4−アルキルで置換されている、
ものである。
とりわけ好ましい式Iの化合物は、実施例に記載のものである。
(i)(A)所望により保護された形の式
の化合物と、所望により保護された形の式
の化合物を反応させ、続いて必要に応じて脱保護し;
(C)式中、R2とR3が結合している窒素原子と共にカルボキシ−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロシクリル基を意味する式Iの化合物を製造するために、式中、R2とR3が結合している窒素原子と共にC1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロシクリル基である式Iの化合物を加水分解するか;または
(D)式中、R1が−SO−C1−C8−アルキルで置換されているフェニルである式Iの化合物を製造するために、式中、R1がC1−C8−アルキルチオで置換されているフェニルである式Iの化合物を酸化し;そして
(ii)遊離形または塩形の生成物を所得する
ことを含む、遊離形または塩形の式Iの化合物の製造法も提供する。
クローニング:3つのイソ酵素、ヒトPDE4A、ヒトPDE4BおよびヒトPDE4Dのコード領域を含む、PDE4 cDNA構築物が側面にあるGATEWAYをPCRにより生成し、GATEWAYシャトルベクターpDONOR−201に転置する。加えて、6−ヒスチジンタグを、各構築物のPCRによりカルボキシル末端に挿入し、タンパク質精製を容易にする。配列確認に続き、PDE4構築物をGATEWAY発現ベクターpDEST−8に転置する。所期の組み換え体を選択し、大腸菌株DH10Bacに転置し、生成したbacmidを、SF21細胞にBac-To-Bac(Invitrogen Life Technologies)を使用してトランスフェクションする。所期のトランスフェクション体を選択し、タンパク質発現に使用するための高力価ウイルスストックの生成に使用する。
6−アミノ−8−(3−シアノフェニル)−1,7−ナフチリジン
THF(80ml)および2N 炭酸ナトリウム(34ml、水性)の混合物に、6−アミノ−8−ブロモ−1,7−ナフチリジン(4.007g)、トリフェニルホスフィン(0.37g)および3−シアノフェニル−ボロン酸(3.23g)を添加する。混合物をアルゴン下3回脱気し、次いでビス(ジ−ベンジリデン−アセトン)パラジウム(0)(0.4g)を添加し、混合物をさらに3回アルゴン下で脱気する。混合物を80℃でアルゴン下16時間加熱し、次いで冷却し、濾過する。混合物を酢酸エチルで希釈し、2N 水酸化ナトリウム、次いで塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発し、エーテルに懸濁する。このようにして得た固体沈殿は表題化合物であり、これを濾取する。
M.p.182−184℃。HRMS [M+H]+実測値=247.1。
6−アミノ−8−(3−シアノフェニル)−1,7−ナフチリジン(4.058g)のジメチル−ホルムアミド(DMF)(22ml)溶液に、アルゴン下、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸(11ml)を添加する。混合物を0℃で10分撹拌し、次いで亜硝酸ナトリウム(2.26g)をゆっくり添加する。冷却浴を次いで除去し、混合物を室温で3時間撹拌する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、2M NaOHそして再び水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、10:0.5 トルエン:アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。M.p.102−104℃。MS (m/e)=380。
化合物A(201mg)をDMSO(1.2ml)に3−ピロリジノール(0.1ml)と共に溶解し、混合物を60℃で2日または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で完了するまで加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを4回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、3−[6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,7]ナフチリジン−8−イル]−ベンゾニトリルを得る。
M.p.=132−133℃。TOF M.S.(ES+)317。
化合物A(202mg)をDMSO(1.2ml)に3−(1−ピペラジニル)−プロピオニトリル(171mg)と共に溶解し、混合物を60℃でHPLCで完了するまで(2日)加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを4回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、3−{6−[4−(2−シアノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−[1,7]ナフチリジン−8−イル}−ベンゾニトリルを得る。生成物を塩酸塩として、ジオキサン(5mL)に溶解し、4M HClのジオキサン(0.07ml)溶液を添加することにより単離する。得られた沈殿を濾取し、ジオキサンで洗浄する。M.p.>200℃、TOF M.S.(ES+)369。
化合物B:1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
化合物A(286mg)をDMSO(2ml)にピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(271mg)と溶解し、混合物を60℃でHPLCで完了するまで(2日)加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを4回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得る。HPLC(3分、30%ギ酸/水から95%ギ酸/水)保持時間=1.98分。TOF M.S.(ES+)387。
化合物B(234mg)をTHF(5.8ml)に溶解し、水酸化リチウムの1M水性溶液(785μl)を添加する。混合物を室温でHPLCで反応が完了するまで(48時間)撹拌する。酢酸エチルを次いで混合物にゆっくり固体沈殿が現れるまで添加する。この沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥する。1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸、リチウム塩を黄色固体として得る。M.p.>200℃。TOF M.S.(ES+)359。
化合物C:4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物A(250mg)をDMSO(2ml)にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(283mg)と溶解し、混合物を60℃で2日間またはHPLCで反応が完了するまで加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、これを4回塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、4−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。HPLC(3分、30%ギ酸/水から95%ギ酸/水)保持時間=2.03分。
TOF M.S.(ES+)416。
化合物C(210mg)をジオキサン(2ml)に溶解し、4M HClのジオキサン溶液(1ml)を滴下する。混合物を室温で24時間撹拌し、その後固体沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。固体を真空で乾燥し、3−(6−ピペラジン−1−イル−[1,7]ナフチリジン−8−イル)−ベンゾニトリルを塩酸塩として得る。M.p.>250℃。TOF M.S.(ES+)316。
上記の適当な実施例に準じた方法で、適当な出発物質と化合物Aを使用して、式Iの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(TOFMS(ES+)と共に表1に同定するように得る。各々リチウムおよび塩酸塩として得る実施例16および19の化合物以外、化合物は遊離形で得る。
8−(3−フルオロ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルアミン−化合物D
撹拌している6−アミノ−8−ブロモ−1,7−ナフチリジン(0.5g)のトルエン(2.5ml)、DMF(4ml)および水性K2CO3(2ml水中0.68g)の混合物中の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(51mg)、トリフェニルホスフィン(47mg)および3−フルオロフェニルボロン酸(0.33g)を添加する。混合物を4時間、100℃で撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いでCeliteTMフィルターを通して濾過する。酢酸エチル溶液を2N NaOHおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得る。MS:APCI 240.0 MH+。
トリフルオロメタンスルホン酸(5ml)を化合物D(0.5g)のDMF(10ml)に0℃より低い温度で滴下する。混合物を室温に暖めた後、亜硝酸ナトリウム(0.3g)をゆっくり添加する。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、2M 炭酸ナトリウムおよび再び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮する。酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。MS:APCI 372.9 MH+。
化合物E(160mg)およびピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(149mg)のDMSO(1ml)溶液を60℃で72時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、それを次いで水および3回塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。25%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーでの精製により、生成物を得る。MS:APCI 380.0 MH+。
水酸化ナトリウム(1M、0.25ml)を1−[8−(3−フルオロ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(96mg、0.25mmol)のTHF(1ml)溶液に添加する。溶液を室温で24時間撹拌し、次いで45℃で24時間加熱する。水および酢酸エチルを添加し、水性相を分離し、蒸発し、表題化合物を得る。MS:APCI 352.0 MH+。
8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルアミン−化合物F
撹拌している8−ブロモ−[1,7]ナフチリジン−6−イルアミン(1.70g)のトルエン(7ml)、DMF(11ml)および水性K2CO3(5ml水中2.31g)の混合物中の溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(174mg)、トリフェニルホスフィン(158mg)および5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.38g)を添加する。混合物を3.5時間、100℃で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、Celiteを通して濾過する。酢酸エチル溶液を2N NaOHおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得る。MS:APCI 270.0 MH+。
トリフルオロメタンスルホン酸(9ml)を化合物F(2.0g)のDMF(15ml)溶液に0℃より低い温度で滴下する。混合物を10℃に暖め、次いで亜硝酸ナトリウム(1.04g)をゆっくり添加する。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、2M 炭酸ナトリウムおよび再び水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空で濃縮する。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
MS:APCI 402.9 MH+。
化合物G(200mg)およびピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.17ml)のDMSO(1.5ml)溶液を60℃で70時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加し、それを次いで6回水および次いで塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。エーテルを混合物に添加し、得られた固体を濾取する。残渣を50%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。MS:APCI 410.1 MH+。
水酸化ナトリウム(2M、0.1ml)を1−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(67mg、0.16mmol)のMeOH/THF(1:1、4ml)溶液に添加する。溶液を室温で48時間撹拌する。水および酢酸エチルを添加する。水性相を分離し、pH4.5に酸性化し、次いで酢酸エチルで3回抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後蒸発して、遊離酸を得る。炭酸カリウム(8.5mg)と上記酸のメタノール溶液を蒸発し、表題化合物を得る。MS:APCI 382.0 MH+。
適当な上記実施例に準じた方法で、適当な出発物質を使用して、式Iの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(MS:APCI MH+)と共に表2に同定するように得る。ナトリウム塩として得る実施例29、32および33の化合物以外、化合物は遊離形で得る。
上記の適当な実施例に準じた方法で、適当な出発物質と化合物Aを使用して、式Iの以下の化合物を、質量分析特徴付けデータ(MS:APCI MH+)と共に表3に同定するように得る。実施例34、35、37、38、39および43(実施例3に準じた方法で製造)を遊離酸または塩、例えばアルカリ金属塩として単離する以外、化合物は遊離形で得る。
K2CO3(9.5mg、0.070mmol)の水(0.5ml)溶液を{1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−酢酸(54mg、0.14mmol)のMeOH(4ml)溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濃縮する。生成物を水(×3)から凍結乾燥し、次いで40℃で真空で18時間乾燥する。エーテルでのトリチュレーションにより、無定形固体として生成物を得る。
MS (ES+)観察値[M+H]+ 389.1601。C22H20N4O3は[M+H]+ 389.1614必要。
TFA(1ml)を{1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(200mg、0.45mmol)のCH2Cl2(2ml)溶液に0℃で添加する。反応混合物を0℃で10分、次いで室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水性層を1M KOHでpH5に調節する。水性層を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。1%MeOHのCH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、生成物を得る。MS (ES+)観察値[M+H]+ 389.05。
3−[6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[1,7]ナフチリジン−8−イル]−ベンゾニトリル(570mg、1.73mmol)のTHF(5ml)溶液をTHF(20ml)に懸濁したNaOH(鉱油中60%分散)(166mg、6.9mmol)に0℃で添加する。0℃で30分撹拌する。tert−ブチルブロモアセテート(0.51ml、3.45mmol)を添加し、反応混合物を0℃で5分、次いで室温で18時間撹拌する。さらにtert−ブチルブロモアセテート(0.25ml、1.73mmol)およびNaOH (80mg、3.3mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。0℃に冷却後、水(20ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(×1)で抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。10−20%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。MS (ES+)観察値[M+H]+ 445.12。
4−ヒドロキシピペリジン(287mg、2.80mmol)および化合物A(700mg、1.85mmol)のDMSO(4ml)溶液を60℃で18時間加熱する。冷却して、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩水(×4)で洗浄する。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して生成物を得る。MS (ES+)観察値[M+H]+ 331.05。
1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(220mg、0.55mmol)のTHF(2ml)溶液に、1N KOH(0.7ml、水性)を添加する。反応混合物を次いで40℃で1.5時間撹拌する。さらに1N KOH(0.4ml)を添加し、混合物を50℃で4時間、次いで70℃で2時間撹拌する。さらに1N KOH(0.7ml)をエタノール(4ml)と共に添加し、混合物を45℃でさらに18時間撹拌する。混合物を次いで蒸発乾固し、残渣を水とDCMに分配する。水性層を分離し、これに1M HCl(水性)をもはや沈殿が現れなくなるまで(pH約3)ゆっくり添加する。水性層を次いで室温で3時間撹拌する。懸濁液を濾過し、水で洗浄する。乾燥後、この生成物を1%メタノールのDCM溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、遊離酸を得る。この生成物を2:1 メタノール:水(10ml)中で撹拌し、それに1N K2CO3を添加する。室温で0.5時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中でトリチュレートする。濾過により所望の生成物を得る。M.p.132−136℃;MS (ES+)観察値[M+H]+ 372.7。
化合物A(360mg、0.96mmol)のDMSO(3.5ml)溶液に、アルゴン下、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(塩酸塩)(500mg、2.4mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.42ml、3.6mmol)を添加する。反応混合物を70℃で42時間撹拌する。混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルと塩水に分配する。有機層を2回塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。9:1 イソヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物を無定形固体として得る。
MS (TOF ES+)401.17。
1−[8−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(134mg、0.33mmol)のTHF(1ml)溶液に水酸化ナトリウム(1M 水性溶液0.33ml)を添加する。溶液を室温で23時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配する。水性抽出物を7M HClでpH4に酸性化し、酢酸エチル(3×)で洗浄する。合わせた有機層を次いで濃縮し、表題化合物を無定形固体として得る。MS (TOF ES+)380.1107。
トリフルオロ−メタンスルホン酸8−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルエステル(160mg、0.4mmol)のDMSO(1ml)溶液に、エチルイソニペコテート(138mg)を添加する。溶液を60℃で23時間撹拌し、次いで酢酸エチルと水に分配する。有機層を分離し、塩水3×で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を8%イソヘキサン:DCMで溶出し、極性を2%メタノール:DCMまで上昇させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を無定形固体として得る。MS (ES+)408.0893。
8−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルアミン(2.05g、7.68mmol)のDMF(30ml)溶液に、0℃でトリフリック酸(20ml)をゆっくり添加する。亜硝酸ナトリウム(1.06g)を次いで15分にわたりゆっくり添加し、反応混合物を室温に暖める。23時間撹拌後、反応はHPLCにより完了する。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水、2N 炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。生成物を30%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物を無定形固体として得る。MS (ES+)400.9948。
8−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イルアミンを、化合物D(実施例22参照)に準じた方法で、3−メチルチオフェニルボロン酸を使用して製造し、生成物を得る、MS (ES+)268.04。
実施例41(1−[8−(3−メチルスルファニル−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸)(30mg、0.07mmol)をメタノール(200μl)に溶解し、過酸化水素(11.1μl)を室温で添加する。3時間後、さらなる量の過酸化水素(15μl)を添加し、反応混合物を45℃で一晩撹拌する。混合物を次いで室温に冷却し、水で希釈し、7M HCl(1滴)で酸性化する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、それを水および塩水で洗浄する。有機層を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して生成物を無定形固体として得る。MS (ES+)396.1308。
{1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸(160mg、0.43mmol)のメタノール(5ml)溶液に、1M K2CO3溶液(水性、0.215ml、0.43mmol)を添加する。溶液を室温で5分撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテル中で2時間トリチュレートし、次いで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物を得る。M.p.158−168℃;MS (TOF ES+)404.97。
{1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−イル}−酢酸エチルエステル(250mg、0.62mmol)をエタノール(5ml)に2M KOH(水性、0.95ml、1.86mmol)と溶解し、混合物を45℃で0.5時間撹拌する。冷却後、混合物のpHを濃HClの滴下によりpH3に調節する。0.5時間撹拌後、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、所望の生成物を得る。M.p.178−180℃。
化合物A(500mg、1.32mmol)をDMSO(2.5ml)中で4−ピペリジン酢酸エチルエステル(560mg、3.30mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.66ml)と70℃で20時間加熱する。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、塩水(3×)で洗浄する。有機層を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮する。6:1 イソヘキサン:酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、所望の生成物を得る。
MS (AP+)401.1。
Claims (15)
- 遊離形または塩形の式I
R1は非置換のフェニルまたはシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびC1−C4−ハロアルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換され、かつ所望によりC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはR1はC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオまたは−SO−C1−C8−アルキルで置換されているフェニルであるか、またはR1は3個から8個の環原子を有し、その中の4個までが炭素原子であり得、かつ4個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
R2とR3はそれらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個のヘテロ原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、5員O−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されているC1−C4−アルキル、カルボキシ−C1−C8−アルコキシおよびC1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシで置換されている。〕
の化合物。 - R1がシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびC1−C4−ハロアルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換され、かつ所望によりC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはR1がC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個のヘテロ原子を有するヘテロ環基を意味する、
請求項1記載の化合物。 - R1がナフチリジン環に対するメタ位をシアノ、ハロゲン、カルボキシおよびC1−C4−ハロアルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換され、かつ所望によりナフチリジン環に対するオルト位をC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであるか、またはR1がナフチリジン環に対するメタ位をC1−C4−アルコキシで置換されているフェニルであり、そして
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個の窒素原子もしくは1個の窒素原子と1個の酸素原子を有し、所望によりヒドロキシ、カルボキシ、5員O−ヘテロシクリルカルボニル、アミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルスルホニル、または所望によりヒドロキシ、シアノ、カルボキシもしくはC1−C4−アルコキシカルボニルで置換されているC1−C4−アルキルで置換されているヘテロ環基を意味する、
請求項1記載の化合物。 - R1が1個または2個のシアノで置換され、かつC1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルチオまたは−SO−C1−C8−アルキルの1個により置換されているフェニルであるか、またはR1が3個から8個の環原子を有し、その中の4個までが炭素原子であり得、かつ4個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個の窒素原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシで置換されている、
請求項1記載の化合物。 - R1が所望により1個または2個のシアノで置換され、かつ所望によりC1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルチオまたは−SO−C1−C4−アルキルの1個により置換されているフェニルであるか、またはR1が5個または6個の環原子を有し、その中の4個までが炭素原子であり得、かつ2個までがヘテロ原子であり得るヘテロ環と縮合しているフェニルであり、そして
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共に6個までの環原子を有し、かつ環内に1個または2個の窒素原子を有し、所望によりカルボキシ、カルボキシ−C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−アルコキシカルボニル−C1−C4−アルコキシで置換されているヘテロ環基を意味し、ここで該ヘテロ環基はまた所望によりC1−C4−アルキルで置換されている、
請求項1記載の化合物。 - 3−[6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[1,7]ナフチリジン−8−イル]−ベンゾニトリル;
3−{6−[4−(2−シアノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−[1,7]ナフチリジン−8−イル}−ベンゾニトリル;
1−[8−(3−シアノ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸、リチウム塩;
3−(6−ピペラジン−1−イル−[1,7]ナフチリジン−8−イル)−ベンゾニトリル;
1−[8−(3−フルオロ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−[8−(3−フルオロ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸ナトリウム;
1−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;または
1−[8−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−[1,7]ナフチリジン−6−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸カリウム
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、抗炎症剤、抗気道過敏症剤、気管支拡張剤、免疫抑制剤およびTNFα分泌阻害剤から選択される少なくとも1種の活性剤を必要とする状態を処置するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤である他の医薬物質と組み合わせて含む、抗炎症剤、抗気道過敏症剤、気管支拡張剤、免疫抑制剤およびTNFα分泌阻害剤から選択される少なくとも1種の活性剤を必要とする状態を処置するための医薬組成物。
- 脱離基がハロゲンまたは脂肪族もしくは芳香族性スルホニルオキシ基である、請求項10に記載の方法。
- 脂肪族性スルホニルオキシ基がトリフルオロメチルスルホニルオキシである、請求項11に記載の方法。
- R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共にカルボキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共にC1−C8−アルコキシカルボニルで置換されているヘテロ環基を表す請求項1に記載の式Iの化合物を加水分解することを特徴とする方法。 - R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共にカルボキシ−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
R2とR3がそれらが結合している窒素原子と共にC1−C8−アルコキシカルボニル−C1−C8−アルコキシで置換されているヘテロ環基を表す請求項1に記載の式Iの化合物を加水分解することを特徴とする方法。 - R1が−SO−C1−C8−アルキルで置換されているフェニルを表す請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
R1がC1−C8−アルキルチオで置換されているフェニルを表す請求項1に記載の式Iの化合物を酸化することを特徴とする方法。
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